KAYNAKLAR

40
Bidder Tıp Bilimleri Dergisi
açabilirken, erişkinlerde ancak büyük boyutlara ulaşınca hava yolu obstrüksiyonu yapabilir ve şikayetlere yol
açabilir (6). Semptomlar lokalizasyonuna ve büyüklüğüne göre değişip başlangıçta belirgin değildir ve hava
yolunu daraltan diğer lezyonlar ile aynıdır. Bunlar ses
değişiklikleri, yutma güçlüğü, boğazda yabancı cisim
hissi ve nefes darlığıdır (3). Kistin ebatı büyüyünce yardımcı solunum kaslarında çekilmeler, siyanoz atakları
ve ciddi beslenme güçlüğü belirebilir. Ayrıca infantlarda
inspiratuar stridor durumunda, ilk akla gelen laringomalazi olsa da laringeal kist mutlaka akılda bulundurulmalıdır. Erişkinde ise semptomlar yutma güçlüğü, boğazda
takılma hissi ile başlar ancak kist iyice büyüyüp hava
yolunu daraltmaya başlayınca solunum sıkıntısı baş gösterir (4). Bizim hastamızın da son 2 aydır giderek artan
düzeyde yutma güçlüğü, kilo kaybı ve boğazda yabancı
cisim hissi vardı.
Vallekula kistlerinin tanısı endoskopik laringeal muayene ve radyolojik görüntüleme yöntemleri ile konulabilmektedir. Bizim vakamızda olduğu gibi endoskopik
larinks muayenesinde vallekula kistleri görüntülenebilir
ve endoskopik muayene fizik muayenenin en önemli basamağını oluşturur. Ayrıca radyolojik olarak yan boyun
grafisi, bilgisayarlı tomografi (BT) tanıda yardımcı yöntemlerdir. BT kistin lokalizasyonu ve yapısı hakkında
bilgi verir. BT’de vallekula kisti düzgün sınırlı, santrali
hipointens, kapsülü hiperintens bir görünüme sahiptir
(7). Ayırıcı tanıda internal tiroglossal duktus kisti, hemanjiyom, dermoid kist, lenfanjiyom, lingual tiroid dokusu düşünülmelidir (2, 8).
Tedavi hemen daima cerrahi olup transoral yaklaşımla direkt laringoskopi eşliğinde kistin tamamının
eksizyonu veya marsupiyalizasyonu uygulanabilir. Fakat sadece kistin drenajı, nüksleri de beraberinde getirir. Bu nedenle soğuk bıçak, lazer eşliğinde tamamının
eksizyonu en doğru yaklaşım olacaktır. Yetersiz tedavi
ve sonrasında gelişen nüksler, sekonder enfeksiyona
yol açıp epiglottit, epiglot absesi nedeniyle üst hava yolunda yaygın ödeme yol açıp trakeotomiye kadar giden
sıkıntılı bir sürece yol açabilir (2,6,8). Biz hastamızda
direkt laringoskopi eşliğinde endoskopik olarak soğuk
entrümanlarla komplet eksizyon yaptık ve postoperatif 1
yıllık takibinde de bir problemle karşılaşmadık.
Sonuç olarak vallekula kistleri erişkinde nadir görülen bir patolojidir. Başlangıçta tanıda akla getirilmeyip
tedavi geciktirildiğinde kist büyüyerek bir hava yolu
acili şeklinde karşımıza gelebilmekte ve bu yüzdende
önemi artmaktadır. Vallukula kistleri spontan olarak
akut solunum yolu tıkanıklığı yapabileceği gibi insidental olarak entübasyon esnasında da zor entübasyona yol
açabilir. Hastalardan preoperatif şüphelenilmesi halinde
KBB konsültasyonu istenmesi komplikasyon oranını
azaltabilir. Ayrıca bu hastalarda tekrarlayıcı entübasyon
girişimleri daha fazla komplikasyona yol açabileceğinden acil kulak burun boğaz konsültasyonu istenip hastanın havayolu emniyet altına alınmalıdır. Aksi takdirde
fatal sonuçlar ortaya çıkabilir.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Bhushan N. Lakhkar, Rajagopal K.V., Lathika
Shetty. Vallecular cyst. Indian Journal of Otolaryngology and Head and Neck Surgery 2003;55:1301.
Hsieh WS, Yang PH, Wong KS, Li HY, Wang EC,
Yeh TF. Vallecular cyst: An uncommon cause of stridor in newborn infants. Eur J Pediatr 2000;159:7981.
Tibesar RJ, Thompson DM. Apnea spells in infant
with vallecular cyst. Ann Otol Rhinol Laryngol
2003;112:821-4.
Arens C, Glanz H, Kleinsasser O: Clinical and
morphological aspects of laryngeal cysts. Eur Arch
Otorhinolaryng 1997;254:430-6.
De Santo LW, Devine KD, Weiland LH. Cyst of the
larynx-classification. Laryngoscope 1970;80:14576.
Albert DM, Ali Z. Two cases of vallecular cyst
presenting with acute stridor. J Laryngol Otol
1985;99:421-5.
Lev S, Lev MH. Imaging of cystic lesions. Radiol
Clin North Am 2000;38:1013-27.
Gutierrez IP, Berkowitz RG, Robertson CF. Vallecular cysts in newborns and young infants. Pediatr
Pulmonol 1999;27;282-5.
Bidder Tıp Bilimleri Dergisi
2011 • Cilt 3 • Sayı: 3 • 41-49
ROMATİZMAL HASTALIKLARIN TEDAVİSİNDE
KULLANILAN BİYOLOJİK AJANLARA GÜNCEL BAKIŞ
THE CURRENT VIEW OF BIOLOGIC AGENTS IN THE TREATMENT
OF RHEUMATIC DISEASES
Derya Özmen ALPTEKİN
ARAŞTIRMA
RESEARCH
ÖZET
ABSTRACT
Son yirmi yılda immun sistem ve hastalık patogenezlerinin daha iyi
anlaşılması ve moleküler biyolojideki gelişmeler, romatoid artrit
ve otoimmünite ile ilişkili diğer sistemik inflamatuar hastalıklar
için yeni tedavi yaklaşımlarını gündeme getirmiştir. Biyolojik
ajanlar olarak isimlendirilen ve genetik mühendislik yöntemleri
ile geliştirilmiş ilaçlar, inflamasyonda etkili olan sitokinler, sitokin
reseptörleri, adezyon molekülleri gibi çeşitli aracı molekülleri
seçici olarak etkileyerek yararlı etkilerini göstermektedirler.
Biyolojik ajanlarla tedavinin hedefi;erken uygulandığında hastalık
seyrini etkilemek, konvansiyonel tedavinin komplikasyonlarını
önlemek ve tedaviye dirençli hastalık olgularında alternatifler
sunmaktır. Romatoid artrit, eklemlerde öncelikle sinovyal dokuyu
etkileyen, kronik, sistemik ve inflamatuar bir hastalıktır. TNFα
inhibisyonunun, inflamasyonun kontrolündeki yeri ve öneminin
görülmesiyle son yıllarda başta TNFα olmak üzere diğer sitokinleri
etkisiz kılmayı hedefleyen biyolojik ajanların RA tedavisinde
kullanımları gündeme gelmiştir. Biyolojik ajanlardan bugün için
en iyi bilinenini ve yaygın kullanılanını tümör nekroz faktörünün
(TNF) etkisini engelleyen tedaviler oluşturmaktadır. Bunun
yanısıra, IL-1 ve IL-6 inhibisyonu, ko-stimülasyon blokajı ve B
hücresi deplesyonu gibi hedefleri olan tedaviler de bu grupta yer
almaktadır. Biyolojik ajanların akılcı kullanımı RA, PsA, AS ve
diğer romatizmal hastalıkların tanı, tedavi ve değerlendirmesinde
deneyimli doktorlara ihtiyaç duyan bir süreçtir. Bu derlemede
amaç; tıpta birçok farklı uzmanlık alanında gittikçe daha yaygın
kulanıldığına şahit olduğumuz bu terapötik ajanlara genel ve
güncel bir bakış olacaktır. Başta romatizmal hastalıklar olmak
üzere, günümüzde uygulama alanı bulan endikasyonlar gözden
geçirilecek, geleceğe ilişkin beklentiler özetlenecektir.
Over the last twenty years,not only better understanding about
the immune system and disease pathogenesis bu also advances
in molecular biology brought on novel therapies concerning
rheumatoid arthritis and autoimmunity related other systemic
inflammatory diseases. Biological agents which have been
developed by genetic engineering, show their therapeutic effect
by selectively inhibiting proinflammatory cytokines, cytokine
receptors and adhesion molecules. The goals of therapy with
biological agents are; to effect the disease course when applied
early, to prevent the complications of conventional treatment and
to obtain alternatives for treatment refractory disease. Rheumatoid
arthritis (RA) is a chronic, systemic and inflammatory disease
which affects primarily articular synovium. Realising the
significance of TNF α inhibition and its efficiency in controlling
the inflammation, biological agents targeting cytokines became
a current issue in recent years. TNF α inhibition is the most
commonly used subgroup, but other biological agents targeting IL1 and IL-6 inhibition, co-stimulation blockage and B cell depletion
are also available. The rational use of biological agents requires
experienced physicians in evaluation of rheumatic diseases such
as RA, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and others. The
objective of this review is to discard the current view of these
therapeutic agents which are being more widespreadly used in
various medical indications. Today’s indications, primarily the
rheumatic diseases will be reviewed and expectations for the
future will be summarized.
Anahtar kelimeler: Biyolojik ajan, romatizmal hastalık, sitokin,
TNFα.
Geliş Tarihi/Received: 22/01/2011
Key words: Biological agent, rheumatic disease, cytokine,
TNFα.
Kabul Tarihi/Accepted: 04/03/2011
İletişim
Dr. Derya Özmen Alptekin
Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Kırıkkale, TÜRKİYE
Tel: 0312 440 50 59 Mobil: 0532 644 60 98 e-posta: [email protected]
Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı
41
42
Bidder Tıp Bilimleri Dergisi
Son yirmi yılda immun sistem ve ilgili hastalık patogenezlerinin anlaşılmasında oldukça önemli gelişmeler kaydedilmiştir. 1990’lı yılların sonlarından itibaren
moleküler biyolojideki gelişmeler, romatoid artrit ve
otoimmünite ile ilişkili diğer sistemik inflamatuar hastalıklar için yeni tedavi yaklaşımlarını gündeme getirmiştir. Bu süreç ile eş zamanlı olarak, biyolojik ajanlar
olarak isimlendirilen ve genetik mühendislik yöntemleri
ile geliştirilmiş ilaçlar, inflamasyonda etkili olan sitokinler, sitokin reseptörleri, adezyon molekülleri gibi çeşitli
aracı molekülleri seçici olarak etkileyerek yararlı etkilerini göstermektedirler. Biyolojik ajanlarla tedavinin
hedefi;erken uygulandığında hastalık seyrini etkilemek,
konvansiyonel tedavinin komplikasyonlarını önlemek
ve tedaviye dirençli hastalık olgularında alternatifler
sunmaktır (1). Bu derlemede amaç; tıpta birçok farklı
uzmanlık alanında gittikçe daha yaygın kulanıldığına
şahit olduğumuz bu terapötik ajanlara genel ve güncel
bir bakış olacaktır. Başta romatizmal hastalıklar olmak
üzere günümüzde uygulama alanı bulan endikasyonlar
gözden geçirilecek, geleceğe ilişkin beklentiler özetlenecektir.
Kişiyi enfeksiyonlardan korumaya programlanmış
olan bağışıklık sistemi; doğuştan ve adaptif sistem olmak
üzere iki bileşene ayrılabilir. Doğuştan immunite yapısal özellikler taşır ve patojenle karşılaşıldığında hemen
cevap vermeye hazırdır. Bu yanıt, patojenle tekrarlayan
karşılaşmada aynı olup, antijen spesifik değildir. Bunun
tersine lenfosit aracılı adaptif immunite hem özgündür,
hem de hafızası vardır. Herbir lenfosit klonu antijenle
etkileşim için hücre yüzeyinde tek bir reseptör taşır. Aktivasyon, proliferasyon ve efektör ya da hafıza hücrelere dönüşmeden önce, spesifik antijen tanımaya ihtiyaç
vardır. B lenfositler doğal antijenleri tanıyabilirken, T
hücreleri antijen işleme sürecine gereksinim duyarlar.
Aktive olan B lenfositler çoğalarak antikor salgılayan
plazma hücrelerine dönüşürler. Herbir B hücre klonu,
tek bir antijeni bağlama özgünlüğü olan antikor-monoklonal antikor üretir. Biyolojik tedavinin ortaya çıkışında
işte bu antijen spesifitesi rol oynar. T hücreleri, bir antijen sunan hücre tarafından alınmak için antijene ihtiyaç
duyarlar. Saf T hücreleri tam bir aktivasyon için ayrıca
ikincil bir ko-stimulasyon sinyaline ihtiyaç duyarlar. Bu
sinyalin yokluğu T hücresi anerjisine yol açar.
Lenfositler çeşitli yüzey glikoproteinleri, örneğin T
hücreleri onları sırasıyla sitokin salgılayan yardımcı
ya da sitotoksik T hücreleri olarak 2 gruba ayıran CD4
ve CD8 eksprese ederler. Lenfositleri ilgili dokuya yönlendiren adezyon moleküleri de bu grupta yer alır. Hastalıkların immuniteye dayalı terapotik yaklaşımlarında potansiyel hedefler; spesifik bir sitokin, aktivasyon
yolağı, ko-stimulasyon yolağı ya da adezyon molekülü
olabilir.
ROMATİZMAL HASTALIKLARIN
PATOGENEZİNDE SİTOKİNLERİ ROLÜ
T helper (Th) ya da yardımcı T hücreleri, sistemik
inflamasyonun başlaması ve devamını etkileyen spesifik
sitokinler salgılarlar. Bu hücreler ve sitokinleri, Th1 ve
Th2 olmak üzere 2 temel gruba ayrılırlar. Pekçok biyolojik terapi, proinflamatuar Th1 yanıtlarının baskılanmasını ya da antiinflamatuar Th2 sitokin üretiminin uyarılmasını hedefleyerek geliştirilmiştir (2).
Th1 lenfositler romatoid artrit (RA), psöriazis, psöriatik artrit (psA), akut allograft rejeksiyonu, graft-versus
host hastalığı gibi hücre aracılı inflamasyonu içeren geniş bir yelpazedeki inflamatuar yanıtlarda rol alırlar. İnterlökin (IL)-2, interferon gamma, tümör nekroz faktörü
(TNF), IL-12, IL-15 ve IL-18 Th1 hücreleri tarafından
üretilen proinflamatuar sitokinlerden bazılarıdır.
Th2 lenfositler, B hücreleri tarafından antikor üretimini ve eozinofilik yanıtları uyarırlar. Th2 hücrelerinin
aktivasyonu, kronik graft-versus host hastalığı, sistemik
lupus eritematozus ve sistemik sklerozun ortaya çıkışında rol oynar. IL-4, IL-5, IL- 9, IL-10 ve IL-13 Th2 hücreleri tarafından üretilen proinflamatuar sitokinlerden
bazılarıdır.
TNF ve IL-1, RA ve belli bazı kronik inflamatuar
hastalıkların patogenezinde rolü olan major proinflamatuar sitokinlerdir (3). Sinovyal makrofajlar tarafından
salgılandıktan sonra TNF ve IL-1, sinovyal hücrelerin
çoğalarak kollajenaz sentezini uyarmalarına, kıkırdak
yıkımı, kemik rezorpsiyonu ve proteoglikan sentezinin
inhibisyonuna neden olurlar.
TNF ve IL-1 hücresel adezyon moleküllerinin ekspresyonunu arttırarak, inflamatuar hücrelerin takviye
edilmesine ve daha fazla sitokin salınımına neden olurlar. Örneğin; TNF salgılanması IL-1 ve IL-6 ile araşidonik asit metabolitlerinin salınımını uyarır.
IL-1’in RA ve diğer artrit türlerinin patogenezindeki anlamlı rolü, sinovyum ve sinovyal sıvıda hem IL1 hem de onun mRNA düzeylerinin artmış olduğunun
gösterilmesiyle desteklenir. IL-1 ayrıca kıkırdak-pannus
bileşkesinde ve kıkırdak-kemik destrüksiyonunun maksimal olduğu alanlarda da gösterildiğinden, osteoartritin
önemli bir mediatörü olarak da tanımlanabilir.
Genel olarak, klinik çalışmalarda Th2 sitokinlerinin
fonksiyonlarını artırmaya yönelik tedaviler, Th1 sitokin
fonksiyonlarının baskılanmasını hedef alan girişimlerden daha az başarılıdır. Nitekim şu an için romatizmal
hastalıkların tedavisinde, klinik kullanımda olan spesifik bir “Th2 sitokin fonksiyonlarını düzenleyici tedavi”
yoktur (2).
Prof. Dr. Recep Kılıç İle
Ahlak
Üzerine
2011
• Cilt
3 • SayıBir
3 •Söyleşi
41-49
Romatoid artrit, eklemlerde öncelikle sinovyal dokuyu etkileyen, kronik, sistemik ve inflamatuar bir hastalıktır. Sinovyumda T lenfositleri uyaran antijenler ve
aktive T lenfositler, monosit/makrofaj ve fibroblastlardan TNFα ve IL-1 başta olmak üzere IL-6 ve IL-8 gibi
43
proinflamatuar sitokinlerin ve metalloproteinazların salınımı patogenezdeki en önemli mekanizmadır. TNF’ün
monosit/makrofajlardan salınımı, hem doğrudan hem de
IL-1 uyarımı ile proinflamatuar sitokinlerin salınımını
uyarır ve böylece inflamasyonda anahtar sitokin görevi-
Şekil 1- TNF α’nın inflamasyon patogenezindeki rolü ve anti-TNF tedavilerin etki mekanizmaları.
44
Bidder Tıp Bilimleri Dergisi
ni üstlenir. TNFα inhibisyonunun, inflamasyonun kontrolündeki yeri ve öneminin görülmesiyle son yıllarda
başta TNFα olmak üzere diğer sitokinleri etkisiz kılmayı
hedefleyen biyolojik ajanların RA tedavisinde kullanımları gündeme gelmiştir (4) (Şekil).
Biyolojik ajanlar, canlı organizmalardan elde edilen
protein yapısında ilaçlardır. Yapısal olarak 3 temel gruba
ayrılırlar:
1. Rekombinant insan proteinleri ve sitokinler: Normal insan proteinlerinin tümü ya da fragmanlarının rekombinant DNA teknolojisiyle üretilmiş
şekilleridir. Hücre reseptörleri ile reaksiyona girerek etkilerini gösterirler.
2. Monoklonal antikorlar (mAb): Dokuda ya da dolaşımda proteinlere bağlanarak, hedef proteinin
aktivitesini değiştirir veya inhibe ederler. Bugün
için terapötik mAb’lar rekombinant DNA teknolojisiyle 2 farklı tipte üretilmektedir.
- İnsan mAb: saf insan antikorundan oluşur ve immünojenik özellik taşımaz.
- Şimerik mAb: Fare antikorunun Fab bölgesiyle
insan antikorunun Fc bölgesi birleştirilerek elde
edilir. Bu tipe karşı antikor gelişimi bildirilmiştir.
3. Füzyon Proteinleri: Değişik proteinlerin füzyonu
ile oluşmuş moleküllerdir. İnsan proteininin reseptöre bağlanan kısmı, insan IgG’sinin Fc kısmı
ile birleştirilir. Bu şekilde füzyon proteini belli bir
liganda ya da reseptöre bağlanabilir. Bu grupta en
tipik örnekler; CTLA4-Ig abatacept ve TNF-α
solubl reseptörü etanercepttir (5).
Terminoloji: Biyolojik ajan isimlerinin sonlarına eklenmiş olan kısaltmalar, yapısal özellikleri ile ilgili spesifik bilgi ifade ederler (2):
● -cept insan IgG1 molekülünün Fc kısmına bir reseptör bağlanmasını,
● -mab monoklonal antikoru (mAb),
● -ximab şimerik mAb’u,
● -zumab humanize mAb’u ifade eder.
I. ANTİ-SİTOKİN YAKLAŞIMLAR:
RA tedavisinde birkaç spesifik anti-sitokin ajan klinik uygulamaya girmiştir. Sitokinlerin etkin fonksiyonlarının invivo inhibisyonu için 3 genel yaklaşım kullanılmıştır:
1. Çözünebilir reseptör antagonistleri
2. Sitokinlere karşı mAb’lar ya da onların reseptörleri
3. Hücre yüzey reseptör antagonisti proteinler
Antisitokin tedaviler, yapısal özellikleri ve etki mekanizmaları tabloda (Tablo-1) verilmiştir (2).
Tablo 1- Antisitokin tedaviler, yapısal özellikleri ve
etki mekanizmaları.
YAPI
MOLEKÜL
Çözünebilir
reseptör
ETANERCEPT
antagonistleri
Monoklonal
antikorlar
MEKANİZMA
İnsan IgG1
Fc parçasına
bağlanmış p75
TNF reseptöründen
oluşan bir füzyon
proteinidir.
İnsan IgG1 Fc
parçasını ve şimerik
INFLIXIMAB
ya da insan Fab
ADALIMUMAB
fragmanlarını
içerirler
Hücre yüzey
reseptör
ANAKİNRA
antagonistleri
A. TNF İNHİBİSYONU
IL-1 reseptörünün
rekombinant
antagonisti
Biyolojik ajanlardan bugün için en iyi bilinenini ve
yaygın kullanılanını tümör nekroz faktörünün (TNF) etkisini engelleyen tedaviler oluşturmaktadır (Şekil). Sinovyal inflamasyonda en önemli rolü oynayan proinflamatuar bir sitokin olan TNF’nün etkisinin engellenmesi
ile hastaların eklemlerindeki ağrı, şişlik, hareket kısıtlılığı şeklindeki yakınmalar gerilemekte, geç dönemde
eklemlerde erozyon gelişimi engellenmekte ve fonksiyonel kapasitede artış kaydedilmektedir. Crohn hastalığı
ve RA’de anti-TNFα tedavileri oldukça yerleşmiş, etkili
bir tedavi seçeneği olarak karşımıza çıkmaktadır..Özellikle RA’de hastalığın tedavisi, anti-TNF ilaçların kullanıma girmesiyle oldukça değişmiş ve klinik remisyon
bu ajanlarla daha sık hedeflenir olmuştur. Bu ajanların
RA tedavisinde kullanılmasındaki hedefler; semptomları
geriletmek, yapısal hasarı yavaşlatmak ve fonksiyonel
gelişme elde etmektir (6). Anti-TNF ilaçların etkileri
klasik hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçlardan
(HMEAİ) daha hızlı başlar. Anti-TNF monoterapisinin
etkinliğinin, tek başına metotreksat tedavisiyle benzer
olduğu, anti-TNF ile metotreksat kombinasyonunun
hastalık aktivitesini daha fazla baskıladığı ve tek başına
kullanımları ile kıyaslandığında radyografik progresyonu daha çok yavaşlattığı çalışmalarla gösterilmiştir(7).
Metotreksat dışında sulfasalazin, leflunomid gibi diğer
HMEAİ ile de kombine olarak kullanılabilmektedirler.
Anti-TNF tedaviler, konvansiyonel tedavinin yetersiz
kaldığı ya da tolere edilemediği juvenil kronik artrit-
Prof. Dr. Recep Kılıç İle
Ahlak
Üzerine
2011
• Cilt
3 • SayıBir
3 •Söyleşi
41-49
lerde, erişkinlerde aktif psöriatik artritlerde, ankilozan
spondilitde (AS) ve psöriazisde de onaylanmıştır (8).
RA’de ve AS’de anti-TNF ilaçların birinin diğerine üstünlüğünü araştıran bir çalışma henüz yoktur. Öte yandan bu ilaçlar AS semptom ve bulgularını baskılamada
oldukça etkili olmalarına karşılık, radyolojik ilerlemeyi
baskılamada RA’deki kadar etkili olamamışlardır. Bugüne kadar 5 adet TNF inhibitörü, şeçilmiş romatizmal
hastalıkların tedavisinde Birleşik Devletler Besin ve
İlaç İdaresi (United States Food and Drug Administration-US FDA) tarafından onaylanmıştır:
Etanercept: IgG2’nin Fc parçasına bağlanmış 2 tane
p75 TNF reseptörü içeren, çözünebilir p75 TNF reseptör
füzyon proteinidir. RA başta olmak üzere psöriatik artrit
(psA) ve AS’i de içeren inflamatuar artrit türlerinin tedavisinde etkinliği gösterilmiştir. Haftada bir ya da iki
kez subkutanöz enjeksiyon yoluyla uygulanır. Günümüzde infliximab ve adalimumab başta RA olmak üzere
AS, psöriasis, psA ve inflamatuar barsak hastalıklarında oldukça etkiliyken, etanercept granülamatöz hastalıklardan Crohn hastalığı, Wegener Granülamatozis ve
sarkoidozdaki etkisizliğiyle diğer anti-TNF ilaçlardan
ayrılmaktadır(9).
İnfliximab: TNF’e karşı şimerik mAb’dur. Kararlı
durum oluştuktan sonra yaklaşık her 6 haftada bir intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır. İnfliximab inflamatuar artritlerde, inflamatuar barsak hastalıklarında ve diğer
klinik tablolarda kullanım alanı bulmuştur. Crohn hastalığında infliximabla yapılan randomize kontrollü çalışmalarda, bazıları konvansiyonel tedavilere dirençli olan
orta-ağır şiddette aktif intestinal hastalığı olan bireylerde
klinik faydalar bildirilmiştir. Infliximab, Crohn hastalığının komplikasyonu olan enterokutanöz fistüllerin tedavisinde de etkili bulunmuştur. Henüz ülseratif kolitte
kullanımı onaylanmayan infliximabla, orta-ağır şiddette
hastalığı olan bireylerde plasebo grubu ile kıyaslandığında klinik yanıt elde edilmiştir. TNF α’nın anti nötrofil
sitoplazmik antikor (ANCA) la ilişkili vaskülitlerde de
patogenetik rolü olduğuna inanılmaktadır. Bu bağlamda
infliximab ANCA-ilişkili vaskülitlerde başarı ile kullanılmış, ancak enfeksiyöz komplikasyonların gözönünde
bulundurulması gerektiği bildirilmiştir. Ayrıca Behçet
hastalığının ağır göz tutulumunda, azatioprinle birlikte
kullanımı EULAR tarafından önerilmektedir (10).
Adalimumab: Rekombinant insan mAb’dur. 2
haftalık intervallerle subkutanöz uygulanması önerilir.
Humanize yapısından ötürü, infliximab ile karşılaştırıldığında anti-ilaç antikor oluşum riski daha düşüktür.
Adalimumab RA, psA, AS ve Crohn hastalığında kullanılmak üzere onaylanmıştır (11).
Certolizumab: Certolizumab pegol (CZP); polietilen glikole kimyasal olarak bağlanmış insan anti-TNF α
45
antikoru Fab parçasıdır (12). Membrana bağlı ve çözünebilir TNF α’yı nötralize eder. 4 haftada bir subkutanöz yolla uygulanır. RA ve Crohn hastalığı için kullanımı
onaylanmıştır. İnfliximab, adalimumab ve golimumabın
tersine certolizumab, Fc parçası içermez ve bu nedenle
kompleman aktivasyonu, antikor aracılı hücresel sitotoksisite ya da apoptozisi indüklemez.
Golimumab: TNF α aktivitesini nötralize eden insan TNFα’ya spesifik, insan IgG1 kappa mAb’dur. Ayda
bir defa subkutanöz enjeksiyon ile uygulanır. RA, psA
ve AS’de kullanımı onaylanmıştır (13).
B. IL-1 İNHİBİSYONU
TNF inhibitörleriyle kıyaslandığında IL-1 inhibitörleri, romatizmal hastalıklar üzerinde daha düşük terapötik etkiye sahiptir. IL-1 reseptör antagonist proteini (IL1 Ra) fonksiyonu, sinovyal hücreler ve kondrositlerin
prostaglandin üretimini azaltmak, aktive sinovyal hücreler ve kondrositlerde matriks metalloproteinazlarının
yapımını ve eklem dokularının mononükleer hücrelerce
infiltrasyonunu azaltmaktır.
Anakinra: Rekombinant insan IL-1Ra’dir. RA tedavisinde onaylanmasına rağmen, hastaların çoğunda
anti-TNF tedaviyle kıyaslandığında anlamlı oranda daha
az etkilidir. Ciddi enfeksiyonlar başta olmak üzere ağır
istenmeyen etkilerinden ötürü anti-TNF lerle kombine
kullanımı önerilmez (14).
IL-1 Ra gen tedavisi: Bu tedavi hem RA hem de
osteoartrit için ümit veren bir tedavi gibi görünmektedir.
Bu yöntem, total artroplasti bekleyen hastalara sinovyektomi yapılıp, bu sinovyumun IL-1 Ra gen ile transfekte edilerek artroplasti sırasında reimplante edilmesi
esasına dayanır. Metakarpofalangial eklem artroplastisi
bekleyen 9 osteoartritli hastada bu yöntemin iyi tolere
edildiği ve transgen ekspresyonunun izlendiği bildirilmiştir (15).
IL-1 trap (tutucu): Sitokin tutucu ya da ayırıcı
olarak tanımlayabileceğimiz tedaviler, sitokin fonksiyonlarının yüksek afiniteli blokörü olup, bugüne kadar
öne sürülmüş tedavi stratejilerinden çok daha potent bir
inhibisyon sunmaktadırlar. Bu yaklaşımda hedeflenen
ilk sitokin IL-1’dir. Bu yöntem klinik kullanım açısından halen araştırılmaktadır. Rilonacept, uzun etkili bir
IL-1 reseptör füzyon proteinidir ve kronik gut hastalarında krioprin ilişkili periodik sendromların tedavisinde
kullanılmıştır (2).
C.IL-6 İNHİBİSYONU
İnterlökin-6 (IL-6) nın hem proinflamatuar hem de
antiinflamatuar etkileri vardır. Bu sitokin T ve B hücrelerini, makrofajları ve osteoklastları aktive eder ve hepatik akut faz yanıtında esas mediatör olarak görev alır.
46
Bidder Tıp Bilimleri Dergisi
Sinovyal sıvıda artmış IL-6 düzeyleri, RA’deki hastalık
aktivitesi ile korelasyon gösterir. Çocuklarda sistemik
juvenil RA’de dolaşımdaki seviyesi de artmış olarak bulunur (16).
Tocilizumab; IgG1 alt sınıfının insan anti-human
IL-6 reseptör antikorudur. İnsan IL-6 reseptörünün, hem
membrana bağlı hem de çözünebilir formları için yarışır
ve sitokinin reseptörüne bağlanmasını engelleyerek etkisinin ortaya çıkmasına izin vermez. Tocilizumabın RA
tedavisinde kullanımı onaylanmıştır (8).
II. KO-STİMÜLASYON BLOKAJI
T hücrelerinin antijen sunucu hücreler tarafından
aktivasyonu 2 ayrı sinyal gerektirir; T hücre reseptörüpeptid-MHCII kompleksinin bağlanması ve hücre yüzey
ko-stimulatuar moleküllerinin bağlanması ki bu gerekli
olan ikinci sinyali sağlar. 2 önemli ko-stimulasyon mekanizması tanımlanmıştır:
- CD28 ve veya sitotoksik T lenfosit ilişkili antijen
4 (CTLA-4), CD80 veya CD86 dan birisine bağlanabilir. CD28 aktive eden, CTLA-4 inhibe eden
sinyali oluşturur.
- CD40, CD154’e bağlanır.
Bu ko-stimülatuar moleküller, T hücre aktivasyonunu ve T hücre bağımlı B hücresi fonksiyonlarını düzenlerler.
Abatacept: rekombinant bir CTLA4-Ig füzyon proteinidir ve selektif olarak CD28:CD80/86 yolağı üzerinden (CD28’in CD80/86’ya bağlanmasını engeller) kostimulasyonu bloke ederek T hücre aktivasyonunu baskılar
(17). Abataceptin tek başına ya da metotreksat ile birlikte RA’de etkili olduğu gösterilmiştir. Ancak enfeksiyon
riskinde artış nedeniyle Anti TNF veya IL-1 inhibitörü
ilaçlarla birlikte kullanımı önerilmez.
III. B HÜCRESİ DEPLESYONU
B hücresinden köken alan lenfositler CD 20 yüzey
ekspresyonunu içeren bir dizi gelişim sürecine girerler.
B hücreleri plazma hücrelerine farklılaştıklarında hücre
yüzeyinde CD 20 ekspresyonu kaybolur.
Rituximab: bir B lenfosit yüzey glikoproteini olan
CD20’ye karşı şimerik mAB olup, selektif olarak B hücrelerini hedef alır. İlk kez 1997 yılında tekrarlayan düşük
evreli non-Hodgkin lenfomada etkinliği gösterilmiştir. B
hücre deplesyonu aracılığıyla aşağıdaki etki mekanizmalarının bir ya da birden fazlasını gösterir(18):
1. Fc reseptör gamma-aracılı antikor-bağımlı sitotoksisite
2.
Antikor bağımlı kompleman aracılı hücre lizisi
4.
B hücresi apoptozisi
3.
Büyümenin durması
İnsanlarda B hücre deplesyonunda bu sayılan mekanizmalardan hangisinin en fazla önem taşıdığı bilinmemektedir. Bazı spesifik hastalıkların patofizyolojisinde
önemli rol oynayan otoantikor seviyelerinin, B hücre
deplesyonundan etkilendiği bildirilmiştir. Bu duruma
örnek olarak; RA’deki romatoid faktör, SLE’de anti-ds
DNA ve ANCA-ilişkili vaskülitte antinötrofil sitoplazmik antikorlar verilebilir.
Rituksimab kriyoglobulinemik ve ANCA ilişkili vaskülitte de başarı ile kullanılmıştır. Anti-TNF tedaviye yanıtsız RA’lı hastaların tedavisi çin FDA onayı almıştır.
Adezyon molekülleri:
Efalizumab; lökosit fonksiyonel antijen-1’in α subunitine bağlanarak T hücre aktivasyonunu engelleyen
insan mAb’dur. Efalizumabla orta-ağır düzeyde plak
psöriazisi olan hastalarda belirgin iyileşme kaydedilmiştir(19).
α4 integrin: selektif adezyon molekül inhibitörleri
olarak α4 integrinlere karşı monoklonal antikorlar inflame doku içine lökosit migrasyonunu önlerler. Bu etki
mekanizmasıyla, Crohn hastalığında, ülseratif kolit ve
multipl sklerozisde kullanılmışlardır(1).
Biyolojik Tedavinin Enfeksiyöz hastalık
Hedefleri:
Respiratuar sinsityal virus (RSV) F protein; Palivizumab, RSV’ün F proteininin A epitopuna karşı
oluşmuş insan monoklonal antikorudur. Yüksek riskli
infantlarda RSV enfeksiyonunun önlenmesi amacıyla
kullanılır(20).
Sitokinler bu geniş hastalık spektrumu içinde patogenezde major role sahiptir. Yukarıda belirtilen tedavilere ek olarak, halen üzerinde çalışılmaya devam edilen
anti-sitokin tedaviler gelecekte önemli tedavi seçenekleri olmaya aday görünmektedirler.
Biyolojik ajanlara duyulan yoğun bilimsel ilgi bu konuda yapılmış ve halen devam eden bilimsel araştırmaların her geçen gün sayıca artışına neden olmaktadır. Bu
derlemeyi yazarken bile FDA tarafından henüz onay almış bir diğer biyolojik ajan listeye dahil edilmiş olabilir.
Özellikle RA’de kullanımı onaylanan biyolojik ajan sayısının giderek artması birkaç tedavi seçeneği sunmaktadır. Çalışmalarda etkinlikleri gösterilmiş olmasına rağmen, biyolojik ajanlarla ilgili direk karşılaştırmalar çok
azdır. Metotreksata yetersiz yanıt alınan hastaları içeren
randomize klinik çalışmaların metaanalizinde; anti-TNF
tedaviler abataceptten daha etkili bulunmuştur. Aynı çalışmada, anti-TNF tedaviye yetersiz yanıt veren hasta-
Prof. Dr. Recep Kılıç İle
Ahlak
Üzerine
2011
• Cilt
3 • SayıBir
3 •Söyleşi
41-49
larda rituximab, tocilizumab, abatacept ve golimumab
arasında fark olmadığı bildirilmiştir (21).
Biyolojik ajanların Psöriatik artritte ve Psöriazisde
kullanımları
PsA sinovit, entezit, daktilit ve spondilitle karakterize bir spondiloartropati olup, sıklıkla cilt ve tırnak
psöriazisi olan bireylerde ortaya çıkar. Biyolojik ajanlar, özellikle de anti-TNF’ler hastalığın tüm klinik prezentasyonlarında anlamlı bir etkinlik ve kabul edilebilir
bir güvenilirlik sergilemişlerdir (22). Psöriatik artritte
kullanılması onaylanmış biyolojik ajanlar; etanersept,
infliksimab, adalimumab ve golimumabı içine alan antiTNF ilaçlardır. T hücre modulasyonu yapan alefacept ve
abatasept ile IL 12/23 inhibitörü ustekinumab ile ilgili
kontrollü faz II çalışmalar tamamlanmıştır. Ustekinumab, psoriasis tedavisinde kullanımı onaylanmış en yeni
biyolojik ajandır. Yapılan çalışmalar ustekinumabın güvenli, iyi tolere edilen ve diğer tedavileri tolere edemeyen, hiç tedavi almamış, fototerapiye yanıtsız ya da diğer immünsupresif tedavilere yanıt vermemiş hastalarda
etkili olduğunu ortaya koymuştur (23). IL-1 inhibitörü
anakinranın psöriatik artritte plasebo ile karşılaştırıldığında etkinliği gösterilememiştir.
Psöriazisde biyolojik ajanların son yıllarda artan
kullanımı; büyük ölçüde hastaların mevcut tedavilerin
sonuçlarından yeterince memnun olmamaları ve yaşam
boyu tedavinin neredeyse kaçınılmaz kıldığı toksisite
ile ilişkili görünmektedir. Ülkemizde şu anda psöriasis
tedavisinde ruhsatlı biyolojik ajanlar; efaluzimab, etanercept ve infliximabdır. Efaluzimab, sadece psöriasis
tedavisinde kullanılan, T hücre aktivasyonunu ve deriye
göçünü inhibe eden bir ajandır(24).
BİYOLOJİK AJANLARIN KULLANILDIĞI
DİĞER ENDİKASYONLAR
■ Selektif adezyon molekül inhibitörleri olarak α4 integrinlere karşı mAb’lar inflame doku içine lökosit migrasyonunu önlerler. Natalizumab; lökosit adezyon ve
migrasyonunda rol oynayan α4 integrinlere karşı insan
mAb’udur. Crohn hastalığında, ülseratif kolit ve multipl
sklerozisde kullanılmıştır(5).
■ Denosumab; Osteoporoz tedavisinde kullanılan insan mAb’dur ve osteoklast formasyonunu azaltır.
■ Omalizumab; orta ya da şiddetli astım tedavisi için
onaylanmış bir mAb’dur. IgE’nin mast hücresi ve bazofillere bağlanmasını önler ve bu yolla allerjik inflamasyonun aracı moleküllerinin sentezini engeller.
■ Anti CD20 ile B hücre deplesyonu yapan Ibritumomab ve Tositumomab, lenfoma tedavisinde radyoimmünoterapide kullanılır.
47
■ Belatacept; abatacept gibi CD86-CD28 etkileşimini engeller. Belatacept, böbrek transplantasyonlarında
allograft fonksiyonlarını iyileştirme ve ömrünü uzatma
ile ilgili olarak siklosporin-A ile karşılaştırılmış ve belatacept ile transplantasyon sonrası 1. ve 2. yıllardaki
allograft fonksiyonları anlamlı ölçüde daha iyi bulunmuştur(25).
İSTENMEYEN ETKİLER
Biyolojik ajanlardan sık kullanılan bazılarının istenmeyen etkileri tablo 2’de özetlenmiştir. Romatizmal
hastalıkların tedavisinde en sık kullanılan alt grup olan
anti-TNF tedavilerin istenmeyen etkileri aşağıda daha
ayrıntılı olarak sıralanmıştır:
1. Enfeksiyonlar: Bu ilaçların kullanımı sırasında
ciddi enfeksiyon görülme risk, klasik hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaç kullananlara oranla 1-3 kat
artmış olarak bildirilmiştir(26).Enfeksiyonlar tedavinin
ilk 6 ayında daha sık görülmekte ve deri, yumuşak doku
ya da eklem tutulumları öne çıkmaktadır. Bu ilaçların
kullanımı sırasında kronik HBV enfeksiyonu reaktive
olabilir. Histoplazmozis gibi fırsatçı fungal enfeksiyonların da arttığı bildirilmiştir. Enfeksiyonlarla ilgili olarak
bildirilen en önemli istenmeyen etki; latent tüberkülozun reaktivasyonu veya yeni tüberküloz enfeksiyonu gelişme riski gibi görünmektedir. Anti-TNF ilaçla birlikte
kortikosteroid kullananlarda bu risk daha da fazladır. Bu
tedaviye başlamadan once hastaların latent ya da aktif
tüberküloz varlığı açısından ayrıntılı tetkik edilmeleri
özel önem taşır.
2. Malignite: RA’de tedaviden bağımsız olarak, ağır
hastalıkla ilişkili lenfoma gelişme riski artmıştır. AntiTNF ilaçlarla tedavi sırasında lenfoma gelişim riski
normal popülasyona gore ortalama 2.5 kat artmıştır. Bu
tedavi ile solid organ tümörleri ve cilt kanserlerinin birlikteliği ile ilgili veriler çelişkilidir(6).
3. Diğer: Enjeksiyon sonrasında deri reaksiyonları
görülebilir, ancak sıklıkla ilacın kesilmesini gerektirmez. Tüm anti-TNF ilaçlarla psoriasis ve benzeri cilt
lezyonları gelişebilir, ya da varolan psoriasis alevlenebilir. Tedavi sırasında %15 oranında antinükleer antikor
gibi bir otoantikor gelişimi bildirilmiştir. Seyrek olmakla birlikte SLE gelişimi gözlenebilir. Multipl Skleroz gelişimi nadir olmasına rağmen, öyküsünde demyelinizan
hastalık olanlarda bu tedavi önerilmez. Transaminazlarda artış görülebilir. Pansitopeni ve aplastik anemi gelişimi nadirdir.
Biyolojik ajanların akılcı kullanımı, RA, PsA, AS
ve diğer romatizmal hastalıkların tanı, tedavi ve değerlendirmesinde deneyimli doktorlara ihtiyaç duyan bir
süreçtir. Klinisyenin etkinlik ve toksisite ile ilgili uzun
48
Bidder Tıp Bilimleri Dergisi
Tablo 2- Biyolojik ajanlar ve istenmeyen etkileri
Biyolojik ajan
Moleküler hedef
İstenmeyen etkiler
Etanercept
TNF-α
-Enfeksiyonlar
Infliximab
TNF-α
-Enfeksiyonlar (özellikle tüberküloz)
-İnvazif fungal ve diğer oportunistik enfeksiyonlar
-Hipersensitivite reaksiyonları
Adalimumab
TNF-α
-Enfeksiyonlar (özellikle tüberküloz)
Rituximab
CD20
-İnfüzyon reaksiyonları
-Tümör lizis sendromu
-Ciddi mukokutanöz reaksiyonlar
-Kronik obstrüktif akciğer hastalığı olanlarda ciddi alt solunum yolu
enfeksiyonları
-Anti-TNF ile birlikte kullanımı ciddi enfeksiyon riski nedeniyle
önerilmez
Abatacept
T hücre aktivasyonu
Tocilizumab
IL-6
-Enfeksiyonlar
-Hepatik aminotransferazlarda yükselme
-Nötropeni
Anakinra
IL-1
-Enfeksiyonlar
-Enjeksiyon yeri reaksiyonları
süreli gözlemlerden haberdar olması gerekir. Bu tedavinin istenmeyen etkileri nedeniyle hastalar ve onların yakınları, potansiyel riskler ve faydalar hakkında bilgilendirildikten sonra tedavi için onam formu alınmalıdır(8).
Anti-TNF ilaçlar etki ve istenmeyen etkiler açısından benzer görünmektedirler. Bu ilaçları doğrudan karşılaştıran çalışmalar henüz yayınlanmamıştır. Tedavinin
takibinde istenmeyen etkileri minimize etmek amacıyla,
hemen hemen her yıl güncellenen uluslararası tedavi ve
takip klavuzlarının hekim tarafından titizlikle incelenmesi özel önem taşır.
SONUÇ
Biyolojik ajanlarla bugün için elde edilen olumlu
sonuçların yanısıra, yan etkilerinin de kabul edilebilir
sınırlarda olduğu görülmektedir. Bununla beraber, yeni
ilaçlarla oluşturulan selektif immünsupresyon beraberinde ciddi infeksiyon (özellikle tüberküloz), demiyelizan
hastalık veya tümör riskinde artışı da getirebilecektir. Bu
nedenle hem yüksek riskli hastalarda biyolojik ajanların
kullanılmaması önerilmekte, hem de ilaçların uzun süreli kullanımı ve geç dönem yan etkiler açısından dikkatli
gözlemler sürdürülmelidir. Bugün için, biyolojik ajanların yaygın kullanılmasında en büyük kısıtlamayı ise
yüksek tedavi maliyetleri oluşturmaktadır.
Gelecek yıllar, romatoid artrit başta olmak üzere birçok sistemik inflamatuar hastalığın, sadece belirtilerini
değil, ilerlemesini ve sakatlık gelişmesini engelleyebilen, bu sayede hastaların yaşam kalitesini ve hem kısa,
hem de uzun vadede koruyabilen ve kalıcı remisyon sağlayabilen ilaçlar açısından umut vericidir. Tamamlanmış
ve henüz devam etmekte olan bilimsel araştırmalarda
elde edilecek olumlu sonuçlar, maliyet sorununun da çözülmesini zorunlu kılacaktır.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Johnston SL. Biologic therapies: what and when?
Review.J Clin Pathol 2007;60:8-17.
Stone JH. Overview of biologic agents in the
rheumatic diseases. In: UpToDate, Furst DE,
Romain PL (eds), UpToDate, 2011.
Goldring SR. Pathogenesis of bone and cartilage
destruction in rheumatoid arthritis. Rheumatol
2003;42:11-16.
Erer B, Gül A. Enflamatuar ağrı ve yeni tedavi
hedefleri. Derleme. Ağrı 2005; 7:5-9.
Şentürk T. Biyolojik tedaviler-3N1K:ne, nasıl,ne
zaman, kime? 11. Ulusal İç Hastalıkları Kongresi
2009;187-90.
Hamuryudan V, Uğurlu S. Anti-TNF İlaçların
Romatolojik Hastalıklarda Kullanımı. Derleme.
Türkiye Klinikleri J Immunol Rheumatol- Special
Topics 2010;3:9-19.
Prof. Dr. Recep Kılıç İle
Ahlak
Üzerine
2011
• Cilt
3 • SayıBir
3 •Söyleşi
41-49
7.
8.
9.
Donahue KE, Gartlehner G, Jonas DE, Lux LJ,
Thieda P, Jonas BL, et al. Systematic review:
comparative effectiveness and harms of diseasemodifying medications for rheumatoid arthritis.
Ann Intern Med 2008;148:124-34.
Furst DE, Keystone EC, Fleischmann R, Mease P,
Breedveld FC, Smolen JS, et al. Updated consensus
statement on biological agents for the treatment
of rheumatic diseases,2009. Ann Rheum Dis
2010;69:2-29.
Ertenli İ, Kalyoncu U. Anti-TNF Ajanlara Genel
Bakış, Temel Farklılıklar. Derleme. Türkiye
Klinikleri J Immunol Rheumatol- Special Topics
2010;3:1-8.
10. Hatemi G, Silman A, Bang D, Bodaghi B,
Chamberlain AM, Gul A, et al. Management of
Behçet disease: a systematic literature review for the
European League Against Rheumatism evidencebased recommendations for the management of
Behçet disease. Ann Rheum Dis 2009;68:1528-34.
11. Malottki K, Barton P, Tsourapas A, Uthman AO,
Liu Z, Routh K, et al. Adalimumab, etanercept,
infliximab, rituximab and abatacept for the
treatment of rheumatoid arthritis after the failure
of a tumour necrosis factor inhibitor: a systematic
review and economic evaluation. Health Technol
Assess 2011;15:1-278.
12. Fleischmann R, Vencovsky J, van Vollenhoven RF,
Borenstein D, Box J, Coteur G, et al. Efficacy and
safety of certolizumab pegol monotherapy every 4
weeks in patients with rheumatoid arthritis failing
previous disease-modifying antirheumatic therapy:
FAST4 Ward study. Ann Rheum Dis 2009;68:80511.
13. Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L, Hsia
EC, Hall ST, Miranda PC, et al. Golimumab, a
human antibody to tumour necrosis factor (alpha)
given by monthly subcutaneous enjections, in
active rheumatoid arthritis despite methotrexate
therapy: ehe GO-FORWARD Study. Ann Rheum
Dis 2009;68:789-96.
14.
Genovese MC, Cohen S, Moreland L, Lium D,
Robbins S, Newmark R, et al. Combination therapy
with etanercept and anakinra in the treatment of
patients with rheumatoid arthritis who have been
treated unsuccessfully with methotrexate. Arthritis
Rheum 2004;50:1412-9.
15. Evans CH, Robbins PD, Ghivizzani SC, Wasko
MC, Tomaino MM, Kang R, et al. Gene transfer
to human joints: progress toward a gene therapy of
arthritis. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:8698-
49
703.
16. Haines KA. Juvenile Idiopathic Arthritis, therapies
in the 21st century. Bull NYU Hosp Jt Dis
2007;65:205-11.
17.
Ardıç F, Fındıkoğlu G, Köybaşı M, Yorgancıoğlu
ZR. Romatoid artritte biyolojik tedaviler. Fiziksel
Tıp 2005;8:59-61.
18. Cragg MS, Walshe CA, Ivanov AO, Glennie MJ.
The biology of CD20 and its potential as a target
for mAb therapy. Curr Dir Autoimmun 2005;8:14074.
19. Lebwahl M, Tyring SK, Hamilton TK, Toth D,
Glazer S, Tawfik NH, et al. A novel targeted T-cell
modulator, efalizumab, for plaque psoriasis. N Eng
J Med 2003; 349:2004-13.
20.
The Impact-RSV Study Group. Palivizumab, a
humanized respiratory syncitial virus monoclonal
antibody, reduces hospitalization from respiratory
syncitial virus infection in high risk ifants. Pediatrics
1998;102:531-7.
21. Salliot C, Finckh A, Katchamart W, Lu Y, Sun Y,
Bombardier C, et al. Indirect comparisons of the
efficacy of biological antrirheumatic agents in
rheumatoid arthritis in patients with an inadequate
response to conventional disease-modifying
antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis
factor agent: a meta-analysis. Ann Rheum Dis
2011;70:266-71.
22. Mease PJ. Psoriatic Arthritis Update on
Pathophysiology, Assessment, and Management.
Bull NYU Hosp Jt Dis 2010;68:191-8.
23. Emer JJ, Frankel A, Zeichner JA. A Practical
Approach to Monitoring Patients on Biological
Agents for the Treatment of Psoriasis. J Clin Aesthet
Dermatol 2010;3:20-6.
24. Ergun T. Psoriasisin Sistemik Tedavi Kılavuzu:
Yöntem Seçimi ve İzlemle İlgili Pratik Öneriler,
Tartışmalı Konular. Derleme.Turkish J of
Dermatology 2007;1:8-14.
25. Weclawiak H, Kamar N, Ould-Mohamed A,
Cardeau-Desangles I, Rostaing L. Biological agents
in kidney transplantation: belatacept is entering the
field. Expert Opin Biol Ther. 2010;10:1501-8.
26.
Favalli EG, Desiatri F, Atzeni F, Sarzi-Puttini P,
Caporali R, Pallavicini FB, et al. Serious infections
during anti-TNF alpha treatment in rheumatoid
arthritis patients. Autoimmun Rev 2009;8:266-73.