Beni Türk hekimlerine emanet ediniz. - Tıp Fakültesi

Transkript

“Beni Türk hekimlerine emanet ediniz.”
İmtiyaz Sahibi
Dr. Kemal KÖYMEN
Genel Yayın Yönetmeni
Dr. Şaban ŞİMŞEK
Editör ve Sorumlu Yazı İşleri Müdürü
Dr. Alpay ÖRKİ
Yürütme Kurulu
Dr. Nesrin SARIMAN, Dr. Orhun SİNANOĞLU
Yayın Kurulu
Dr. Öner ÇELİK, Dr. Nilgün ÇINAR, Dr. Uğur DEVECİ, Dr. Erdin İLTER
Dr. Nesrin SARIMAN, Dr. Orhun SİNANOĞLU
İstatistik Danışman
Dr. Turhan ŞALVA
Tıp Fakültesi Dergisi Danışma Kurulu
Dr. Fehime B. AKSUNGAR
Dr. Osman AKDEMİR
Dr. Sedat ALTIN
Dr. Nüvit ALTINKAYA
Dr. Harun ARBATLI
Dr. Bülent ARMAN
Dr. Oya Uygur BAYRAMİÇLİ
Dr. H. Serpil BOZKURT
Dr. Levent ÇELİK
Dr. Nilgün ÇINAR
Dr. Rahmi ÇUBUK
Dr. Bahadır DAĞDEVİREN
Dr. Kadir DEMİR
Dr. Uğur DEVECİ
Dr. Gökmen ERCAN
Dr. Sinan EKİCİ
Dr. Aynur EREN
Dr. Rıfkı EVRENKAYA
Dr. Peykan GÖKALP
Dr. Hakan GÜNDEŞ
Dr. Semih HALEZEROĞLU
Dr. Berna HALİLOĞLU
Dr. Canan HÜRDAĞ
Dr. Ahmet ILGAZLI
Dr. Cem KALAYCI
Dr. Alper KARAOĞLAN
Dr. Kubilay KARŞIDAĞ
Dr. Sibel KARŞIDAĞ
Dr. Şevket KAVUKÇU
Dr. Abud KEBUDİ
Dr. Öncel KOCA
Dr. Şeref KÖMÜRCÜ
Dr. Bahire KÜÇÜKKAYA
Dr. Ender LEVENT
Dr. Manuk MANUKYAN
Dr. Ahmet MİDİ
Dr. Nil Molinas MANDEL
Dr. Selim NALBANT
Dr. İlker ÖKTEM
Dr. Alpay ÖRKİ
Dr. Ümit ÖZEKİCİ
Dr. Melih ÖZEL
Dr. Eşref ÖZER
Dr. Güler ÖZTÜRK
Dr. Esra SAĞLAM
T.C. Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, yılda 3 kez yayınlanan ve
yayınlandığı tarihten (2009) itibaren hakemli dergidir.
ISSN 1308 - 8661
Baskı ve Cilt:
Ege Basım
Ege Plaza Esatpaşa Mah.,
Ziyapaşa Cad., No:4
Ataşehir / İSTANBUL
Tel: (0216) 470 44 70
www.egebasim.com.tr
Yazışma Adresi:
T.C. Maltepe Üniversitesi
Tıp Fakültesi
Feyzullah Cad. No: 39
34843 Maltepe / İSTANBUL
Tel: (0216) 444 06 20
Faks: (0216) 399 00 60
www.marmarahst.com - www.maltepe.edu.tr
Dr. Nesrin SARIMAN
Dr. Attila SAYGI
Dr. Kamil SERDENGEÇTİ
Dr. Gülbüz SEZGİN
Dr. Orhun SİNANOĞLU
Dr. Şevki ŞAHİN
Dr. Sadık ŞENCAN
Dr. Şaban ŞİMŞEK
Dr. Selçuk ŞİMŞEK
Dr. Nuri TASALI
Dr. Günay TOSUN
Dr. Orhan TÜRKEN
Dr. M. Yaşar TÜLBEK
Dr. Çetin VURAL
Dr. Dilek YILMAZ
İçindekiler
Contents
Cilt:4 Sayı:2 / Ekim 2012
KLİNİK ÇALIŞMALAR
Skrotal patolojilerde testiküler mikrolitiyaz görülme insidansı
4
The incidence of microlithiasis in scrotal pathologies
Çakıroğlu ve arkadaşları
Opere 115 spina bifida olgusunun rehabilitasyon programı öncesi Denver 2 gelişimsel tarama testi sonuçları
8
Pre-rehabilitation program Denver 2 developmental screening test results of 115 operated patients with spina bifida
Baydın ve arkadaşları
Bir yıl içinde yatırılan omurilik yaralanmalı hastalarımızın klinik ve fonksiyonel sonuçlarının retrospektif değerlendirilmesi
11
A retrospective review of clinical and demographic parameters in patients with spinal cord injury within last one year
Toygar ve arkadaşları
OLGU SUNUMLARI
Disfaji ve miyeloradikülopati ile başvuran difüz idiyopatik iskelet hiperosteozu (Forestier hastalığı)
14
Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis presenting with dysphagia and myeloradiculopathy (Forestier's disease)
Canpolat ve arkadaşları
Eşzamanlı santral ve periferik sinir sistemi tutulumu: Akut motor aksonal nöropati ve optik nörit
18
Simultaneous central and peripheral nervous system involvement: Acute motor axonal neuropathy and optic neuritis
Çınar ve arkadaşları
Mazot aspirasyonuna bağlı gelişen pnömoni
21
Pneumonia caused by fuel oil aspiration
Karadeniz ve arkadaşları
Endobronşial kist hidatik ile karışan akciğer kanseri olgusu
25
Lung cancer misdiagnosed as endobronchial hydatid cyst
Ocakçıoğlu ve arkadaşları
DENEYSEL ÇALIŞMALAR
Fluoksetin ve Sertralinin mide üzerine olan etkileri: deneysel çalışma
28
Effects of Fluoxetine and Sertraline on the stomach: an experimental study
Sağlam ve arkadaşları
Serum and tissue nitrate levels in neonatal streptozotocin-induced diabetic rats
34
Streptozotosin ile neonatal diyabet oluşturulan sıçanlarda serum ve doku nitrat düzeyleri
Öztürk ve arkadaşları
Cytoplasmic nitric oxide levels during erythroid differentiation in K562 cells
38
K562 Hücrelerinin Eritroid Farklılaşmasında Sitoplazmik Nitrik Oksit Düzeyleri
Öztürk ve arkadaşları
DERLEME
Akut intermittan porfiria
Acute intermittent porphyria
Sezgin ve arkadaşları
42
KLİNİK ÇALIŞMALAR
Skrotal patolojilerde testiküler
mikrolitiyaz görülme insidansı
The incidence of microlithiasis in scrotal
pathologies
Dr. Basri Çakıroğlu/ Hisar İntercontinental Hospital Üroloji Kliniği, Ümraniye / İstanbul
Dr. Orhun Sinanoğlu/ Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı, Maltepe / İstanbul
Dr. Süleyman Hilmi Aksoy/ Hisar İntercontinental Hospital Radyoloji Bölümü, Ümraniye / İstanbul
Dr. A. İsmet Hazar/Taksim Eğitim Araştırma Hastanesi Üroloji Kliniği, Sıraselviler /İstanbul
Dr. M. B. Can Balcı/ Taksim Eğitim Araştırma Hastanesi Üroloji Kliniği, Sıraselviler /İstanbul
Dr. Barış Nuhoğlu/ Taksim Eğitim Araştırma Hastanesi Üroloji Kliniği, Sıraselviler /İstanbul
Dr. Bekir Sami Uyanık/ Hisar İnterconinental Hospital Klinik Biyokimya Bölümü, Ümraniye / İstanbul
Çakıroğlu ve Arkadaşları
İletişim Adresi: Dr Basri Çakıroğlu, Hisar İntercontinental Hospital Üroloji Kliniği, Ümraniye / İstanbul. e-posta [email protected]
4
ÖZET
Amaç: Testiküler mikrolitiyazis (TM) yaygın olarak skrotal
ultrasonografi ile tanı konulan nadir bir patolojik durumdur.
Dolaylı kanıtlar testiküler mikrolitiyazisin testis kanser ve kısırlık
riski ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Bu çalışmanın
amacı skrotal şikayetlerle gelen hastalarda tespit edilen
mikrolitiyazisin infertilite açısından klinik önemini araştırmak
ve literatür bilgilerini tartışmaktır.
Materyal ve Metod: Ocak 2007 ile Aralık 2011 tarihleri
arasında çeşitli skrotal şikayetlerle skrotal ultrason yapılan 920
hastanın verileri retrospektif olarak incelendi. TM tespit edilen
hastaların verileri, testis volümleri, testiküler ve skrotal
patolojileri, kan beta human koryonik gonadotropin (β-HCG),
alfa-fetoprotein (AFP), laktat dehidrogenaz (LDH) enzim
düzeyleri, spermiyogram değerleri ile değerlendirildi.
Bulgular: TM'si olan 920 hastanın 56'sında (% 6) tespit
edildi. Dokuz yüz yirmi hastanın yaş ortalaması 30,4(16-77)
yıl, miktolitiyazisli hastanın yaşları ortalaması 28,9(16-77) idi.
Mikrolitiyazisli hastaların %57'sinde infertilite, %39'unda
epididim kisti,%33'ünde testis kanseri, %28'inde sol varikosel,
%23'ünde bilateral varikosel, %10'unda hidrosel, % 8'inde
testiküler atrofi, %5'inde epididimit tespit edildi.
Sonuç: TM ile infertilite arasında ise daha kapsamlı
araştırmayı hak eden güçlü bir ilişki gözlenmiştir.
Anahtar sözcükler: testiküler, mikrolitiyaz, skrotal,
infertilite
ABSTRACT
Aim: Testicular microlithiasis (TM) is rare pathological
condition commonly diagnosed by scrotal ultrasound
examination. Indirect evidence suggest that TM can be
associated with increased risk of testicular cancer and
infertility. The aim of the study is to investigate the clinical
significance of TM in patients presented with scrotal
complaints.
Materials and methods: The retrospective data of 920
patients undergoing scrotal ultrasound examination due to
various scrotal complaints between January 2007 and
December 2011 were evaluated. The data of TM patients
were analysed with testicular volumes, testicular and/or
scrotal pathologies, human chorionic gonadotropin (β-HCG),
alfa-fetoprotein (AFP), lactate dehydrogenase levels and
sperm analysis .
Results: TM was found in 56 of 920 patients (6%) The
mean ages were 30.4 years(16-77) for all patients and 28.9
years (16-77) for those with TM. Among microlithiasis
patients 57% infertility, 39% epididymal cysts, 33% testis
cancer, 28% left varicocele, 10% hydrocele, 8% testicular
atrophy, 5% epididymitis cases were demonstrated.
Conclusion: A strong correlation between TM and
infertility was observed in the study which deserves further
investigation.
Key words: testicular, microlithiasis, scrotal, infertility
Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal
Resim-1. Testiküler mikrolitiyasiz
ultrasonografik görüntü: sınırlı.
ultrasonografik görüntü: grade 1.
TM, debrileri fagosite etmekte yetersiz kalan dejenere
intratübüler hücre ve Sertoli hücrelerinin dökülmesi sonucu
oluşan kalsifiye hidroksiapatit kristallerinin seminifer tübül
içinde depolanmasına bağlı olarak oluşur. Fakat bu doku
oluşumunun patofizyolojisi net olarak anlaşılamamıştır ve
sebebi tam olarak bilinmemektedir (3,4). TM'nin halen net bir
tanımı yoktur. Testiküler ultrasonda TM tanımı Doherty ve ark.
tarafından 'yaygın olarak görülen dağınık, çok sayıda minik
parlak eko' olarak yapılmıştır. Daha sonrasında bu tanımlama
her iki testiste rastgele dağılmış 1-2 mm çaplı hiperekojen
odaklar olarak geliştirilmiştir (2,5). Bu çalışmanın amacı
skrotal şikayetlerle gelen hastalarda tespit edilen TM'nin klinik
önemini araştırmak ve literatür bilgilerini tartışmaktır.
GEREÇ VE YÖNTEMLER
Ocak 2007 ile Aralık 2011 tarihleri arasında çeşitli skrotal
şikayetlerle skrotal ultrason yapılan 920 hastanın verileri
retrospektif olarak incelenmiştir. Skrotal ultrasonografi 14
MHz yüksek frekanslı doğrusal dizi dönüştürücü ve bir
merkez frekansı (General Electric Penta ) ile bir tarama cihazı
kullanarak boyuna ve enine kesitler alındı. Infertilite olmayan
hastalarda ultrason endikasyonları skrotal şikayetler ve
muayene bulgusu ile kitle, kızarıklık,hassasiyet, ağrı ve şişme
idi. TM tespit edilen hastaların testis volümleri, testiküler ve
skrotal patolojileri, kan β-HCG, AFP, LDH düzeyleri,
spermiyogram değerleri ile karşılaştırıldı. Ayrıca TM ile
infertilite ve testiküler tümör arasında bağlantı olup
olmadığını araştırdık.
BULGULAR
Skrotal ultrason yapılan 920 hastanın 56'sına (% 6.0) TM
tanısı konuldu. Bu 920 hasta grubunda testis tümörü (n:64,
%6,95), varikosel (n:362, %39,3), hidrosel (n:160,%17,3),
epididim kisti (n:188, %20,4), akut ve kronik epididimit
(n:29,%3,1), testis atrofisi (n:59, %6,2), basit testiküler kist
(n:5, %0,5), skrotal kalkül (n:15, %1,6),rete testis ektazisi (n:6,
%0,65), inguinal herni (n:8, %0,86), inmemiş testis (n:4,
%0,4), testiküler epidermoid kist (n:2, %0,2), intratestiküler
varikosel (n:7, %0,76) tanıları mevcuttu (Tablo-1) Bu hastaların yaş ortalaması 30,4 (16-77) yıl, TM tespit edilen 56
hastanın yaşları ortalaması 28,9 (16-77) idi. Elli altı TM
hastanın 24'ünde bilateral TM, 13'ünde sağ TM ve 19'unda
sol TM mevcuttu. TM sınıflamasında 7 hasta sınırlı grubunda
(%12,5), 15 hasta grade 1 grubunda (%26,7), 24 hasta
grade 2 grubunda (%42,8) ve 10 hasta grade 3 grubunda
(%17,8) idi (Resim-1,2,3,4).
TM saptanan 56 hastanın 32'sinde (%57,1) azospermi ve
astenooligozoospermi, 22'sinde (%39,2) epididim kisti,
16'sında (%28,5) sol varikosel, 13'ünde (%23,2) bilateral
varikosel, 6'sında hidrosel (%10,7), 5'inde (% 8,7) testiküler
atrofi, 3'ünde (%5,3) epididimit mevcuttu. Testis tümörlü
hastaların 3'ünde karşı testiste TM, 16'sında ipsilateral testiste
TM mevcuttu (Tablo-2). TM tespit edilen hastalardan tümörlü
hastalar çıkarıldıktan sonra diğer TM olan hastaların Beta
HCG, AFP, LDH serum değerleri normal sınırlarda
bulunmuştur.
Tablo 1. Skrotal Anomaliler ile testiküler mikrolitiyazis bağlantısı
Bulgu
Sayı
Yüzde
64
% 6,95
Varikosel
362
% 39,3
Hidrosel
160
% 17,3
Testis kanseri
Epididim kisti
188
% 20,4
Testis atrofisi
59
% 6,2
Kronik ve akut epididimit
29
% 3,1
Epidermoid Kist
2
% 0,2
Basit testiküler kist
5
% 0,5
İnmemiş testis
4
% 0,4
Rete testis ektazisi
6
% 0,65
İntratestiküler varikosel
7
% 0,76
İnguinal herni
8
% 0,86
Skrotal kalkül
15
% 1,6
TARTIŞMA
TM genellikle çeşitli skrotal yakınma nedeniyle yapılan
ultrason incelemeleri sırasında tesadüfen bulunan çeşitli
benign ve malign ürolojik patolojiler ve genetik anomaliler ile
ilişkili olduğu ileri sürülen ve nadir olarak görülen
asemptomatik bir bulgudur. TM hastalarda ultrason
görünümü olarak sınıflama yapılmıştır; Üç veya 4 mikrolitler
= sınırlı (Şekil-1); 5-10 mikrolitler = grade 1(Şekil-2 ); 11-20
mikrolitler = grade 2 (Şekil-3) ve > 20 mikrolitler = grade 3
Cilt: 4 Sayı: 3 / Ekim 2012
GİRİŞ
TM terimi skrotal ultrasonografi sırasında testis
parankiminde rastlantısal olarak görülen küçük hiperekojen
alanları tanımlamakta kullanılır (Resim 1, 2, 3, 4). Her geçen
gün radyologların deneyim kazanması artan çözünürlük
oranları ile saptanma sıklığı artmaktadır. Ne yazık ki kesin
tanımlama halen yapılamamıştır. Birçok hastada anksiyete ve
hekimlerde kafa karışıklığına yol açan bu odakların klinik
önemi günümüzde de net olarak anlaşılamamıştır. Son 30-40
yıldır yapılan olgu sunumları germ hücreli kanserlerle
testiküler TM ilişkilendirmektedirler (1,2). Ancak TM'nin takip
ve tedavi gerektirip gerektirmediği üzerinde fikir birliği henüz
oluşmamıştır.
5
(Şekil-4) (11,12 ). Mevcut çalışmada soliter ve iki microkalkül
veya çok kaba kalsifikasyon analize dahil edilmemiştir. Ayrıca
TM lateralitesi de kaydedilmiştir. TM'ye eşlik eden testis kanseri
vakalarının, tümör cinsleri patolojik olarak bulmuşlardır.
Doherty ve ark. TM sıklığını % 6.0 (87/1, 439) olarak tespit
etmişlerdir (2). Bizim çalışmamızda da sonuçlar paralellik
göstermektedir. ABD de Ganem ve ark. yaptıkları bir
retrospektif çalışmada infertilite, ağrı veya skrotal kitleler için
yapılan taramada % 2 oranında TM (1100/22) bulmuşlardır
(6). Middleton ve ark. kendi kurumlarında 1.079 hastanın
verilerini gözden geçirdiklerinde TM prevalansını % 0.68
bulmuşlardır (7) .
Yakın zamandaki bir çalışmada TM prevalansı Kuzey
Amerika ve Avrupa’da sağlıklı genç erişkinlerde %1.2 ile %5.6
arasında bulunmuştur (taranan 1702 erkeğin 87'sinde; %
5.1). Farklı yayınlarda subfertil popülasyonda prevalans %0.8
ile % 20 arasında değişmektedir. Farklı skrotal şikâyeti olan
26018 hastanın 669'unda; (%2.6) TM bildirilmiştir(8). Bizim
çalışmamızda bu oran % 6 dır.
Tablo 2. Mikrolitiyazisli Hastaların Ek Patolojik Bulgular
Sayı
Yüzde
Bilateral Varikosel
13
%23,2
Sol varikosel
16
%28,5
Epididim Kisti
22
%39,2
İnfertilite
32
%57,1
Hidrosel
6
%10,7
Testis Atrofisi
5
%8,7
Bulgu
Epididimit
Çakıroğlu ve Arkadaşları
Testis Kanseri
6
3
%5,3
19
%33,9
TM gerçek insidansı henüz bilinmemekle birlikte, TM ile
testis kanserleri arasında olası bir korelasyon varlığı ürologlar
için bir endişe kaynağı haline gelmiştir. TM ile testis tümörleri
arasındaki ilişki literatürde yaygın olarak belgelenmiştir (9,10).
TM ile testiküler kanser arasındaki ilişki ilk kez Ikinger ve
arkadaşları tarafından 1982 yılında 92 hasta rapor edilmiştir,
bu hastaların 49'u testiküler kanserdi ve 43'ü benign
hastalıktı, TM, tümörlü hastaların 32'sinde (% 74) ,benign
lezyonu olan hastaların 8'inde (% 16) bulundu (11). Backus ve
ark., yaptıkları bir retrospektif çalışmada, 42 TM'li olgunun
%40'ının tümörle ilişkili olduğunu bildirmişlerdir(9). Daha
büyük serilerde, Otite ve arkadaşları 3,026 hastanın skrotal
ultrason kayıtları incelemişler, hastaların %30'unda TM ile
testis tümörünün birlikte olduğunu görmüşlerdir (12).
Retrospektif bir çalışmada 1056 hastanın skrotal ultrasonları
incelenmiş, TM sıklığı %10 (106/1056) ve testis tümörü sıklığı
% 2.4 (25/1056) olarak tespit edilmiş, testis tümörü tanısı
konan 25 hastanın 15'inde (%60) TM tespit edilmiştir (13).
Koşan ve arkadaşları 197 testiküler mikrolitiyazisli hastanın
verilerini incelemişler, TM olanlarda kriptorşidizm % 25,
varikosel % 6.5, hidrosel% 23, epididim kisti% 10 ve atrofik
testis % 50 olarak belirlenmiştir. TM oranı testis tümörü olan
hastalarda anlamlı olarak daha yüksek idi, testis kanseri teshis
edilen 4 hastanın 3'ünde (%75) TM görülmüştür (14). Bizim
çalışmamızda testis kanseri ile TM oranı %33,9 (19/56) olarak
bulundu.
TM ve infertilite arasındaki ilişki iyi bilinmemektedir, bu
konu ile ilgili olarak yapılan çeşitli çalışmalar vardır. Bir
çalışmada infertil hastalarda TM oranı %18,8 olarak rapor
edilmiştir (13). Teorik olarak, TM seminifer tübül kaynaklı bir
patoloji olduğundan intratübüler tıkanıklık ve hasar
oluşturabilir, bu da sperm göç ve hareketini engelleyabilir, bu
konu ile ilgili bir çalışma da mevcuttur (15). Bizim
çalışmamızda 56 TM olan hastanın 32'sinde (%57) azospermi
ve oligospermi vardı, bu da bize testiküler mikrolitiyazis ile
infertilite arasında güçlü bir ilişkinin olduğunu düşündürmüştür.
Sonuç olarak, testiküler mikrolitiyasiz hastalarının takip ve
idaresi hastaların özelliklerine göre değişir. Literatürdeki testis
tümörü ile TM ilişkisi araştıran bazı çalışmaların sonuçları göz
önüne alındığında asemptomatik testiküler mikrolitiyasiz
hastalarına, testislerini muayene etmeleri ve yıllık
ultrasonografi ve serum tümör markeri tetkikleri yaptırılmasını
önermek yararlı olabilir. Buna ilaveten burada sunulan
çalışmada TM ile infertilite arasında daha gözlenen güçlü
ilişki bu konuda daha kapsamlı çalışmaların yapılması
gerektiğini düşündürmektedir.
KAYNAKLAR
1. Sasagawa I, Nakada T, Kazama T, Satomi S, Katayama T,
Matuda S. Urol Int. Testicular microlithiasis in male
infertility.1988; 43 (6): 369.
2. Doherty FJ, Mullins TL, Sant GR, Drinkwater MA, Ucci AA
Jr. Testicular microlithiasis. A unique sonographic
appearance. J Ultrasound Med. 1987; 6 :389-392.
3. De Jong BW, De Gouveia Brazao CA, Stoop H, et al.
Raman spectroscopic analysis identifies testicular
microlithiasis as intratubular hydroxyapatite. J Urol 2004;
171:92-96.
4. Drut R, Drut RM. Testicular microlithiasis: histologic and
immunohistochemical findings in 11 pediatric cases.
Pediatr Dev Pathol 2002; 5:544-550.
5. Janzen DL, Mathieson JR, Marsh JI, et al. Testicular
microlithiasis: sonographic and clinical features. AJR Am J
Roentgenol 1992; 158:1057-1060.
6. Ganem JP, Workman KR, Shaban SF. Testicular
microlithiasis is associated with testicular pathology.
1999; 53 (1) :209-213.
7. Middleton WD, Teefey SA, Santillan CS. Testicular
microlithiasis: prospective analysis of prevalence and
associated tumor.2002; 224 :425-428.
8. van Casteren NJ, Looijenga LH, Dohle GR. Testicular
microlithiasis and carcinoma in situ overview and
proposed clinical guideline. Int J Androl 2009; 32: 279287.
9. Backus, M. L. et al. Testicular microlithiasis: imaging
appearances and pathologic correlation. Radiology 1994;
192: 781–785.
prevalence and associated testicular cancer in centraleastern Sicilian andrological patients. Andrologia, 2012;
44: 295–299. doi: 10.1111/j.1439-0272.2011.01180.x
14. Kosan M, Gonulalan U, Ugurlu O, Oztekin V, Akdemir O,
Adsan O. Testicular microlithiasis in patients with scrotal
symptoms and its relationship to testicular tumors.
Urology. 2007 Dec; 70 (6): 1186.
15. Jacobsen GK, Henriksen OB, von der Maase H.
Carcinoma in situ of testicular tissue adjacent to
malignant germ-cell tumors: a study of 105 cases.
Cancer. 1981;47:2662.
10. Peterson, A. C., Bauman, J. M., Light, D. E., McMann, L. P.
& Costabile, R. A. The prevalence of testicular
microlithiasis in an asymptomatic population of men 18
to 35 years old. J. Urol. 2001;166, 2061–2064.
11. Ikinger, U., Wurster, K., Terwey, B. & Mohring, K.
Microcalcifications in testicular malignancy: diagnostic
tool in occult tumor? Urology 1982; 525–528. (1982).
12. Otite U, Webb JA, Oliver RT, Badenoch DF, Nargund VH.
Testicular microlithiasis: is it a benign condition with
malignant potential? Eur Urol. 2001; 40 :538-542.
13. La Vignera, S., Condorelli, R., Vicari, E., D'Agata, R. and
Calogero, A. E. (), Testicular microlithiasis: analysis of
7
Opere 115 spina bifida olgusunun
rehabilitasyon programı öncesi Denver 2
gelişimsel tarama testi sonuçları
Pre-rehabilitation program Denver 2
developmental screening test results of 115
operated patients with spina bifida
Dr. Serhat Şevki Baydın / Bakırköy Ruh Ve Sinir Hastalıkları Eğitim Araştırma Hastanesi, Nöroşirurji Kliniği, İstanbul
Dr. Abuzer Güngör / Bakırköy Ruh Ve Sinir Hastalıkları Eğitim Araştırma Hastanesi, Nöroşirurji Kliniği, İstanbul
Dr. Engin Öztüregen / Kanuni Sultan Süleyman Eğitim Araştırma Hastanesi, Pediatrik Nöroloji Bölümü, İstanbul
Dr. Akın Gökçedağ / Bakırköy Ruh Ve Sinir Hastalıkları Eğitim Araştırma Hastanesi, Nöroşirurji Kliniği, İstanbul
Dr. Burcu Türk Lal / Kanuni Sultan Süleyman Eğitim Araştırma Hastanesi, Pediatrik Nöroloji Bölümü, İstanbul
Dr İbrahim Alataş / Kanuni Sultan Süleyman Eğitim Araştırma Hastanesi, Nöroşirurji Bölümü, İstanbul
Baydın ve Arkadaşları
İletişim Adresi: Dr. İbrahim Alataş, Kanuni Sultan Süleyman Eğitim Araştırma Hastanesi, Nöroşirurji Bölümü, İstanbul.
e-posta [email protected]
8
ÖZET
Amaç: Denver Gelişimsel Tarama Testi (DGTT), yeni doğan
döneminden, okul öncesi çağa kadar uygulanabilen bir
tarama testidir. Denver 2 Gelişimsel Tarama Testi (D2GTT)
1996 yılında Türk Çocukları için revizyonu sonrası ülkemiz
pratiğine girmiştir. Multisistem bir patoloji olan Spina Bifida
(SB)'nın, bu çocukların gelişimlerini ne kadar etkilediğini
araştırmayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Tüm literatür tarandığında SB tanısı
almış olgulara yönelik bu test uygulanıp sonuçları
yayınlanmamıştır. Erken tanı ile SB'lı olgulara yönelik
uygulanan rehabilitasyon ile çok olumlu sonuçlar elde
edilmektedir. Nöroşirurji bölümümüzde 115 SB nedeniyle
opere edildikten sonra takip ettiğimiz olgularımıza,
hastanemiz gelişimsel nöroloji polikliniğinde Denver 2 Testi
uygulandı.
Bulgular: D2GTT'de sorgulanan; kişisel gelişimi, ince
motor gelişimi, dil gelişimi, kaba motor gelişimi
değerlendirildi. Bunların haricinde olguların demografik
özellikleri, SB'ya ek olan hastalıkları ve doğum şekli de
kaydedildi. Elde ettiğimiz sonuçlarımız sunulmaktadır.
Sonuç: SB'li çocuklarda, sinir sisteminin intra-uterin
dönemden başlayıp, okul öncesi çağa kadar gelişimi göz
önünde bulundurulduğunda, D2GTT'de tespit edilen yaşına
göre gerilik sonrası rehabilitasyon programı ile çok iyi sonuçlar
alabileceği kanısındayız.
Anahtar sözcükler: spina bifida, Denver test, Denver
sonuçları
ABSTRACT
Objective: Denver Developmental Screening Test (DDST)
is a screening test that can be applied from the newborn
period to pre-school age. D2DST is being used in our country
from 1996, after revision for Turkish children. Our aim is to
analyze the effects of how the development of children with
a multisystem pathology spina bifida.
Materials and methods: D2DST results of patients with
spina bifida has not been reported in the literature. Early
diagnosis and rehabilitation of patients with spina bifida
provides very positive results. In Kanuni Sultan Süleyman
Hospital a total of 115 spina bifida cases were operated. All
patients were performed D2DST in te developmental
neurology patient clinic of our hospital.
Results: We evaluated personal development, fine motor
development, language development, gross motor
development in D2DST. In addition, demographic
characteristics, disease with SB and the mode of delivery were
also recorded. Our results are presented.
Conclusion: Nervous system develops from intrauterine
period to pre-schoolage with SB. We believe that, if it is
determined according to the age retardation, rehabilitation
can provide good results.
Key words: spina bifida , Denver test, Denver results
Bakırköy Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve
Araştırma Hastanesi ve Kanuni Sultan Süleyman Eğitim ve
Araştırma Hastanesi Nöroşirurji Bölümü'nde Nisan 2011
tarihinden itibaren opere ettiğimiz ve sonrasında takip
ettiğimiz 115 SB hastası çalışmamıza dahil edildi. Uygun
koşullara sahip (karnı tok ve altı temiz) olgularımıza,
hastanemiz çocuk gelişim polikliniğinde Türkiye çocukları için
uyarlanan D2GTT yapıldı. Tüm olguların ayrıntılı prenatal,
natal, postnatal öyküleri alındı. D2GTT öncesi tüm olguların
fizik ve nörolojik muayeneleri yapıldı. Demografik bilgilerine
ek olarak, D2GTT'de sorgulanan; kişisel gelişimi, ince motor
gelişimi, dil gelişimi, kaba motor gelişimi değerlendirildi.
Bunların haricinde SB'ya ek olan hastalıkları ve doğum şekli de
kaydedildi. Test sonuçları normal, şüpheli ve anormal şeklinde
3 gruba ayrılarak değerlendirildi. Şüpheli olan olgulara 6 ay
sonra D2GTT tekrarlandı. Anormal olarak gruplandırılan
olgularımız ise yaşına göre daha geride seyredenlerdi ve bu
olgular hastanemiz gelişimsel nöroloji bölümüne yönlendirildi
ve rehabilitasyon programına dahil edildi.
BULGULAR
Olgularımızın ortalama yaşı 2 yıl 6 ay idi ( 22 gün – 5 yaş 5
ay ). Hastalarımızın 35'i kız, 80'i ise erkekti. Annenin son adet
tarihine göre term doğan olgu sayımızı 93 iken, 22 olgu
preterm doğdu. 42 olgumuz normal vaginal yolla, 73 olgu
ise sezeryan ile doğdu. 1 olgunun normal vaginal yolla
doğumu esnasında vakum kullanıldı. 25 vakamızda spina
bifidaya ek olarak hidrosefali tespit edildi. 6 olguda
mikrosefali, 10 olguda ise kraniosinostoz tespit edidi.
Kişisel gelişimi değerlendirildiğinde; test sonuçları 65
olgunun normal (% 56) , 25 olgunun şüpheli (% 22) , 25
olgunun ise anormal (% 22) olarak sonuçlandı. İnce motor
gelişimi değerlendirildiğinde; 62 olgunun normal (% 53), 23
olgunun şüpheli (% 20), 30 olgunun anormal (% 27) olarak
sonuçlandı. Dil gelişimi değerlendirildiğinde; 72 olgunun
normal (% 62), 23 olgunun şüpheli (% 20, 20 olgunun
anormal (% 18) olarak sonuçlandı. Kaba motor gelişimi
değerlendirildiğinde; 47 olgunun normal (% 40), 25 olgunun
şüpheli (% 22), 43 olgunun anormal (% 38) olarak
sonuçlandı (Tablo 1).
Normal
Şüpheli
Yaşına Göre Geri
Kişisel Gelişimi
65
25
25
İnce Motor Gelişimi
62
23
30
Dil Gelişimi
72
23
20
Kaba Motor Gelişimi
47
25
43
Tablo 1. Spina Bifida olgularının D2GTT sonuçları
D2GTT; Denver 2 Gelişimsel Tarama Testi
Preterm doğan olgularımızın kişisel gelişimi; 11'inde
(%50) doğal, 4'ünde (%18) şüpheli, 7'sinde (%32) anormal
olarak sonuçlandı. İnce motor gelişimi ise; 11'inde (%50)
doğal, 5'inde (%22) şüpheli, 6'sında (%28) anormal olarak
sonuçlandı. Dil gelişimleri; 14'ünde (%63) doğal, 4'ünde
(%18) şüpheli, 4'sinde (%18) anormal olarak sonuçlandı.
Kaba motor gelişimi ise; 11'inde (%50) doğal, 4'inde (%18)
şüpheli, 7'sında (%32) anormal olarak sonuçlandı (Tablo 2).
Normal
Şüpheli
Yaşına Göre Geri
Kişisel Gelişimi
11
4
7
İnce Motor Gelişimi
11
5
6
Dil Gelişimi
14
4
4
Kaba Motor Gelişimi
11
4
7
Tablo 2. Spina Bifida'lı preterm olgularının D2GTT sonuçları
D2GTT; Denver 2 Gelişimsel Tarama Testi
Çalışmamıza dahil ettiğimiz 6 mikrosefali tespit edilen SB
hastasının D2GTT tamamında kişisel gelişimi, ince motor
gelişimi, kaba motor gelişimi normal olarak bulunmuştur. 1
olgumuzda ise dil gelişimi yaşına göre geri tespit edildi ve
rehabilitasyon programına alındı.
10 kraniosinisitoz tespit ettiğimiz SB olgusunun D2GTT
tamamında kişisel gelişimi, ince motor gelişimi normal olarak
bulundu. 1 olgumuzda ise dil gelişimi, 2 olgumuzda ise kaba
motor gelişimi yaşına göre geri tespit edildi ve rehabilitasyon
programına alındı.
TARTIŞMA
Sürekli büyüme ve gelişme süreci içinde olan çocuk
organizmasında nöronal gelişim intra uterin başlar ve hızla
devam eder. Özellikle sinir sisteminin etkilendiği SB'lı çocuklar
geniş bir yelpazede klinikle karşımıza gelirler (4). Böyle
çocuklardaki gelişimsel geriliğin erken saptanması, altta yatan
risk faktörlerinin tanınması ve tedavi programına alınması
oldukça önemlidir. Bununla birlikte gelişim sorunu çok büyük
boyutlarda değilse, olağan fizik ve nörolojik muayene ile tanı
koymak güçtür. Bu nedenle gelişimi geri olan çocukların çoğu
okula başlayıncaya kadar fark edilmezler. Erken konulan tanı
GİRİŞ
DGTT, yeni doğan döneminden, okul öncesi çağa kadar
uygulanabilen basit bit tarama testidir. Test 1967'de
Frankenburg ve Dodds tarafından hazırlanmış, 1971'de
yeniden gözden geçirilmiştir. 1992'de ise Denver II Gelişimsel
tarama testi güncellendi (1,2). Denver 2 Türkiye
Standardizasyonu 1996 yılında Prof.Dr. Kalbiye Yalaz ve
Prof.Dr. Banu Anlar'ın revizyonu sonrasında ülkemiz pratiğine
girmiştir (3).
DGTT 2; yeni doğan ile 6 yaş arasındaki çocuklara
uygulanabilen bu tarama testinin, özellikle süt çocuğunun
gelişiminin izlenmesinde ve gelişimsel sapmaların erken
tanınmasında önemli yeri vardır. Bu sayede rehabilitasyonun
erken dönemde başlaması mümkün olmaktadır.
Hastanemiz nöroşirurji bölümünde 115 SB nedeniyle
opere edildikten sonra takip ettiğimiz olgularımıza
hastanemiz gelişimsel nöroloji polikliniğinde Denver 2 Testi
uygulandı. Uygun koşullara sahip (karnı tok ve altı temiz)
olguların, kişisel-sosyal, ince devinsel, dil, kaba devinsel
alanlardaki yetenekleri ölçüldü.
9
Baydın ve Arkadaşları
ve rehabilitasyon programına hemen başlanılması çocuğun
yaşıtlarına göre adaptasyonunu da iyi yönde etkileyecektir.
DGTT, yenidoğan ve okul öncesi çocukların gelişimini
değerlendirmede kullanılan, uygulaması ve yorumu kolay bir
testtir. Medeni ve ark. tarafından 1989 yılında 87 süt çocuğu
üzerinde yapılan bir çalışmada, yenidoğan dönemi patolojisi
bulunanlarda normal vakalara göre şüpheli DGTT oranı daha
yüksek bulunmuştur (5). Preterm ve düşük doğum ağırlıklı
doğan bebeklerde şüpheli DGTT oranları anlamlı olarak
yüksek bulunmuş, tekrarlanan testlerde şüpheli sonuç veren
13 süt çocuğunun analizlerinde, annenin hamilelikte geçirdiği
patolojiler ve yeni doğan dönemi patolojilerinin yoğunlaştığı
izlenmiştir. Okul öncesi çocuklarda (1 ay-6 yaş) DGTT'nin
uygulamasının kolay olduğu belirtilmekle birlikte, gelişimsel
değerlendirmenin iyi yapılabilmesi için testin farklı zamanlarda
tekrar edilmesi önerilmektedir (6,7).
Geriye yönelik tüm literatür tarandığında SB olgularına
yönelik D2GTT uygulanan bir çalışmaya rastlamadık. Biz bu
çalışmada 115 opere SB hastamıza D2GTT'ini uyguladık.
D2GTT'nde incelenen 4 parametre göz önünde
bulundurulduğunda; %53 oranında yaşlarına göre normal
sınırlarda olarak tespit edildi. % 27 oranında ise olgularımız
yaşlarına göre D2GTT geri olarak bulundu. Bu olgular
hastanemiz gelişimsel çocuk nörolojisi rehabilitasyon
programına dahil edildi. % 20 oranında ise şüpheli sonuç
bulundu. Bu olgulara 6 ay sonra tekrar D2GTT yapılmak üzere
takip altına alındı.
Bu çalışmaya dahil ettiğimiz olgularımızın % 19'u preterm
doğumdu. Bu olgularda ise normal sonuç % 47 olarak
bulundu. Literatür tarandığında preterm doğan SB'lı
çocuklara yönelik DGTT uygulanmadığını gördük. Bizim
serimizde tespit ettiğimiz sonuçlar term doğumlarla elde
ettiğimiz sonuçlarla karşılaştırıldığında anlamlı bir fark
bulmadık. Ancak ileride daha geniş serilerin yapılması
gerekmektedir.
Multi-sistem bir patoloji olarak karşımıza çıkan SB'lı
çocuklarda özellikle tüm kas ve iskelet sistemin araştırıldığı
kaba motor gelişimin, diğer faktörlere oranla istatistiksel
olarak daha çok etkilendiği göze çarpmaktadır. En çok sinir
sisteminin ve bunun neticesinde kas ve iskelet sistemin
etkilendiği SB'lı çocuklarda, erken yapılacak D2GTT
neticesinde tespit edilebilecek patoloji sonrasında
rehabilitasyon programıyla çok daha etkili sonuçlar elde
edilebilir.
Sunmuş olduğumuz çalışmamızda 115 SB nedeniyle
opere ettiğimiz olgunun D2GTT sonuçları neticesinde; yaşına
10
göre gerilik tespit ettiğimizde, hastanemiz gelişimsel çocuk
nörolojisi bölümü, rehabilitasyon programına yönlendirdik.
Literatür de incelendiğinde benzer yol izlendiği görülmektedir
(2,7). Tüm olgularımız takibimizde olup, rehabilitasyon
programı sonrasındaki erken ve geç D2GTT sonuçları ilerleyen
zamanda sunulacaktır.
SONUÇ
SB embriyolojik dönemde, nedeni belli olmayan ve sinir
sistemin etkilendiği nöral tüp kapanma defektidir. SB'lı
çocuklar çok geniş bir klinik tablo ile karşımıza çıkabilmektedir.
Ancak erken tanı ve neticesinde rehabilitasyon programlarıyla
çok iyi sonuçlar alındığını görmekteyiz. Bu nedenle yeni
doğan ile 6 yaş arası tüm çocuklara uygulanabilen D2GTT
tüm SB olgularına yapılmalı ve elde edilecek patolojik bir
sonuçta vakit kaybetmeden rehabilitasyon programına
alınmalıdır. SB'lı çocuklarda, sinir sisteminin intra-uterin
dönemden başlayıp, okul öncesi çağa kadar gelişimi göz
önünde bulundurulduğunda, D2GTT'de tespit edilen yaşına
göre gerilik sonrası rehabilitasyon programı ile çok iyi sonuçlar
alınabileceği kanısındayız.
KAYNAKLAR
1. Frankenburg WK, Dodds. The Denver developmental
screening test. JB.J Pediatr. 1967;71(2): 181-191.
2. Frankenburg WK, Camp BW, Van Natta PA,
Demersseman JA. Reliability and stability of the Denver
Developmental Screening Test. Child Dev. 1971; 42 (5):
1315-1325.
3. Anlar B, Yalaz K. Denver II Gelişimsel Tarama Testi, Türk
cocuklarına uyarlanması ve standardizasyonu. HUTF Ped.
Noroloji Bilim dalı Ankara 1995, 1-43.
4. Selçuki M. Spinal Orta Hat Birleşim Anomalileri. Temel
Nöroşirurji 2010, 1883-1897.
5. Medeni Z, Karasalihoğlu S, Bozdereli H, Yardım T, Saltık A.
Antenatal ve Yenidoğan Dönemi Patolojileri Olan Süt
Çocuklarının İzlenmesinde Denver Gelişimsel Tarama
Testi'nin Yeri. XXXIII. Milli Pediatri Kongresi Özet Kitapçığı,
Bursa, 1989.
6. Yalaz K, Epir S. Denver Gelişimsel Tarama Testi El Kitabı.
Türk Çocuklarına Uygulanması ve Standardizasyonu.
Meteksan Mtb. Ankara 1982.
7. Borowitz KC, Glascoe FP. Sensitivity of the Denver
Developmental Screening Test in Speech and Language
Screening. Pediatrics. 1986; 6(8): 1075-1078.
Bir yıl içinde yatırılan omurilik yaralanmalı
hastalarımızın klinik ve fonksiyonel
sonuçlarının retrospektif değerlendirilmesi
A retrospective review of clinical and
demographic parameters in patients with
spinal cord injury within last one year
Dr. Betül Toygar / Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Fizik tedavi ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Maltepe, İstanbul.
Dr. Nurdan Kotevoğlu / Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Fizik tedavi ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Maltepe, İstanbul.
Dr. Hayal Ahmetoğlu / Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Fizik tedavi ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Maltepe, İstanbul.
İletişim adresi: Betül Toygar / Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Fizik tedavi ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Maltepe, İstanbul.
ÖZET
Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizik Tedavi ve
Rehabilitasyon Anabilim dalında son bir yıl içinde (2010 2011 yılları arasında) yatarak rehabilitasyon programına
alınan çeşitli etyolojilere bağlı omurilik yaralanmalı (OY)
yaralanmalı hastalarımızın klinik ve demografik özellikleri
retrospektif olarak incelenmiştir. Bu çalışmaya medulla spinalis
yaralanması sonucu yatırılarak rehabilitasyon tedavilerine
başlanan yeni olgular dahil edilmiştir. Hastalarımızın tamamı
cerrahi müdahale sonrası post operatif dönemde
rehabilitasyon programına alınan hastalardı. Hastanede yatış
süreleri ortalama 44.7 gün idi. idi. Tedavisi sonucunda ASIA
skorları değişmemekle birlikte hastalarımız daha iyi fonksiyonel seviye ile taburcu edilmişlerdir.
ABSTRACT
Demographic and clinical characteristics of inpatients
followed within last one year (2010-2011) with spinal cord
injury (SCI) due to various etiologies, referred to Physical and
Rehabilition Clinic of Maltepe Medical School are evaluated
retrospectively. New inpatients with SCI are included into this
study. All of them were included into rehabilitation program
after surgery. The average of hospitalisation period was 44.7
days. Although the ASIA scores didnot change at the end of
the discharge all of the had much better functional level.
Key words: spinal cord injury, rehabilitation, functional
ambulation
Anahtar sözcükler: omurilik yaralanması, rehabilitasyon, fonksiyonel ambulasyon
11
GİRİŞ:
Omurilik yaralanmaları (OY) sonrası duyu, motor ve
otonom kayıpların yanısıra tibbi bakım yöntemlerinin
gelişmesi ile hastaların yaşam sürelerinin uzaması beraberinde
eşlik eden başka hastalıkların da tibbi bakımını ve tedavilerin
çok yönlü düşünülmesini gerektirmektedir (1). Bası yaraları,
idrar yolu enfeksiyonu, otonomik disrefleksi,bağırsak
problemleri, akciğer enfeksiyonları, eklem kontraktürü,
heterotropik osifikasyon, osteoporoz, ağrı, spastisite gibi
değişik sorunlar bu sürecin değişik evrelerinde karşılaşılabilen
Tablo 1: Demografik özellikler, etyoloji, yaralanma seviyesi
ve hastanede kalış süreleri
AB
AT
CA
FA
SŞ
HY
KŞ
NÇ
RŞ
SC
YB
YD
FO
Yaş /
cinsiyet
30 / E
55 / E
52 / E
57 / K
16 / E
47 / E
61 / E
65 / E
25 / E
28 / K
46 / E
59 / E
62 / K
Seviye / etyoloji
T2 / sıkışma
L1-2 / düşme
T12 / yüksekten düşme
C4 intramedüller kitle op
C4 suya atlama C4
C6 düşme
L5 / operasyon
C3 / ADTK
C5 / intramedüller kitle op
C4 / yüksekten düşme
C5 / AİTK
Hastanede
kalış süresi
21 gün
32 gün
17 gün
28 gün
45 gün
90 gün
14 gün
90 gün
90 gün
25 gün
23 gün
35 gün
72 gün
problemlerdir (2). Ülkemizde epidemiyolojik çalışmalar yetersiz olmakla birlikte birkaç çalışmada yıllık insidans 12.7 /
1,000,000 olarak bildirilmekte, gelişmiş ülkelerde yıllık
prevelans 6-56 / 1,000,000 dır (3,4). Bu çalışmamızda
amacımız 1 yıllık sürede hastanemiz fizik tedavi ve rehabilitasyon kliniğinde yatarak tedavi edilen OY hastaların
özelliklerini retrospektif olarak literatür eşliğinde
değerlendirmektir.
Bir yıl süresince (2010-2011) yatırılarak rehabilitasyon
tedavisine alınan OY hastalar değerlendirildi. Değişik
etyolojiler ile cerrahi geçiren hastalar dahil edildi. Bir yıldan
eski OY olan olgular değerlendirmeye alınmadı. Yaralanma
seviyesi, fonksiyonel düzey (ASIA) komplikasyonların gelişimi
ve hastanede kalış süreleri göz önüne alınarak izlem yapıldı.
Giriş ve çıkıştaki ASIA düzeyleri karşılaştırıldı.
SONUÇLAR
Toplam 10 erkek, 3 kadın olmak üzere 13 hasta
değerlendirilmiştir. Ortalama yaş 46.38 (16-65). Yaralanma
nedenleri ve seviyeleri ile hastanede kalış süreleri ve
demografik özellikleri tablo 1 de özetlenmiştir. 1-Tetraparezi
(7 hasta), 2-parapleji (2 hasta), 3-paraparezi (3 hasta), 4kauda equina (1 hasta). Servikal OY 2 kadın hastamızın
etyolojisi intramedüller tümör operasyonu idi. Diğer servikal
OY erkek hastalarımızdan biri araç içi trafik kazası, diğerleri
yüksekten düşme sonucuydu. Sadece en genç olan bir
hastamızda etyoloji, sığ suya balıklama atlama sonucu boyun
yaralanması idi. Paraplejik olan hastalarımızda etyoloji
yüksekten düşme ve araç dışı trafik kazası idi. Sadece bir
hastamızda ileri derecede spinal stenoz sonrası yapılan
operasyon ile oluşmuş kauda equina tanısı mevcuttu.
Hastalarımıza nöroşirurji kliniğinde operasyonları yapılıp stabil
duruma geldikten sonra rehabilitasyon programları başlandı.
Kliniğimizde yatış süreleri ortalama 44.7 gün idi (14-90 gün).
Gelişen komplikasyonlar Tablo 2 de özetlenmiştir. Nöropatik
ağrı en sık gözlenen komplikasyondu. Dekübit yaraları ve
spastisite diğer önemli tedavi gerektiren konulardı. Sadece bir
hastamızda otonomik disrefleksi gelişti.
Toygar ve Arkadaşları
Tablo 2: Yatış ve çıkışta fonksiyonel durum ve komplikasyonlar
12
isim
AB
AT
CA
FA
SŞ
HY
KŞ
NÇ
RK
SC
YB
YD
FO
Fonksiyonel düzey ASIA
B inkomplet / paraparezi
B inkomplet / paraparezi
B inkomplet/ parapleji
B inkomplet /tetraparezi
B inkomplet / tetraparezi
B inkomplet /tetraprezi
KE
B inkomplet / tetraparezi
A komplet /parapleji
C inkomplet / Tetraparezi
C inkomplet tetraparezi
C inkomplet /tetraparezi
A komplet / parapleji
Komplikasyonlar
IYE, NA, depresyon
NA, depresyon
pnömoni
Yok
Evre 2 ve evre 3 olarak 2 adet dekübitus,SP
NA,IYE, OD, SP, dekübitus
NA
NA, SP
NA,posttravmatik epilepsi, SP, dekübitus
YOK
YOK
Depresyon, pnömoni,
Pnömoni, depresyon, dekübitus
Taburculukta fonksiyonel durum
FA
FA
FA
FA
FA
FA
FA
FA
TS / TA
FA
FA
FA
TS
TS: tekerlekli sandalye, TA: terapötik ambulasyon, FA: fonksiyonel ambulasyon, OD : otonomik disrefleksi, IYE: idrar yolu enfeksiyonu, NA: nöropatik
ağrı, SP: spastisite
KAYNAK
1- Levi R, Hultling C, Nash MS, Seiger A. The Stockholm
Spinal Cord Injury Study.Medical problems in a SCI
population. Paraplegia 1995.33; 315.
2- Anson CA, Shepherd C. Incidence of secondary
complication in spinal cord injury.Int Rehabil Res 1996, 19
(1): 55-66.
3- Gur A, Kemaloglu MS, Cevik R, Sarac AJ, Nas K, Kapukay
A, et al. Characteristics of traumatic spinal cord injuries in
south-eastern Anatolia, Turkey: a comparative approach
to10 years' experience. Int J Rehabil Res 2005; 28:57-62.
4- Pickett W, Simpson K, Walker J, Brison RJ. Traumatic
spinalcord injury in Ontario, Canada. J Trauma 2003; 55:
1076.996: 19: 55-66.
5- Devivo MJ. Epidemiology of traumatic spinal cod injury. In:
Kirshblum SC, Campagnolo D, DeLisa JE, editors.
Spinalcord medicine. Phidelphia: Lippincott Williams and
Wilkins; Epidemiologic data of the patients with spinal
cord injury Cilt - Vol. 17 Sayı - No. 6 5372002. p. 69-81.
6- Karacan I, Koyuncu H, Pekel O, Sümbüloglu G, KirnapM,
Dursun H, et al. Traumatic spinal cord injuries in Turkey:a
nation-wide epidemiological study. Spinal Cord 2000; 38:
697-701.
7- Burke DA, Linden RD, Zhang YP, Maiste AC, Shields CB.
Incidence rates and populations at risk for spinal cord
injury: A regional study. Spinal Cord 2001; 39:278.
8- Tuğcu İ, Tok F,Yılmaz B ,and et. Turkisk Journal of Trauma
and Emergency Surgery 2011; 17 (6): 538.
9- Singh R, Rohilla RK, Siwatch R, Dhankar SS, Kumar Magu
N, Sangwan SS. Health related problems and effect of
specific interventins in spinal cord injury.Eyr J Phys Rehabil
Med 2010; 46:47-53.
10-New PW, McFarlane CL. Retrospective case series of
outcomes following spinal cord infarction. Eur J Neurol.
2012 Mar 21. doi: 10.1111/j. 1468-1331. 2012.
03702.x.
TARTIŞMA
Kliniğimizde 2010-2011 yılları arasında görülen OY
hastalarımızın dökümünü sunduğumuz bu çalışmamızın
etyoloji veya yaş dağılımı hakkında epidemiyolojik verilere
uygunluk göstermesini bekleyemeyiz. Genel olarak genç ve
verimli yaşlarda OY daha sık görüldüğü bilinir (5). Bizim
çalışmamızda yaş ortalaması 44.7 yaş ile orta yaşa daha
yakındı. Ülkelere göre değişmekle birlikte motorlu taşıt
kazaları ve yüksekten düşme en sık nedenleri oluşturur (6,7).
Hasta grubumuzda çoğunlukta olan erkek hastalarımızın en
genç olanı hariç diğerleri literatürle uyumlu olarak motorlu
taşıt kazası ve yüksekten düşme ile yaralanmışlardı. Gür ve
arkadaşları en sık yaralanma seviyesini L1 olarak bildirmelerine
rağmen ülkemizde yapılan bir diğer çalışmada en sık seviye
T12 olarak belirtilmiştir (3,6). Yakın tarihte yapılan geniş bir
çalışmada ise en sık seviye C5 olarak tesbit edilmiştir (8).Uzun
süre takip edilen hasta grubunda da idrar yolu enfeksiyonları
en sık görülürken (% 44), nöropatik ağrı (% 42), dekübit
yaraları (% 36), spastisite (% 60) sonra gelmektedir (9).Başka
bir araştırmada ağrı en sık komplikasyon olrak belirtilmiş olup(
% 34,7), idrar yolu enfeksiyonu(% 25,5), spastisite (% 12,2),
kalp yetmezliği (% 11,2) ve pnömoni (% 9,2) olarak
komplikasyonlar sıralanmıştır. Hasta grubumuzun verileri
literatürle uyumludur. Aynı çalışmada bildirildiğine göre
rehabitasyon süreci sonunda fonksiyonel evrelerinde önemli
düzelme görülmemekle birlikte motor fonksiyonlarındaki
gelişme ile daha iyi düzeyde mobiliazsyon sağlanabilmiştir
(10). Kısa takip süresinde, ortalama 45 günlük rehabilitasyon
tedavisi sonucunda ASIA skorları değişmemekle birlikte
hastalarımız daha iyi fonksiyonel seviye ile taburcu
edilmişlerdir.
13
OLGU SUNUMLARI
Disfaji ve miyeloradikülopati ile
başvuran difüz idiyopatik iskelet
hiperosteozu (Forestier hastalığı)
Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis
presenting with dysphagia and
myeloradiculopathy (Forestier's disease)
Dr. Aydın Canpolat / Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroşirürji Kliniği, İstanbul
Dr. Hakan Duman / Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroşirürji Kliniği, İstanbul
Dr. Aytaç Akbaş / Çankırı Devlet Hastanesi Nöroşirürji Kliniği, Çankırı,
Dr. Mehmet Alpay / Çal Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroşirürji Kliniği, İstanbul
Dr. Ali Osman Akdemir / Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroşirürji Kliniği, İstanbul
Canpolat ve Arkadaşları
İletişim adresi: Dr. Ali Osman Akdemir / Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroşirürji Kliniği, İstanbul, e posta, [email protected]
14
ÖZET
Difüz idiyopatik iskelet hiperostozu (DISH) veya diğer adı
ile Forestier hastalığı, orta ve ileri yaş grubunda görülür ve
sıklıkla asemptomatiktir. Etyolojisi tam olarak bilinmemekle
birlikte bu hastalık vertebral kolonun anterior ve lateral
yüzeyinde ilerleyici ossifikasyonla karakterizedir. Semptomatik
hastalarda en sık görülen yakınma disfajidir. Medikal tedavinin
başarısız olduğu hastalarda cerrahi girişim etkili bir tedavi
edici yöntemdir.
ABSTRACT
Diffuse Idiopathic Skeletal Hyperostosis (DISH), also
known as Forestier's Disease, is frequently seen in elderly
population and usually asymptomatic. However its etiology is
unknown, this disease is characterized by progressive
ossification of anterior and lateral surface of vertebral colon.
Dysphagia is the most common complaint of symptomatic
patients. If medical therapy is unsuccesful for these patients,
surgical treatment is an effective therapeutical method.
Anahtar Sözcükler: disfaji, Forestier Hastalığı, idiopatik
iskelet hiperostozu, miyeloradikülopati.
Key words: dysphagia, Forestier's Disease, idiopathic
skeletal hyperostosis, myeloradiculopathy.
OLGU
45 yaşında erkek hasta, yaklaşık bir yıldır devam eden
yutma güçlüğü, her iki kola yayılan boyun ağrısı ve kollarda
uyuşma şikayeti ile başvurdu. Nörolojik muayenesinde her iki
kolda global kas kuvveti 4/5 ve derin tendon refleksleri artmış
olarak izlendi. Patolojik refleks tespit edilmedi. Servikal direkt
grafi ve bilgisayarlı tomografi tetkiklerinde C4 - 5 ve C5 - 6
düzeylerinde belirgin, anteriorda kemik proliferasyonları
görüldü (Resim 1, 2a, 2b). Baryumlu özefagus grafisinde C45 ve C5 - 6 düzeylerinde lümende anlamlı daralma izlendi
(Resim 3). Servikal manyetik rezonans görüntüleme
tetkikinde, C4-5 ve C5-6 düzeylerinde disk herniasyonu ile
birlikte spinal kanalda stenoz ve omurilikte miyelomalazi ile
uyumlu sinyal değişiklikleri izlendi (Resim 4). Hasta ameliyata
alınarak bu düzeylerdeki kalsifiye anterior longitudinal
ligaman ve osteofitler, yüksek devirli elektrikli “drill” yardımı ile
çıkarıldı. C4 - 5 ve C5 - 6 anterior mikrodiskektomi uygulanmasını takiben poliether-ether keton (PEEK) kafes ile füzyon
sağlandı. Ameliyat sonrasında hastanın şikayetlerinde belirgin
düzelme gözlendi. Çekilen post operatif kontrol servikal direkt
grafilerinde kafeslerin yerinde ve stabil durumda olduğu
görüldü (Resim 5).
TARTIŞMA
Forestier hastalığı veya diğer isimleri ile difüz idiyopatik
iskelet hiperostozu (DISH) ya da vertebral ankilozan
hiperostozis; vertebral kolonun anterior ve lateral yüzeyinde
ilerleyici ossifikasyonla karakterizedir (1,5,6). İlk olarak
Forestier ve Rotes–Queral tarafından 1950'de tanımlanmıştır.
Hastalık, vertebral kolonu saran ligaman, eklem kapsülü ve
yumuşak dokunun kalınlaşması ve kalsifikasyonu sonucu
oluşmaktadır (6). Sıklıkla paraspinal ligamanlar; özellikle
anterior longitudinal ligaman ve daha seyrek olarak posterior
longitudinal ligaman etkilenmektedir (2,3). Omurga segmenti olarak ise en sık torakal bölge, daha sonra lomber ve
Resim 1: Servikal direkt grafide C4-5 ve C5-6 düzeylerinde anteriorda
hiperostoz görülmektedir.
Resim 2: Servikal sagittal (2a) ve aksiyel (2b) tomografi kesitlerinde
anterior hiperostoz görülmektedir.
GİRİŞ
Orta ve ileri yaş grubu erkeklerde daha sık görülen Difüz
İdiopatik İskelet Hiperostozu (DISH); ilk defa 1950 'de Forestier
ve Rotes-Queral tarafından tanımlanmıştır ve literatürde
Forestier Hastalığı olarak da adlandırılmaktadır. DISH,
vertebral kolonun anterior ve lateral yüzeyinde ilerleyici
ossifikasyonla karakterize bir hastalıktır ve etyolojisi tam olarak
bilinmemektedir. DISH hastaları sıklıkla asemptomatik olup en
sık disfaji bulgusu ile kliniğe başvururlar. Tanı için klinik veriler
ile birlikte basit radyolojik tetkikler yeterli ipucu oluşturmakta
ve diğer disfaji nedenleri ile ayırıcı tanıda kolay ekarte edilebilir
bir hastalık olarak yer almaktadır. Tedavi için öncelikle medikal
yöntemler seçilmekte, medikal tedaviye dirençli ise cerrahi
yaklaşım uygulanmaktadır. Bizim olgumuzda da disfajiye eşlik
eden radikülopati bulguları olması ve radyolojik tetkiklerinde
spinal dar kanal oluşturan spondiloz olması nedeni ile;
anterior osteofitektomiye ile birlikte anterior servikal C4 - 5 ve
C5 - 6 mikrodiskektomi ve füzyon uygulanmış, hastanın
ameliyat sonrası şikayetlerinde belirgin iyileşme gözlenmiştir.
Resim 3: Baryumlu özefagus grafilerinde lümende daralma izlenmektedir.
15
servikal bölgeler etkilenmektedir. Yumuşak doku ve eklem
kapsülünde oluşan kalsifikasyon ve hipertrofi; vertebra dışında
femur, patella ve metatarsal eklemlerde de görülebilir. 5. ve 6.
dekad olmak üzere orta ve ileri yaş grubundaki erkeklerde
daha sık görülür. Bizim olgumuzda, servikal C4-C6
Canpolat ve Arkadaşları
Resim 4: Servikal manyetik rezonans görüntüleme T2 sagittal ve aksiyel
kesitlerinde C4-5 ve C5- 6 düzeylerinde disk hernisi ve spinal kanalda
stenoz ile miyelopati izlenmektedir.
16
Resim 5: Postoperatif kontrol servikal direkt grafide C4-5 ve C5-6
seviyelerinde anterior hiperostozun olmadığı ve ilgili seviyelere yerleştirilen
kafeslerin yerinde ve stabil olduğu görülmektedir.
segmentleri arasında, radyolojik ve klinik bulgular ile servikal
spondiloz ve anterior osteofit formasyonu tespit edilmiş,
olgunun baryumlu özefagus grafisinde bu düzeyde oluşan
kemik proliferasyonun, servikal özefagus posteriorunda
mekanik bası ve yaylanma yaptığı gözlenmiştir. Patogenezi
bilinmemekle birlikte literatürde obezite, hiperlipidemi, ailevi
hipertansiyon ve diabetes mellitus tanılı hastalarda daha sık
görüldüğü bildirilmiştir (6). Forestier Hastalığı sıklıkla
asemptomatiktir ve semptomatik olan olgularda disfaji (%1728) en sık görülen yakınmadır (2,3,5,6). Ağrı genellikle yoktur
veya minimaldir. Vertebral kolonun hareketliliği çok az
kısıtlanmıştır (5). Servikal tutulumda, olgumuzda olduğu gibi
disfajiye neden olabilen büyük hipertrofik kemik
proliferasyonları izlenebilir. Disfaji nedeni olarak; servikal 3. ve
7. vertebralar arasındaki osteofitlerin özefagus üzerinde
oluşturduğu gerilim, rekürren laringeal sinir nöropatisi ve
kronik bası nedeniyle osteofit irritasyonu sonucu gelişen
inflamasyon ve fibrozis sorumlu tutulmaktadır.
Forestier Hastalığında görülebilen diğer yakınmalar
arasında; laringeal stridor, dispne, seste boğuklaşma,
tekrarlayan aspirasyon pnömonisi, posterior longitudinal
ligamanın hipertrofisi sonucu spinal kanal stenozu ve myeloradikülopati yer alır (6). Ankilozan spondilit ile ayırıcı tanısı;
uzun süreli öykü, sakroiliak eklem tutulumu, apofizyal ankiloz
ve vertebra korpuslarında kareleşme olması ile yapılır (2,6).
Diğer taraftan ayırıcı tanıda olması gereken önemli bir durum
da florosistir (1,5).
Disfajiye neden olabilecek diğer hastalıklar ile de ayırıcı tanı
yapılmalıdır (1). Direkt grafi, hastalığı teşhis etmede büyük
ölçüde yardımcıdır. Bilgisayarlı tomografi ve manyetik
rezonans görüntüleme teknikleri tanı koymada ve bulguların
nedenini araştırmada etkilidir (1,6). Bilgisayarlı tomografide
ligaman kalsifikasyonu tipik olarak mumluktan aşağıya akan
mum görünümündedir (2,6). Sekonder oluşan hiperostoz,
mum alevi görünümü ile DISH'i ankilozan spondilitten
ayırmakta yardımcıdır (6). Baryumlu özefagus grafisi,
videoendoskopi ve bronkoskopi, disfaji ve respiratuar
yakınmaları olan olgularda yardımcı teşhis araçlarıdır (1,6).
Resnick ve ark. DISH ve diğer hastalıkların ayırımında (dejenere
disk, ankilozan spondilit) spesifik radyolojik kriterler
belirlemişlerdir.
Bunlar; en az dört komşu segmentte kemik köprüleşme,
vertebra korpus ön yüzü ile kemik proliferasyon arasında
radyolüsan çizgi, büyük osteofitler ve servikal vertebral kolon
tutulumunda disk yüksekliğinin korunmasıdır (5). Tedavi
öncelikle medikaldir (1). Diyet modifikasyonu, daha uzun
çiğneme tavsiye edilmesi ve konuşma terapisti yardımı ile
yutma eğitimi verilmesi önerilir (6). Chiropraktis ve
akupunktur popüler alternatif tedavi yöntemlerindendir (6).
Konservatif tedaviye yanıt vermeyen olgularda veya ileri disfaji
durumunda cerrahi ile anterior osteofitektomi
uygulanmaktadır. Post operatif dönemde intervertebral
mobilite rekurrensi etkileyen önemli bir risk faktörüdür (4).
Posterior longitudinal ligaman düzeyinde kemikleşme
olduğunda nörolojik ve radyolojik bulgulara göre tedavi
planlanır. Ayrıca varsa nörolojik bulgulara neden olan disk
hernisi veya posterior osteofitlerin temizlenmesi ile birlikte
füzyon gerekebilir (4). Bizim olgumuzda disfajiye eşlik eden
radikülopati bulguları olması ve radyolojik tetkiklerinde spinal
dar kanal oluşturan spondiloz olması nedeni ile; anterior
osteofitektomiye ek olarak anterior servikal C4-5 ve C5-6
mikrodiskektomi ve füzyon uygulandı.
SONUÇ
DISH, orta ve ileri yaş grubunda görülebilen, sıklıkla
asemptomatik olan bir hastalıktır. Etyolojisi tam olarak
bilinmemekle birlikte; bazı metabolik bozukluklar ve ailesel
hastalıklar DISH oluşumunda sorumlu tutulmaktadır. Disfaji
en sık görülen yakınmadır. Medikal tedaviye yanıt vermeyen
olgularda cerrahi girişim ile hastalığı oluşturan patolojinin
temizlenmesi ve eşlik eden servikal spondiloza da aynı seansta
müdahale edilmesi esastır.
2. Mader R. Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis: time for
a change. J Rheumatol. 2008; 35 (3): 379.
3. Mader R, Sarzi-Puttini P, Atzeni F, et al. Extraspinal
manifestations of diffuse idiopathic skeletal hyperostosis.
Rheumatology. 2009; 48 (12): 1481.
4. Miyamoto K, Sugiyama S, Hosoe H, Iinuma N, Suzuki Y,
Shimizu K. Postsurgical recurrence of osteophytes causing
dysphagia in patients with diffuse idiopathic skeletal
hyperostosis. Eur Spine J. 2009; 18 (11): 1658.
5. Başak M, Değirmenci H, Uysal E. Dysphagia caused by
surrounding ascending diffuse idiopathic skeletal
hyperostosis (Forestier disease) [Disfaji ile ortaya çıkan
yaygın idyopatik iskelet hiperosteozu (Forestier hastalığı)].
Tani Girisim Radyol. 2003; 9 (3): 395.
6. Goh PY, Dobson M, Iseli T, Maartens NF. Forestier's disease
presenting with dysphagia and dysphonia. J Clin
Neurosci. 2010; 17(10): 1336-1338.
KAYNAKLAR
1. Khashab MA, Liangpunsakul S. Forestier disease: a rare
cause of dysphagia. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;
7(3): 16.
17
Eşzamanlı santral ve periferik sinir sistemi
tutulumu: Akut motor aksonal nöropati ve
optik nörit
Simultaneous central and peripheral nervous
system involvement: Acute motor axonal
neuropathy and optic neuritis
Dr. Nilgün Çınar / Maltepe Üniversitesi Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul.
Dr. Şevki Şahin / Maltepe Üniversitesi Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul.
Dr. Tuğba O. Önay / Maltepe Üniversitesi Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul.
Dr. Kübra Batum / Maltepe Üniversitesi Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul.
Dr. Sibel Karşıdağ / Maltepe Üniversitesi Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul.
İletişim adresi: Dr. Nilgün Çınar / Maltepe Üniversitesi Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul. Tel: 0216 444 06 20
ÖZET
Akut motor aksonal nöropati (AMAN) bir poliradikülopati
tablosu olup, demiyelinizan özellikteki Guillain Barre
Sendromu (GBS)' nun aksonal formu olarak kabul
edilmektedir. Bu tabloda optik sinir ve diğer santral sinir
sistemi alanlarının tutulumu genelde beklenmemektedir.
Burada nadir bir durum olduğundan, AMAN ve optik nöritin
bir arada görüldüğü bir olgunun klinik, laboratuar ve
elektromiyografik bulguları ile tedaviye yanıtı sunulmuştur.
Çınar ve Arkadaşları
Anahtar Sözcükler: optik nörit, polinöropati,
radikülopati, aksonal, demiyelinizan.
18
ABSTRACT
Acute motor axonal neuropathy (AMAN) is a
polyradiculopathy scenario and it's considered to be an
axonal form of Guillain Barre Syndrome (GBS) with
demyelinating properties. Involvement of optic nevre and the
other parts of central nervous system is not to be expected in
this disorder. Because it's a rare condition, clinical, laboratory
and electromyographic findings with treatment response of
a patient with a combination of AMAN and optic neuritis
are presented in here.
Key words: optic neuritis, neuropathy, radiculopathy,
axonal, demyelinating.
GİRİŞ
Akut motor aksonal nöropati (AMAN), Guillain Barre
Sendromu (GBS)' nun aksonal varyantıdır. AMAN olgularında
tüm GBS olgularında olduğu gibi santral sinir sistemi
tutulumu beklenmez. Çoğu olguda, hastalık öncesi dönemde
infeksiyon, aşılama, cerrahi girişim veya travma öyküsü
bulunur (1). Optik Nörit (ON) ise erişkinde sıklıkla multipl
skleroz, pediatrik yaş grubunda ise genellikle akut
demiyelinizan ensefalomiyelitlerin seyri sırasında görülür (2).
Burada eşzamanlı AMAN ve ON gelişen 16 yaşındaki erkek
hastanın klinik, laboratuar ve elektromiyografik bulguları ile
tedaviye yanıtı sunulmuştur.
OLGU SUNUMU
On altı yaşında erkek hasta ani gelişen görme kaybı
nedeniyle bir göz kliniğinde yatırılmıştır. Beş gün sürdürülen
500mg/gün dozundaki metilprednizolon tedavisi sırasında
fark edilen, genel güçsüzlüğü nedeniyle konsülte edildi.
Nörolojik bakısında alt ekstremitelerde ve distallerde belirgin
4/5 düzeyinde kas gücü kaybı saptandı. Derin tendon
refleksleri alt ektremitelerde 1(+) üst ekstremitelerde 2(+)
olarak bulundu. Patolojik refleks saptanmadı. Hastanın öz ve
soy geçmişinde özellik saptanmadı. Hastanın göz dibi
muayenesinde izlenen papil ödemi bilgisayarlı fundoskopik
inceleme ile onaylandı (Resim-1).
Elektromiyografi (EMG) incelemesinde motor sinir ileti
hızlarındaki ılımlı etkilenime karşın, amplitüd değerlerinde ağır
düzeyde düşüklük saptandı (Tablo–1). Duysal sinir
incelemeleri normal sınırlarda bulundu (Tablo–2). Beyin
omurilik sıvısı (BOS) incelemesinde hafif protein yüksekliği
dışında (protein: 49,9 mg/dl, glukoz:64 mg/dl, plazma
glukoz: 110 mg/dl, Na: 146 mmol/l, Cl:118 mmol/l, hücre
Sayımı: 0/ mm3) patolojik bulgu saptanmadı. Herpes
simpleks virüs Tip I&II ASI, sitomegalovirüs IgG, IgM, Ebstein
Barr virüs IgM ile Lyme IgG, IgM incelemeleri negatif bulundu.
Görsel uyandırılmış potansiyeller kaydında sağda belirgin iki
yanlı P100 latansları (sağ:119 ms, sol 104 ms) uzun olarak
elde edildi. Görme alanı testinde sağda belirgin iki yanlı
periferal daralma saptandı. Kontrastlı beyin manyetik
rezonans görüntülemesinde patoloji izlenmedi. Hastaya beş
gün süreyle 0,4 gr/kg/gün dozunda intravenöz
immunoglobulin (IVIG) tedavisi verildi. Muayene bulguları
tedavinin 3. gününden itibaren dramatik bir iyileşme gösterdi.
Hastanın 1. ay kontrolünde kas gücü muayenesi tamamen
normaldi ve görme alanı testi yaklaşık %90 oranında
düzelmeye işaret ediyordu.
Sinir
Peroneal bilek,R
Fibula başı
Poplitea
Tibial bilek, R
Poplitea
Median bilek, R
Dirsek
Ulnar bilek, R
Dirsek altı
Dirsek üstü
Latans (ms)
3.55
10.3
11.55
5.4
25.9
3.22
7.4
2.5
6.56
7.92
Amplitüd
770.00 uV
425.00 uV
1.25 mV
990.00 uV
87.00 uV
4.07 mV
1.87 mV
6.25 mV
3.17 mV
1.51 mV
SİH (m/s)
49.6
52.0
40.2
59.8
56.7
55.1
Tablo 1. Duysal sinir ileti çalışması sonuçları: Distal latans değerleri, ileti
hızları ve amplitüd değerleri normal sınırlar içerisindedir [SİH: Sinir ileti
hızı].
Sinir
Median, R
Ulnar, R
Sural, R
Latans (ms)
1.86
2.08
3.01
Amplitüd
15.70 uV
16.60 uV
18.55 uV
SİH (m/s)
64.5
48.1
43.2
Resim 1. Hastanın bilgisayarlı fundoskopisinde saptanan iki
yanlı papil ödemi.
TARTIŞMA
Akut motor aksonal nöropati Guillain Barre Sendromu
(GBS)' nun bir varyantı olup, genellikle alt ekstremitelerden
başlayan asendan paralizi ile kliniğe yansımaktadır (3).
Hastamızda ilk fark edilen bulgu görme bozukluğu
olduğundan optik nörit ön plana çıkmış ve kortikostreoid
(KS) tedavisi başlanılmıştır. KS tedavisi sırasında alt
ekstremitelerde hakim güç kaybı belirginleşmiştir. KS tedavi
Tablo 2. Duysal sinir ileti çalışması sonuçları: Distal latans değerleri, ileti
hızları normal ve amplitüd değerleri sınırlar içerisindedir [SİH: Sinir ileti hızı].
19
Çınar ve Arkadaşları
ile GBS' nun kötüleşebildiğine dair litreratür bilgisi mevcuttur
(4). Bu nedenle olgumuzdaki güç kaybını; optik nörit ile eş
zamanlı başlayan hafif polinöropatinin KS tedavisi ile belirgin
hale gelmesi şeklinde açıklamak mümkündür. Klasik GBS' da
olduğu gibi AMAN varyantı da IVIG tedavisine olumlu yanıt
verebilmektedir (5). Olgumuzda da bu tedavi ile başarılı bir
sonuç alınmıştır.
Konnektif doku hastalıklarından sistemik lupus
eritematosus ve sjögren sendromunda (SS) hem periferik sinir
hem de kranyal sinir tutulumları görülebilmektedir. SS' de
sekretuvar glandların tutulumunun yanı sıra aksonal ve
duysal ağırlıklı -kronik polinöropati- görülebilir (6). Ancak
bizim olgumuzda bulgular akut olarak gelişmiş olup,
polinöropati pür motor olarak karşımıza çıkmıştır.
Nöromiyelitis optika (Devic sendromu) ve multiple skleroz
tablolarının ilk bulgusu optik nörit olabilmektedir Ancak bu
tablolarda olgumuzda olan periferik sinir sistemi tutulumu
genelde beklenmemektedir (7).
Optik atrofi ve aksonal polinöropatinin birlikte olduğu
Charcot-Marie-Tooth (CMT) formuna, herediter motor ve
sensoryel nöropati Tip-VI (HMSN-VI) denir. Bu olgularda
mitokondrial memran proteini olan 'mitofusin 2' mutasyonu
gösterilmiştir (8). Bizim olgumuzda aile öyküsü bulunmamakta olup, bulgular genetik süreçlerden farklı olarak akut
olarak ortaya çıkmıştır.
Literatrürde optik nörit ve Guillain Barre sendromunun
post-infeksiyöz olarak bir arada görüldüğü olgular
bildirilmiştir. Bu olgularda Nadkarni ve ark. (1993) ile Ginestal
ve ark. (2004) Mikoplazma pnömoniyi; Gödekmerdan ve ark
(2004) Helikobakter piloriyi; Igarashi ve ark. (2005)
sitomegalovirüsü; An ve ark. (2008) Epstein-Barr virüsünü
etken patojen olarak saptamışlardır (9-12). Bizim olgumuzda
infeksiyöz ajanı belirlemeye yönelik testler olumlu sonuç
vermemiştir.
Olgumuz santral sinir sisteminin bir uzantısı olan optik
sinir ile periferik sinir ve köklerinin eşzamanlı etkilendiği nadir
bir tablo olması nedeniyle sunulmuştur. Eş zamanlı bu
etkilenim, optik sinir ile periferik sinirler arasındaki moleküler
benzerliklerin bir sonucu olabilir. Bu tabloların açıklanmasında
deneysel modellere ihtiyaç vardır.
20
KAYNAKLAR
1. Dikmen PY, Turan T. Pediatrik Yaş Grubunda
Kardiyopulmoner Bypass Sonrası Gelişen AMSAN Olgusu.
Turkiye Klinikleri J Neur 2008; 3:71–73.
2. An JY, Yoon B, Kim JS, Song IU, Lee KS, Kim YI. GuillainBarré syndrome with optic neuritis and a focal lesion in
the central white matter following Epstein-Barr virus
infection. Intern Med. 2008; 47: 1539–1542.
3. Wöhrle JC, Spengos K, Steinke W, et al. Alcohol-related
acute axonal polyneuropathy: a differential diagnosis of
Guillain- Barre´ syndrome. Arch Neurol 1998; 55:
1334.
4. Hughes RA, van Der Meché FG. Corticosteroids for
treating Guillain-Barré syndrome. Cochrane Database Syst
Rev 2006; (2): CD001446.
5. Dalakas M. Intravenous immunoglobulin in the treatment
of autoimmune neuromuscular diseases: present status
and practical therapeutic guidelines. Muscle Nerve 1999;
22: 1479–1497.
6. Delalande S, de Seze J, Fauchais AL, et al. Neurologic
manifestations in primary Sjögren syndrome: a study of
82 patients. Medicine (Baltimore) 2004; 83(5): 291.
7. Hoorbakht H, Bagherkashi F. Optic neuritis, its differential
diagnosis and management. Open Ophthalmol J 2012;
6:65-72.
8. Züchner S, De Jonghe P, Jordanova A, et al. Axonal
neuropathy with optic atrophy is caused by mutations in
mitofusin 2. Ann Neurol 2006; 59 (2): 281.
9. Nadkarni N, Lisak RP. Guillain-Barré syndrome (GBS) with
bilateral optic neuritis and central white matter disease.
Neurology 1993; 43 (4): 843.
10. Ginestal RC, Plaza JF, Callejo JM et al. Bilateral optic
neuritis and Guillain-Barré syndrome following an acute
Mycoplasma pneumoniae infection. J Neurol 2004; 251
(6): 768.
11. Gödekmerdan A, Kurt AN, Kurt A, Kabakuş N. Acute
motor axonal neuropathy developed during Helicobacter
pylori infection (Short Report). Turk J Med 34:2004; 393.
12. Igarashi O, Fujioka T, Kishi M ve ark. Guillain-Barré
syndrome with optic neuritis and cytomegalovirus
infection. J Peripher Nerv Syst 2005; 10 (3): 341.
Mazot aspirasyonuna bağlı gelişen pnömoni
Pneumonia caused by fuel oil aspiration
Aslı Karadeniz / Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Maltepe, İstanbul
Tülay Örki / Kartal Koşuyolu Yuksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Anestezi ve Reanimasyon Kliniği, Kartal, İstanbul
Dr. Nesrin Sarıman / Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Maltepe, İstanbul
Dr. Mehmet Mahir Atasoy / Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyoloji Anabilim Dalı Maltepe, İstanbul
Dr. Alpay Örki / Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı Maltepe, İstanbul
Aslı Karadeniz / Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Maltepe, İstanbul
Tel: 0216 444 06 20
Anahtar sözcükler: lipoid pnömoni, ateş yiyenin
pnömonisi, aspirasyon
SUMMARY
Acute exogeneous lipoid pneumonia is a rare clinical
condition occuring after accidentally aspiration of petroleum
products. Because of development after the accidental
aspiration during “fire eating” performances, it is also known
as “fire eater's pneumonia”. Clinical features and the course
of the disease can be variable. In this case report, we present
a 28 year-old male patient with diagnosis of pneumonia after
aspiration of gasoil, who applied with symptoms of dyspnea,
cough and hemoptysis.
Key words: lipoid pneumonia, fire-eater's pneumonia,
aspiration
ÖZET
Akut eksojen lipoid pnömoni petrol ürünlerinin fazla
miktarda aspirasyonunun neden olduğu nadir bir formdur;
sıklıkla ateşle gösteri yapanlarda kaza ile aspirasyon sonrası
oluşmaktadır; “ateş yiyenin pnömonisi” olarak da tanımlanır.
Hastalığın seyri ve klinik özellikleri farklılık gösterebilir. Bu olgu
sunumunda mazot aspirasonu sonrası nefes darlığı, öksürük,
hemoptizi ile “ateş yiyenin pnömonisi” gelişen 28 yaşındaki
erkek hastadaki seyir sunulmuştur.
21
GİRİŞ
Lipoid pnömoni lipidlerin alveollerde birikmesiyle gelişen
bir pnömoni formudur. Lipid kaynağına göre, eksojen veya
endojen olabilir (1,2). Klinik tablo genellikle, sinsi başlangıç ile,
intertisyel akciğer hastalığına benzeyen kronik respiratuvar
hastalık şeklindedir (2). Endojen lipoid pnömoni genellikle
bronşiyal obstruksiyonla ilişkiliyken, eksojen lipoid pnömoni
petrol ürünleri, vazelin, mineral yağlar, bazı laksatifler gibi yağ
içeren maddelerin inhalasyonu veya aspirasyonu sonucu
gelişir. Akut veya kronik seyredebilir (1,2). Akut eksojen
pnömoni, tipik olarak petrol ürünlerinin fazla miktarda
aspirasyonunun neden olduğu nadir bir formdur; sıklıkla sıvıuçucu hidrokarbonları (gaz yağı, benzin, terebentin gibi)
kullanarak ateşle gösteri yapanlarda oluşmaktadır (1). Bu
nedenle “ateş yiyenin pnömonisi” ya da “ateş yiyenin
Karadeniz ve Arkadaşları
Resim 1. PA Akciğer grafisnde sağda orta lobda infiltrasyon.
22
Resim 2. Toraks BT parankim kesitinde; orta lob medial ve lateral
segment düzeylerinde parankimal konsolisdasyonlar.
akciğeri” olarak da isimlendirilir (1, 3-6). İlk tanımlandığı 1971
yılından itibaren sınırlı sayıda vaka bildirimleri bulunmaktadır
(4). Vakaların %40-50 si 6 yaş altı çocuklardır, ayrıca ateşle
gösteri yapan (“ateş yiyen”) göstericiler, petrokimya işçileri,
boyacılar ve tehlikeli atık işçilerinde olduğu gibi mesleki temas
sonucu gelişmektedir (5). Öksürük, nefes darlığı, göğüs ağrısı
ve ateş belirgin klinik özellikleridir (7). Radyolojik olarak
unilateral veya bilateral konsolidasyonlar, sınırları belirgin
nodüller ve pnömotoseller gözlenebilir (7,8). Destek tedavi
yanında, steroid ve/veya antibiyotik tedavisi kullanılır (7). Bu
olgu sunumunda, araç yakıt deposundan ağız yoluyla
hortum kullanarak mazot çekme sonrası gelişen bir lipoid
pnömoni olgusu, nadir görülmesi nedeniyle sunulmaktadır.
OLGU
28 yaşında erkek hasta, nefes darlığı, öksürük, kanlı
balgam yakınmaları ile başvurdu. Öksürük ve nefes darlığı
şikayetinin, 4 gün önce araç deposundan ağız yoluyla yanıcı
madde (mazot) çekmeye çalışırken aspire etmesinden 6 saat
sonra başladığını belirten hastaya; başvurduğu sağlık
kuruluşunda antibiyotik tedavisi düzenlenmiş. Takibinde,
yakınmaları gerilemeyen kanlı balgam çıkarma şikayeti
başlayan hasta hastanemize başvurduğunda; ateş: 37,7°C
ölçüldü, nabız dakika sayısı; 88/ritmik, tansiyon arteryel
120/80 mm/Hg ölçüldü. Takipneik olan hastada solunum
sistemi muayanesinde dinlemekle ekspiryum uzundu; sağ
akciğer orta alanda inspiratuvar raller duyuldu. Laboratuvar
tetkiklerinde; tam kan sayımında lökositoz (11.260 /mm3,
nötrofil: 8400 / mm3 monosit: 1290 mm3) dışında patoloji
saptanmadı. Böbrek ve karaciğer fonksiyonlarını içeren
biyokimyasal parametreler normal sınırlarda saptandı. Creaktif protein;5 mg/dL (normal değeri; 0-0,5 mg/dL), ve
eritrosit sedimentasyon hızı: 5 mm/saat idi. Postero-anterior
(PA) akciğer grafisinde sağda parakardiyak alanda pnömonik
infiltrasyon izlendi (Resim 1).
Toraks bilgisayarlı tomografisinde (BT), sağ akciğer orta
lob medial ve lateral segment düzeylerinde yaygın olarak
parankimal konsolidasyonlar, buzlu cam dansitesinde
yoğunluk artımları ve asinonodüler infiltrasyonlar ve bu
düzeyde eşlik eden hava bronkogramları izlendi. Ayrıca sağ
akciğer alt lob süperior segment düzeyinde asinonodüler
infiltrasyonlar ve bronş lümeni içerisinde sekresyonlara ait
olabilecek görünümler rapor edildi. Klinik öyküsünde kimyasal
madde aspirasyonu /inhalasyonu bulunan hastada bulgular
ilk planda kimyasal kaynaklı pnömoniye ait olarak
değerlendirildi (Resim 2,3).
Aspirasyon pnömonisi ön tanısıyla interne edilen hastanın
4 gündür almakta olduğu ve düzenli kullanamadığını
belirttiği sefuroksim aksetil 500 mg tb 2x1 tedavisi, ampisilinsulbaktam 4x1 gr IV olarak değiştirildi. Metilprednizolon 40
mg/gün, ipratropyum bromür 500 mcg nebül 4x1, flutikazon
propiyonat 2 mg/mL nebül, 2x1 sürekli nazal oksijen tedavisi
2L/dk destek tedavisi olarak eklendi. Yatışı sırasında yapılan
bronkoskopi ile alınan materyallerin laboratuar incelemesinde
özellik saptanmadı. 5 gün sonraki radyolojik incelemesinde
Resim 3. Toraks BT parankim kesitinde (koronal kesit); orta lob
medial ve lateral segment düzeylerinde parankimal konsolisdasyon.
Resim 4. Tedavi sonrası kontrol Toraks BT’de tama yakın regresyon,
sağ akciğer orta loda buzlu cam dansitesinde silik sınırlı birkaç adet
asiner dansite artımı .
Resim 5. Tedavi sonrası kontrol Toraks BT'de (koronal kesit )tama
yakın regresyon , sağ akciğer orta loda buzlu cam dansitesinde silik
sınırlı birkaç adet asiner dansite artımı .
TARTIŞMA
“Ateş yiyenin pnömonisi”, sıvı hidrokarbon bazlı benzin
veya mazotun kaza ile aspire edilmesinden sonra gelişebilen
akut eksojen bir lipoid pnömoni tablosudur (3). Mazot
aspirasyonu sonrası gelişen lipoid pnömoni olgumuzda
aspirasyon sonrası 6 saat içinde nefes darlığı, öksürük
yakınmaları başlamıştır. Literatürde bildirilen vakalarda
ortalama 8 saat içinde başlayan yakınmalarla benzerdir (4).
Başvuru genellikle diğer kronik akciğer hastalıklarına benzer
şekilde nefes darlığı ve/veya öksürük ile sinsi başlangıçlıdır.
Daha nadir olarak tanımlanan klinik özellikler göğüs ağrısı,
hemoptizi ve yağa karşı inflamatuvar reaksiyon ile ilişkili
olabilecek veya infeksiyona sekonder gelişen ateştir. Sistemik
semptomlar nadirdir. Fizik muayene bulgularında
perküsyonda matite, raller, sibilan ronküsler duyulabilir (2).
Labarotuvar bulguları spesifik değildir (1, 4).
Hastamızda, radyolojik incelemede yaygın parankimal
konsolidasyonlar, buzlu cam dansitesinde yoğunluk artımları
ve asinonodüler infiltrasyonlar, ve sağ akciğer bronş lümeni
içerisinde sekresyonlara ait olabilecek görünümler rapor
edilmiştir, bu bulgular literatürdeki olgularla benzerlik
göstermektedir. Benzer şekilde, ilk 12 saatte çekilen düz
grafilerde unilateral veya bilateral alveolar infiltratlar
bildirilmiştir (4). Özellikle alt loblarda konsalide alanlar,
nodüler infiltratlar, pnömotoseller diğer geçici radyolojik
bulgular arasındadır (6,8). Bulgular sağ akciğerde belirgindir
(4). Bu bağlamda, radyolojik bulguları çeşitlilik gösterip,
karsinom, akut veya kronik pnömoni, erişkinin sıkıntılı
solunum sendromu veya lokalize granülomu taklit edebilir
(2). Nonspesifik olsa da, lipid içeren maddelerin kullanımı veya
mesleki temas öyküsü varsa, BT'de lipid içeren opositeler tanı
koydurucudur (1). Eksojen lipoid pnömoni tanısında lipid
aspirasyon veya inhalasyon hikayesi tanıda önemlidir (2). BT
tedaviyi izlemek için, komplikasyonları belirleme ve izlemede
değerli bir yöntemdir (1,8). Şüpheli olgularda tanı balgam,
bronkoalveolar lavaj sıvısı (BAL) veya akciğer dokusundan ince
iğne aspirasyon biyopsisi ile gösterilen lipid içeren
makrofajların varlığı ile doğrulanabilir (2,9).
Destek tedavisine ek olarak steroid tedavisi ve öncesinde
başlanan antibiyoterapinin devamı ile hastamızın genel
durumu kısa sürede belirgin olarak düzelmiştir. Hastalığın
tedavisi yeterince tanımlanmamakla beraber, akut eksojen
lipoid pnömoni klinik olarak sıklıkla destekleyici tedavi ile
düzelir (1,2,5) Nadiren, özellikle yağlı madde maruziyeti fazla
konsolidasyon ve asinonoduler infiltrasyonlarda belirgin
gerileme saptandı. Sağ akciğer orta lob lateral segment
düzeyinde fibroatelektatik değişiklikler izlendi. Tedavi ve takip
sırasında klinik tablosu belirgin düzelen hasta ayaktan
izlenmek üzere 5 gün sonra taburcu edildi. 2,5 ay sonraki
kontrolünde genel durumu iyi, fizik muayenesinde özellik yok
ve radyolojik olarak tam düzelme mevcuttu. Toraks BT
kontrolünde; sağ akciğer orta lobda buzlu cam dansitesinde
silik sınırlı birkaç adet asiner dansite artımı mevcut olup tama
yakın gerileme saptandı (Resim 4, 5).
23
ise, akut respiratuvar hastalık şeklinde görülür. Yaklaşım
destekleyici tedaviden, tekrarlayan BAL ve kortikosteroidlerden oluşur (2). Tedavide antibiyotiklerin yeri tartışmalı
olmakla beraber benzer olgularda sıklıkla kullanılmıştır (4,5).
Erken antibiyotik tedavisi ile bakteriyel süperinfeksiyonunun
önlenmesinin ağır olgularda dahi seyri olumlu etkilediği
görüşü vardır (4,10).
Sonuç olarak; hidrokarbon ürünü aspirasyonu sonucu
gelişen eksojen lipoid pnömonide tipik bulgular herhangi bir
infeksiyöz pnömoni ile benzerdir: göğüs ağrısı, nefes darlığı,
öksürük, ateş ve hemoptizi görülebilir (3). Toplum kökenli
pnömoni ayırıcı tanısında düşünülmezse tanı sıklıkla
atlanabilir (2). Olgumuzda olduğu gibi başlangıçta kötüleşme
eğiliminde olan klinik ve radyolojik tablonun destek bakım ve
uygun tedavi ile hızla iyileşmesi mümkündür. Tedavide
antibiyotik ve kortikosteroid kullanımına ilişkin detaylı
çalışmalara ihtiyaç vardır.
Karadeniz ve Arkadaşları
KAYNAKLAR
1. Betancourt SL, Martinez-Jimenez S, Rossi SE, Truong MT,
Carrillo J, Erasmus JJ. Lipoid pneumonia: spectrum of
clinical and radiologic manifestations. AJR Am J
Roentgenol. 2010; 194 (1): 103-109.
2. Khilnani GC, Hadda V. Lipoid pneumonia: an uncommon
entity. Indian J Med Sci. 2009; 63 (10): 474-480.
24
3. Yigit O, Bektas F, Sayrac AV, Senay E. Fire-eater's
pneumonia: two case reports of accidentally aspirated
paraffin oil.J Emerg Med. 2012; 42 (4): 417-419.
4. Gentina T, Tillie-Leblond I, Birolleau S, Saidi F, Saelens T,
Boudoux L, et al, Delaval P, Tonnel AB.Fire-eater's lung:
seventeen cases and a review of the literature. Medicine
(Baltimore). 2001; 80 (5): 291-297.
5. Aboudara M, Yun J. A case of fire-eater's pneumonia in
an active-duty soldier. MedGenMed. 2006; 6;8 (2): 67.
6. Brander PE, Taskinen E, Stenius-Aarniala B. Fire-eater's
lung.Eur Respir J. 1992 Jan; 5 (1):112-114.
7. Kadakal F, Uysal MA, Gülhan NB, Turan NG, Bayramoğlu
S, Yilmaz V. Fire-eater's pneumonia characterized by
pneumatocele formation and spontaneous resolution.
Diagn Interv Radiol. 2010; 16 (3): 201-203.
8. Franquet T, Gómez-Santos D, Giménez A, Torrubia S,
Monill JM. Fire eater's pneumonia: radiographic and CT
findings. J Comput Assist Tomogr. 2000; 24 (3): 448-450.
9. Karakoç T, Ekici A, Ekici MS, Bulcun E, Altınkaya V, Şentürk
E, Tireli G. Hidrokarbon Aspirasyonuna Bağlı Lipoid
Pnömoni Olgusu. Solunum Hastalıkları 2008; 19: 37-40.
10. Franzen D, Kohler M. Severe pneumonitis after fire eating.
BMJ Case Rep. 2012 Sep 3;2012 doi: 10.1136 / bcr2012-006528
Endobronşial kist hidatik ile karışan akciğer
kanseri olgusu
Lung cancer misdiagnosed as endobronchial
hydatid cyst
Dr İlhan Ocakçıoğlu / Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul
Dr Levent Alpay / Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul
Dr Hakan Kıral / Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul
Dr Tülay Örki /Kartal Koşuyolu Kalp Damar Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul
Dr İrfan Yalçınkaya /Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul
İletişim Adresi: İlhan Ocakçıoğlu, Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul
Tel: 216 421 42 00 / [email protected]
Anahtar sözcükler: akciğer kanseri, kist hidatik, ayırıcı
tanı
ABSTRACT
Lung cancer is the leading cause of cancer deaths.
Hydatid disease is one of the major health problems of our
country, is a one of the differential diagnosis of lung cancer.
Forty years old female patient was admitted to our center
with complaints of cough and hemoptysis. Radiological
examination revealed left total atelectasis and shrinking in left
hemithorax. Endobronchial hydatid disease was considered
through bronchoscopic procedures but it was not proved
pathologically. We present the case which was diagnosed as
lung cancer following explorative thoracotomy.
Key words: lung cancer, hydatic cyst, dfferential
diagnosis
ÖZET
Akciğer kanseri, kansere bağlı ölümlerin en önemli
sebebidir. Ülkemizde önemli sağlık sorunlarından biri olan kist
hidatik hastalığı, akciğer kanserinin ayırıcı tanısında yer
almaktadır. Kırk yaşında, kadın hasta, öksürük ve hemoptizi
yakınmaları ile merkezimize başvurdu. Radyolojik incelemede
akciğerde sol total atelektazi ve sol hemitoraks'ta küçülme
saptandı. Bronkoskopik olarak alınan biyopsilerde
makroskopik olarak endobronşial kist hidatik düşünüldü,
fakat patolojik olarak kanıtlanamadı. Bunun üzerine
eksploratris torakotomi ile akciğer kanseri tanısı alan bu olgu
sunuldu.
25
GİRİŞ
Akciğer kanseri erkek ve kadınlarda tüm dünyada kansere
bağlı ölümlerin en önde gelen nedenidir ve yılda yaklaşık 1.2
milyon ölüme sebep olmaktadır (1). Büyük hücreli
karsinomda akciğer kanserinin diğer tiplerine göre daha nadir
görülür ve akciğer kanserlerinin %9'unu oluşturur (2). Sıklıkla
periferik yerleşim gösterir. Endobronşial uzanım gösteren
akciğer kanserlerinde, aşırı mukus sekresyonuna bağlı bronş
içi membranöz yapıların oluşumu, beklenilen bir durum
değildir. Tekrarlanan bronkoskopik işlemlerde gözlemlenen
membranöz yapılar, öncelikli ön tanımızı kist hidatik olarak
düşündürdü.
Resim 1: Toraks Bilgisayarlı Tomografi (BT) sol akciğerde total atalektazi ve
sol hemitoraks'ta küçülme
Ocakçıoğlu ve Arkadaşları
Resim 2: Sol ana bronşu tamamen tıkayan ve trakeaya doğru taşan
beyaz nekrotik kitle
26
Resim 3: Postero-Anterior akciğer grafisinde trakea hafif sola deviye ve sol
hiler alanda kenarları düzgün olmayan ve kalbin kenarlarını silen homojen
gölge koyuluğu artışı
OLGU SUNUMU
Kırk yaşında kadın hasta; 2 ay önce öksürük, hemoptizi ve
sıvı ile soğan kabuğu ekspektorasyonu yakınmaları ile
başvurduğu hastanede çekilen akciğer bilgisayarlı
tomografisinde (BT) sol akciğerde total atelektazi ve sol
hemitoraksta küçülme tespit edildi (Resim 1). Yapılan ilk fiber
optik bronkoskopisinde sol ana bronşu tamamen tıkayan ve
trakeaya doğru taşan beyaz nekrotik kitle görüldü (Resim 2)
ve buradan bronşial biyopsi alındı. Patoloji sonucu olağan
pulmoner sitoloji geldi. Tekrarlanan ikinci fiberoptik
bronkoskopisinde de sol ana bronşu tama yakın tıkayan ve
trakeaya uzanan beyaz kist hidatik membranına benzeyen
kitle tespit edildi. Kitleden biyopsi alındı. Patoloji sonucu fibrin
ağları içinde polimorflar olarak raporlandı. Bronkoskopik ve
radyolojik olarak endobronşial kist hidatik düşünülerek hasta
kliniğimize yönlendirildi. Solunum sistemi muayenesinde
dinlemekle solda solunum sesleri yoktu. Hematolojik ve
biyokimyasal tetkikler normal sınırdaydı. Postero-anterior (PA)
akciğer grafisinde trakea hafif sola deviye ve sol hiler alanda
kenarları düzgün olmayan ve kalbin kenarlarını silen homojen
gölge koyuluğu artışı mevcuttu (Resim 3).
Yapılan rijid bronkoskopisinde sol ana bronşu dolduran
membranöz yapılar gözlendi. Bronş içi lezyondan biyopsi
alındı. Patoloji sonucu; fibrin, mukus, eritrosit yığınları
polimorflar ve mantar hifaları geldi. Sonuç gelmemesi üzerine
rijid bronkoskopi tekrarlandı ve benzer makroskopik
görüntüler gözlendi. Lezyondan alınan biyopsinin
sonucunda; fibrin ağları içinde inflamatuar hücreler olarak
geldi. Çekilen yeni BT'de sol akciğerdeki eski atelektazik
görünümünde azalma olduğu gözlendi (Resim 4).
Endobronşial kist hidatik ön tanısı ile torakotomi kararı verildi.
Torakotomide üst lob konsolide kitle şeklinde gözlenip üst
lobektomi planlandı. Ancak eksplorasyonda alt lobda nodül
saptanarak buradan gönderilen eksizyonel biyopsi frozen
sonucu malign epitelyal tümör geldi. Hastaya sol
pnömonektomi yapıldı. Patoloji sonucu, üst lob kitle ve alt lob
nodül büyük hücreli karsinom, alınan lenf nodları reaktif
lenfoid hiperplazi olarak raporlandı. Patolojik evresi, T4N0M0
(Evre 3a) olan hastaya operasyon sonrası metastaz taraması
yapabilmek amacı ile FDG PET-BT incelemesi yapıldı. Lokal ya
da uzak metastaz saptanmadı. Hastaya adjuvan onkolojik
tedavi önerildi ve 1 yıllık takibi normaldi.
TARTIŞMA
Kist hidatik hastalığı, etoburların ince barsaklarında
yaşayan Echinococcus granulosus'un larva formlarının neden
olduğu paraziter bir hastalıktır. Hastalık, hayvancılığın yaygın
olduğu toplumlarda, veterinerlik ve koruyucu hekimlik
hizmetleri de işlevsel değilse, önemli sağlık sorunu
oluşturmaktadır. Kist Hidatik ülkemizde özellikle kırsal
kesimlerde yaygınlığını korumaktadır. Ülkemizdeki prevalansı
100 000 'de 50-400, insidansı ise 100 000'de 3.4'tür (3-4).
Parazitin en sık yerleştiği organ karaciğerdir. Karaciğerden
sonra ikinci sırada akciğer tutulumu izlenmektedir (3-6).
Çocuklarda ise en sık yerleşim yeri akciğerlerdir (3). Sol kalpten
sistemik dolaşıma geçerek dalak, böbrek, kalp, beyin ve kemik
gibi diğer organlara yayılabilir (7). Pulmoner kist hidatiklerin
endobronşiyal uzanım göstermesi nadirdir (8). Bizim
olgumuzda yapılan bronkoskopik işlemlerde membranöz
yapılar görüldü ve ön tanıda endobronşial yerleşimli kist
hidatik ya da rüptüre kist hidatik düşünüldü. Tekrarlanan
bronkospilerde alınan membranöz yapıların patolojik
incelemelerinde, histopatolojik olarak kist hidatik tanısı
konulamadı. Ancak anamnezde; kist içeriğinin endobronşiyal
ağaca açılması yoluyla oluşan, “kaya tuzu-tuzlu su” olarak
tanımlanan sıvının ya da ' yumurta kabuğu- soğan zarı'' olarak
tanımlanan kist membranının ekspektorasyonu vardı. Kist
hidatik öntanısı ile yapılan operasyonda intraoperatif
örnekleme sonucu ve sonrasında çıkan piyesin histopatolojik
inceleme sonucu büyük hücreli karsinom olarak geldi. Akciğer
kanseri tüm dünyada kansere bağlı ölümlerin en önde gelen
nedenidir. Akciğer kanserinin tanı yöntemleri arasında
bronkoskopik muayene, en önemli tanı araçlarındandır.
Bronkoskopi aracılığı ile tümörün lokalizasyonu, yaygınlığın
belirlenmesi, evreleme ve insitu kanserlerinin yanı sıra
endobronşial tedavilerde yapılabilir. Büyük hücreli karsinom
akciğer kanserlerinin %9 'unu oluşturur (2).
Genellikle periferik yerleşim gösterir. Histolojik olarak
belirgin pleomorfizm gösteren, belirgin nukleoluslu, iri
düzensiz nukleuslu, oval, fuziform ya da poligonal, soluk ya
da eosinofilik sitoplazmalı, 30-50 milimikron büyüklüğündeki
hücrelerden oluşur. Bizim olgumuzda tümör santral
yerleşimliydi. Tümör hücrelerinden salınan sekretin bronş
lümeninin şeklini alması sonucu oluşan membransı yapılar,
yaptığımız bronkoskopik işlemlerde endobronşial yerleşimli
kist hidatik ya da rüptüre kist hidatik düşünmemize neden
KAYNAKLAR
1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P: Global cancer
statistics, CA Cancer J Clin 2005, 55:74.
2. Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, Haris CC
(2004) Tumours of the lung. In: Travis WD, Brambilla E,
Muller-Hermelink HK, Haris CC (eds) Pathology and
genetics: tumours of the lung, pleura, thymus and heart.
International Agency for Research on Cancer (IARC),Lyon,
pp 9 -124.
3. Köktürk O, Gürüz Y, Akay H ve ark. Toraks Derneği
Paraziter Akciğer Hastalıkları Tanı ve Tedavi Rehberi. Toraks
2002; 3:1-16.
4. Doğanay A, Kara M. Hayvan sağlığı yönünden
ekinokokozun Türkiye'de ve Dünyadaki epidemiyolojisi ve
profilaksisi. Türkiye Klinikleri Cerrahi 1998; 139:171-181.
5. Yalav E, Öktem İ. Akciğer Kist Hitadiklerinin Cerrahi Tedavi
Yöntemleri. Ankara Üniversitesi Yayınları. Sayı 356. Ankara
Üniversitesi Basımevi. Ankara 1977.
6. Stafioleas M, Misiakos Ep, Dosios T, et al. Surgial
treatment for lung hydatid disease. World J Surg 1999;
23; 1181-1185.
7. Kammerer WS, Schantz PM. Echinococcal disease. Infect
Dis Clin North Am 1993; 7; 605-618.
8. Köksal D, Altınok T. Kocaman Y, et al. Bronchoscopic
diagnosis of unruptured pulmonary hydatic cyst
presenting as nonresolving pneumonia: report of two
cases. Lung 2004; 182: 363-368.
Resim 4: Toraks Bilgisayarlı Tomografi (BT) sol akciğerdeki eski atelektazik
görünümde azalma
oldu. Radyolojik değerlendirmede sol postobstrüktif total
atelektazi varlığı, sol ana bronşta yerleşim gösteren
membranöz yapıların ve dolayısıyla kist hidatiğin obstrüktif
etkisi olarak düşünüldü. Santral yerleşimli tümörlerde, salınan
sektere bağlı endobronşial membranöz yapıların oluşumu
beklenilen bir durum değildir. Bu nedenle, makroskopik
değerlendirme ile histopatolojik tanıdaki uyumsuzluğun
sebebi de buna bağlandı.
Kist hidatik akciğerde birçok hastalıkla birlikte akciğer
kanserini taklit edebilir. Ancak akciğer kanserinin kist hidatiği
taklit etmesi nadir bir durumdur. Sık karşılaşılmayan bu
durum, preoperatif değerlendirmelerde akılda bulundurulmalıdır.
27
DENEYSEL ÇALIŞMALAR
Fluoksetin ve Sertralinin mide üzerine
olan etkileri: deneysel çalışma
Effects of Fluoxetine and Sertraline on
the stomach: an experimental study
Dr. Esra Sağlam / Üsküdar Üniversitesi, İstanbul Nöropsikiyatri Hastanesi, Klinik Farmakogenetik Laboratuvarı, İstanbul
Dr. Emine Nur Özdamar / Maltepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı, İstanbul
Dr. Ersin Yarış / Karadeniz Teknik Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı, Trabzon
Dr. Esra Sağlam / Üsküdar Üniversitesi, İstanbul Nöropsikiyatri Hastanesi, Klinik Farmakogenetik Laboratuvarı İstanbul
Sağlam ve Arkadaşları
Dr Esra Sağlam, Üsküdar Üniversitesi, İstanbul Nöropsikiyatri Hastanesi, Klinik Farmakogenetik Laboratuvarı İstanbul.
e-posta: [email protected].
28
ÖZET
Amaç: Bu çalışmanın amacı, serotonerjik sinir uçlarında
serotoninin geri alınmasını engelleyerek serotonerjik etkinliği
artıran ajanlar olan selektif serotonin reuptake inhibitörleri
(SSRI)'nin mide üzerine olan etkilerini araştırmaktır.
Gereç ve Yöntem: Oluşturulan 7 çalışma grubunda;
serotoninin sıçan midesi üzerine olan etkileri, serotoninin
mide üzerine olan etkileri üzerine fluoksetin ve sertralinin
meydana getirdiği değişiklikler, midede elektriksel alan
stimülasyonu (EAS) ile meydana gelen değişiklikler ve bu
değişiklikler üzerine fluoksetin ve sertralinin etkileri, asetilkolin
(ACh)'in midede meydana getirdiği değişiklikler ve bu
değişiklikler üzerine fluoksetin ve sertralinin etkileri
araştırılmıştır.
Bulgular: Serotonin konsantrasyon-cevap eğrileri midede
bifaziktir. Fluoksetin ve sertralin, serotonin konsantrasyon cevap eğrisini, konsantrasyona-bağımlı biçimde sağa
kaydırmıştır. Fluoksetin ve sertralinin elektriksel alan
stimülasyonu ile midede oluşturulan kasılmalar üzerine etkisi
inhibitör yöndedir. Fluoksetin ve sertralin, midede ACh
tarafından oluşturulan kasılmalar üzerine kullanıldıkları
konsantrasyonlara ve ACh'nin kendi konsantrasyonuna göre
değişen farklı etkiler ortaya çıkarmışlardır.
Sonuç: Her iki ilacın da midedeki etkilerinin bifazik olması
farklı konsantrasyonlarda farklı reseptörleri etkilemesinden
kaynaklanabilir.
Anahtar sözcükler: fluoksetin,sertralin, serotonin, mide
ABSTRACT
Objective: The aim of the present study is to investigate
the effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) on
stomach which can block serotonin reuptake in serotonergic
nerve endings and increase serotonergic activity.
Material and Methods: In 7 groups of the study; the
effect of serotonin on rat stomach, the alterations caused by
fluoxetine and sertralin on the effect of serotonin in stomach,
the effect of electrical field stimulation on stomach in the
presence and absence of fluoxetine and sertalin, the effect of
acetylcholine on stomach in the presence and absence of
fluoxetine and sertralin were investigated.
Results: Biphasic concentration-response curves for
serotonin were obtained in stomach. Fluoxetine and sertralin
shifted serotonin concentration-response curves to right in a
concentration-dependent manner. The contractions caused
by electrical field stimulation in stomach were inhibited by
fluoxetine and sertralin. Fluoxetine and sertralin caused
different effects on acetylcholine-induced contractions in
stomach depending on their own concentrations and
acetylcholine concentration.
Conclusion: Biphasic effects of both drugs in the
stomach may be caused by affecting different receptors at
different concentrations.
Key words: fluoxetine, sertraline, serotonin, stomach
GİRİŞ
Antidepresan ilaç olarak yaygın biçimde kullanılan selektif
serotonin re-uptake inhibitörleri (SSRI), serotoninin sinir
uçlarına geri alınımını inhibe ederler ve sinir uçlarında
serotonin birikmesine neden olarak serotonin etkinliğini
artırırlar. Gastrointestinal sistem (GİS)' deki enterokromafin
hücrelerde bol miktarda serotonin bulunur; serotonin (5hidroksi triptamin, 5-HT), GİS'in motilite ve salgı
fonksiyonlarını düzenleyen monoamin yapısında önemli bir
nöromediyatördür (1, 2). GİS'in fonksiyonel bozukluklarının
tedavisinde serotoninden bahsedilir. 5-HT reseptör agonist ve
antagonistlerinin kullanıldığı majör GİS bozuklukları; irritabl
kolon sendromu (3), fonksiyonel dispepsi (4), gastroözefagial
reflü (5) ve mide bulantılarıdır (6). Serotonin GİS'de oldukça
bol miktarda bulunmasına karşın GİS'de SSRI'lerinin etkisi
henüz tam açıklığa kavuşturulamamıştır. GİS'de pek çok
serotonerjik reseptör bulunması ve serotonerjik reseptörleri
etkileyen pek çok ilacın antiemetik ve prokinetik olarak klinikte
kullanılması nedeni ile, sinaps aralığından serotoninin sinir
ucuna geri alınmasını engelleyerek serotonerjik etkinliği
artıran ajanlar olan selektif serotonin reuptake inhibitörleri
(SSRI)'nin GİS üzerine olan etkilerinin araştırılması
planlanmıştır. Elde edilecek verilerin klinikte yaygın olarak
kullanılan bu ilaç grubunun GİS ile ilgili yan etkilerinin oluşum
mekanizmasının anlaşılmasına katkıda bulunabileceği
düşünülmüştür.
Deney sisteminin özellikleri
Deneyler 370C sabit sıcaklıkta bir su tankı içinde bulunan
20cc'lik cam organ banyolarında yapıldı. Banyolardaki
besleyici solüsyon %95 O2 ve %5 CO2 karışımı ile
gazlandırıldı. Preparatlardan elde edilen yanıtlar izometrik
transduserler aracılığı ile Harvard, Universal Oscillograph'da
kaydedildi.
Kullanılan besleyici solüsyon ve ilaçlar
Deneylerde besleyici solüsyon olarak Krebs-Henseleit
solüsyonu kulanıldı. Solüsyonun içeriği şu şekildedir: NaCl: 6.9
g/L, KCl: 0.35 g/L, CaCl: 0.28 g/L, MgSO4: 0.14 g/L, NaHCO3:
2.09 g/L, KH2PO4: 0.16 g/L, glukoz: 1.09 g/L
Serotonin kreatin sülfat kompleks (Sigma), asetilkolin klorür
(Serva), fluoksetin hidroklorür (Lily), sertralin hidroklorür
(Pfizer) distile suda çözülüp günlük olarak hazırlandılar.
Preparatların hazırlanması
Bu çalışmada her iki cinsten, ortalama ağırlıkları 120- 150
gram arasında değişen beyaz sıçanlar kullanıldı. Sıçanlar eter
ile anesteziye edildikten sonra boğazları kesilerek öldürüldü.
Bunu takiben batın açıldı ve mide çıkarıldı. Çıkarılan örnekler,
%5 CO2, %95 O2 ile gazlandırılan ve içinde Krebs-Henseleit
solüsyonu bulunan petri kutusuna alındı. Petri kutusunda
çevre dokusu temizlendikten sonra hazırlanan strip, 5.0 ipekle
bağlanarak ve 0.5 gramlık istirahat gerilimi uygulanarak
organ banyosuna asıldı. Preparatlar 2 saat süre ile
dengelenmeye bırakılıp canlılıkları 10-3 M asetilkolin (ACh) ile
test edildikten sonra deney protokolleri uygulandı.
Deney protokolleri
Serotoninin midedeki etkileri
Bu grupta mideden alınan örnekler üzerinde serotoninin
etkisi 6 preparatta incelendi. Serotonin için 10-14- 10-4 M
konsantrasyon aralığında kümülatif konsantrasyon - cevap
eğrisi elde edildi. Her bir ilaç konsantrasyonu doruk değerine
eriştikten sonra, bir diğeri uygulandı. Daha sonra preparatlar
iyice yıkanıp bir saat dinlendirilmek kaydıyla aynı işlem iki kez
yinelendi.
Serotoninin midedeki ekileri üzerine Fluoksetin ve
Sertralinin meydana getirdiği değişiklikler
Bu deney protokolünde mideden hazırlanan 6 ayrı
preparat, asılı oldukları organ banyosu içinde 2 saat
dinlendirildikten sonra fluoksetin (10-8 - 10-4 M) ya da sertralin
(10-8 - 10-4 M) varlığında kümülatif serotonin (10-10 - 10-4 M)
konsantrasyon - cevap eğrileri alındı. Fluoksetin ve sertralin,
serotonin uygulamasından 10 dakika önce banyo ortamına
konuldu. Her bir preparatta yalnızca bir fluoksetin ya da bir
sertralin konsantrasyonu denendi.
Fluoksetin ve Sertralin varlığında midede
elektriksel alan stimülasyonu ile elde edilen
bulgular
Yukarıda tarif edildiği şekilde mideden hazırlanan 6
preparat banyo ortamında iki saat dengelenmeye
bırakıldıktan sonra elektriksel alan stimülasyonu (EAS) yapıldı.
Kullanılan parametreler 30 volt ve 5msn idi. EAS yapılarak
frekans (3, 10, 20 Hz) - cevap eğrisi elde edildi. Bipolar bir
elektrodun kullanıldığı işlem sırasında her bir stimulus 15
saniye süreyle verildi. İki stimülasyon arasında preparatlar
yıkandı; en az beş dakika geçmesi ve preparatların bazal
istirahat gerilimi düzeyine dönmesi beklendi. Frekans-cevap
eğrilerinin aralarında en az 30 dak süreyle beklendi. Frekans cevap eğrileri aynı parametreler korunarak fluoksetin (10-8 -104
M) veya sertralin (10-8 -10-4 M) varlığında yeniden alındı.
Asetilkolinin midede oluşturduğu etkiler üzerine
Fluoksetin ve Sertralinin meydana getirdiği
değişiklikler
Çalışmanın bu bölümünde, mideden hazırlanan 6 adet
preparatın dengelenmesi beklenip cevap verirliğin test
edilmesinden sonra ACh için 10-9-10-3 M konsantrasyon
aralığında non-kümülatif konsantrasyon cevap eğrisi alındı.
Daha sonra aynı yöntemle, fluoksetin (10-8-10-4M) ya da
sertralinin (10-8-10-4M) varlığında non-kümülatif ACh
konsantrasyon-cevap eğrileri elde edildi. ACh verilmeden
önce fluoksetinin ya da sertralinin dokuyla 10 dak süreyle
temas etmesi sağlandı.
BULGULAR
Serotoninin midedeki etkileri
-14
-4
Serotonin (10 -10 M), midede konsantrasyona-bağımlı
kasılmalara yol açtı. Bu kasılmaların maksimumu 10-14M
konsantrasyonda elde edildi. Serotonin konsantrasyon cevap eğrileri incelendiğinde cevabın bifazik olduğu gözlendi.
10-14-10-10M konsantrasyon aralığında görülen düşüş 109M konsantrasyonu takiben tersine döndü ve eğrinin çıkıcı
29
-4
kısmı maksimuma 10 M konsantrasyonda ulaştı (Şekil 1).
Serotonin konsantrasyon-cevap eğrilerinin zaman içerisindeki
değişimi incelendiğinde birinci saatteki eğrinin kontroldan
önemli bir fark göstermediği belirlendi. Ancak ikinci saatteki
eğride cevapların kontrole göre belirgin derecede azaldığı
görüldü (Şekil 1). Bu azalma 10-5M konsantrasyonda
anlamlıydı (p=0.0431).
Serotoninin midedeki etkileri üzerine Fluoksetin ve
Sertralinin meydana getirdiği değişiklikler
Serotonin konsantrasyon - cevap eğrisi 10-10-10-4M
konsantrasyon aralığında çizildi. Bu eğri üzerine fluoksetin
(10-8-10-4M) ve sertralin (10-8-10-4M)'in etkisi incelendi.
Fluoksetin kullanıldığı en yüksek üç konsantrasyonda anlamlı
olmak üzere serotonin konsantrasyon - cevap eğrisini,
konsantrasyona bağımlı biçimde sağa kaydırdı (Şekil 2).
Eğrinin çıkan kısmı ayrıca değerlendirilerek pD2 değerleri
hesaplandığında fluoksetine bağlı inhibisyon açıkça görüldü
(Tablo 1). Sertralin kullanıldığı konsantrasyonlarda serotonin
cevaplarını konsantrasyona - bağımlı biçimde sağa kaydırdı;
10-4M konsantrasyonda ise tümüyle ortadan kaldırdı (Şekil 3).
Eğrinin çıkan kısmı ayrıca ele alınarak pD2 değerleri
hesaplandığında sertraline bağlı inhibisyonu destekleyen
veriler elde edildi (Tablo 1).
Kontrol
10-8M
Fluoksetin 7.2 ± 0.4 6.4 ± 0.9
Sertralin
10-7M
10-6M
4.9 ± 0.6∗ 4.7 ± 1∗
10-5M
10-4M
2.5 ± 1.1∗ 0 ± 0 ∗
7.2 ± 0.4 4.4 ± 0.5∗ 4.1 ± 0.8∗ 3.3 ± 0.8∗ 2.2 ± 0.8∗ 0 ± 0 ∗
Tablo-1: Midede serotonin tarafından oluşturulan konsantrasyon-cevap
eğrisinden hesaplanan pD2 değerleri. Veriler ortalama ± OSH olarak
sunulmuştur. (n=6) * p<0.05, kontrole göre
30
Fluoksetin ve Sertralin varlığında midede elektriksel-alan-stimülasyonu ile elde edilen bulgular
Elektriksel-Alan-Stimülasyonu (EAS) midede frekansabağımlı kasılmalar oluşturdu. Fluoksetin EAS ile oluşturulan
kasılmaları 10-8-10-5M konsantrasyon aralığında inhibe etti ve
bu inhibisyon 10-6-10-4M konsantrasyonda anlamlı bulundu
(Şekil 4). Kasılmalar, sertralin tarafından, kullanıldığı tüm
konsantrasyonlarda (10-8-10-5M ) doza bağımlı olarak inhibe
edildi (Şekil 5). Bu inhibisyon yüksek frekanslarda daha
belirgindi.
Asetilkolinin midede oluşturduğu etkiler üzerine
Fluoksetin ve Sertralinin meydana getirdiği
değişiklikler
Asetilkolin (Ach) (10-9-10-3M) midede konsantrasyona
bağımlı kasılmalara yol açtı. Fluoksetin midede ACh
tarafından oluşturulan kasılmalar üzerine kendi
konsantrasyonuna ve ACh konsantrasyonuna göre değişen
farklı etkiler ortaya çıkardı. Düşük ACh konsantrasyonlarında
elde edilen kasılmaları, düşük konsantrasyonlardaki
fluoksetinin (10-8-10-7M) potansiyalize etme eğilimi gözlendi.
Buna karşılık ACh konsantrasyonu artıp kasılmalar
şiddetlendikçe, yüksek konsantrasyonlarında daha belirgin
olmak üzere fluoksetinin inhibitör bir etkinlik oluşturduğu
saptandı (Şekil 6). Bununla birlikte bu etkinlik istatistiksel
olarak anlamlı düzeye ulaşmadı ve bir eğilim olarak kendini
gösterdi. Sertralinin etkileri incelendiğinde, ACh'nin düşük
-9
-6
konsantrasyonları (10 -10 M) için potansiyalizasyon
yönünde bir belirgin etkisinin olduğu; ACh'nin daha yüksek
konsantrasyonlarındaki kasılmalar üzerine ise anlamlı bir
etkisinin olmadığı gözlendi (Şekil 7).
TARTIŞMA
Serotonin (10-14-10-4M), midede konsantrasyona-bağımlı
kasılmalara yol açtı. Bu kasılmaların maksimumu, kullanılan ilk
serotonin konsantrasyonu olan 10-14M konsantrasyonda elde
edildi. Serotonin konsantrasyon-cevap eğrilerinin midede
bifazik olduğu, başlangıçta elde edilen maksimum
kasılmadan sonra cevabın azaldığı ve 10 - 9 M
konsantrasyondan sonra eğrinin yeniden çıkışa yöneldiği
görüldü (Şekil 1). Literatürde, gastrointestinal sistemde
serotonin ile yapılan in vitro çalışmalarda bifazik eğrilere sıkça
rastlanmaktadır (7,8-13). Muhtemelen bu bifazik cevap
serotoninin, farklı konsantrasyonlarında farklı reseptörleri
etkilemesinden kaynaklanabilir. Bifazik cevap elde edilmiş
birçok in vitro çalışmada, eğrinin inici kısmının 5-HT4
reseptörleri, çıkıcı kısmının ise 5-HT3 reseptörleri aracılığıyla
meydana getirildiği bildirilmiştir (7,11,12). 5-HT3 veya 5-HT4
reseptörlerinin agonistleri ayrı ayrı uygulandığında ise
monofazik eğriler elde edilmektedir (7,8,9,12). Bu bulgular
birlikte değerlendirildiğinde bifazik serotonin cevabında en az
iki serotonin reseptörünün rol oynadığı düşünülebilir. Midede
serotonin konsantrasyon-cevap eğrilerinin zaman içerisindeki
değişimi incelendiğinde birinci saatteki eğrinin kontroldan
önemli bir fark göstermediği saptandı. Ancak ikinci saatteki
eğride cevapların kontrola göre belirgin derecede azaldığı
görüldü (Şekil 1).
Bu bulgular, serotoninin sıçan mide preparatlarında
zaman içinde bir desensetizasyona yol açabildiğini
düşündürmektedir. Literatürdeki bazı çalışmalar serotonin
cevaplarına ait bir desensitizasyonu destekler niteliktedir (8).
% MA KSİMUM KASILMA
120
100
80
60
40
*
20
0
14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
-log [5-HT]
Şekil 1- Serotonin (5-HT)'in midedeki konsantrasyon-cevap eğrisinin zaman
içerisindeki değişimi: (n=6). ●: Kontrol, ■: 1.Saat, ▲: 2.Saat. Veriler
ortalama ± O.S.H olarak sunulmuştur. H p<0.05, kontrola göre
antidepresanlara bağlı olarak bir inhibisyonun meydana
geldiği ve bu durumun SSRI'ların serotonin reseptörlerinde yol
açtığı bir desensitizasyona bağlı olduğunun vurgulandığı
görülmektedir (8,11,12,14,15,16). Bu olayın ayrıntılı
mekanizması için önerilen modele göre, sinir ucundan
salıverilmiş olan serotoninin sinir ucuna geri alınması SSRI'ların
varlığında bloke edildiğinden kavşak aralığında serotonin
düzeyi giderek yükselmektedir (17,18). Sonuçta, çevredeki
serotonin reseptörleri giderek artan miktardaki serotoninle
120
100
80
60
40
20
0
10
9
8
7
6
5
4
Şekil 2- Serotonin (5-HT)'in midede oluşturduğu konsantrasyon-cevap eğrisi
ve fluoksetin (F)'in bu eğri üzerine etkileri (n=6). u: Kontrol, o: 10-8 M F, ∆:
10-7 M F, □: 10-6 M F, *: 10-5 M F, x: 10-4 M F. Veriler ortalama ± O.S.H olarak
sunulmuştur. H p<0.05, kontrola göre
Ancak zaman kontrollü yapılan bir diğer çalışmada ise ilk 60
dakika içerisinde desensitizasyona ait bir kanıt elde
edilemediği bildirilmiştir(11). Midede serotonin
konsantrasyon-cevap eğrisi (10-14-10-4M) konsantrasyon
aralığında çizildi. Bu eğri üzerine fluoksetin ve sertralin (10-810-4M)'in etkileri incelendi. Fluoksetin ve sertralin midede,
kullanıldıkları konsantrasyonlarda serotonin konsantrasyoncevap eğrisini, konsantrasyona-bağımlı biçimde sağa kaydırdı
100
80
60
40
20
0
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
FREKANS (Hz)
Şekil 4- Elektriksel Alan Stimülasyonunun (EAS) midede oluşturduğu
konsantrasyon-cevap eğrisi ve fluoksetin (F)'in bu eğri üzerine etkileri
(n=6). u: EAS., o: 10-8 M F, ∆: 10-7 M F, □: 10-6 M F, *: 10-5 M F. Veriler
ortalama ± O.S.H olarak sunulmuştur.
100
60
40
20
0
10
9
8
7
6
5
4
-log [5-HT]
Şekil 3- Serotonin (5-HT)'in midede oluşturduğu konsantrasyon-cevap eğrisi
ve sertralin (S)'in bu eğri üzerine etkileri (n=6). u: Kontrol, o: 10-8 M S, ∆: 107
M S, □: 10-6 M S, *: 10-5 M S, x: 10-4 M S. Veriler ortalama ± O.S.H olarak
sunulmuştur. H p<0.05, kontrola göre
(Şekil 2, 3). Eğrilerin çıkan kısmı ayrıca değerlendirilerek pD2
değerleri hesaplandığında fluoksetin ve sertraline bağlı
inhibisyon açıkça görüldü (Tablo 1). Serotonin konsantrasyoncevap eğrileri üzerine fluoksetinin ve sertalinin etkileri grafiksel
olarak incelendiğinde, ilk bakışta non-kompetitif bir
antagonizmayı çağrıştırdığı söylenebilir. Ancak literatürde şu
ana kadar, bu iki SSRI'ın serotonin reseptörlerinin herhangi bir
subtipine antagonistik etki yaptığına ilişkin bir çalışmaya
rastlanamamıştır. Fluoksetin ve sertralinin, serotonin
cevaplarında meydana getirdiği bu inhibisyon desensitizasyon
ile açıklanabilir. Nitekim literatürde yer alan bazı çalışmalar
incelendiğinde, serotonin cevaplarında SSRI'lara ve bazı başka
100
80
60
40
20
0
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
FREKANS (Hz)
Şekil 5- Elektriksel Alan Stimülasyonunun (EAS) midede oluşturduğu
konsantrasyon-cevap eğrisi ve sertralin (S)'in bu eğri üzerine etkileri (n=6).
u: EAS, o: 10-8 M S, ∆: 10-7 M S, □: 10-6 M S, *: 10-5 M S. Veriler ortalama ±
O.S.H olarak sunulmuştur. H p<0.05, kontrola göre
80
temas etmek zorunda kalmaktadır. Yüksek
konsantrasyondaki serotonine maruz kalan bu reseptörlerde
desensetizasyon gelişmesi beklenmedik bir durum değildir ve
çok daha önceleri tanımlanmıştır (11,14). Desensitizasyon
dışında bu tabloyu açıklamaya yardımcı olacak bir diğer
olasılık ise serotoninin farklı konsantrasyonlarında farklı
reseptörleri etkileyebilmesi gerçeğidir. Mide ve ileumda kasıcı
etkiden 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4 reseptörlerinin sorumlu olduğu
bilinmektedir (7-9). Serotonin düsük konsantrasyonlarda bu
reseptörleri kolayca etkileyebilmektedir.
31
KASILMA (mg)
2600
2400
2200
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
9
8
7
6
5
4
3
-log [ACh]
Şekil 6- Asetilkolin (ACh)'in midede oluþturduğu konsantrasyon-cevap eğrisi
ve fluoksetin (F)'in bu eğri üzerine etkileri (n=6). ■: Ach, ■:10-8 M F, ■: 10M F, ■:10-6 M F, ■: 10-5 M F. Veriler ortalama ± O.S.H olarak sunulmuştur.
7
Serotonin ancak ortamdaki konsantrasyonu arttıkça
inhibitör etkiden sorumlu olan 5-HT1A reseptörlerini etkiliyor
olabilir. Presinaptik bir otoreseptör olan 5-HT1A reseptörü
ortama serotonin salınmasını inhibe ederek inhibitör bir etki
meydana getirmektedir (19,20). SSRI'lar sayesinde ortamdaki
serotonin konsantrasyonu giderek yükselirken, serotonine
bağlı etki de giderek eksitasyondan inhibisyona, başka bir
deyimle güçlü bir kontraksiyondan daha zayıf
bir
kontraksiyona doğru kayabilir. Böylesi bir dual etkinin
örnekleri, fizyolojik aşırı etkinlikten organizmayı korumak
KASILMA (mg)
2800
2600
2400
2200
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
(8,21). Öte yandan ACh salıverilmesiyle serotonin reseptörleri
arasında da bir ilişki bulunmaktadır. Kobay ileumunda,
serotoninin kasıcı yönde etkisine 5-HT3 ve 5-HT4
reseptörlerinin aracılık ettiği, bu kasılmanın da temel olarak
yine bu reseptörlerin kolinerjik sinir uçlarından ACh
salıverilmesine yol açması sonucunda meydana geldiği
bildirilmektedir (8,21).
Ancak SSRI'nin antimuskarinik etkilerinin güçlü olduğunu
söylemek (8,11,21) ve bu çalışmada elde edilen inhibitör
yöndeki bulguları tek başına SSRI'ların antimuskarinik
etkileriyle açıklamak olanaklı değildir. Bu tabloyu açıklamak
için kullanılabilecek bir teori yine desensitizasyon teorisi
olabilir. Mukozanın enterokromafin hücrelerinden salıverilen
serotonin, SSRI'ların varlığında giderek yükselen
konsantrasyonuyla 5-HT3 ve 5-HT4 reseptörlerinde bir
desensitizasyona neden olabilmektedir (11). EAS ile ACh'nin
salıverildiği ve bunun da kasılmalara neden olduğu
bilinmektedir. Ortamda SSRI yokken serotonin reseptörlerinin
de ACh salıverilmesine bir katkısı olabilmekte, en azından
frenleyici bir etkisi görülmemektedir. Fluoksetin ve sertralin,
serotonin reseptörleri düzeyinde yol açtıkları desensitizasyon
sonucunda ACh salıverilmesinde frenleyici bir etki yapabilirler.
Nitekim, fluoksetinin düşük konsantrasyonlarında
inhibisyonun pek görülmemesi, konsantrasyon yükseldikçe
EAS'na cevabın giderek azalması da olayın serotonin
konsantrasyonundaki artışla bir ilişkisinin olduğunu akla
getirmektedir. Daha düşük konsantrasyonlarda fluoksetine
kıyasla biraz daha güçlü bir inhibitör etki yapan sertralin için
de konsantrasyona-bağımlı bir etkinin görülmesi de yine
serotonin konsantrasyonundaki artışın bu süreçteki katkısını
akla getirmektedir.
Midede maksimum etki açısından fluoksetin daha güçlü
bir etki ortaya koymaktadır. Ancak sertralinin daha düşük
konsantrasyonlardan itibaren anlamlı inhibisyon oluşturmaya
başladığını söylemek olanaklıdır.
0
9
8
7
6
5
4
3
-log [ACh]
Şekil 7- Asetilkolin (ACh)'in midede oluşturduğu konsantrasyon-cevap eğrisi
-8
-7
ve sertralin (S)'in bu eğri üzerine etkileri (n=6). ■: Ach, ■:10 M S, ■:10 M
S, ■:10-6 M S, ■: 10-5 MS. Veriler ortalama ± O.S.H olarak sunulmuştur.
H p<0.05, kontrola göre
32
anlamında bilinmektedir. Fluoksetinin ve sertralinin serotonin
cevapları üzerindeki etkileri inhibitör yönde ve niteliksel olarak
paraleldir. Ancak bu etkilerin şiddetleri ilaca göre ve ilacın
konsantrasyonuna göre bazı farklar sergilemektedir. Midede
eşdeğer düşük konsantrasyonlarda sertralin fluoksetine
kıyasla daha fazla inhibitör etki yapmakta; eşdeğer olarak
kullanıldıkları maksimum konsantrasyonda da bu etkinlik yine
sertralinin lehine sürmektedir. Elektriksel Alan Stümülasyonu
(EAS) midede frekansa-bağımlı kasılmalar oluşturdu.
Fluoksetin ve sertralinin EAS ile oluşturulan kasılmalar üzerine
etkisi 10-8 - 10-5 M konsantrasyon aralığında inhibitör etki
oluşturduğu gözlendi. Midede EAS'na bağlı olarak ortaya
çıkan kasılmaların doğası incelendiğinde, büyük oranda
kolinerjik sinir uçlarından salıverilen ACh'nin rol aldığı görülür
KAYNAKLAR
1. Ormsbee3 HS, Fondacaro JD. Action of serotonin on the
gastrointestinal tract. Proceedings of the society for
experimental biology and medicine 1985; 178: 333-338.
2. Sikander A, Rana SV, Prasad KK. Role of serotonin in
gastrointestinal motility and irritable bowel syndrome.
Clinica Chimica Acta 2009; 403:47-55.
3. Crowell MD. Role of serotonin in the pathophysiology of
the irritable bowel syndrome.British Journal of
Pharmacology 2004; 141:1285–1293.
4. Hiyama T, Yoshihara M, Matsuo K, Kusunoki H, Kamada T,
İto M, et al. Treatment of functional dyspepsia with
serotonin agonists: A meta-analysis of randomized
controlled trials. Journal of Gastroenterology and
Hepatology 2007; 22(10):1566-1570.
5. Ponti FD. Pharmacology of serotonin: what a clinician
should know. Gut 2004; 53:1520-1535.
6. Goodin S, Cunningham R. 5-HT3-receptor antagonists
for the treatment of nausea and vomiting: a reappraisal
15. Adamson S, Campbell G. The distribution of 5hydroxtryptamine in the gastrointestinal tract of reptiles,
birds and a prototherian mammal. An immunohistochemical study.Cell & Tissue Research. 1988; 251(3): 633639.
16. Patil MR, satica MC, Mehta AA, Goyal RK. Evidence for
catecholamine -depleting action of fluoxetine. Indian
journal of Physiology & Pharmacology. 1994; 38(3): 169173.
17. Thomas DR, Nelson DR, Johnson AM. Biochemical effects
of the antidepressant paroksetine, a specific 5hydroksytryptamine uptake inhibitör. Psychopharmacology 1987; 93:193-200.
18. Wong DT, Theelkeld PG, Robertson DW. Affinities of
flooksetine, ıts enantiomers, and other inhibitors of
serotonin uptake for subtypes of serotonin receptors.
Neuropsychoarmacology 1991; 5, no.1:43-47.
19. Burka JF, Blair RMJ, Hogan JE. Characterization of the
muscarinic and serotonergic receptors of the intestine of
hte rainbow trout. Canadian Journal of Physiology&
pharmacology 1989; 67(5): 477-482.
20. Ramirez MJ, Cenarruzabeitia E, Rio DJ, et al. Involvement
of neurokinins in the non-cholinergic response to
activation of 5-HT3 and 5HT4 receptors in guine-pig
ileum. Br. J. Pharmacol 1994; 111: 419-424.
21. Tonini M, Rizzi C.A, Merzo L. Effects at enteric 5-HT
receptors subtypes and prokınetic action. Pharmacologial
Research 1991; 24(1): 5-14.
of their side-effect profile. The Oncologist 2002; 7:424436.
7. Butler A, Elswood CJ, Burridge SJ, et al. The
pharmacologial characterization of 5-HT3 receptors in
three izolated preparations derived from guinea-pig
tissues. Br. J. Pharmacol 1990; 101: 591-598.
8. Eglen RM, Swang SR Walsh LKM, et al. Characterization
of 5-HT3 and 'atypical' 5-HT receptors mediating guineapig ileal contractions in vitro. Br. J. Pharmacol 1990; 101:
513-520.
9. Fox AJ, Morton IKM. An examination of the 5-HT3
receptor mediating contraction and evoked [3H]acetilcholine release in the guinea-pig ileum. Br. J.
Pharmacol 1990; 101: 553-556.
10. Tuladhar BR, Costrall B, Naylor RJ. Pharmacological
characterization of 5-HT receptor mediating relaxation in
the rat isolated ileum. Br. J. Pharmacol 1996; 119: 303310.
11. Lucchelli A, Santagostino-Barbona, Barbieri A, Candura S.
M, Tonini M. The interaction of antidepressant drugs with
central and peripheral (enteric) 5-HT3 and 5-HT4
receptors. Br. J. Pharmacol. 1995; 11:1017-1025.
12. Hill JM, Bunce KT. Investigation of the neuronal 'non-5HT3'receptor mediating contraction of guinea -pig ileum.
Br. J. Pharmacol. 1990; 99: 182P.
13. Chetty N, Irving HR, Coupar IM. Activation of 5-HT3
receptors in the rat and mouse intestinal tract: a
comparative study. British Journal of Pharmacology
2006;148: 1012–1021.
14. Wade PR, Chen J, Jaffe B, Kassem IS, Blakely RD ve ark.
Localization and function of a 5-HT transporter in crypt
epitelia of the gastrointestinal tract. Journal of
Neuroscience.1996; 16(7): 2352-2364.
33
Serum and tissue nitrate levels in neonatal
streptozotocin-induced diabetic rats
Streptozotosin ile neonatal diyabet
oluşturulan sıçanlarda serum ve doku nitrat
düzeyleri
Güler Öztürk Ph.D / Maltepe University, Faculty of Medicine, Department of Physiology, Istanbul / Turkey.
Nesrin Özsoy Ph.D / Ankara University, Faculty of Science, Department of Biology, Ankara / Turkey.
Gülbüz Sezgin MD / Maltepe University, Faculty of Medicine, Department of Internal Medicine / Istanbul / Turkey.
Mustafa Sarıkaya MD / Maltepe University, Faculty of Medicine, Department of Physiology, Istanbul / Turkey.
Öztürk ve Arkadaşları
Corresponding Author: Güler Öztürk, Feyzullah Cad. No: 39, 81530-Maltepe/ Istanbul / Turkey. [email protected]
34
ABSTRACT
Aim: To determine serum and tissue levels of nitrate in
neonatal streptozotocin- induced diabetic rats
Material and methods: Male Wistar albino rats total of
18 were divided into two groups as control (n= 9) and
experimental (n= 9). In the experimental group rats were
injected intraperitonally at 2 days of age with 90 mg/ kg of
streptozotocin, the age-matched control rats received
injection of citrate buffer vehicle only. Blood and tissue nitrate
levels were measured by a nitric oxide analyzer.
Results: Serum glucose values of diabetic rats were
found significantly higher than control group (p< 0.001).
Serum nitrate levels were similar between the groups. Nitrate
levels of brain, kidney, liver and pancreatic tissue in diabetic
rats were not statistically different from the controls.
Conclusion: This study demonstrated that tissue and
serum nitrate levels of neonatal non-insulin- dependent
diabetic rats did not change.
ÖZET
Amaç: Streptozotosin ile oluşturulmuş neonatal diyabetik
sıçanlarda serum ve doku nitrat seviyelerini araştırmak.
Gereç ve Yöntem: Erkek 18 Wistar albino cinsi sıçanlar
kontrol(n=9) ve deney(n=9) grubu olarak ikiye ayrıldı. Deney
grubundaki sıçanlara 2 günlük iken periton içine 90 mg/kg
Streptozotosin, aynı yaştaki kontrol grubuna ise sitrat tampon
enjekte edildi. Alınan kan ve doku örneklerinde nitrat seviyeleri
nitrik oksit analizörü ile ölçüldü.
Bulgular: Serum glükoz seviyeleri diyabetik sıçanlarda
kontrol grubuna göre anlamlı yüksek bulundu
(p<0.001).Serum nitrat seviyeleri gruplar arasında benzer
düzeyde idi. Beyin, böbrek, karaciğer ve pankreas dokularında
diyabetik sıçanlarda nitrat değerleri kontrol grubu ile
karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı.
Sonuç: Çalışmamız, yenidoğan insülin bağımlı olmayan
diyabetik sıçanlarda serum ve doku nitrat düzeylerinin
değişmediğini gösterdi.
Key words: neonatal diabetes mellitus, streptozotocin,
nitrate, nitric oxide, serum, tissue.
Anahtar sözcükler: yenidoğan diyabeti, streptozotosin,
nitrat, nitrik oksit, serum, doku.
MATERIAL AND METHODS
Animals
Male albino rats were injected intraperitonally at 2 days of
age with of STZ (streptozotocin) in 0.1 of citrate buffer, pH
4.5. Age-matched controls received citrate buffer only. The
STZ-injected animals became progressively glucose intolerant
with age. NIDDM was controlled with glucose tolerance test.
Rats were fasted for 16 h for glucose tolerance tests. Then,
rats were given an intraperitoneal injection of 2 g of glucose
per kilogram of body weight. Blood samples were drawn
from the tail immediately before the glucose challenge and
15, 30, 60, and 120 min thereafter (5).
Body weight of diabetic and control rats were measured
before both STZ / citrat buffer administration and
sacrification.
Animals were used at 5 months after the onset of STZ
injection. Rats were sacrificed under ether anesthesia (under
ethical consideration).
Blood samples
Blood samples were drawn from the heart of rats. Blood
glucose concentrations were determined by using a
glucometer (Boehringer- Mannheim). After blood clotting, it
was immediately centrifuged within 30 min. at 1,200 g for 5
min. Serum samples were used for nitrate analyses.
Serum and Tissue Nitrat Assays
The amount of total nitrate in the test samples was
determined by modification of the procedure deScribed by
Bramen and Hendrix (6) using the purge system of Sievers (
Model 280 NOA). Tissue samples were homogenized with
PBS (pH: 7,5) in an amount 5 fold of tissue weight (1:5, tissue
weight: PBS) (7). Serum and tissue samples were
deproteinized with 96% cold ethanol (1/2 v/v) and then
vortexed for 5 min. The mixture was then centrifuged at 14,
000 rpm for 5 min and supernatants were used for the assay.
A saturated solution of VCl3 in 1 M HCl was prepared and
filtered before use. Five milliliters of this reagent was added to
a purge vessel and it purged with nitrogen for 5 to 10 min
before use. The purge vessel was equipped with a cold-water
condenser and a water jacket to permit heating of the
reagent to 95 0C using a circulating water bath. The HCl
vapors were removed by a gas bubbler containing 15 mL of
1 M NaOH. The gas flow rate into the chemiluminescence
detector was controlled using a needle valve. Sample and
standards were injected into the purge vessel to react with
the VCl3 / HCl reagent, which converted nitrate and nitrite
and S-nitroso compounds to NO. The NO produced was
detected by ozone-induced chemiluminescence in the
chemiluminescence detector. A standard curve was
constructed using various concentrations of NaNO3 (1- 100
µM). The millimolar and assay sensitivity was ~1 pM (6).
Statictical analyses
Data were examined by SPSS 11.5 software. Values were
expressed as mean ± SD. Differences between groups were
compared by Mann-Whitney U test with two-tailed
significance. The p< 0,05 level was considered as statistically
significant.
RESULTS
The intraperitoneal injection of 90 mg/kg STZ 2 days after
birth was followed by a severe increase in the blood glucose
of the neonates. Blood glucose levels the progressively
decreased in the following days. Body weights were not
different in NIDDM rats and age – matched control rats
when studied at 5 months of age. Glucose levels were 6.94
± 1.10 and 10.59 ± 1.54 (mM) in control- and diabetic rats,
respectively. Blood glucose values in diabetic rats were
significantly higher than controls ( p < 0.001 ). Body weights
were 241.40 ± 49.89 and 288.75 ± 82.47 g in control
and diabetic rats, respectively (Table 1).
Serum nitrate levels were 10.97 ± 3. 83 and 11.57±
Table 1. Body weights and serum glucose levels of control and
neonatal diabetic rats
Number
Body weights (g)
9
Glucose (mM)
9
‡
p < 0.001
Control rats
Diabetic rats
241.40 ± 49.89 288.75 ± 82.47
6.94 ± 1.10
10.59 ± 1.54‡
INTRODUCTION
NO (nitric oxide) is a volatile cell-signaling molecule that is
synthesized from the guanidino nitrogen of L-arginine and
dioxygen by at least three different isoforms of the enzyme
NOS (nitric oxide synthase) (1,2). One is located in vascular
endothelium. The NO that it produces acts as a relaxing
factor on smooth muscle cells of the blood vessel wall,
causing vasodilatation. A second (inducible) NOS is produced
in macrophages and many other cell types in response to
inflammation or infection. A third isoenzyne (neuronal NOS)
is found constitutively in brain, neuronal tissue,
neuroblastomas, skeletal muscle, cells of the pancreatic islets.
All three isoenzymes are found in kidney (3).
NIDDM (noninsulin-dependent diabetes mellitus) is a
common metabolic condition with an incidence and
associated mortality and morbidity. It is the leading cause of
blindness, renal failure and amputation and the most
prevalent risk factor for heart disease (4).
There are connections between the NO system and
several processes in diabetes. NO and cytokines are
associated with islet cell death in diabetes and high glucose
concentrations induce NOS expression and superoxide anion
in human aortic endothelial cell culture. NO mediates
increased blood flow to pancreatic islets during
hyperglycemia (3).
The aim of the present investigations was to determine
the effects of neonatal NIDDM on tissue and serum nitrate
levels.
35
3.73 (µM) in control and diabetic rats, respectively. Nitrate
levels of brain, kidney, liver and pancreatic tissue in control
rats were 2.68 ± 1.06, 5.33 ± 2.25, 5.68 ± 2.95, 8.29 ±
3.15 (µM / g tissue), respectively. On the other hand, nitrate
levels of brain, kidney, liver and pancreatic tissue in diabetic
rats were 3.52 ± 1.48, 6.60 ±1.87 , 4.60 ± 2.56, 7.12 ±
2.96 (µM / g tissue), respectively. There were no significant
differences in tissue and serum nitrate levels between control
and STZ-induced diabetic rats (Table 2).
Table 2. Serum and tissue nitrate levels in neonatal control and
diabetic Rats
Control rats
(n = 9)
Diabetic rats
(n = 9)
Serum Nitrate Levels (µM)
10.97 ± 3.83
11.57 ± 3.73
Tissue Nitrate Levels (µM / g tissue)
36
Brain
2.68 ± 1.06
3.52 ± 1.48
Kidney
5.33 ± 2.25
6.60 ± 1.87
Liver
5.68 ± 2.95
4.60 ± 2.56
Pancreas
8.29 ± 3.15
7.12 ± 2.96
DISCUSSION
The aim of this study was to examine the effect of
neonatal-NIDDM on tissue and serum nitrate levels. NO is
metabolized into nitrate, and end breakdown product of NO,
which can be used as an index of endogenous NO formation
(8).
NO mediates diverse function in many organs (9,10)
including the cardiovascular, neuromuscular, neurological,
genitourinary, gastrointestinal, and renal system; in
pancreatic islets, NO regulates islet blood flow (9,11). NO
donors have been shown to cause both cell dysfunction and
damage. The constitutive forms of NOS, NOS I and III, have
been identified in rat islets and in cell lines (9).
A number of studies have shown that vascular relaxation
in response to agents which release nitric oxide from
endothelium is impaired in diabetic animals and it was
postulated that diabetes interferes with synthesis or release of
NO by endothelial cells (12,13). Decreased production,
increased degradation or decreased sesitivity to NO are
involved in endothelial dysfunction (14). In NIDDM, increased
oxidative stress is recently hypothesized to explain endothelial
dysfunction due to impaired release and/or action of NO via
several mechanisms initiated by hyperglycemia as the primary
causal factor. Antioxidant defences may also be impaired in
diabetes mellitus, thereby contributing to net oxidative stress
(15).
According to the our results, serum and tissue nitrate
levels were not different in the STZ –induced diabetic rats,
when compared to the control group. Kurioka et al. showed
that urine nitric oxide pruducts were lower in the people with
NIDDM than healthy control (16). Nitrate and nitrite+nitrate
levels were found to be decreased in the patients with
NIDDM (17). Bank and Aynedjian showed that plasma and
urinary levels of nitrite/nitrate were increased in STZ diabetic
rats (18). Plasma nitrite/nitrate levels were not impaired in
patients with NIDDM (8). Plasma and urinary NO levels were
found to increase in diabetic animals (19). Urine NO excretion
reduced both in IDDM and NIDDM patients, serum NO
concentrations were significantly lower in IDDM and NIDDM
patients comparing to the controls (20). The cause of
reduced NO production in diabetes can be consequence of
the loss of normal endothelial cells and defective L-arginine
utilisation (20, 21).
These controversial results are probably due to the
differences between experimental protocol, such as type,
duration or severity of diabetes. In this study, neonatal rat
model of NIDDM was used. Until now, a study examining
the effect of neonatal NIDDM on tissue nitrate levels was not
performed. In conclusion, tissue and serum nitrate levels
were unchanged in neonatal diabetic rats. These findings
may suggest type-related of diabetes unknown mechanisms
that play an important role in the nitrate levels. Further
studies are needed to clarify the role of NO on neonatal
diabetic process.
REFERENCES
1- Trachtman H, Futterweit S, Crimmins DL. High glucose
inhibits nitric oxide production in cultured rat mesangial
cells. J Am Soc Nephrol 1997; 8: 1276 – 1282.
2- Nathan C, Xie QW. Regülation of biosynthesis of nitric
oxide. J Biol Chem 1994; 269:13725 – 13728.
3- Graham E, Adatia I, Yazdanpanah M, Makela SK. Nitrite
and nitrate analyses: A clinical biochemistry perspective.
Clin Biochem 1998; 31(4): 195-220.
4- Dunne F, Kendall MJ, Martin U. – Blockers in the
management of hypertension in patients with type 2
diabetes mellitus: Is there a role ? Drugs 2001; 61 (4):
429 – 435.
5- Gür S. Effects of adenosine and isoprenaline in left atria
from both neonatal and middle-aged noninsulindependent diabetic rat models. Gen Pharmac 1997; 29
(4): 517-522.
6- Bramen RS, Hendrix SA. Nanogram nitrite and nitrate
determination in enviromental and biological materials by
vanadium (III) reduction with chemiluminescense
detection. Anal Chem 1989; 61: 2715 – 2718.
7- Taşkıran D, Kutay FZ, Sözmen E, Pöğün S. Sex differences
in nitrite/nitrate levels and antioxidant defense in rat brain.
Neuroreport 1997; 8: 881 – 884.
8- Catalana M, Carzaniga Gz, Perilli E, Jun T, Scandale G,
Andreoni S, et al. Basal nitric oxide production is not
reduced in patients with noninsulin-dependent diabetes
mellitus. Vasc Med 1997; 2 (4): 302-305.
9- Shimabukuro M, Ohneda M, Lee Y, Unger RH. Role of
nitric oxide in obesity-induced β cell disease. J Clin Invest
1997; 100 (2): 290-295.
10-Moncada S, Palmer RM, Higgs EA. Nitric oxide:
17-Vanizor B, Örem A, Karahan SC, Kiran E, Erem C,
Aliyazıcıoğlu R, Uydu HA. Decreased nitric oxide endproducts and its relationship with high density lipoprotein
and oxidative stress in people with type 2 diabetes
without complications. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:
33-39.
18-Bank N, Aynedjian HS. Role of EDRF (nitric oxide) in
diabetic renal hyperfiltration. Kidney Int 1993;43 (6):
1306-1312.
19-Maree A , Peer G, Iaina A, Blum M, Wollman Y,
Csernihovsky T, Silverberg DS et al. Nitric oxide in
streptozotocin-induced diabetes mellitus in rats. Clin Sci
(Lond) 1996; 90(5): 379-384.
20-Huszka M, Kaplar M, Rejto L, Tornai I, Palatka K, Laszlo P,
Udvardy M. The association of reduced endothelium
derived relaxing factor-NO production with endothelial
damage and increased in vivo platelet activation in
patients with diabetes mellitus. Thormb Res 1997; 86 (2):
173-180.
21-Serizawa K, Yogo K,Aizawa K,Tashiro Y,Ishizuka
N.Nicorandil prevents endotelial dysfunction due to
antioxidative effects via normalisation of NADPH oxidase
and nitric oxide synthase in streptozotocin dibetic rats.
Cardiovasc Diabetol 2011; 10:105.
physiology, pathophysiology, and pharmacology.
Pharmacol Rev 1991; 43 (2): 109-142.
11-Svensson AM, Ostenson CG, Sandler S, Efendic S,
Jansson L. Inhibition of nitric oxide synthase by NG –
nitro-L-arginine causes a preferential decrease in
pancreatic islet blood flow in normal rats and
spontaneously diabetic GK rats. Endocrinology 1994;
135: 849-853.
12-Durante W, Sen AK, Sunahara FA. Impairment of
endothelium-dependent relaxation in aorta from
spontaneously diabetic rats. Br J Pharmacol 1988; 94 (2):
463-468.
13-Mayhan WG. Impairment of endothelium-dependent
dilatation of cerebral arteries during diabetes mellitus. Am
J Physiol 1989; 256: 621-625.
14-Caterina RD. Endothelial dysfunctions: common
denominators in vascular disease. Curr Opin Lipidol 2000;
11: 9-23.
15-Maejima K, Nakano S, Himeno M, Tsuda S, Makiishi H, Ito
T, Nakagawa A et al. Increased basal levels of plasma
nitric oxide in Type 2 diabetic subjects: Relationship to
microvascular complications. J Diabetes Complicat 2001;
15: 135-143.
16-Kurioka S, Koshimura K, Murakami Y, Nishiki M, Kato Y.
Reverse correlation between urine nitric oxide metabolites
and insulin resistance in patients with type 2 diabetes
mellitus. Endoc J 2000; 47: 77-81.
37
Cytoplasmic nitric oxide levels during
erythroid differentiation in K562 cells
K562 hücrelerinin eritroid farklılaşmasında
sitoplazmik nitrik oksit düzeyleri
Güler Öztürk Ph.D./Department of Physiology, Faculty of Medicine, Maltepe University, Istanbul / Turkey
Bahire Küçükkaya Ph.D. /Department of Biophysics, Faculty of Medicine, Maltepe University, Istanbul / Turkey
Leman Yalçıntepe Ph.D. /Department of Biophysics, Faculty of Medicine, Istanbul University, Istanbul / Turkey
Corresponding Address: Güler Öztürk, Maltepe University, Department of Physiology, Istanbul / Turkey
Phone: +90- 216-370 96 15 / 2714. e-mail: [email protected]
ABSTRACT
Aim: Nitric oxide (NO), a major signaling molecule, is
synthesized from L-arginine by the enzyme NO synthase
(NOS). NO plays an important role in the human body. The
mechanism of growth and differentiation of erythroid stem
cells is a highly regulated complex process. NO has been
shown to modulate the growth of erythroid and myeloid
colonies. The chronic myelogenous leukemia (K562) cell line
can be triggered in culture to differentiate along the
erythrocytic pathway in response to a variety of chemical
agents. This study was designed to investigate cytoplasmic
NOx (nitrate + nitrite) levels during erythroid differentiation
of hemin- induced K562 cells.
Materials and methods: NOx levels were measured by
the Griess reaction.
Results: Cytoplasmic NOx levels were found to be
decreased in hemin-induced and uninduced cells on fourth
and sixth days. However, decreasing of NOx levels in hemininduced cells on sixth days was much more than control cells.
Conclusion: Our results indicate that NO contributes to
erythroid differentiation. Further studies are needed to better
understand the effect of NO on cell differentiation.
Key words: Nitric oxide, erythroid differentiation, Hemin,
K562 cells
38
ÖZET
Amaç: Nitrik oksit (NO), önemli bir sinyal molekülüdür, Larjinin'den nitrik oksit sentaz (NOS) enzimi aracılığı ile
sentezlenir. NO vücutta önemli rol oynar. Eritroid kök
hücrelerin büyüme ve farklılaşma mekanizması oldukça
karmaşık bir süreçtir. NO'in eritroid ve myeloid koloni
gelişimini düzenlediği gösterilmiştir. Kronik miyeloid lösemi
(K562) hücre serisi çeşitli kimyasal ajanlara yanıt olarak kültür
ortamında eritrositik farklılaşmaya yönlendirilebilir. Bu
çalışmada hemin ile indüklenen K562 hücrelerinde eritroid
farklılaşma sırasında sitoplazmik NOx (nitrit+nitrat) düzeyleri
incelenmiştir.
Gereç ve yöntem: NOx düzeyleri Griess reaksiyonu ile
ölçüldü.
Bulgular: Sitoplazmik NO düzeylerinin, dördüncü ve
altıncı gün hemin ile indüklenen ve indüklenmeyen
hücrelerde azaldığı tespit edildi. Bununla birlikte, altıcı gün
hemin ile indüklenen hücrelerde NOx düzeylerindeki azalma
kontrol hücrelere göre çok daha fazla olmuştur.
Sonuç: Sonuçlarımız, NO'in eritroid farklılaşmaya
katıldığını göstermektedir. Hücre farklılaşmasında NO'in
etkisinin daha iyi anlaşılabilmesi için daha fazla sayıda
çalışmalara ihtiyaç vardır.
Anahtar Sözcükler: Nitrik oksit, eritroid farklılaşma,
hemin, K562 hücreleri
INTRODUCTION
Nitric oxide (NO) is a small, highly reactive, diffusible free
radical gas that mediates significant and diverse signaling
functions in nearly every organ system in the body (1). It is
generated by nitric oxide synthase(NOS), a group of
evolutionarily conserved cytosolic or membrane-bound
isoenzymes that convert the nonaromatic amino acid Largine, and molecular oxygen, to citrulline and NO in
mammalian and nonmammalian animals as well as plants
(2). It has short half-life (a few seconds or less) (3). The
reaction of NO with deoxyhemoglobin produces nitrosyl
hemoglobin (HbFe(II)NO), while that with oxyhemoglobin
produced methemoglobin and nitrate. Nitrite can also react
with deoxyhemoglobin to produce NO (2). NO has been
shown to bind rapidly, and with high affinity, to ferrous iron
(Fe 2+). Because of this reason, NO can bind easily to three
forms of iron: free, within iron-sulfur centers, and within
hemoproteins (2).
The erythroleukemia cell line, K562, was first established
by Lozzio and Lozzio from cells of a patient in the blastic
phase of chronic myelogenous leukemia (4). K562 cells
acquire the capability to synthesize Hb, in response to hemin,
sodium butyrate, dimethyl sulfoxide (DMSO) etc and these
cells have been used as a model for erythroid differentiation
(5,6). Human erythroid precursors contain an active eNOS
protein (2). RBCs may synthesize their own NO via an active
eNOS protein. The eNOS protein is present in the cytoplasm
and in the internal side of RBC membranes. The eNOS mRNA
and protein levels, as well as their activities, decrease during
erythroid differentiation, corresponding with the rise of Hb
levels (2). A role of NO in erythroid cell differentiation has
been shown that exogenous NO inhibits growth of erythroid
primary cells and colony cultures (7). In our previous study,
we found that NO levels decreased significantly erythroid
differentiation in hemin- induced and control cell lysates (8).
There is little information available concerning the role of NO
on erythroid differentiation. The major metabolic end
products for NO are nitrate (NO3) and nitrite (NO2), which are
stable metabolites within tissue, plasma and urine (9). Thus,
their values reveal alterations in NO production (9). This study
was designed to investigate cytoplasmic NOx (nitrate +
nitrite) levels during erythroid differentiation of hemininduced K562 cells.
MATERIALS AND METHODS
Hemin, RPMI 1640 and penicillin/streptomycin solutions,
griess reagents were purchased from Sigma, St Louis, MO,
USA. Fetal calf serum (FCS) was from Harlan Sera-Lab,
Leicestershire, UK.
Cell culture:
K562 cells obtained from ATCC (MD, USA) were grown in
RPMI 1640 medium supplemented with 10% FCS, penicillinstreptomycin (100 IU/ml), amphotericin B (25 μg/ml) and Lglutamine (2 mM) at 37˚C in humidified air containing 5%
CO2.
Induction of hemoglobin synthesis:
Cells seeded at 1x 105 cells/ml were induced to
differentiate with 20 μM hemin (day “0”) and were harvested
from 1st to 6th day. At this time, benzidine staining was carried
out to assess the extent of differentiation. The viability of
K562 cells in the presence of hemin (20 μM), and alone was
greater than 95% as assessed by the trypan blue dye
exclusion test.
Measurement of erythroid differentiation of K562
cells:
Erythroid differentiation was scored by staining the cells
for Hb synthesis with benzidine reagent. Briefly, a benzidine
dihydrochloride stock solution, 0.2% (w/v) was prepared in
0.5 M acetic acid and H2O2 (0.14%) was added immediately
before use. The 1 ml of cell suspension was washed,
resuspended with phosphate-buffered saline (PBS) and
mixed with the benzidine solution in a 1:0.1 (v/v) ratio. After
10 min, the cells were counted in a hemocytometer and blue
cells were considered positive for Hb (10).
Preparation of K562 cytoplasmic fractions:
K562 cells were collected by low speed (400 x g)
centrifugation and washed two times with PBS, pH 7.5. The
resulting pellets were resuspended in hypotonic buffer (TKM;
25 mM Tris-HCl, pH 7.4, 5 mM KCl, and 1 mM MgCl2) and
resuspended in 1 ml of TKM containing 1% nonidet P-40
with 20 strokes in a Dounce homogenizer and the
homogenates were sedimented by centrifugation at 1,000 x
g for 10 min, and the supernatant was used as the
cytoplasmic fraction. Cytoplasmic fractions were stored at
–70 ºC (11).
Nitrate and Nitrite Analysis:
NO2 and NO3 levels were measured by the Griess reaction
(9). Briefly, cell lysates were deproteinized prior to assay. The
lysates were added to 96% cold ethanol (1/2 v/v) and then
vortexes for 5 min. After incubation for 30 min at 4˚C, the
mixture was centrifuged at 14,000 rpm for 5 min and the
supernatants were used for assay. Analyses were done in
micro titer plate wells. After loading the plate with samples
(100 µl), vanadium chloride (VCl3) was added to each well
(100 µl) and rapidly followed by addition of the Griess
reagents, sulfanilamide (SULF, 50 µl), N-(1-Naphthyl)
ethylenediamine dihydrochloride (NEDD, 50 µl). Nitrite was
measured in a similar manner, except that nitrite standards
were only exposed to Griess reagent. The absorbance was
measured at 540 nm using micro plate reader (Bio-Rad Lab,
Hercules, CA, USA). NOx levels were expressed as nitrite +
nitrate in μM.
Statistical analysis:
SPSS for Windows 12.0 was used for statistical
evaluations. Data were statistically analyzed using one-way
ANOVA, followed by Student's t test. A value of p < 0.05
was considered to be statistically significant. Values were
expressed as mean ± SD.
39
RESULTS
Table 1 shows the cytoplasmic NOx levels and Hb% in
control and hemin-induced K562 cells. Hb synthesis is shown
differentiation of K562 cells. Hemoglobin synthesis of cells in
hemin-induced group increased depends on the days. Hb
levels in hemin-induced group were 25%, 50%, and 63% on
1st, 4th, and 6th days, respectively. Hemoglobin level in control
group was 5% in all days.
The cytoplasmic NOx levels significantly decreased
depends on the days in control and hemin-induced group
(p< 0.01, p< 0.0001), respectively. However, no significant
differences were observed in the cytoplasmic NOx levels
between controls and hemin-induced groups on 1st day and
on 4th day. On the other hand, on 6th day, the cytoplasmic
NOx levels of hemin-induced group were significantly
decreased, as compared to the control (p< 0.005) (Table 1).
Table 1. Cytoplasmic NOx levels in control and hemin-induced K562 cells
Hemin-induced group
Control
NOx levels (μM/10
4
a
Day 1
264.95 ± 18.89
Day 4
96.02 ± 0.09
Day 6
77.59 ± 6.08
cells)
Hb%
4
NOx levels (μM/10
b
cells)
Hb%
25%
5%
290.92 ± 39.54
c
5%
94.29 ± 55.59
d
50%
e
5%
27.42 ± 11.26
f
63%
Cytoplasmic NOx levels were expressed as the mean SD of two and
three independent experiments, each run in duplicate, in control and
hemin-induced groups.
a-c, a-e
b-d, b-f
c-e, d-f
e-f
p < 0.01,
p < 0.0001,
p < 0.05, p < 0.005
40
DISCUSSION
The NO is a signaling molecule of major importance
present in various cell types (12). NO has been shown to
modulate the growth of erythroid and myeloid colonies (13).
The mechanism of growth and differentiation of erythroid
stem cells is a highly regulated complex process. Human
erythroleukaemic cell line, K562, which is analogous to
erythroid stem cells, is often used to investigate these
processes (14, 15). These cells produce readily detectable
quantities of hemoglobin that can be increased by the
presence of agents such as sodium butyrate, heme, and the
heme precursor 5-aminolevulinate (16). In the present study,
erythroid differentiation of human erythroleukemia (K562)
cells was induced with hemin. Treatment of K562 cells with
hemin leads to erythroid differentiation and induction of Hb
synthesis (8, 14).
In our previous study, NO levels decreased significantly
erythroid differentiation in hemin – induced and control cell
lysates. However, the decrease was more in the hemininduced group (8). It was also shown that exogenous NO
inhibits growth of erythroid primary cells and colony cultures
(7). When the whole mononuclear fraction of the bone
marrow was used as a source of progenitor cells, NO
inhibited the growth of both CFU-E and CFU-GM (13). On
the other hand NO increased CFU-GM and decreased CFU-E
formation derived from CD34+ cells (13). NO had different
effects when added to CD34+ cells. It increased intracellular
level of cGMP in bone marrow cells (13). The molecular
mechanisms involved in erythroid differentiation process are
quite different depending on the inducer (17). NO can
modulate cellular differentiation and alter gene expression
(18). It has been suggested that NO elaborated in the bone
marrow may have a role in normal and malignant
hematopoietic cell differentiation (18). It suppresses
erythroid-specific gene expression (19) or inhibits Hb
production at the aminolevulinic acid synthase step (16). It
was suggested the role of NO in anemia and lowered blood
Hb concentrations that are associated with chronic
infections, such as tuberculosis or parasitic disease (16). Hb
expression was also inhibited by heterologous production of
NO synthase in the K562 erythroleukemic cell line (16). The
chemically induced differentiation of murine erythroleukemia
(MEL) cells was inhibited by NO donors such as sodium
nitroprusside (SNP) and S-nitrosogluthatione (17, 19).
However, hemin-induced erythroid differentiation of K562
cells was not affected by the presence of NO donors (17).
These results show that NO is able to inhibit cell
differentiation induced by some (aclarubicin, doxorubicin and
butyric acid), but not all (hemin) agents (17).
It was reported that human RBCs contain iNOS and eNOS
(20). RBCs have been demonstrated to carry a nonfunctional
NO synthase (NOS) and, due to their huge hemoglobin
content, have been assumed to metabolize large quantities
of NO (12). These researchers also show that RBCs from
humans express an active and functional endothelial-type
NOS (eNOS), which is localized in the plasma membrane and
the cytoplasm of RBCs (12). However, Cokic et.al. reported
the continuous decline of eNOS presence and activity
throughout erythroid differentiation, they suggested that
such activity may be a residual of eNOS production at an
earlier stage (20).
Our results show that the cytoplasmic NOx levels
decreased during erythroid differentiation depends on the
days. The decrease at 6th day in hemin-induced K562 cells
was much more than control group. NO might possibly be
consumed by Hb generated from erythroid differentiation
and this may cause decreasing in NOx level during erythroid
differentiation. NO may have a multiple physiologic and
pathophysiologic role in hematopoietic cell growth and
differentiation. Although, it is still unclear what role of NO
play in erythroid differentiation. Further studies are needed to
better understand the effect of NO on cell differentiation.
Conflict of interest: Authors declare no conflict of interest.
REFERENCES
1. Dudzinski DM, Igarashi J, Greif D, et al.: The regulation
and pharmacology of endothelial nitric oxide synthase.
Annu Rev Pharmacol Toxicol 2006, 46: 235-276.
2. Cokic VP, Schechter AN.: Chapter 7 Effects of Nitric oxide
on red Blood Cell Development and Phenotype. James J.
Bieker, Red Cell Development, Elsevier/Academic Press
Blood 2006, 107: 2943-2951.
13. Shami PJ, Weinberg JB.: Differential effects of nitric oxide
on erythroid and myeloid colony growth from CD34+
human bone marrow cells. Blood 1996, 87: 977-982.
14. Baliga BS, Mankad M, Shah AK, et al.: Mechanism of
differentiation of human erythroleukaemic cell line K562
by hemin. Cell Prolif 1993, 26: 519-529.
15. Rutherford T, Clegg JB, Higgs DR, et al.: Embryonic
erythroid differentiation in the human leukemic cell line
K562. Proc Natl Acad Sci USA 1981, 78: 348-52.
16. Rafferty SP, Domachowske JB, Malech HL.: Inhibition of
hemoglobin expression by heterologous production of
nitric oxide synthase in the K562 erythroleukemic cell line.
Blood 1996, 88: 1070-1078.
17. Chenais B, Molle I, Jeannesson P.: Inhibitory effect of nitric
oxide on chemically induced differentiation of human
leukemic K562 cells. Biochem Pharmacol 1999, 58: 773778.
18. Magrinat G, Mason SN, Shami PJ, et al.: Nitric oxide
modulation of human leukemia cell differentiation and
gene expression. Blood 1992, 80: 1880-1884.
19. Suhasini M, Boss GR, Pascual FE, Pilz RB.: Nitric oxidereleasing agents and cGMP analogues inhibit murine
erythroleukemia cell differentiation and suppress
erythroid-specific gene expression: correlation with
decreased DNA binding of NF-E2 and altered c-myb
mRNA expression. Cell Growth Differ 1995, 6: 15591566.
20. Cokic VP, Andric SA, Stojilkovic SS, et al.: Hydroxyurea
nitrosylates and activates soluble guanylyl cyclase in
human erythroid cells. Blood 2008, 111: 1117-1123.
New York USA, 2008, P. 169 - 215.
3. Allen BW, Liu J, Piantadosi CA.: Electrochemical detection
of nitric oxide in biological fluids. Methods Enzymol
2005, 396: 68-77.
4. Lozzio CB, Lozzio BB.: Human chronic myelogenous
leukemia cell-line with positive Philadelphia chromosome.
Blood 1975, 45: 321-334.
5. Anderson LC, Jokinen M, Gahmberg CG.: Induction of
erythroid differentiation in the human leukaemia cell line
K562. Nature 1979, 278: 364-365.
6. Rutherford TR, Clegg JB, Weatherall DJ. K562 human
leukaemic cells synthesise embryonic haemoglobin in
response to haemin. Nature 1979, 280: 164-165.
7. Maciejewski JP, Selleri C, Sato T, et al.: Nitric oxide
suppression of human hematopoiesis in vitro.
Contribution to inhibitory action of interferon-gamma
and tumor necrosis factor-alpha. J Clin Invest 1975, 96:
1085-1089.
8. Küçükkaya B, Öztürk G, Yalçıntepe L. Nitric oxide levels
during erythroid differentiation in K562 cell line. Indian J
Biochem Biophys 2006, 43: 251-253.
9. Miranda KM, Espey MG, Wink DA.: A rapid, simple
spectrophotometric method for simultaneous detection
of nitrate and nitrite. Nitric Oxide 2001, 5: 62-71.
10. Gopalakrishnan TV, Anderson WF.: Mouse erythroleukemia cells. Methods Enzym 1979, 58:506-511.
11. Meyer GA, Radsak KD.: Identification of a novel signal
sequence that targets transmembrane proteins to the
nuclear envelope inner membrane. J Biol Chem 2000,
275: 3857-3866.
12. Kleinbongard P, Schulz R, Rassaf T, et al.: Red blood cells
express a functional endothelial nitric oxide synthase.
41
DERLEME
Akut intermittan porfiria
Acute intermittent porphyria
Dr. Gülbüz SEZGİN, Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları AD, Maltepe / İstanbul
İletişim Adresi: Dr. Gülbüz Sezgin, Tel: 444 0620 / 2115, [email protected]
ÖZET
Akut intermittan porfiria (AİP), otozomal dominant
geçişli, HEM biosentez yolağındaki üçüncü enzim olan
porfobilinojen deaminaz (PBGD) enzimindeki kısmi eksiklik
nedeniyle oluşan genetik bir hastalıktır. AİP'li hastalar,
genellikle karın ağrısı ve kabızlık yakınmaları ile birlikte olan
akut ataklarla acil servislere başvururlar ve tanı yanılmaları
sıktır. Hastalık hayatı tehdit edici şekilde seyredebilir. Tanıda,
idrarda porfobilinojen ve delta aminolevulinik asidin artmış
olduğunun gösterilmesi en önemli adımdır. Glikoz ve hem
infüzyon tedavisi hayat kurtarıcıdır. Akut batın tablosunu taklit
etmesi nedeni ile ayırıcı tanıda akla getirilmesi ve hastalık
ataklarını tetikleyen ilaçların sorgulanması da önem taşır.
Yirmi yıldır bu tanı ile takip ettiğimiz bir hastamızın Akut
miyokard infaktüsü ile kaybedilmesi nedeniyle bir kez daha
hatırladığımız bu hastalık acil servislerde çalışan her branştaki
hekimi ilgilendirmektedir. Bu derleme hastalık ile ilgili bilgilerin
güncellenmesi amacı ile yapılmıştır.
ABSTRACT
Acute intermittent porphyria (AIP) is an auotosomal
dominant disorder resulting from a partial deficiency of
porphobilinogen deaminase (PBGD), the third enzyme in the
hem biosynthetic patway. Patients with AIP are usually seen in
emergency departments with acute attacks including
symptoms of abdominal pain and constipation and
misdiagnosis is common. The attacks are sometimes lifethreatening. Increased porphobilinogen and delta
aminolevulinic acid in urine is the most important finding in
the diagnosis. Glucose and hem infusion treatment is lifesaving. As it mimics acute abdomen keeping the diagnosis in
mind and history of medications that induce the attacks is
also important. This disease, which we remember once again
after the loss of one of our patients due to a myocardial
infarction that we have been following for twenty years due
to AIP, and this should be an important concern for all
physicians working in emergency departments. The aim of
this review is to update the knowledge of the disease.
Anahtar sözcükler: akut intermittan porfiria
Sezgin ve Arkadaşları
Key words: acute intermittent porphyria
42
Tablo-1: Hem biosentez yolağında enzimler ve eksikliğinde görülen hastalıklar:
Aminoglutethimide
Carbamazepine
Clemastine
Co-trimoxazole
Dapsone
Dimenhydrinate
Ergot derivatives
Etamsylate
Etomidate
Ketoconazole systemic
Mesuximide
Methysergide
Orphenadrine
Oxtriphyl
Phenytoin
Progestogens
Pyrazolone
Tolbutamide
Barbiturates
Chloramphenicol
Clonidine
Danazol
Dihydralazine
Dipyrone
Erythromycin
Ethosuximide
Griseofulvin
Meprobamate
Methyldopa
Nalidixic acid
Oxcarbazepine
Phenylbutazone
Primidone
Pyrazinamide
Sulphonamides
Tablo-2: AİP de güvenilir olmayan ilaçlar
isimlendirirler:Hepatik Porfiria, Porfiria Kutanea Tarda,
Eritropoetik Porfiria, ALA-D Porfiria gibi (Tablo-1).
Moleküler patoloji: PBDG geni 11q23-11qter
kromozomunda bulunur ve 15 aksondan oluşur. PBGD da
300 den fazla mutasyon AİPli hastalarda tanımlanmıştır.
Hastalığın ağırlığını tahmin edebilecek özel bir mutasyon
yoktur (3).
Hem, bütün organlarda yapılır ama özellikle kemik iliği ve
karaciğerde tüm diğerlerinden daha çok üretilir. Günlük hem
sentezinin %80 i kemik iliğinde yapılır ve nerdeyse tamamı
hemoglobin yapımında kullanılır. Geri kalan hem sentezinin
çoğu karaciğerde yapılır ve çeşitli Citokrom P450 enzimlerinin
üretiminde kullanılır. Diğer önemli hem taşıyan proteinler
myoglobin, solunum sitokromları, katalaz, nitrik oksit sentaze
gibi çeşitli dokularda genellikle daha az oranda bulunanlardır.
Hem molekülü oluşurken PBGD eksik olunca hem oluşamaz,
yerine öncülleri olan porfirinler aşırı üretilir ve bunlar hemin
GİRİŞ
Akut Porfiria ilk kez 1889 yılın da Hollandalı doktor Stokvis
tarafından tanımlandı. Hastalığın barbütüratlarla ilgili
olduğunu ve sulfonal ilacı ile tetiklendiğini bildirdi (1). Daha
sonra 1957 de Waldenström otosomal dominant geçişli, aşırı
miktarda porfobilinjlen atılımılı, kuzey İsveçte bir bölgede
prevelansı yüksek olarak Akut İntermitan Porfiriyayı (AIP)
tanımladı (2).
Akut intermitan porfiria (AİP, İsveç Porfiria'sı, intermittan
akut porfiria) hem sentez yolağında üçüncü enzim olan
Porfobilinojen Deaminaz enziminin kısmi eksikliğinde ve atağı
tetikleyen herhangibir ilaç alımı veya diğer sebeplerle gelişir
(Figure 1). Enzim aktivitesinde değişme genellikle bu enzimin
genetik bir mutasyonundan kaynaklanır. Akut Porfirialar hem
biosentez yolağındaki hangi enzimde eksiklik varsa ona göre
Resim-1: AİP li hastanın idrarı güneşe maruz kalınca koyulaşır
43
Acetylcysteine
Aciclovir
Adrenaline
Alfentanil
Alimemazine
Allopurinol
Alpha tocopheryl
Alteplase
Aluminium salts
Barium sulphate
Beclometasone Bismuth
Bendroflumethiazide
Beta blockers
Bisphosphonates
Bezafibrate
Bisacodyl
Bumetanide
Bupivacaine
Amantadine
Amiloride
Aminoglycosides
Amphotericin
Ascorbic acid
Aspirin
Atovaquone
Atropine
Azithromycin
Bendroflumethiazide
Beta blockers
Bezafibrate
Bisacodyl
Bismuth
Bisphosphonates
Bumetanide
Bupivacaine
Buprenorphine
Tablo-3: Akut İntermittan Porfiria da güvenle kullanılabilecek ilaçlardan bir
bölüm.
Sezgin ve Arkadaşları
yapıldığı organlarda birikirler. Biriken porfirinler (hem
öncülleri) hastalığın semptomlarına sebep olurlar (4).
Bütün dünyada akut intermittan porfiria, porfiriaların en
sık görülenidir. Tahmin edilen prevelansı her 100.000 kişide 5
oranındadır. Tüm ırklarda görülür fakat kuzey Avrupa
ülkelerinde 100.000 de 60 gibi bir sıklığa ulaşmaktadır (5).
44
TANI
Acil servise genellikle şiddetli karın ağrısı, bulantı, kabızlık,
halsizlikle gelirler. Bu yakınmalarla gelen hastalarda tüm
muayene ve rutin testlerde herşey normal gibi görünebilir.
Ancak AİP aklımıza gelip hastanın ailesinde AİP'li olup
olmadığını sormalıyız. Bu nokta çok önemlidir. Ayrıca
hastanın idrarını cam kavanoza koymalı ve ışığa bırakmalıyız
rengi koyulaşıyorsa önemlidir (Resim-1). Porfobilinojen (PBG)
ve delta amino levulinik asid (ALA). renksizdir Ancak ışığa
maruz kalınca koyu renkli porfobilin şeklinde indirgenir.
İdrarda porfirinler çok yüksek seviyededir ve renkleri
kırmızımsıdır. İdrarda Watson –Shwarts testiyle ALA (alfa
levulinik asit, porfobilinojen, protoporfirin varlığı) kesin tanıyı
koydurur.
Normalde delta-aminolevulinik asitin idrarla günlük atılan
miktarı <7mg/24 saat. Atak sırasında bu çok yükselir Bazen
nerdeyse 10 katı olur. Porfobilinogenin normalde idrarla atılım
miktarı 2-4mg/24 saat. Atak sırasında belirgin yükselir, 5- 10
katını bulabilir.
Eğer idrarda ALA ve Porfobilinojen yüksekse geriye hepatik
porfiria, variete porfiria ve kutanöz porfiria ayrımı kalır ki
bunun için de eritrosit porfobilinojen deaminase, idrar
porfirinleri , gaita porfirinleri, plazma porfirinleri ve mutasyon
tayinlerine bakılır.
ATAKLARI TETİKLEYEN FAKTÖRLER
Aralıklı AİP ataklarının sıklığı, hastalığın seyri, aileden aileye
çok değişkendir. Karaciğerdeki ALAS1 (delta-amino levulinik
asit sintaz1) sentezini indükleyen hormonlar, ilaçlar gibi çevre
faktörleri ile de ilişkilidir Özellikle hem içeren karaciğer
sitokromlarının sentezi için hem ihtiyacı artınca hepatik
ALAS1 artar ve porfirin ürünleri artarak AİP atağına sebep olur
(4).
Bazı ilaçlar akut intermittan porfiriayı alevlendiren en
önemli sebepler arasındadır. Tablo-2'de gösterilen bu ilaçlar
AİP’li olduğu bilinen hastada kullanılmamalıdır. Güvenle
kullanılabilecek ilaçlardan bir bölümü Tablo-3'te gösterilmiştir.
TEDAVİ
AİP nin ağır seyirli durumunda hastane tedavisi gerekir.
Solunumu sıkı takip etmek, elektrolitler, beslenme durumu,
(glikoz ve hemin) ilaçların damar yoluyla verilmesi uygun olur.
Hastanın vital kapasitesi bozulmuşsa yoğun bakım ünitesinde
takip etmek gerekebilir.
Semptomatik tedaviler: Ağrı, bulantı ve kusma genellikle
ağırdır ve narkotik analjezikler, klorpromazine, diğer
fenotiazinler ve ondansetron gibi AİP de kullanılması güvenli
olan ilaçlarla yapılmalıdır. Uykusuzluk ve anxiete için kısa etkili
benzodiazepinler kullanılabilir (4). Taşikardi ve hipertansiyonu
kontrol etmede beta adrenerjik blokerler faydalı olabilir ancak
kalp yetmezliği veya sıvı açığı olan hastalarda zararlı olabilirler.
Hiponatremi varsa dikkatli doğrulanarak tedavi edilmelidir.
Nöbetlerde kullanılan antikonvulsan ilaçlardan en azından
bazıları gelecek porfiriayı tetiklerler. Clonazepam, phenytoin,
barbiturat ve valproik aside göre daha az zararlı olabilir (6,7).
Bromidler, gabapentin, vigabatrin güvenlidirler. (8,9)
Atakların tedavisi, ya karbonhidrat yüklemesi ya da
heminle yapılmalıdır. Bunların her ikisi de karaciğerdeki delta
aminolevulinik asit sentazı (ALAS1) inhibe etmektedir. Bu
tedavi şekli AİP nin spesifik tedavisi olarak kabul edilir (4, 10).
Damar içi karbonhidrat yüklemesi porfirin öncüllerini azaltır
ancak bu hemin tedavisi ile kıyaslandığında zayıf kalır. Böylece
orta derecede ağrılı veya ağır semptomlu olmayan ataklarda
hiponatremi ve uyuşma yoksa glukoz infuzyonu genellikle
yüzde onluk solüsyonlarından günlük 300-500 ml tavsiye
edilir (4).
İntravenöz hemin-Hem terimi ferrous protoporfirin IX' a
atfedilir ve genellikle klorid olarak izole edilir. Alkalin ortamda
bir hidroksil ile yer değiştirerek hematin haline dönüşür.
Amerika birleşik devletlerinde liyofilize hematin ve Avrupada
heme arginate şeklinde bulunur. Damar yoluyla verilince
albumine bağlanarak taşınır, karaciğerde hepatosit tarafından
alınarak düzenli oluşturulan heme havuzuna gönderilir.
Karaciğer ALAS1 in sentezini baskılar ve bunu takiben
dramatik bir şekilde ALA ve PBG in kan ve idrardaki seviyeleri
düşer. Günlük standart Heme tedavisi 3-4mg/kg şeklinde ve 4
gün olarak önerilir (4, 5, 9).
Hemin tedavisinin yan etkileri: Özellikle Panhematin (ABD
deki şekli) verildiğinde infüzyon verilen tarafta flebit çok
yaygın görülür. Damar yolunu mutlaka dirsekten üstte kalan
yerden vermek uygundur. Hem infüzyonu vermeden ve
verdikten sonra ilaç içermeyen isotonik sıvı ile yıkamalıdır (Yani
Bilgilendirme: Bu yazının hazırlanmasında emeği geçen Prof.
Dr. Oya Uygur Bayramiçli, Prof Dr Melih Özel ve Prof. Dr. Selim
Nalbant'a teşekkür ederim.
1.
2.
3.
4.
KAYNAKLAR
Wilson, JP. Stokvis and acute Porphyria. Mol AspectsMed
1990;11:61.
Waldenstrom J, The Porphyrias as inborn error of
metabolism. Am J of Med 1957; 22:758.
Grandshamp B, Picat C, Kaupinnen R, at al. Moleculer
Analysis of AIP in a Finish family with normal erytrocyte
porphobilinogen deaminase. Eur J Clin Invest 1989;
415-418.
Anderson KE, Sassa S, Bishop DF, Desnik RJ. Disorders of
Hem biosynthesis:X-linked sideroblastik anemias and the
porphyrias. İn:The Metabolic and Molecular Basis of
İnherited Disease, 8th ed, Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS,
et al. (Eds)., Mc Graw-Hill, New York 2001. p. 2991.
5. Sood, KG, Anderson KE, Schrier S L, Mahoney D H.
Etyology and Patagonesis of Acute Intermittent Porphyria.
Official reprint from UpToDate. 2012
6. Puy H, Gouya L, Deybach JC. Porphyrias. Lancet 2010; 13:
924-937.
7. Bishop DF, Henderson AS, Asthrin KH. Human delta
amino levulinate syntase:Assigment of the housekeeping
gene to 3p21 and the erytroid-specific gene to the X
kromosome. Genomics. 1990 ;7(2):207-214.
8. Anderson KE, Freddara U, Kappas A, Induction of hepatic
cytocrome O-450 by natural steroids:Relationship to the
induction of delta amino levulinate synthase and porpyrin
accumulation in the avian embryo. Arch Biochem
Biophys. 1982; 217 (2): 597-608.
9. Mustajoki P, Nordmann Y. Early administration of hem
arginate for acute porpyric attacks. Arch Intern Med.
1993; 153(17): 2004-2008.
10. Gagan K Sood, Anderson K, Mahoney D H at al.
Management of acute intermittent porohyrias. Official
reprint from UpToDate 2011.
uygulamadan önce ve sonra aynı damar yolundan 500 ml
önce, 500 ml sonra isotonik NaCI tavsiye edilir. Ateş, kaşıntı,
hemoliz, anaflaksi ve kollaps nadir görülen tedavi yan etkileri
arasında sayılabilir. Çok nadir olmakla birlikte bir vakada
yüksek doz verildikten sonra akut böbrek hasarı bildirilmiştir
(10).
45

Beni Türk hekimlerine emanet ediniz. - Tıp Fakültesi

Transkript

Benzer belgeler

Özgeçmiş - Maltepe Üniversitesi

Tatilden önce haydi alışverişe Tatilden önce haydi

Fatura istemeyen tek en iyi fiyat garantisi

Özgeçmiş - İstanbul Arel Üniversitesi

nıne west ile yaz şıklığı pembe quartz takılar so chıc`te

Bitki Büyüme Düzenleyicilerinin Arpa (Hordeum