Foliküler Lenfoma

Foliküler Lenfoma
Dr Emel Gürkan
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Hematoloji BD
I. Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi,
22 Mayıs 2010, Antalya
NHL alttiplerinin sıklıkları
~ 66,120 yeni olgu (2008)
LL
2%
ALCL
2%
Burkitt-like
2%
LPL
1%
Composite
13%
DLBCL
31%
PMLBCL
2%
MZL
5%
PTCL
6%
MCL
6%
FL
22%
SLL
6%
Armitage JO, et al. J Clin Oncol. 1998;16:2780-2795.
Jemal A, et al. CA Cancer J Clin. 2008;58:71-96.
Foliküler Lenfoma
1
2
1. Grade 1 FL (düşük
büyütmede)
2. Grade 1 FL
(yüksek
büyütmede)
3
4
3. Grade 2 FL bazı
santroblastlar
karışık
4. Lösemik FL (tipik
“buttock” hücreleri
Foliküler Lenfoma: İmmünfenotip
H&E
CD20
CD10+, CD19+, CD20+,
CD22+, LCA+, k/l klonal
artış
CD10
CD3
CD3-, CD5-, CD15-,
CD30-
Foliküler Lenfoma Uluslararası Prognostik
İndeks (FLIPI)
• FLIPI skoru risk faktörlerinin sayısına göre tedavi rejimlerinin
sunuçlarını değerlendirmede oldukça yararlıdır. (her faktör = 1 puan)
– Yaş > 60
– Ann Arbor evre III/IV hastalık
– Hemoglobin < 12 g/dL
FLIPI
Risk Grubu
Düşük
Orta
Yüksek
– LDH > ULN
– > 4 tutulmuş nodal alan
Risk
Faktörleri, n
Hastalar,
%
5-Yıl OS, %
10-Yıl OS, %
Rölatif
Risk
0-1
36
90.6
70.7
1.0
2
37
77.6
50.9
2.3
≥3
27
52.5
35.5
4.3
Solal-Céligny P, et al. Blood. 2004;104:1258-1265.
FL’da Gen Ekspresyon Profili:
Sağkalımı tahmin etmede yararlı
• FL’da tümörü infiltre eden ve malign olmayan, immün hücrelerin gen
ekspresyon imzası sağkalım olasılık tahminlerinde oldukça faydalı
– IPI gibi klinik değişkenlerden bağımsız
SPS 1
SPS 2
SPS 3
SPS 4
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
P < .001
0
0
3
6
9
12
15
Yıl
Dave SS, et al. N Engl J Med. 2004;351:2159-2169.
IPI Risk Grubuna göre OS
Sağkalım olasılığı
Sağkalım olasılığı
SPS Skoruna göre OS
IPI 0-1
IPI 2-3
IPI 4-5
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
P < .001
0
3
6
9
Yıl
12
15
Lenfoma Asosiye Makrofaj (LAM)
FL’da OS için Prognostik
Kümülatif Sağkalım (%)
1.0

Medyan OS
< 15 LAM/HPF (n = 87): 16.3 yrs
> 15 LAM/HPF (n = 12): 5.0 yrs
0.8
0.6
Düşük LAM
0.4
Yüksek LAM
0.2
0
0
5
10
15
Yıl
Farinha P, et al. Blood.2005;106:2169-2174
20
FL biyolojisinde nonneoplastik
immün hücreler baskın rol
oynamaktadır.
Foliküler NHL
• Klinik bulgular
– 80-90% tanı esnasında
dissemine (lenf nodları,
dalak, kemik iliği, periferik
kan)
– Küçük lenfositler, genellikle B
hücreleri
– Göreceli uzun medyan
sağkalım
– Kemoterapi ve RT duyarlı
– Konvansiyonel tedavilerle kür
şansı yok
• Histolojik transformasyon
– Hastaların 30% -40%’ında
gerçekleşir
– Genellikle yeni belirtiler, hızlı
büyüme, LDH yüksekliği, PET
aktivitesinde artış eşlik eder
– Prognoz kötüdür
FL: Yıllar içinde Genel Sağkalım
100
OS (%)
80
60
40
20
CHOP + Mab
ProMACE
CHOP
0
0
2
N
179
425
356
Ölüm
18
189
226
4
6
FisRI, et al. J Clin Oncol. 2005;23:8447-8452.
her of Clinical Oncology. All rights reserved.
Yıl
4-Yıl OS
91%
79%
69%
8
10
FL Tedavi:
Bekle ve izle? Erken tedavi?
Asemptomatik ileri evre indolen/foliküler
lenfoma tedavisinde erken tedavinin yeri var
mı? Bekle ve izle stratejisi düşünülebilir mi?
Bekle ve izle ile klorambusil 10 mg/gün sürekli
prospektif randomize, n=309, 1981-1990
Sağkalım
Bekle-izle
Erken tedavi
5 yıl
58 %
57%
10 yıl
34%
35%
15 yıl
22%
21%
Medyan
6.7 yıl
5.9 yıl
Ardeshna KM, et al. Lancet.2003;362(9383): 516-522.
• Genel sağkalım
• Hastalık-ilişkili sağkalım
• İndolent lenfomalarda küratif tedavi seçenekleri
yokluğunda hala “bekle ve izle” stratejisinin yeri
vardır.
• İlk uygulanan kemoterapi seçeneğinin sağkalım
üzerinde etkisi yoktur; bu nedenle tercih palyatif
tedavidir.
• Başlangıç tedavisi sonucu etkilemediği sürece tedavi
tercihlerinde toksisite ön planda tutulmalıdır.
İndolent lenfomalarda tedavi
endikasyonları
•
•
•
•
•
•
•
Hastalık ilişkili belirtiler (B semptomları)
Hematopoetik yetmezlik (anemi, nötropeni,
trombositopeni)
Tümörde hızlı büyüme
Bulky hastalık ( 6 cm)
Otoimmün olaylar (AIHA, ITP)
Tekrarlayan enfeksiyonlarla birlikte
hipogammaglobulinemi
Monoklonal paraproteinemilere bağlı hiperviskosite
FL Tedavi Başlama Kriterleri
Salles GA. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007: 216-223.
FL: Standart Tedavi
• Tedavide kombine immünokemoterapi kuraldır.
• Nükslü hastalarda R-kemoterapiyi takiben R-idamesi
optimal tedavi rejimidir.
• Rituksimab ile hangi kemoterapi rejimini kombine
edelim?
 Klorambusil (MCP), CHOP-benzeri, CVP, fludarabin
(FCM)
 Bendamustine
• Birinci basamak sonrası R idamesi?
 PRİMA
 Stil NHL 7-2008
 SAKK
Grade 1 FL: İlk Sıra Tedavide Ritüksimab
• Yanıt oranı: 72%
– TY: 36%
Progresyonsuz yaşayan (%)
• N = 36 hasta
– Evre III/IV FL
• Medyan yaş: 59 yıl
• PS 0: 89%
• IPI risk grup
– Düşük: 39%
– Orta: 44%
– Yüksek: 17%
PFS
100
80
60
40
20
0
0
1
2
Yıl
Witzig TE, et al. J Clin Oncol. 2005;23:1103-1108.
3
4
Progresyonsuz sağkalım (%)
Ritüksimab + CHOP
100
Medyan TTP: 82.3 ay
90
80
70
60
50
40
30
Daha önce tedavi almamış (n = 29)
20
Daha önce tedavi edilmiş (n = 9)
10
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Tedavi sonrası süre (ay)
Czuczman MS, et al. J Clin Oncol. 2004;22:4711-4716.
of Clinical Oncology. All rights reserved.
90
100
110
Foliküler Lenfomada Ritüksimab
• Tek ajan genel yanıt oranı (ORR)
– Nüks/refrakter: 48%
– Başlangıç tedavisi: ~ 70%
• Kemoterapiye rituksimab
eklenmesi daha önce tedavi
edilmemiş FL’da sağkalımı olumlu
etkiler.
– CVP ± R[1]*
– CHOP ± R (consolidation)[2]*
• Kemoterapiye ritüksimab
eklenmesi daha önce tedavi
edilmiş hastalarda sağkalımı
artırır.
– FCM ± R[5]*
*FL’da sağkalım
avantajını gösteren ilk
çalışmalar
– MCP(I) ± R[3]*
– CHVP-I ± R[4]
1. Marcus R, et al. Blood. 2005;105:1417-1423. 2. Hiddemann W, et al. Blood. 2005;106:3725-3732.
3. Herold M, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1986-1992. 4. Salles GA, et al. ASH 2004. Abstract 160.
5. Forstpointner R, et al. Blood. 2004;104:3064-3071.
FL Birinci Basamak R-kemoterapi
Kombinasyonları
Rejim
Hiddeman ve ark
Yanıt oranı
TTTF
OS@4 yıl
Marcus ve ark
Yanıt oranı
TTTF
OS@4 yıl
Herold ve ark
Yanıt oranı
EFS
OS@4 yıl
Hochster ve ark
EFS
OS@4 yıl
Salles ve ark
Yanıt oranı
EFS
CHOP (n=205)
%90
31 ay
% 77
CVP (n=109)
% 57
7 ay
% 81
MCP (n=96)
% 75
19 ay
% 74
CVP (n=157 )
17 ay
% 75
CHVP/IFN-α (n= 175)
% 85
Ulaşılmadı
R-CHOP (n=223)
%96
Ulaşılmadı
% 83
R-CVP (n=159)
%81
27 ay
% 90
R-MCP (n=105)
% 92
Ulaşılmadı
% 87
CVP+R (n= 148)
50 ay
% 91
R-CHVP/IFN-α (n=184)
% 94
Ulaşılmadı
P
.011
<.0001
=.029
<.0001
<.0001
=.039
<.001
<.0001
=.009
=.0003
=.03
<.0001
Hangi Kemoterapi?
• Kombine immünokemoterapi standart
tedavidir.
• Rituksimab ile hangi kemoterapinin tercih
edilmesi gerektiği konusu netlik
kazanmamıştır.
FL: İlk Basamak KT
Lymphocare
%
FIT
%
Klorambusil
10
CVP-R
23
CVP/COP
27
CHOP-R
55
CHOP veya CHOPbenzeri
43
Fludarabin-R
15
Fludarabin
kombinasyonu
5
Friedberg JW,et al. J Clin Oncol.2009; 27(8):1202-1208.
Bendamustine-R vs CHOP-R
• 513 hasta, randomize
• B-R kombinasyonu CHOP-R rejimine kıyasla
progresyonsuz sağkalım ve tam remisyon oranlarında
belirgin artış sağlamıştır (FL, MCL ve WM).
• Daha iyi tolerans
İndolent ve MC Lenfomalarda İlk Basamak
Bendamustine/Rituksimab vs R-CHOP
Bendamustine/rituksimab
Hastalar (%)
100
94
R-CHOP
93
90
80
70
60
60
50
40
53
41
33
30
20
10
0
ORR
Rummel MJ, et al. ASH 2008. Abstract 2596.
CR
PR
FL: İdame Tedavi
Çalışma Tedavi
basama
ğı
Hasta
grubu
İndüksiyon
İdame
ritüksimab
Sonuç
ECOG
Faz III
1.
FL, SLL
CVP
QW × 4
Q6ay × 4
 PFS
SAKK
Faz III
1.,2.
FL, SLL
R
Q8wX4
 EFS
EORTC
Faz III
2.
FL
CHOP vs RCHOP
Q 12w/2 yıl
PFS
OS
GLSG
Faz III
2.
FL, MCL
FCM vs RFCM
QW x 4 @
3.,9. aylar
PFS
Minnie
Pearl
Faz II
2.
FL, SLL
R
QW x 4
Q6ay x 4 vs
Progresyonda
tedavi
PFS
1.Hochster H, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1607-1614. 2.Ghielmini M, et al. Blood. 2004;103:4416-4423 . 3.Van
Oers MHJ, et al. Blood. 2005;106: Abstract 353. 4. Dreyling M, et al. ASCO 2006. Abstract 7502.
5. Hainsworth JD, et al. J Clin Oncol. 2005;23:1088-1095.
Çalışma
Tedavi
basamağ
ı
Hasta
grubu
İndüksiyon
Sonuç
PRIMA
Faz III
1.
FL
R- Kemo
Tamamlandı
MAXIMA
Faz IV
1.,2.
FL
R-Kemo
Devam
ediyor
StiL NHL72008
Faz III
1.
FL
B-R
Devam
ediyor
FL İdame Ritüksimab
(SAKK 35/98 Çalışması)
Tedavi
edilmemiş
veya nüks/
refrakter FL
veya SLL
grade 1-3
Rituksimab
375 mg/m2
QW × 4
(N = 202)
Ghielmini M, et al. Blood. 2004;103:4416-4423.
CR,
PR, SD
Rituksimab
idame
375 mg/m2
Q8W  4
(n = 73)
Gözlem
(n = 78)
FL İdame Ritüksimab (SAKK): EFS
Sağkalım olasılığı
1.0
Medyan EFS
Uzamış/idame: 23.2 ay
Standart/gözlem: 11.8 ay
0.8
0.6
0.4
0.2
P = .024
0
6
12
18
24
30
Ay
Ghielmini M, et al. Blood. 2004;103:4416-4423.
36
42
48
SAKK Çalışması: Uzun Dönem
Sonuçları
• Uzatılmış rituksimab idame tedavisi olaysız sağkalımı (EFS)
artırmıştır (P = .03)
– Hastaların ~ % 25’i 5. ve 8. yıllarda remisyondadır
– Kemoterapi almamış hastaların ~ % 45’i 8.yılda remisyondadır.
– Yanıt süresi için tek prognostik faktör uygulanan tedavi rejimi olarak
gösterilmiştir.
• Genel sağkalımda iyileşmeye doğru bir eğilim vardır (P = .09)
• Toksisitede artış gözlenmemiştir.
– Grade 3/4 olay nadirdir
Uzamış ritüksimab idamesi güvenli olup sağkalım
avantajı sağlayabilir.
Ghielmini M, et al. ASCO 2009. Abstract 8512.
Rituksimab İdame Stratejileri
• Rituksimab idamesi için seçenekler
– Haftada x 4 q 6 ay x 2 yıl[1]
– Her 2 ayda bir 8 ay[2]
– Haftalık x 4 daha sonra her 3
ayda bir nükse kadar [3]
– Kan MAb düzeylerine göre
• Önemli noktalar
– Optimal idame stratejisi ne
olmalıdır?
– Optimal idame süresi ne
olmalıdır?
– İlk basamak R-kemo sonrası
etkili midir ?
– En çok hangi hastalar
yararlanacaktır?
– Daha sonraki tedavilere yanıtı
etkiler mi?
Hainsworth JD, et al. J Clin Oncol. 2005;23:1088-1095. 2. Ghielmini M, et al. ASH 2004. Abstract 588. 3. Kahl BS. Clin
Lymphoma Myeloma. 2006;2:152.
131I-Tositumomab
ile ilk basamak tedavi
 N = 76 hasta evre III/IV daha önce tedavi edilmemiş FL (faz II)
– Medyan takip süresi: 5.1 yıl
100
Sonuç
95
Medyan TYS
ulaşılmadı
Tam yanıt, %
75
Medyan PFS, yıl
6.1
5-yıl PFS, %
59
OS
Sağkalım (%)
ORR, %
80
60
40
PFS
20
0
0
1
2
3
4
5
6
7
Dozimetrik doz sonrası yıllar
Kaminski MS, et al. N Engl J Med. 2005;352:441-449.
8
İleri evre FL: 90Y-Ibritumomab : PFS (Faz
III FIT çalışması)
100
Medyan PFS
PFS (%)
80
90Y-Ibritumomab
(n = 208): 36.5 ay
Kontrol (n = 206): 13.3 ay
60
40
20
P < .0001
HR: 0.465 (95% CI: 0.357- 0.605)
0
0
6
12
18 24 30 36 42 48 54
Randomizasyon sonrası süre (ay)
Medyan takip süresi: 3.5 yıl
Morschhauser F, et al. J Clin Oncol. 2008;26:5156-5164
60
66
CHOP  131I-Tositumomab
(SWOG-9911)
100
SD
2
2
24
80
PR
54
Hastalar (%)
• N = 84, tedavi
edilmemiş ileri evre FL
– ORR: 91%
– 5-yıl OS: 87%
– 5-yıl PFS: 67%
60
40
74
20
44
CR
0
CHOP sonrası
131I-tositumomab
sonrası
Press OW, et al. J Clin Oncol. 2006;25:4143-4149.
• Kemoterapi sonrası RİT konsolidasyonu PFS uzatmaktadır,
ancak ritüksimab kombinasyonları sonrası yararı henüz belli
değildir.
• Erken dönemde kullanıldığında özellikle daha önce tedavi
almamış hastalarda yanıt oranları yüksek, remisyonlar uzun
sürelidir.
• RİT nüks ve refrakter FL’da etkili bir tedavi yöntemidir.
Transplantasyon
• FL hastalarının ne zaman, nasıl transplant yapılması
gerektiği konusu tartışmalıdır.
• İlk remisyonda transplantasyon önerilen bir tedavi
yaklaşımı değildir.
• Kök hücre nakli inkomplet veya kısa süreli yanıt alınan
genç hastalarda bir seçenek olarak düşünülmelidir.
• Nüks ve refrakter hastalarda faz II çalışmalarda
etkin görünmektedir.
Hastalıksız sağkalım: Otolog vs Allogeneik HKHN
100
Allogeneic (n = 175)
Ayıklanmamış oto(n = 596)
Ayıklanmış oto (n = 130)
DFS (%)
80
60
40
20
0
0
1
2
3
Yıl
van Besien K, et al. Blood. 2003;102:3521-3529.
4
5
Yeni Ajanlar
Bortezomib+ R-CVP
• Faz II, yeni tanı
ileri evre FL
• Bortezomib 1.3
mg/m2 1,8.günler
• TYO % 47
• GYY % 84.6
• Nöropati
- grade 1 % 65.3
- grade 2 % 36.8
- grade 3 % 6.3
 minimal toksisite,
uygulanabilir
Ofatumumab
• Faz I/II,
nüks/refrakter
FL
• Hastaların % 65’i
KT dirençli, % 22
R dirençli
• Tek ajan tedavide
GYO % 11
• Başarısız ancak iyi
tolerans
GA101
GA101
• FL: 10; DLBCL :3,
KLL: 5 hasta
• Medyan tedavi
sayısı 4 (1-7)
• Evre III-IV
hastalık: % 89
• GYO % 24
Inotuzumab Ozogamicin (Anti-CD22) +
Rituksimab
FL, DLBCL (Refrakter)
Daha önce R +
28 günlük siklüs x 4
1.gün : Rituximab
375 mg/m²
• 2. gün: CMC-544
0.8, 1.3, 1.8 mg/m²
• FL:
GYO % 84
TYO % 60.5
PFS % 80 (1 yıllık)
• Medyan hastalıksız
sağkalım süresi
henüz ulaşılmadı
•
•
•
•
Nüks Refrakter İndolent NHL’de Lenalidomide
Monoterapi
 N = 43 hasta
– Medyan tedavi: 3 (1-15)
 ORR: 26%
– CR: 5%
– CRu: 2%
– PR: 19%
 Yanıta kadar geçen medyan süre: 3.6 ay (1.7-4.1)
 Medyan PFS: 4.6 ay
– Yanıt alınanlar: > 7.7 (4.4 - > 13.5)
Witzig TE, et al. ASH 2007. Abstract 2560.
İndolan NHL’da Lenalidomide/ Ritüksimab
Dutia et al. ASH 2009; abstract 1679. Fowler et al. ASH 2009; abstract 1714.
Özet
• Tedavide standart immunokemoterapidir.
• Tedavideki tüm gelişmelere rağmen hala “bekle ve izle”
stratejisinin yeri vardır.
• Bendamustine/ritüksimab ilk basamak tedavide yeni standart
olma potansiyeli yüksek bir rejimdir.
• Rituksimab FL’da ilk sıra tedavide tek ajan olarak etkindir.
• İdame tedavi ile etkinliği artmakla birlikte henüz ne sıklıkla,
ne kadar süre verilmesi gerektiği bilinmemektedir.
• Nükslü hastalarda R-kemoterapiyi takiben R-idamesi optimal
tedavi rejimidir.
• Antikor monoterapisi (ritüksimab, radyoimmünoterapi) ve tek
ajan alkilleyiciler düşük risk profilli ve daha yoğun
immunokemoterapinin kontr’endike olduğu hastalarda
alternatif bir seçenek olarak düşünülebilir.
• Lenalidomide, bortezomib ve GA101 gibi ajanlar ile yapılan
çalışmalar umut verici görünmektedir.