001 hpb giri..qxp

Türk
HPB
Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi
Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Derneði Yayýn Organýdýr
©Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk SÜRELÝ YAYINLAR dizisi
“Türk HPB” Dergisi Editör: Prof. Dr. Ali Emre
Ýstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalý
2005 Cilt 1 Sayý 3
ISSN 1305 - 4708
www.hpb.org.tr
“TÜRK HPB DERGÝSÝ”NÝN YAYIN HAKLARI
TÜRK HEPATO PANKREATO BÝLÝER CERRAHÝ DERNEÐÝ’NE AÝTTÝR.
Yasalar uyarýnca, bu yapýtýn basým haklarý Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti.'ye aittir. Yazýlý
izin alýnmadan ve kaynak olarak gösterilmeden, elektronik, mekanik ve diðer yöntemlerle kýsmen veya tamamen kopya edilemez; fotokopi, teksir, baský ve diðer yollarla çoðaltýlamaz.
2005 Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti.
Deniz Abdal Mah., Baþvekil Cad., Çeþme Sok., No. 3, 34104, Çapa - ÝSTANBUL
• Tel: (0212) 584 20 60 •
• Faks: (0212) 584 20 61 •
www.istanbultip.com
[email protected]
Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk
Yayýna Hazýrlayan / Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti.
Redaksiyon ve Düzelti / Prof. Dr. Yaman Tekant, Prof. Dr. Cumhur Yeðen
Sayfa Düzeni / E. Recai Tosun (0212) 584 20 60/18 - 0532 410 77 19
Kapak / Özlem Arabacý (0212) 584 20 60/13
Baský ve Cilt / Elma Matbaacýlýk Ltd. Þti. (0212) 670 05 25
I
Türk
HPB
Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi
TÜRK HEPATO - PANKREATO - BÝLÝER CERRAHÝ DERGÝSÝ YAZIM KURALLARI
lar (Ann Intern Med 1997;126:36-47, JAMA
1997;277:927-934). Bu belge www.icmje.org
adresinde de bulunabilir.
Gönderilen bütün yazýlara, yazarlarýn tümü tarafýndan imzalanan, okunup onaylandýðýný belirten bir
mektup eklenmelidir.
Yazý kabul edildiði takdirde bütün baský haklarý
(copyright) dergiye geçmiþ olur.
Eðer metindeki malzeme, ilaç ve aletlerden
yazarlarýn yarar saðlamasý durumu veya böyle bir
olasýlýk varsa bu durum belirtilmelidir. Dergi bu
bilgiyi yayýnlar veya yayýnlamaz. Ýnsan denekleri
üstündeki çalýþmalar 1975 Helsinki Bildirgesinin
1983’te düzenlenmiþ þekline uygun olmalý, her
denekten bilgilendirilmiþ onay alýnmalýdýr.
“Türk HPB Dergisi” Türk Hepato-PankreatoBiliyer Cerrahi Derneði yayýn organýdýr. Ýstanbul
Medikal Yayýncýlýk tarafýndan basýlýr. Türk HPB
Dergisi, derlemeler, özgün makaleler, klinik notlar,
deneysel notlar, vaka sunumlarý, hýzlý yayýnlar ve
editöre mektuplar yayýnlar. Dergi yýlda dört kez
(Ocak - Nisan - Temmuz - Ekim) yayýnlanýr. Daha
önce herhangi bir dilde özet dýþýnda yayýnlanmadýklarý veya deðerlendirme aþamasýnda olmadýklarý
bildirilen yazýlar yayýn kurulu tarafýndan ele alýnýr
ve hakem deðerlendirmesine sunulur.
Haberleþme
Çalýþmanýn asýl metni ve üç kopyasý (asýl metni
içeren CD ile beraber) aþaðýdaki adrese gönderilmelidir:
Prof. Dr. Ali Emre
Türk HPB Dergisi Editörü
Niþantaþý, Valikonaðý Cad. 159/5, Birlik Apt.
34365 ÝSTANBUL.
Gönderilen yazýlarla ilgili olarak aþaðýdaki faks,
e-posta ve telefonlara baþvurulabilir:
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Metin kategorisi
Derleme
Yazar ilgili konuda yayýnlanmýþ çalýþmalarý ile
tanýnmýþ olmalýdýr. Bir konu detaylý bir biçimde
ele alýnmalýdýr. Bir özet verilmelidir.
Özgün makaleler
Metin her biri ayrý sayfalarda baþlayan bölümler
þeklinde gönderilmelidir: Özet (Türkçe ve Ýngilizce, en fazla 250 sözcük)-giriþ-gereç ve yöntemlerbulgular-sonuçlar-kaynaklar-þekil veya resim alt
yazýlarý.
Telefon: 0212 631 21 13
Fax: 0212 635 30 82 - 0212 233 19 37
Klinik notlarý veya deneysel notlar
Özgün gözlemler, bir yöntemin yararlý varyasyonlarý, sýk rastlanan teknik güçlükler için pratik
çözümler bildirilebilir. Altýyüz kelimeyi aþmamalý, kýsa bir özet verilmelidir.
Yazým kurallarý
Yazarlar "Biyomedikal Dergilere Gönderilen
Yazýlar Ýçin Tek Tip Kurallar”dan yararlanmalýdýr-
II
3.
4.
5.
6.
7.
Vaka sunumu
500 kelimeyi geçmemeli, kýsa bir özet verilmelidir.
Hýzlý yayýnlar
Araþtýrýcýlar çabuk iletmek istedikleri özgün bulgularý 600-1200 kelimelik ön raporlar halinde bu
bölümde deðerlendirebilirler. Bir özet verilmeli,
bu kategoride bildirilme nedeni anlatýlmalýdýr.
Çalýþmanýn yapýldýðý kurum veya kurumlar
Haberleþme adresi (telefon, faks ve e-posta)
Mali destek kaynaklarý
Metin kategorisi
Anahtar sözcük (3-10 kelime)
Özet
Her yazýda en fazla 200 sözcük içeren özet
olmalýdýr. Özet þu þekilde yapýlandýrýlmalýdýr:
amaç, yöntem, bulgular ve sonuçlar.
Editöre mektuplar
Yayýnlanan herhangi bir yazý halinde görüþler bu
bölümde iletilebilir. Ayrýca özgün makale boyutlarýnda olmayan yazýlara yer verilebilir. Bu
yazýlar toplam 1200 kelime, 10 kaynak, 2 adet
resim, þekil veya tabloyu aþmamalýdýr.
Kaynaklar
Metinde geçiþ sýralarýna göre numaralandýrýlmalýdýr. Dergi adlarý Index Medicus sistemine
göre kýsaltýlmalýdýr. Kaynaklara atýflar "tek tip
kurallar"a uygun olmalýdýr. Kaynaklarýn doðruluðu yazarýn sorumluluðundadýr.
Tablo, resim ve þekiller
Her tablo veya þekil ayrý sayfada verilmelidir.
Resmin arkasýna aþaðýdaki bilgiler kaydedilmelidir:
1. Üst taraf okla gösterilmelidir.
2. Tablo, þekil veya resmin numarasý yazýlmalýdýr.
3. Ýlk yazarýn ismi belirtilmelidir.
4. Fotoðraflar kaliteli olmalýdýr. Renkli basým,
masraf yazarlar tarafýndan karþýlandýðý
takdirde mümkündür.
Örnek
Makale: Hermanek P, Sobin L, Wittekind C. How
to improve the present TNM staging system.
Cancer 1999;86:2189-91.
Kitap: Büchler M, Malfertheiner P, Friess H, Senn
T, Beger H.G. Chronic pancreatitis with inflammatory mass in the head of the pancreas.: a special
entity. In: Chronic pancreatitis (Beger HG,
Büchler M, Ditschuneit H, Malfertheiner P, eds).
2nd-ed. Springer-Verlag, Heidelberg 1990:41-47.
Baþlýk sayfasý
1. Makalenin baþlýðý
2. Yazarlarýn isim ve soyisimleri
III
Türk
HPB
Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi
Editör
Ertuðrul Göksoy, Ýstanbul
Haldun Gündoðdu, Ankara
Selim Gürel, Bursa
Cem Kalaycý, Ýstanbul
Sedat Karademir, Ýzmir
Kaan Karayalçýn, Ankara
Selim Karayalçýn, Ankara
Zeki Karasu, Ýzmir
Murat Kýlýç, Ýzmir
Sadýk Kýlýçturgay, Bursa
Nezihi Oygür, Antalya
Atilla Ökten, Ýstanbul
Durkaya Ören, Erzurum
Ýlgin Özden, Ýstanbul
Yýlmaz Özen, Bursa
Ömer Özütemiz, Ýzmir
Yalçýn Polat, Erzurum
Ýzzet Rozanes, Ýstanbul
Ýskender Sayek, Ankara
Erdoðan Sözüer, Kayseri
Özlem Süoðlu, Ýstanbul
Hakan Þentürk, Ýstanbul
Ýlkay Þimþek, Ýzmir
Ethem Tankut, Ýzmir
Ertan Tatlýcýoðlu, Ankara
Yaman Tokat, Ýzmir
Nurdan Tözün, Ýstanbul
Özgür Yaðmur, Adana
Rýfat Yalýn, Ýstanbul
Hasan Yersiz, Los Angeles
Sezai Yýlmaz, Malatya
Zeki Yýlmaz, Kayseri
Cihan Yurdaydýn, Ankara
Yýldýray Yüzer, Ýzmir
Ali Emre, Ýstanbul
Yardýmcý editörler
Yaman Tekant, Ýstanbul
Cumhur Yeðen, Ýstanbul
Bilimsel danýþma kurulu
Osman Abbasoðlu, Ankara
Koray Acarlý, Ýstanbul
Bülent Acunaþ, Ýstanbul
Ulus Akarca, Ýzmir
Alper Akýnoðlu, Adana
Hikmet Akkýz, Adana
Þükrü Aktan, Antalya
Nusret Akyürek, Ankara
Ethem Alhan, Trabzon
Aydýn Alper, Ýstanbul
Nusret Aras, Ankara
Orhan Arýoðul, Ýstanbul
Hüseyin Astarcýoðlu, Ýzmir
Ýbrahim Astarcýoðlu, Ýzmir
Orhan Bilge, Ýstanbul
Hakan Bozkaya, Ankara
Mehmet Çaðlýkülekçi, Mersin
Yýlmaz Çakaloðlu, Ýstanbul
Ahmet Çoker, Ýzmir
Fügen Çullu, Ýstanbul
Aydýn Dalgýç, Ankara
Alper Demirbaþ, Antalya
Haluk Demiryürek, Adana
Abdulkadir Dökmeci, Ankara
Þükrü Emre, New York
Sadýk Ersöz, Ankara
IV
Türk
HPB
Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi
Deðerli Meslektaþlarýmýz,
Derginizin 3. sayýsýný sizlere sunmaktan mutluluk duymaktayýz. Bize gönderilen makale sayýsýnýn giderek
artmasý, Türk HPB Dergisinin bir boþluðu doldurduðunu, beklenen görevi yerine getirdiðini göstermektedir. Bu sayýda deneysel - klinik araþtýrma ve vaka sunumlarý yer almaktadýr. Önümüzdeki sayýda ilgi
çektiðini ve güncel bilgiler aktardýðýný sandýðýmýz sempozyumlara tekrar yer vereceðiz. Hepinize
saygýlar sunarým.
Ali EMRE
Web sayfamýzý ziyaret edebilirsiniz
V
Türk
HPB
Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi
Ýçindekiler
70
Lipopolisakkarid Ýle Uyarýlmýþ Karaciðer Ýskemi Reperfüzyon Hasarý Oluþturulan
Deneklerde bir iNOS Ýnhibitörü olan Aminoguanidin Uygulanmasýnýn Karaciðer Doku
ve Kan Lipid Peroksidasyonuna Etkisi
Mehmet Çaðlýkülekçi, Faik Yaylak, Hakan Canbaz, Lülüfer Tamer, Musa Dirlik,
Süha Aydýn
78
SB Ankara Etlik Ýhtisas Hastanesi'nde 1998-2004 Yýllarý Arasýnda Yapýlan 914
Laparoskopik Kolesistektomi Olgusunun Retrospektif Olarak Analizi
Oktay Banlý, Hasan Altun, Burak Kavlakoðlu, Necmettin Güvence, Bekir Küçükkayýkçý,
Cem Keleþoðlu
83
Yüksek Bilirubin Seviyesinin Mortalite Oranýna Etkisi
Tolga Müftüoðlu, Ümit Topaloðlu, Osman Krand, Abdullah Saðlam
88
Pilor Koruyucu Pankreatoduodenektomi.
Onüç Olguda Deneyimimiz.
Y. Selim Sarý, Binnur Karagöz, Necdet Derici, Ayhan Güneyi,
Ýbrahim Karagöz, Yunus Topal, Vahit Tunalý
93
Metastatik Pankreatik Gastrinomalý Hastada Cerrahi Yaklaþým:
Vaka Sunumu
Mehmet Ali Uzun, Neþet Köksal, Yusuf Günerhan, Ümit Yaþar Þahin,
Gamze Kýlýçoðlu, Fügen Aker
VI
Türk HPB 2005 Cilt 1 Sayý 3
Metastatik Pankreatik Gastrinomalý Hastada Cerrahi
Yaklaþým
Türk HPB
Vaka Sunumu
Mehmet Ali Uzun1, Neþet Köksal1, Yusuf Günerhan1, Ümit Yaþar Þahin1,
Gamze Kýlýçoðlu2, Fügen Aker3
Haydarpaþa Numune Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi, 2. Genel Cerrahi1, Radyoloji2, ve Patoloji3
Klinikleri, ÝSTANBUL
Özet
Yavaþ ancak kesintisiz bir tümör progresyonu metastatik gastrinomalý hastalardaki en sýk ölüm nedenidir. Metastatik gastrinomalý
hastalarýn tedavisinde kür þansý kanýtlanmýþ olan cerrahi tedavi en etkili tedavi olarak güncelliðini korumakla birlikte tek baþýna yeterli olmayabilir. Bu yazýda tekrarlayan cerrahi rezeksiyonlar uyguladýðýmýz metastatik pankreatik gastrinomalý bir vaka sunulmuþtur.
Anahtar kelimeler: gastrinoma, pankreas, metastaz, cerrahi tedavi
Surgical Approach in Metastatic Pancreatic Gastrinoma: Case Report.
Summary
Slow but inexorable progression of the tumor leads to death in patients with metastatic gastrinoma. In these patients, surgery
remains the most effective therapy but may not be sufficient alone. We present here a case of metastatic pancreatic gastrinoma
treated by multiple surgical resections.
Key words: gastrinoma, pancreas, metastasis, surgery
yaþýnda bir erkek hasta, Hastanemiz Dahiliye
Kliniði’ne ayný þikayetlerle baþvurmuþ ve tetkik
edilmek üzere yatýrýlmýþtýr. Üst gastrointestinal
sistem endoskopisinde duodenum birinci ve ikinci kýtada çok sayýda küçük ülser saptanan hastanýn serum gastrin düzeyi de yüksek (678 pg/ml)
bulunmuþtur. Karýn bilgisayarlý tomografisinde
(BT) pankreas baþýnda ve karaciðerde kitleler
görülmesi nedeniyle metastatik pankreatik gastrinoma düþünülen hasta multipl endokrin neoplazi tip I
(MEN I) açýsýndan tetkik edilmiþ, radyolojik ve hormonal diðer incelemeler normal bulunmuþtur
(Resim 1a-b).
Cerrahi kliniðine alýnan hastaya Haziran 2002
de Whipple ameliyatý yapýldý; ayný seansta
karaciðer 3. segmentteki metastaz çýkarýldý. Ameliyat öncesi saptanan 5 ve 8. segmentler arasýnda
yerleþimli 5 cm’lik metastazýn daha sonra rezeke
edilmesi kararlaþtýrýldý. Piyesin patolojik incelemesinde pankreas baþýnda 6x4x4 cm endokrin
Giriþ
Gastrinoma pankreatik adacýk hücreli tümörlerin
%25’ini oluþturan nadir bir tümördür. Sýklýðý her
yýl için milyonda 0.1-3’tür. Metastazlar hastalarýn
%23-90’ýnda oluþur, morbidite ve mortalitenin en
sýk nedenidir1. Metastatik gastrinomalý hastalarýn
tedavisinde kemoterapi, hepatik embolizasyon,
oktreotid ile hormonoterapi, interferon tedavisi
ve metastatik tümörün agresif cerrahi rezeksiyonu gibi çeþitli yaklaþýmlar vardýr. Burada
tekrarlayan cerrahi rezeksiyonlar uyguladýðýmýz
bir metastazlý pankreatik gastrinoma vakasýný
sunulmuþ, ilgili kaynaklar gözden geçirilmiþtir.
Vaka
Bir yýldýr zaman zaman olan epigastrik aðrý,
bulantý, kusma ve kilo kaybý þikayetleri ile 2002
Ocak ayýnda baþvurduðu hastanede metastatik
pankreas baþý kanseri ön tanýsý ile tetkik edilen 70
Mehmet Ali Uzun, Mimar Sinan Cd., Akkon Sitesi, A-12
Bl., B giriþi, D: 17, Çekmeköy, Ümraniye, ÝSTANBUL
[email protected]
93
M. A. Uzun ve ark.
Resim 1a. Aksiyal BT incelemesinde, pankreas baþýnda
hipodens karakterde, belirgin kontrast tutulumu göstermeyen
solid kitlesel lezyon.
Resim 1b. Karaciðer sað lob anterior superiorunda periferik
yerleþimli hipodens solid kitlesel lezyon.
birbirine yakýn yeni metastaz odaklarý saptandý
(Resim 4). Aðustos 2003’te bu kitleler selim
sýnýrlarla çýkarýldý. Son ameliyatýndan beþ ay
sonra epigastrik aðrý þikayetleri olan hastanýn
endoskopisinde yeniden anastomoz ülseri ve MR'
de karaciðerde çok sayýda yaygýn yeni metastaz
saptandý (Resim 5). Gastrin düzeyi normal sýnýrlarda idi (75 pg/ml). Oktreotid sintigrafisinde
karaciðerde, paraaortik lenf nodlarýnda, kaburgalarda, dorsal vertebrada ve femurda çok sayýda
lezyon saptandý. Hastaya oktreotid ile hormonoterapi baþlandý ve dört hafta ara ile uzun etkili
somatostatin (Sandostatin LAR 30 mg) yapýlarak
devam edildi. Lansoprazol 2 x 30 mg kullanmakta
olan hasta semptomatik ve endoskopik düzelme
saðlanmasýna raðmen 10 ay sonra kaybedildi.
karsinom bulunduðu, karaciðerden rezeke edilen
tümörün endokrin karsinom metastazý olduðu,
pankreastaki tümörün bir adet peripankreatik lenf
düðümüne metastatik yayýlma gösterdiði rapor
edildi (Resim 2a-b). Ameliyat sonrasý dönemi
olaysýz seyreden hastanýn karaciðerinde bulunan
ve rezeke edilmeyen kitlesi için ameliyattan bir
ay sonra kemoembolizasyon yapýldý. Takibinde
gastrin düzeyi normal sýnýrlarda (77 pg/ml)
seyretmesine raðmen epigastrik aðrý, bulantý,
kusma þikayetleri olan hastanýn endoskopik
incelemesinde gastrojejunostomi anastomozunda
ülser ve MR ile karaciðerdeki metastatik kitlede
büyüme saptandý (Resim 3). Þubat 2003’te
metastazektomi, gastrojejunostomi bozulmasý,
Roux-en-Y gastrojejunostomi ameliyatý uygulandý. Ameliyat sonrasý altýncý ayda karaciðerde
Resim 2a. Pankreatik doku içindeki trabeküler patern oluþturmuþ tümör adacýðý. (Resmin sol tarafýnda normal
pankreas dokusu, sað tarafýnda tümör) HE&100.
Resim 2b. Karaciðer parankimine infiltrasyon gösteren
tümör dokusu. (Resmin sol üst kýsmýnda karaciðer parankimi) HE&100.
94
Metastatik Pankreatik Gastrinomalý Hastada Cerrahi Yaklaþým
Resim 5. T2 aðýrlýklý aksiyal MR incelemesi. Karaciðerde
çok sayýda yeni metastatik nodüller.
Resim 3. ÝV gadolinium uygulamasý sonrasýnda, yað baskýlý
T1 aðýrlýklý aksiyal MR incelemesi. Etrafýnda halosu izlenen
5 cm çapýnda, santralinde nekrotik alan bulunan solid kitlesel lezyon.
Hastalarýn %60'ýnda disfaji, özofajit ve endoskopik özofagus anormallikleri, 1/3’ünde ciddi inatçý
diyare bulunur1. Bizim olgumuzda aðýrlýklý þikayet
epigastrik aðrý olup duodenum birinci ve ikinci kýtada çok sayýda küçük ülser mevcuttu. Gastrinoma
düþünülen hastalarda en iyi tarama testi serum gastrin düzeyinin ölçülmesidir. Gastrinomalý olgularýn
%1’ inden azýnda tekrarlanan ölçümlere raðmen gastrin seviyesi normal çýkabilir1. Gastrinomalar sýklýkla küçük olmalarý, multipl ve daha çok pankreas dýþý
yerleþimleri nedeniyle güçlükle bulunabilirler.
Geliþmiþ ameliyat öncesi görüntüleme çalýþmalarýna
raðmen %50 hastada gastrinoma ortaya konulamaz3.
Olgumuzda gastrin seviyesi yüksek bulunmuþ olup
büyük boyutlara ulaþmýþ primer ve metastatik tümör
kolayca görüntülenebilmiþtir.
Gastrinomalý hastalarda metastaz sýklýðý çok
farklý oranlarda (%23-90) bildirilmiþtir. Gastrinomalý tüm hastalar ele alýnýrsa 5 yýllýk saðkalým
%62-75 ve 10 yýllýk saðkalým %47-53 olmakla birlikte tümör yayýlýmý önemli bir prognostik faktördür. Adacýk hücreli tümörlerin yavaþ büyümesine raðmen, metastatik gastrinomalý hastalar için
5 yýllýk saðkalým %20-38 olarak bulunmuþtur1.
Yavaþ ama sürekli bir tümör progresyonu bu
hastalardaki ölüm nedenidir. Metastatik gastrinomalý hastalarýn tedavisinde çeþitli yaklaþýmlar vardýr
ve klinik çalýþmalarýn çoðunda deðerlendirilen hasta
sayýsýnýn az olmasý, tedavi endikasyonlarýnýn ve
etkinliklerinin farklýlýðý nedeniyle bunlarýn faydalarý
tartýþmalýdýr. En etkili tedavi yöntemi olarak kabul
edilen cerrahi tedavi güncelliðini korumaktadýr.
Zollinger ve arkadaþlarý metastatik gastrinomalý
Tartýþma
Gastrinoma nadir bir hastalýk olmakla birlikte peptik ülserli hastalarda %0.1 ve nüks peptik ülserli
hastalarda %2 sýklýkta bildirilmiþtir2. Erkek kadýn
oraný 2/1’dir. Semptomlarýn baþlangýç yaþý ortalama 50 olup hastalarýn %20’sinde MEN I bulunur
ve bunlarda semptomlarýn baþlangýcý genellikle
30’lu yaþlardadýr. hastalarýn %90'ýndan fazlasýnda üst gastrointestinal sistemde ülserler geliþir.
Buna baðlý olarak epigastrik aðrý en sýk semptomdur. Ülserlerin %75'i duodenum birinci kýsýmda
ve genellikle tektir. Ayný zamanda nükseden,
multipl ve atipik yerleþimli (%14 distal duodenum, %11 jejunum) ülserlere de rastlanabilir.
Ülserlerin çapý genellikle 1 cm den küçüktür,
nadiren 2 cm den büyük olabilir.
Resim 4. Aksiyal T2 aðýrlýklý MR incelemesi. Karaciðerde
metastatik nodüller ile uyumlu, multipl, önceki incelemelerde
olmayan çeþitli boyutlarda kitlesel lezyonlar.
95
M. A. Uzun ve ark.
hastalarda rezektabl tümörlerin çýkarýlmasý ya da
kitle küçültme iþleminin yaþam beklentisini uzattýðýný bildirdiler4. Norton ve ark. beþ hastalarýndan
dördünde tam cerrahi rezeksiyonun mümkün
olduðunu ve bunlarýn ikisinde klinik ve biyokimyasal olarak kür saðlandýðýný gösterdiler5. Baþka
bir çalýþmada ise inoperabl hastalarda 5 yýllýk
saðkalým %28 iken agresiv rezeksiyon yapýlan
hastalarda %79 olarak bildirildi6. Özellikle soliter
lokalize metastazlý hastalarda en fazla yarar agresiv
cerrahi yaklaþým ile saðlanabilmektedir. Bunlarýn
çoðunluðunda hastalýðýn nüksetmesine raðmen
hastalýksýz süre uzamaktadýr.
Gastrinomada genel olarak kemoterapinin
faydasý kýsýtlýdýr. Hepatik arteryel kemoembolizasyon ise esas olarak semptomatik iyileþme
amacýyla kullanýlmakta olup saðkalýma katkýsý
kanýtlanamamýþtýr1. Bu bilgiler doðrultusunda
bizim olgumuzda da cerrahi tedavi ön planda tercih edildi. Ýlk ameliyatýnda rezeke edilemeyen
büyük karaciðer metastazý için hepatik arteryel
kemoembolizasyon uygulandý. Ancak takibinde
semptomlar kontrol altýna alýnamazken tümördeki
büyüme devam etti. Bu nedenle metastazektomi
uygulandý. Takibinde bu kez multipl ancak birbirine komþu nüks metastazlar çýkmasý üzerine
soliter olmasa da lokalize hastalýk olarak deðerlendirilerek tekrar metastazektomi uygulandý.
Karaciðer metastazlý gastrinoma hastalarýnýn
%12’sinde ayrýca kemik metastazlarý gibi yaygýn
metastazlar olmaktadýr ve sadece karaciðere
yönelik tedaviler sorgulanmaktadýr1. Olgumuzda
da karaciðer her iki lobda tekrarlayan metastazlarla birlikte paraaortik lenf nodlarý ve kemikte de
yaygýn tutulum görüldü. Bu haliyle cerrahi tedavi
þansýný yitiren hastamýza oktreotid ile hormonoterapi baþlandý. Oktreotidin pankreasýn endokrin
tümörlerinde semptomatik düzelme üzerine etkisi
kanýtlanmýþtýr. Primer tümörün ve hepatik metastazlarýn büyümesine ve boyutuna etkisi için umut
verici yayýnlar mevcut olmakla birlikte saðkalýma
katkýsý net deðildir7,8. Bizim olgumuzda da ülser
nüksünde ve buna baðlý semptomlarýn kontrolünde lansoprazol ile birlikte etkili bulundu ancak
hastalýðýn ilerlemesine engel olamadý.
Sonuç olarak metastatik pankreatik gastrinomalý
hastalarýn tedavisinde kür þansý kanýtlanmýþ olan
cerrahi tedavi önceliklidir, ancak tek baþýna yeterli
olmayabilir. Diðer tedavi seçenekleri ile birlikte
deðerlendirilmelidir. Ekstra hepatik tutulma ve nüks
sýklýðý da göz önüne alýnarak sistemik etkili tedavilerle kombine edilmesi baþarý þansýný artýrabilir.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
96
Meko JB, Norton JA. Gastrinoma: Beger HG, Warshaw AL,
Büchler MW ve ark. (editörler): The Pancreas. Cambridge.
Blackwell Science Ltd. 1998;2:1228- 53.
Azimuddin K, Chamberlain RS. The surgical management of
pancreatic neuroendocrine tumors. Surg Clin North Am
2001;81:511-25.
Zeiger MA, Shawker TH, Norton JA. Use of intraoperative
ultrasonography to localize islet cell tumors. World J Surg
1993;17:448-54.
Zollinger RM, Ellison EC, Fabri PJ, Johnson J, Sparks J, Carey
LC. Primary peptic ulceration of the jejunum associated with
islet cell tumors: twenty-five year appraisal. Ann Surg
1980;192:422-30.
Norton JA, Sugarbaker PH, Doppman JL et al. Aggressive
resection of metastatic disease in selected patients with malignant gastrinoma. Ann Surg 1986;203:352-59.
Carty SE, Jensen RT, Norton JA. Prospective study of aggressive resection of metastatic pancreatic endocrine tumors.
Surgery 1992;112:1024-32.
Shojamanesh H, Gibril F, Louie A, et al. Prospective study of
the antitumor efficacy of long-term octreotide treatment in
patients with progressive metastatic gastrinoma. Cancer
2002;15:331-43.
Frank M, Klose KJ, Wied M, Ishaque N, Schade-Brittinger C,
Arnold R. Combination therapy with octreotide and alpha-interferon: effect on tumor growth in metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors. Am J Gastroenterol 1999;94:1381-7.
TÜRK HEPATO-PANKREATO-BÝLÝER CERRAHÝ DERNEÐÝ
Dr. Esat Iþýk Cad. Tayfun Apt. No: 27/2 81300 Moda - Kadýköy ÝSTANBUL
Tel.: (0212) 631 21 13 Faks: (0212) 635 30 82 E-mail: [email protected]
YÖNETÝM KURULU
Baþkan:
Dr. Ali Emre
Baþkan Yrd:
Dr. Ýbrahim Astarcýoðlu
Genel Sekreter:
Dr. Koray Acarlý
Muhasip Üye:
Dr. Aydýn Alper
Üye:
Dr. Cumhur Yeðen
Deðerli Üyelerimiz,
Türk Hepato Pankreato Bilier Cerrahi Derneði Olaðan Genel Kurul Toplantýsý
22 Kasým 2005 Salý günü, saat 11.00'de Ýstanbul Týp Fakültesi ÝSTEM (Ýstanbul Sürekli Týp Eðitim Merkezi) toplantý salonunda yapýlacaktýr, yeterli çoðunluk saðlanamadýðý takdirde ikinci toplantý 29 Kasým 2005'te ayný yer ve saatte
nisapsýz olarak yapýlacaktýr.
Sayýn üyelerin toplantýya katýlmalarý saygý ile rica olunur.
YÖNETÝM KURULU
GÜNDEM:
1. Açýlýþ ve yoklama
2. Kongre baþkanlýk divaný seçimi
3. Saygý duruþu
4. Yönetim Kurulu Faaliyet raporu ile Denetim Kurulu raporunun okunmasý
5. Yönetim Kurulu ve Denetim Kurulunun ayrý ayrý ibrasý
6. Tahmini bütçenin görüþülerek onaylanmasý
7. Yeni Yönetim Kurulu ve Denetim Kurulu asil ve yedek üyelerinin seçimi
8. Tüzükte 5 milyon lira olan üye aidatýnýn yeniden belirlenerek deðiþtirilmesi
9. Dilekler ve temenniler
10. Kapanýþ
97
Türk HPB 2005 Cilt 1 Sayý 3
Pilor Koruyucu Pankreatoduodenektomi.
Onüç Olguda Deneyimimiz.
Türk HPB
Y. Selim Sarý, Binnur Karagöz, Necdet Derici, Ayhan Güneyi,
Ýbrahim Karagöz, Yunus Topal, Vahit Tunalý
SB Ýstanbul Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi, 4.Cerrahi Kliniði, ÝSTANBUL
Özet
Arka plan: Pankreato duodenektomi; günümüzde periampullar bölge tümörlerinin tedavisinde, küratif amaçlý tek seçenektir. Bu
ameliyat tekniðinin pilor koruyucu olarak yapýlmasýnýn, klasik Whipple ameliyatýnda olduðu ölçüde kür saðladýðý ve ayrýca postoperatif dönemde yaþam konforunu artýrýcý bir çok fonksiyonel üstünlüðe sahip olduðu bildirilmiþtir.
Metod: Çalýþma prospektif bir çalýþmadýr. SB Ýstanbul Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi'nde yapýlmýþtýr. Halen devam eden bir çalýþmanýn Ekim-2003 ve Þubat-2005 tarihleri arasýndaki, 5 kadýn (26-64 yaþ, ort: 45 yaþ) ve 8 erkek (53-69 yaþ, ort :63) hastaya
yapýlmýþ, pilor koruyucu pankreato duodenektomi ameliyatýnýn (PKPD) erken sonuçlarýný kapsamaktadýr.
Bulgular: En sýk karþýlaþýlan baþvuru semptomlarý sarýlýk ve kilo kaybýydý. Bilgisayarlý tomografi (%85) ve ultrasonografi (%80) en
sýk kullanýlan taný araçlarýydý. Ca 19-9 tümör belirteçi, en sýk yükselen belirteçti (3 hastada 1000 ng/ml nin üzerinde olmak üzere,
11 hastada yükselmiþti). Hiçbir hastamýzda mortalite geliþmedi. Altý hastaya PKPD'ye ilave olarak lenfatik diseksiyon yapýldý.
Ortalama ameliyat süremiz 330 dakika (300-360 dakika) idi. Lenfatik diseksiyon ameliyat süremizi ortalama 20 dakika uzatmýþtýr.
Beþ hastamýzda 1 ünite ve 1 hastamýzda ise 2 ünite kan transfüzyonu yapýldý. On olguda 'duct to mukoza' anastomoz tekniði kullanýlýrken, pankreatik kanal çapýnýn 2 mm den küçük olduðu 3 olguda modifiye Dunking tipi yeni bir anastomoz tekniði kullanýlmýþtýr. Olgularda tümör çapý 2-6 cm (ort:3,5 cm) idi. Standart PKPD yapýlan hastalarda ortalama 8 lenf bezi (5-11 adet)
çýkartýlýrken, lenfatik disseksiyon yapýlan hastalarda bu sayý 25 (19-32 adet) idi. Ortalama hastanede yatýþ 8,5 (7-14) gündü. Bir
hastamýzda pankreatik fistül, 2 hastamýzda minör yara enfeksiyonu geliþti. Hiçbir hastamýzda gastrik boþalmada gecikme olmadý.
Hastalar 1-17 ay süreyle takip edildiler. Bu süre içinde bir hastamýz inferior myokard enfarktüsü nedeni ile 4. ayda kaybedildi. Bir
hastamýzda ameliyatýndan 1 yýl sonra brid ileus ve yine bir hastamýzda 16. ayda karaciðer apsesi geliþti.
Sonuç: Pilor koruyucu pankreato duodenektomi ameliyatý, günümüzde oldukça düþük mortalite ve morbidite ile yapýlabilen ve
periampuller bölge tümörlerinde kür þansý saðlayan tedavi yöntemidir. Sayý az olmakla birlikte merkezimizde de bu operasyon ile
ilgili deneyimlerimiz bu saptamayý desteklemektedir.
Anahtar kelimeler: pilor koruyucu pankreato duodenektomi, periampullar tümörler, Whipple ameliyatý.
Pylorus Preserving Pancreatoduodenectomy. Our Experience in 13 cases.
Summary
Backgraund: Today pancreatoduodenectomy is believed to be a unique and complex procedure providing cure in the treatment
of periampullary tumours. Pylorus preserving pancreatoduodenectomy (PPPD) reveals cure as equally as the conventional
Whipple procedure and has also some advantages in terms of improving the quality of life.
Methods: This is a prospective study performed in SB Istanbul Training Hospital. This ongoing study consists of early results of
PPPD performed for 5 female (age; 26-64, average age; 45) and 8 male patients (age; 53-69, average age; 63) between October
2003 and February 2005.
Findings: The leading symptoms on admission were jaundice and weight loss. Computed tomography (%85) and ultrasonography (%80) were used most frequently for diagnosis. The tumour marker CA 19-9 reached high levels in most cases (above 1000
ng/ml in 3 cases, totally in 11 cases). None of our patients revealed mortality. Six cases underwent lymphatic dissection along
with PPPD. Mean operating time was 330 minutes (300-360 minutes). Lymphatic dissection added 20 minutes to operating time.
While five patients needed a unit of blood transfusion, only one patient needed 2 units. 'Duct to mucosa' anastomosis technique
was preferred in 10 cases, and a new anastomosis technique of modified Dunking was used in 3 cases owing to small diameter
of the pancreatic canal (less than 2 mm). Tumour diameters were 2-6 cm (average 3,5 cm). The average number of lymph nodes
removed in standart PPPD was 8 (5-11) and 25 (19-32) in whom lymphatic dissection was added. The average hospital stay was
8,5 (7-14) days. Pancreatic fistula developed in one case and minor wound infection developed in two cases. None of our patients
experienced delayed gastric emptying. Patients have been followed for 1-17 months. One patient died because of myocardial
infarction 4 months after the operation. Brid ileus developed in one case a year after the operation and liver abscess developed
16 months after the operation in another case.
Conclusion: Today PPPD is the treatment of choice for curative intend in periampullary tumours with low morbidity and mortality rates.
Key words: pylorus preserving pancreatoduodenectomy, periampullary tumours, Whipple operation.
Y.Selim Sarý, Ýzzet Aksavur Cad., Þebboy Sok.,
Saðlam Sitesi, B Blok, No:17, Yenilevent, ÝSTANBUL
[email protected]
88
Pilor Koruyucu Pankreato Duodenektomi. Onüç Olguda Deneyimimiz.
Giriþ
Tablo 1: En sýk karþýlaþýlan semptomlar.
Pankreatoduodenektomi; periampullar bölge
tümörlerinin tedavisinde kür saðladýðýna inanýlan
tek ve kompleks bir prosedürdür. Ýlk defa 1935
yýlýnda Allen Whipple tarafýndan pankreatikoduodenektomi serisi yayýnlanmýþtýr ve bu ameliyat, bu
tarihten itibaren 'Whipple Ameliyatý' olarak
adlandýrýlmýþtýr. Whipple ameliyatýnýn mortalitesi
1970 li yýllarda, %25’lerin üstünde rapor edilirken,
son dönemde birçok büyük seride, mortalitesiz çok
sayýda ardýþýk olgular bildirilmiþtir. Mortalite ve
morbidite oranlarýndaki azalmalar, perioperatif
bakýmda belli bir standartýn saðlanmasý, cerrahi
teknikteki ilerlemeler, giriþimsel radyoloji ve
yoðun bakým desteðindeki geliþmeler sonucunda
gerçekleþmiþtir. Bununla birlikte periampullar
adenokarsinomlarda Whipple ameliyatý sonrasý
uzun dönem sonuçlarý halen kötüdür1,2,3.
Whipple ameliyatýnýn pilor koruyucu olarak
yapýlmasý, klasik ameliyatta olduðu ölçüde kür
saðlayýcý olmasýnýn yaný sýra, postoperatif dönemde
yaþam konforunu artýrýcý bir çok üstünlüðe sahip
olduðu bildirilmektedir1,4,5,6,7,8. Bu çalýþmada Ekim2003 ve Þubat-2005 arasýnda mortalite olmaksýzýn
gerçekleþtirilen 13 ardýþýk pilor koruyucu pankreatoduodenektomi ameliyatý (PKPD) incelenmiþ ve
sonuçlarý tartýþýlmýþtýr.
Semptom
Sarýlýk
Kilo kaybý
Müphem karýn aðrýsý
Halsizlik
Ýþtahsýzlýk
Hasta sayýsý
12/13
11/13
10/13
9/13
9/13
% oran
92
85
77
70
70
operatif, peroperatif ve postoperatif bütün verileri
ayrýntýlý þekilde kaydedilmektedir. Baþvuru yakýnmalarý, yakýnmalarýn süresi, biyokimyasal deðerleri,
tümör belirteç deðerleri, ameliyat süreleri, kan transfüzyonlarý, peroperatuar komplikasyonlar, erken ve
geç dönem komplikasyonlarý kaydedilmektedir.
Hastalar rutin olarak sadece ameliyat günü yoðun
bakýmda tutulmakta, kýrk sekiz saat süreyle antibiyotik tedavisi uygulanmakta (ampicillin + sulbactam)
ve yine rutin olarak ameliyattan sonra 4 x 0,1 mg
dozda octreotide proflaksisi yapýlmaktadýr. Octreotide postop. 4. günden itibaren azaltýlarak kesilmektedir. Halen kontrolden çýkan hastamýz olmamýþtýr.
Çalýþmada uzun süreli yaþam süresi üzerinde etkili
olabilecek, preop ve peroperatif parametrelerin elde
edilmesi hedeflenmektedir.
Sonuçlar
Çalýþma Ekim-2003 ve Þubat-2005 tarihleri
arasýnda ameliyat edilmiþ, 5 kadýn (26-64 yaþ,
ort: 45) ve 8 erkek (53-69 yaþ, ort: 63) hastayý
kapsamaktadýr. Ayný süre içinde 4 hasta daha
PKPD yapýlmak üzere eksplore edilmiþ, bu hastalarýn ikisi uzak metastazlarý nedeniyle, biri portal
vene tümör invazyonu ve diðer hasta superior
mezenterik arter ve ondan çýkan sað hepatik arterin
tümör tarafýndan invazyonu nedeniyle inoperabl
Materyal ve Metod
Çalýþma SB Ýstanbul Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi'nde yapýlmýþtýr. Ekim-2003 ten bu yana devam
eden prospektif bir çalýþmanýn erken sonuçlarýný içermektedir. Periampullar bölge tümörleri nedeniyle
baþvuran hastalara PKPD yapýlmakta, hastalarýn pre-
Tablo 2: Preoperatif serum biokimya, hematolojik ve tümör belirteç deðerleri.
Kan Þekeri
294
132
146
249
94
132
108
106
186
151
86
97
265
AST
40
24
150
120
18
80
157
44
185
240
37
319
157
ALT
49
35
267
178
19
196
234
41
291
311
30
301
358
ALP
405
86
498
416
72
357
202
41
370
819
311
795
848
T.Bil
15,2
3,5
12,7
22,5
0,5
18,1
0,8
1,3
16,1
18,2
1,6
10,4
14,8
Alb
2,6
3,5
4,1
3,6
4,7
4,2
4,1
3,8
3,5
4,1
3,6
3,6
4,2
89
PT
12,1
14,6
13
11,4
13,1
12,9
12,6
13,1
13,5
13,4
14,1
14
13,5
CEA
1,65
3,06
3,23
3,36
1,38
14,1
3,65
1,85
3,98
3,56
1,47
1,35
4,2
Ca 19-9
155
199
31,3
>2,5
29,3
>1000
78,4
40,9
34,4
>1000
>1000
<2,5
32,5
Ca 125
23,2
18,4
15,7
25,2
8,61
15,2
7,76
26,2
71,6
7,03
7,3
14,2
15,3
Y. S. Sarý ve ark.
olarak kabul edilerek, drenaj ameliyatlarý yapýlmýþtýr. Bu hastalar çalýþma dýþý býrakýlmýþtýr.
Hastalarýmýzýn baþvuru semptomlarýnýn süreleri
1-6 aydý (ort: 2,5 ay). En sýk karþýlaþýlan semptomlar ve oranlarý Tablo 1’de verilmiþtir.
Preoperatif taný aracý olarak en sýk kullanýlanlar; bilgisayarlý tomografi (%85) ve ultrasonografi
(%80) idi. Sadece 3 hastada preoperatif patolojik
taný konuldu (1 duodenum tümörü, 1 distal koledok tümörü ve 1 ampulla Vater tümörü), diðer
hastalarda ise radyolojik olarak taný konularak
ameliyat kararý alýndý.
Hastalarýmýzýn preop serum biokimya, hematolojik ve tümör belirteç deðerleri Tablo 2’de
özetlenmiþtir. Ca 19-9 tümör belirteçi 3 hastada
>1000 ng/ml olmak üzere, 11 hastada yükselmiþti.
Ortalama ameliyat süremiz 330 dakikaydý (300360 dakika). Toplam 6 hastaya PKPD' ye ek olarak
lenfatik diseksiyon yapýldý. Lenfatik diseksiyon
ameliyat süremizi yaklaþýk 20 dakika uzatmaktaydý. Beþ hastamýzda peroperatif 1 ünite kan transfüzyonu yapýlýrken, sadece bir hastamýzda 2 ünite
kan transfüzyonu yapýlmasý gerekti. On hastada
pankreatiko-jejunostomi anastomozu 'duct to
mukoza' olarak yapýldý. Pankreatik kanal çapý 2
mm den daha küçük olan 3 olguda, modifiye
Dunking tipi yeni bir anastomoz tekniði kullanýldý.
Bir hastamýzda iyatrojenik olarak karaciðer hilus
diseksiyonu sýrasýnda sað hepatik arter baðlanýp
kesildi. Ameliyat sonuna kadar karaciðer gözlendi,
karaciðerde herhangi bir renk deðiþimi geliþmemesi üzerine, hepatik arter reanastomozuna gerek
görülmedi. Baþka hiçbir hastamýzda peroperatif
komplikasyon geliþmedi.
Erken mortalitemiz görülmedi. Ortalama hastanede yatýþ süresi 8,5 gündü (7-14 gün). Bir hastamýzda ameliyat sonrasý 3. günde koroner iskemi
geliþti ve 2 gün süreyle koroner yoðun bakýmda
tutuldu. Bir hastamýzda ameliyat sonrasý 6. gün
pankreas anastomozu önüne konulan aspiratif drenden 100 ml/gün debili fistül geliþti, debi giderek
azaldý ve bu hasta 14. gün taburcu edildi. Toplam 2
hastamýzda yara enfeksiyonu geliþti. Hiçbir hastamýzda gastrik boþalmada gecikme geliþmedi.
Olgularýmýzýn patoloji bulgularý Tablo 3’te
verilmiþtir.
Cerrahi sýnýr pozitifliði olan 4 hastaya ve cerrahi sýnýrlar negatif, ancak lenfatik metastazý olan
1 hastaya olmak üzere toplam 5 hastaya adjuvan
kemoterapi uygulandý.
Hastalar 1-17 ay süre ile takip edildiler. Bu süre
içinde postoperatif erken dönemde koroner iskemi
geçiren 69 yaþýndaki erkek hastamýz, ameliyatýnýn
4. ayýnda inferior myokard enfarktüsü nedeni ile
kaybedildi. Bir hastamýz 12. ayýnda brid ileus
nedeniyle tekrar ameliyat edildi. Yine bir hastamýz
16. ayýnda karaciðer apsesi ile baþvurdu ve apse
perkütan drene edildi. Halen 12 hastamýz hayattadýr.
Tablo 3: Olgularýn patolojik sonuçlarý.
Tümör Çapý
<2 Cm
2-4 Cm
4-6 Cm
>6 Cm
1
6
2
4
olgu
olgu
olgu
olgu
Tümör Cinsi
Pankreas baþý ca
Distal koledok ca
Ampulla Vater ca
Duodenum ca
Duodenal GIST
Nöroendokrin Tm
Kronik pankreatit
6
2
1
1
1
1
1
olgu
olgu
olgu
olgu
olgu
olgu
olgu
Çýkartýlan lenf bezi
PKPD
PKPD + lenf dis.
Ort. 8,2 (5-11 adet)
Ort. 25,2(19-32 adet)
Cerrahi Sýnýr
Pozitif
Negatif
4 olgu
9 olgu
Perinöral invazyon
7 olgu
Damar invazyonu
3 olgu
Lenfatik invazyon
2 olgu
Tartýþma
Günümüzde periampuller bölgenin çeþitli iyi ve
kötü huylu patolojilerinin tedavisinde, pankreatoduodenektomi en iyi seçenek olarak geçerliliðini
sürdürmektedir. Uygun hasta seçimi, uygun cerrahi tekniðin seçimi, postoperatif bakým ve giriþimsel radyoloji desteðinin üst düzeyde saðlanmýþ olmasý mortalite ve morbiditeyi azaltýcý faktörler olmuþtur. Bir çok büyük hacimli merkezde
kabul edilebilir mortalite ve morbidite oranýyla
yapýlabilmesine raðmen, pankreatoduodenektomi
sonrasý uzun süreli yaþam beklentisi maalesef
kötüdür1,2,3.
Bir çok çalýþmada pilor koruyucu olarak yapýlan
pankreatoduodenektominin, klasik Whipple ameli-
90
Pilor Koruyucu Pankreato Duodenektomi. Onüç Olguda Deneyimimiz.
yatýnda olduðu ölçüde kür saðladýðý bildirilmiþtir1,2,8,9,10,11. Postoperatif uzun dönemde PKPD nin
daha iyi beslenme ve kilo alýmýný saðlayarak, bu
hastalar için daha iyi yaþam konforu saðladýðýný
bildiren yayýnlar giderek artmaktadýr1,4,5,6,11,12.
Örneðin Schidt ve arkadaþlarý, 516 olguyu kapsayan
20 yýllýk deneyimlerinde, her iki teknikle ameliyat
edilen hastalarýný karþýlaþtýrmýþlar ve PKPD’nin
kuvvetli olarak daha uzun süreli yaþamla birlikte
olduðunu (p=.001) ifade etmiþlerdir1.
Yeo C.J. ve arkadaþlarý, 650 ardýþýk olguyu
kapsayan The Johns Hopkins deneyimlerinde,
yaptýklarý multivariat analiz sonucunda, uzun
süreli yaþam üzerine kuvvetle etkili baðýmsýz
deðiþkenler olarak duodenal adenokarsinom
olmasý, tümör çapýnýn <3 cm olmasý, negatif
sýnýrlý rezeksiyonlar, lenf nodu metastazýnýn
olmamasý, iyi diferansiye histoloji ve reoperasyonun olmamasýný ortaya koymuþlardýr13. Aslýnda
birçok yönüyle benzer bir çalýþma olan Schmidt
ve arkadaþlarýnýn yayýnladýðý, Indiana Üniversitesi deneyiminde, yine yapýlan multivariat analiz
sonuçlarýna göre, serum total bilurubin seviyesi,
peroperatuar kan kaybý, ameliyat tipi, taný
(pankreatik adenokarsinomda prognoz kötü) ve
lenf nodu pozitifliði uzun süreli yaþam üzerine
etkili faktörler olarak öne sürülmüþtür. Bu çalýþmada tümör çapý, tümör diferansiyasyonu ve cerrahi sýnýr pozitifliðinin uzun süreli yaþam üzerine
etkisi, istatistiksel olarak anlamlý bulunmamýþtýr1.
Pedrazzoli ve ark., standart Whipple ameliyatý ile
geniþletilmiþ lenfadenektomi ilave ettikleri hastalarý karþýlaþtýrmýþlar, geniþletilmiþ lenfadenektominin mortalite ve morbiditeyi artýrmadýðý, bununla birlikte uzun süreli yaþam üzerinde her iki grup
arasýnda fark bulunmadýðýný bildirmiþlerdir14.
Erken postoperatif mortalite, geçen onyýllarda
giderek düþmüþtür. Günümüzde <%5 mortalite
oraný bu ameliyatýn yapýlabilirliði için kabul
edilebilir merkez olma sýnýrý oluþturmaktadýr.
Bununla birlikte birçok merkezde mortalitesiz
büyük vaka sayýlarý bildirilmektedir1-3,13,15,16.
Örneðin The Johns Hopkins deneyiminde mortalitesiz ardýþýk olgu sayýsý 190 dýr13. Bu yönüyle
bakýldýðýnda bizim çalýþmamýzda mortalitemizin
olmamasý sevindiricidir.
Bildirilen düþük mortalite oranýna raðmen,
Whipple ameliyatý sonrasý postoperatif kompli-
kasyon geliþimi halen yüksek orandadýr. Birçok
merkezde %25 ve üzerinde komplikasyon oranlarý
bildirilmiþtir1-3,15-17. Ancak bunlarýn çoðu hayatý
tehdit edici komplikasyonlar deðildir. En sýk
karþýlaþýlan komplikasyonlar pankreatik fistül,
yara enfeksiyonu, kanama, karýn içi apse geliþimi
ve gastrik boþalmada gecikmedir1,2,13,14,19,20. Yine
The Johns Hopkins deneyiminde, %1,4 ameliyat
mortalitesi bildirilmiþken, postoperatif komplikasyon oraný %41 olmuþtur13. Kendi deneyimimizde toplam 3 (%23) olguda komplikasyon
geliþti. Bunlarýn ikisi minimal komplikasyondu.
Birçok çalýþmada PKPD sonrasý neredeyse 1/2
oranýnda gastrik boþalma güçlüðü bildirilmiþtir10,19,21. Olgularýn tümünde PKPD yapmamýza raðmen hiçbir hastamýzda gastrik boþalmada gecikme
geliþmemiþtir, halbuki bu komplikasyonun geliþimi
Hopkins deneyiminde %19 ve Indiana Üniversitesi deneyiminde ise %7 oranýnda olmuþtur1,13.
PKPD nýn gastrik boþalmada gecikme sýklýðýný
artýrmadýðýný ileri süren yayýnlar da vardýr22,23.
Biz bu çalýþmamýzda devam eden bir prospektif
çalýþmanýn erken bulgularýný vermekteyiz. Bu
nedenle yaþam süresi üzerine etkili olarak bizim
bulduðumuz faktörlerin neler olduðunu ancak uzun
dönemde verebiliriz. Bununla birlikte bir eðitim
hastanesi olan ancak bir üniversite hastanesi
olmayan kendi kurumumuzda mortalitesiz ve kabul
edilebilir postoperatif komplikasyonlara sahip 13
olguluk PKPD serimiz, gelecek için ümit vericidir.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
91
Schmidt CM, Powell ES, Yiannoutsos CT, et al.
Pancreatoduodenektomy. A 20-year experience in 516 patients.
Arch Surg 2004;139:718-27.
Beger HG, Rau B, Gansauge F, Poch B, Link KH. Treatment of
pancreatic cancer: Challenge of the facts. World J Surg
2003;27:1075-84.
Jarufe NP, Coldham C, Mayer AD, Mirza DF, Buckels JA,
Bramhall SR. Favourable prognostic factors in a large UK
experience of adenocarcinoma of the head of the pancreas and
periampullary region. Dig Surg 2004;21:202-9.
Mosca F, Giulianotti PC, Balestracci T, Di Candio G,
Pietrabissa A, Sbrana F, Rossi G. Long-term survival in pancreatic cancer: pylorus-preserving versus Whipple pancreatoduodenectomy. Surgery 1997;122:553-66.
Di Carlo V, Zerbi A, Balzano G, Corso V. Pylorus-preserving
pancreaticoduuodenectomy versus conventional Whipple operation. World J Surg 1999;23:920-5.
Takata T, Yasuda H, Amano H, Yoshida M, Ando H. Results of
a pylorus-preserving panreatoduodenectomy for pancreatic
cancer: a comparison with results of the Whipple procedure.
Hepatogastroenterology 1997;44:1536-40.
Y. S. Sarý ve ark.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Takao S, Aikou T, Shinchi H, et al. Comparison of relapse and
long-term survival between pylorus-preserving and Whipple
pancreticoduodenectomy in periampullary cancer. Am J Surg
1998;176:467-70.
Yamaguchi K, Kishinaka M, Nagai E, et al. Pancreato duodenectomy for pancreatic head carcinoma with or without pylorus
preservation. Hepatogastroenterology 2001;48:1479-85.
Tran KT, Smeenk HG, Eijck CH, et al. Pylorus preserving pancreaticoduodenectomy versus Standard Whipple procedure: a
prospective, randomized, multicenter analysis of 170 patients
with pancreatic and periampullary tumors. Ann Surg
2004;240:738-45.
Lin PW, Lin YJ. Prospective randomized comparison between
pylorus-preserving and Standard pancreaticoduodenectomy. Br
J Surg 1999;86:603-7.
Seiler CA, Wagner M, Sadowski C, Kulli C, Buchler MW.
Randomized prospective trial of pylorus-preserving vs. Classic
duodenopancreatectomy (Whipple procedure): initial clinical
results. J Gastrointest Surg 2000;4:443-52.
Ogata Y, Hishinuma S. The impact of pylorus-preserving pancretoduodenectomy on surgical treatment for cancer of the pancreatic head. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2002;9:223-32.
Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD, et al. Six hundred fifty consecutive pancreaticoduodenectomies in the 1990s: pathology,
complications and outcomes. Ann Surg 1997;226:248-57.
Pedrazzoli S, DiCarlo V, Dionigi, et al. Standard versus extended lymphadenectomy associated with pancreatoduodenectomy
in the surgical treatment of adenocarcinoma of the head of the
pancreas: a multicenter, prospective, randomized study.
Lymphadenectomy Study Group. Ann Surg 1998;228:508-17.
Stephens J, Huhn J, O'Brien J, et al. Surgical morbidity, and
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
92
long-term survival in patients with peripancreatic cancer following pancreaticoduodenectomy. Am J Surg 1997;174:600-3.
Niedergethmann M, Farag Soliman M, Post P. Postoperative
complications of pancreatic cancer surgery. Minerva Chir
2004;59:175-83.
Hoshal VL Jr, Benedict MB, David LR, Kulick J. Personal
experience with the Whipple operation: outcomes and lessons
learned. Am Surg 2004;70:121-5.
Yamaguchi K, Tanaka M, Chijiiwa K, Nagakawa T, Imamura
M, Takada T. Early and late complications of pylorus-presrving
pancreatoduodenectomy in Japan 1998. J Hepatobiliary
Pancreat Surg 1999;6:303-11.
Reidiger H, Makowiec F, Schareck WD, Hopt UT, Adam U.
Delayed gastric emptying after pylorus-preserving pancreatoduodenectomy is strongly related to other postoperative complications. J Gastrointest Surg 2003;7:758-65.
Chou FF, Sheen-Chen SM, Chen YS, Chen MC, Chen CL.
Postoperative morbidity and mortality of pancreaticoduodenectomy for periampullary cancer. Eur J Surg 1996;162:477-81.
Martignoni ME, Friess H, Sell F, et al. Enteral nutrition prolongs delayed gastric emptying in patients after Whipple resection. Am J Surg 2000;180:18-23.
Horstmann O, Markus PM, Ghadimi MB, Becker H. Pylorus
preservation has no impact on delayed gastric emptying after
pancreatic resection. Pancreas 2004;28:69-74.
Van Berge Henegouwen MI, Gulik TM, DeWit LT, et al.
Delayed gastric emptying after Standard pancreaticoduodenectomy versus pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy: an
analysis of 200 consective patients. J Am Coll Surg
1997;185:373-9.
Türk HPB 2005 Cilt 1 Sayý 3
Yüksek Bilirubin Seviyesinin Mortalite Oranýna Etkisi
Tolga Müftüoðlu, Ümit Topaloðlu, Osman Krand, Abdullah Saðlam
Türk HPB
Haydarpaþa Numune Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi, Genel Cerrahi Klinikleri, ÝSTANBUL
Özet
Amaç: Hastanemizde ameliyat edilen 105 týkanma sarýlýklý hastanýn bilirubin seviyesi ve mortalite oranlarýný belirleyerek, aralarýndaki iliþkiyi ortaya çýkarmaktýr.
Genel bilgi: Yüksek bilirubin seviyesinin bir çok sistemik fonksiyon üzerine olumsuz etkisi vardýr. Yüksek bilirubin seviyesinin bu
etkilerinden dolayý, sarýlýklý hastalarýn ameliyat öncesi dönemde biliyer drenaj uygulanarak ameliyat sonrasý dönemde mortalite
ve morbiditenin azalacaðý düþünülmüþtür. Bu görüþ, yapýlan çalýþmalarda destek bulmamýþtýr. Týkanma sarýlýklý hastalarýn bilirubin seviyeleri ve mortalite oranlarý arasýnda bir sayýsal iliþki tam olarak ortaya konulmamýþtýr.
Hastalar ve yöntemler: Týkanma sarýlýklý hastalarýn bilirubin seviyeleri, 0.5-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30 ve >30 mg/dL olarak gruplandýrýlmýþtýr. Ayrýca hastalarýn bilirubin seviyeleri, mortalite oranlarýnýn hýzla arttýðý 15 mg/dL deðeri göz önüne alýnarak, iki gruba
ayrýlarak incelenmiþtir. Sonuçlar "Fisher's exact test" kullanýlarak istatistiksel olarak deðerlendirilmiþtir.
Bulgular: Mortalite oranlarý, gruplara göre sýrasý ile, %1, %0, %7, %12.5, %16, %18 olarak bulunmuþtur.
Sonuçlar: Bilirubin seviyesi 15 mg/dL üzerine çýktýðý zaman mortalitede anlamlý bir artýþ olduðu tespit edilmiþtir.
Anahtar kelimeler: mortalite, týkanma sarýlýðý, yüksek bilirubin.
The Effect of High Bilirubin Level on Mortality Rates
Summary
Aim: To analyze bilirubin levels in 105 patients operated on with obstructive jaundice and investigate its relationship with mortality.
Background: High bilirubin levels have a negative effect on body functions. Because of this, it had been considered that preoperative biliary drainage would decrease morbidity and mortality in such patients. But the results of clinical studies have not supported this view. A numeric correlation between high bilirubin levels and mortality has not been proven.
Methods: Patients with obstructive jaundice were grouped according to bilirubin levels between 0.5-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30
and >30 mg/dl. Patients were also analyzed according to bilirubin level below and above 15 mg/dl. 'Fisher's exact test' was used
for statistical analyses.
Findings: Mortality rates were found to be 1%, 0%, 7%, 12,5%, 16% and 18% respectively.
Conclusion: A significant correlation was found between mortality and bilirubin >15 mg/dl.
Key words: mortality, obstructive jaundice.
hastalarda, ameliyat sonrasý renal yetmezlik oraný
%10'dur. Týkanma sarýlýðý nedeni ile ameliyat edilen
ve ameliyat sonrasý mortalite geliþen hastalarýn
%50'sinde renal yetmezlik geliþtiði bildirilmiþtir4.
Azalmýþ kardiyak kontraktilite, azalmýþ sol ventrikül basýnçlarý ve azalmýþ total periferal direnç,
sarýlýklý hastalarda görülebilen kardiak problemlerdir. Sarýlýklý hastalarda azalmýþ vitamin-K
absorbsiyonu nedeniyle koagulopati geliþir.
Týkanma sarýlýðý olan hastalarda önemli oranda
septik komplikasyonlar geliþir. Safra yollarý týkanmasý ile bakteriyel translokasyonun artmýþ olduðu
saptanmýþtýr. Barsakta safra tuzlarýnýn eksikliði
iþtahý olumsuz yönde etkiler, anoreksi, kilo kaybý ve
malnütrisyon görülebilir. Bu problemler nütrisyonel
Giriþ
Yüksek bilirubin seviyesinin insan vücudunda sistemik birçok ciddi olumsuz etkileri olduðu uzun
zamandýr bilinmektedir. Bu sistemik etkiler, renal,
hepatik, kardiyak, pulmoner, baðýþýklýk ve pýhtýlaþma sistemlerinde fonksiyon bozukluklarý, malnütrisyon, enfeksiyon ve tüm bu sistemik problemlerinin yol açabileceði sepsistir. Tam veya kýsmi
safra yollarý týkanmasýnda hastalarda bilier basýnç
yükselerek hepatositlerin sekretuar ve metabolik
fonksiyonlarýný deðiþtirir. Týkanma sarýlýðý üç haftadan daha fazla sürer ise karaciðerde geri
dönüþümsüz deðiþiklikler görülmeye baþlar1-3.
Týkanma sarýlýðý ve ameliyat sonrasý renal yetmezlik arasýndaki iliþki yýllardýr bilinmektedir ve bu
Tolga Müftüoðlu, Mustafa Mazhar Bey Sok., 11/3
Önalanlar Ap., 80300, Selamiçeþme/Kadýköy-ÝSTANBUL
[email protected]
83
T. Müftüoðlu ve ark
kliniklerinde ameliyat edilecek olan sarýlýklý hastalarý bekleyen mortalite oranlarý hakkýnda, cerrahlarýn
bir fikir sahibi olabileceðini düþünmekteyiz.
Tablo I. Bilirubin düzeyi yüksek 105 hastanýn daðýlýmý
Periampuller tümör
Bilier striktür
Gastrik kanser
Kolanjiokarsinom
Kronik pankreatit
Safra kesesi kanseri
Toplam
92
3
3
4
1
2
105
Hastalar ve Yöntemler
1995 ile 2000 yýllarý arasýnda Haydarpaþa Numune
Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi Genel Cerrahi Kliniklerinde týkanma sarýlýðý nedeni ile ameliyat
edilen 105 hastanýn bilirubin seviyesi ile ameliyat
sýrasýndaki mortalite arasýndaki iliþki geriye dönük
olarak incelendi. Yaþ, cinsiyet, taný, bilirubin
düzeyi, uygulanan ameliyatlar, mortalite nedenleri, hastalarýn dosyalarý incelenerek çalýþmamýza
dahil edilmiþtir.
sorunlara yol açarak baðýþýklýk sistemini de olumsuz yönde etkileyebilir5. Yüksek bilirubin seviyesi
ile ameliyat edilen hastalarda normal bilirubin
seviyesi olan hastalara oranla evisserasyon ve herniasyonun daha sýk olarak görüldüðü bilinmektedir6,7.
Pankreas ve safra yollarý cerrahisindeki tekniklerde, intraoperatif uygulamalarda, ameliyat sonrasý bakým ve gözlemdeki geliþmelere ve mortalitedeki azalmaya raðmen çoðu geniþ serilerde hala
ameliyat sonrasý morbidite %30-65 arasýndadýr8.
Kaynaklarý incelediðimizde, týkanma sarýlýðý
olan hastalarda artmýþ bilirubin seviyesi ile mortalite arasýnda bir iliþki olduðu klinik çalýþmalar
sonucu ortaya çýkmýþtýr8-12. Yüksek bilirubin
seviyesinin bilinen tüm olumsuz etkilerine raðmen, bilirubin seviyesinin düþürülmesi mortalite
oranlarýnda beklenen düzelmeyi saðlamadýðýna
dair bir çok yazý mevcuttur.
Bilirubin düzeyi, cerrahi mortaliteyi belirlemede çok önemli bir faktör olmakla beraber, tek
belirleyici deðildir. Yüksek bilirubin düzeyi söz
konusu olduðu zaman, hangi sayýsal deðerlerden
bahsedildiði, kaynaklarda belirlenmiþ deðildir. Bu
çalýþmada, bilirubin deðerleri ile mortalite arasýndaki sayýsal iliþkiyi araþtýrdýk. Böylece, cerrahi
Ýstatistiksel analiz:
Ýstatistiksel analiz için "Fisher's exact test" kullanýlmýþtýr. p<0.05 anlamlý olarak deðerlendirilmiþtir.
Sonuçlar
Hastanemiz genel cerrahi kliniklerinde ameliyat
edilen 105 hastanýn 66'sý kadýn (%63), 39 'u erkektir (%37). Hastalarýmýzýn ortalama yaþý 66 (2384)'dýr. Yüzbeþ hastanýn tanýlarý, uygulanan cerrahi
teknikler, total bilirubin düzeyleri ve mortalite
oranlarý, sýrasý ile Tablo 1, 2 ve 3’te gösterilmiþtir.
Sarýlýklý hastalarýn bilirubin düzeyleri, 0.5-5, 5-10,
10-15, 15-20, 20-30 ve >30 mg/dL olarak gruplandýrýlmýþtýr. Bilirubin deðeri 15 mg/dL'nin altýnda kalan 54 hastanýn ikisi, bilirubin deðeri 15
mg/dL üzerinde bulunan 51 hastanýn dokuzu
ameliyat sonrasý dönemde kaybedilmiþtir. Onbir
Tablo 2. Yüksek bilirubin seviyeli 105 hastaya uygulanan ameliyatlarýn daðýlýmý
Bilirubin<15
32
7
2
4
1
2
1
0
1
3
1
54
Whipple
Kolesisto-jejunostomi
Kolesisto-jejunostomi+Braun
Kolesisto-jejunostomi+Braun+gastroenterostomi
Roux en Y koledekojejunostomi+gastroenterostomi
Roux en Y koledekojejunostomi
Kolesistektomi+transduodenal sfinkteroplasti
Kolesistektomi+endoskopik bilier stent yerleþtirilmesi
Hepatikojejunostomi
Subtotal gastrektomi+koledokojejunostomi
Transhepatik stentleme
Toplam
84
Bilirubin>15
22
10
2
8
2
0
0
2
2
0
3
51
Toplam
54
17
4
12
3
2
1
2
3
3
4
105
Yüksek Bilirubin Seviyesinin Mortalite Oranýna Etkisi
Hastalarýn bilirubin deðerleri ve mortalite oranlarý incelendiðinde 15 mg/dL bilirubin deðerinin eþik
deðer olduðu görüldü. Yüzbir hastamýzýn (%96) gastrointestinal sistem karsinomu mevcuttu. Elliyedi
(%56) hastanýn tümörü rezeke edilirken, 44 hastaya
palyatif cerrahi uygulanmýþtýr. Tüm hastalarýn iki
grup arasýndaki daðýlýmý homojendir. Mortalite oraný
15 mg/dL altýnda ortalama %3 iken, 15 mg/dL ve
üzeri olan grupta ortalama %17'dir (Tablo 4).
Mortalite oranlarýnýn 15 mg/dL üzerinde hýzla arttýðý
ve bu artýþýn istatistiksel olarak anlamlý olduðu
(p=0.02) bu çalýþma sonuçlarýndan çýkarýlmýþtýr.
Tablo 3. 105 hastanýn bilirubin seviyelerine göre mortalite
oranlarý
Bilirubin
seviyesi (mg/dL)
0.5-5
5-10
10-15
5-20
20-30
>30
Hasta
sayýsý
28
13
13
18
15
18
Mortalite
sayýsý
1
1
0
3
3
3
Mortalite
oraný (%)
3
7
0
16
20
16
mortalite vakasýný incelediðimizde, 15 mg/dL
altýndaki bilirubin deðerlerinde, bir hasta ameliyat sonrasý akciðer embolisi, bir hasta sepsis ve
geliþen çoklu organ yetmezliði nedeniyle vefat
etmiþtir. Diðer gruptaki dokuz hastanýn ölüm sebepleri, dört sepsis, dört çoklu organ yetmezliði,
bir akut renal yetmezlik sonrasý geliþen yaygýn
beyin infarktý ve bir hastada dekompanse kalp yetmezliðidir. Tüm bu vakalarý incelediðimizde yedi
hastada (%63) renal problemlerin bulunduðunu
tespit ettik. Yedi hastada anastomoz kaçaðý sonrasýnda geliþen yüksek ateþ ve takibinde sepsis
belirtileri meydana gelmiþtir. Bu hastalarda sýklýkla ilk önce renal fonksiyonlar bozularak akut renal
yetmezlik geliþmiþtir. Bu problemleri hematolojik,
kardiyak ve pulmoner sistem bozukluklarý hýzla
takip etmiþ ve çoklu organ yetmezliði geliþmiþtir.
Bir hastada kolanjit geliþmesi üzerine transhepatik
stentleme yapýlmýþtýr. Pankreas baþý tümörü bulunan iki hastada geliþen kolanjit nedeniyle internal
stent koyulan iki hasta kliniðimize sevk edilmiþtir.
Bu hastalardan birine klasik Whipple ameliyatý,
diðerine kolesistojejunostomi yapýlmýþtýr. Kolanjit ile seyredip, ameliyat öncesi dönemde stentlenen hiçbir hastada mortalite görülmemiþtir. Çalýþmamýzda týkanma sarýlýklý hastalarýmýzda kolanjit
görülme sýklýðý %2.8 olarak bulunmuþtur. Kliniðimizde, yüksek bilirubin seviyeli, hastalara
kolanjit geliþmediði takdirde bilier dekompresyon amacýyla, internal veya eksternal stentleme
yapýlmamaktadýr. Renal yetmezlik birçok vakada
ilk ortaya çýkan sistem bozukluðu olarak göze
batmaktadýr.
Tartýþma
Ýnsan vücudu yüksek biliribun seviyesine uzun
süre maruz kaldýðý takdirde renal, hepatik, kardiak, pulmoner, baðýþýklýk ve pýhtýlaþma sistemlerinde ciddi bozukluklara yol açabileceði bilinmektedir. Kaynaklarý incelediðimizde, týkanma
sarýlýklý hastalarýn renal fonksiyonlarýnýn bozulduðuna dair ilk çalýþma Topuzlu ve arkadaþý
tarafýndan bildirilmiþtir. Bu çalýþmada, renal
tubuluslara çöken bilirubin tuzlarýnýn, sodyum
reabsorbsiyonunu bozarak sodyum ve su kaybýna
neden olduðu, tüm bu deðiþiklikler sonucunda,
glomerüler filtrasyon oranýnýn ve renal kan
akýmýnýn azaldýðý köpekler üzerinde gösterilmiþtir4. Benzer bulgular daha sonraki yýllarda
yapýlan klinik çalýþmalarda doðrulanmýþtýr5.
Týkanma sarýlýklý hastalarýn kanýnda izole edilen
endotoksinlerin de renal hasarý hýzlandýrdýðý
savunulmuþtur13. Bu bilgilerin ýþýðý altýnda
sarýlýklý hastalarda geliþen hipovoleminin bir
renal hasarýn habercisi olduðu kabul edilmektedir. Bizim serimizde yer alan 11 týkanma sarýlýklý
mortalite vakasýnýn incelenmesinde, yedi vakada
renal patoloji bulunmuþtur. Bu vakalarýn bir kýsmýnda akut renal yetmezlik, sepsisin ve takibinde
geliþebilecek çoklu organ yetmezliðinin ilk belirtisi olarak ortaya çýkmýþtýr. Ýki vakada ise organ
yetmezliðine sonradan eklenmiþtir. Renal yetmezliðin mortalite vakalarýnda önemli bir yer tuttuðu çalýþmamýzýn verileri deðerlendirdiðinde
Tablo 4. Bilirubin seviyesine göre 105 hastanýn mortalite oranlarý
Bilirubin seviyesi (mg/dL)
0.5 - 15
15 - >30
Hasta sayýsý
54
51
Mortalite sayýsý
2
9
85
Mortalite oraný (%)
3
17
T. Müftüoðlu ve ark
ortaya çýkmýþtýr. Yüksek bilirubin düzeyinin
insan vücudundaki tüm bu olumsuz etkileri
deðerlendirildiðinde, akla ilk gelen, ameliyat
öncesi dönemde safra yollarýnýn dekomprese
edilerek bilirubin seviyelerinin normal veya normale yakýn bir düzeye indirilmesidir. Bu konu
hepato-pankreato-bilier cerrahi ile ilgili çok sayýda hekimin dikkatini çekmiþ, bir çok klinik ve
deneysel çalýþma farklý sonuçlarla yayýmlanmýþtýr. 1970'lý yýllarda, ameliyat öncesi dönemde
bilier dekompresyonu savunan ve öneren bir çok
çalýþma yayýnlanmýþtýr. Daha sonra, bu çalýþmalarýn çoðunun geriye dönük yayýnlar olmasý
nedeniyle, sonuçlarý þüpheyle karþýlanmýþtýr. Ýyi
dokümante edilmiþ kontrollü ve ileriye dönük
olarak birçok merkezden yayýnlanan çalýþmalarda, ameliyat öncesi dönemde bilier dekompresyonun ameliyat sonrasý mortalite ve morbidite
üzerine etkisi olmadýðý rapor edilmiþtir. Povoski
ve ark., 240 vakalýk serisinde, bilier drenaj uygulanmýþ hastalarda mortalitede deðiþiklik bulmaz
iken, özellikle enfeksiyöz komplikasyonlarda
artýþ tespit etmiþtir9. Dening, Trede, Bakkevoid
ve Karsten'in yayýnladýðý geniþ serilerde benzer
sonuçlar elde edilmiþ, ameliyat öncesi bilier
drenajýn ameliyat sonrasý mortaliteyi etkilemediðini bildirmiþlerdir14-17. Peter ve ark,
pankreatikoduodenektomi yapýlmýþ 300 hastayý
kapsayan çalýþmalarýnda, stentli ve stentsiz hastalarda belirgin bir komplikasyon farký tespit
etmemiþlerdir18. Lygidakis ve ark. 38 hastayý
içeren çalýþmalarýnda ameliyat öncesi bilier
drenajý olanlarda önemli ölçüde daha az ameliyat
sonrasý komplikasyonlara rastlanmýþ, ancak yara
enfeksiyonu ve mortalite oranýnda belirli bir farklýlýk saptanmamýþtýr19. Týkanma sarýlýklý hastalarda mortalite ve morbidite oranlarýna hangi
ameliyat öncesi, ameliyat sýrasý ve ameliyat sonrasý faktörlerin etki ettiði kesin olarak saptanamamýþtýr. Bu bakýþla rutin olarak ameliyat öncesi
dönemde yüksek bilirubin seviyesini internal
veya eksternal stent yardýmý ile düþürmek hala
tartýþmalýdýr. Bilier sistemin drenajýnýn enfeksiyöz komplikasyonlarý artýrdýðýna dair bir çok
makale yayýnlanmýþtýr20. Tüm bu çalýþmalar
deðerlendirildiðinde, yüksek bilirubin seviyesinin
insan vücundaki tüm olumsuz etkilerine karþýn,
bilirubin seviyesinin ameliyat öncesi dönemde
düþürülmesi mortalite oranýný düþürmediði gibi bir
þaþýrtýcý sonuca varýlmaktadýr. Bilier drenaj uygulanarak bilirubin seviyesinin düþürüldüðü hastalarda,
infeksiyöz komplikasyonlarýn sýkça görülmesinde
baskýlanmýþ baðýþýklýk sisteminin sorumlu faktörlerden biri olduðu düþünülebilir. Týkanma sarýlýklý
hastalarda bilirubin düzeyi ile mortalite arasýndaki iliþki uzun zamandýr bilinmektedir. Toplam
155 hastayý kapsayan bir çalýþmada Pitt ve ark,
bilirubin düzeyi 1.5 mg/dl'den düþük olan hastalarda mortalite %3.3 iken, 20 mg/dL üzerindeki
bilirubin düzeyinde mortalite %33.3'e kadar çýktýðýný bildirmiþlerdir5. Hastanýn yaþý, sarýlýðýn süresi, eþlik eden diðer hastalýklar, malignite varlýðý,
uygulanan teknik, nutrisyonel durumu gibi sarýlýklý
hastalarda mortaliteyi etkileyen bir çok faktör mevcuttur21. Gerçekte ameliyat mortalitesini önemli
ölçüde etkileyen, malnütrisyon, infeksiyon, koagülopati ve immünitede düþüklük gibi olumsuz
koþullarýn yüksek bilirubin seviyesinin bir sonucu
olarak meydana çýkabileceði gibi, varolan patolojileri de negatif yönde etkileyebileceði aþikardýr.
Burada cevap bekleyen soru hangi bilirubin
seviyesinin bu tip problemlere yol açacaðýdýr.
Yüksek bilirubin deðerinin bilinen bunca olumsuz
etkisine raðmen, bir çok klinik çalýþmada bilirubin
seviyesinin düþürülmesinin mortaliteyi etkilememesi bir çeliþki ve cevaplanmamýþ bir sorudur.
Sonuç olarak, yüksek bilirubin düzeyi olan
hastalarda ameliyat öncesi dönemde izlenecek yol,
üzerinde kesin görüþ birliðine varýlamamýþ bir
konudur. Yaptýðýmýz bu klinik çalýþmada, bilirubin
deðerinin 15 mg/dL üzerindeki seviyelerde mortalitenin önemli ölçüde arttýðýný tespit ettik. Týkanma
sarýlýðýnýn erken dönemlerinde taný konarak, hastalarýn hýzla ameliyat olmalarý en uygun çözüm gibi
görünmektedir. Preoperatif dönemde hastalarýn
internal veya eksternal stent ile bilirubin deðerlerinin düþürülmesi de cerrahýn kendi seçimine
kalmaktadýr görüþündeyiz.
Kaynaklar
1.
2.
3.
86
O'Connor MJ. Mechanical biliary obstruction. A review of the
multisystemic consequences of obstructive jaundice and their
impact on perioperative morbidity and mortality. Am J Surg
1985;51:245-51.
Starnes HF, Conti PS, Warren RS, et al. Altered peripheral
amino acid uptake in obstructive jaundice. J Surg Res
1987;42:383-93.
Warren RS, Molt P, Paidas CN, et al. Impaired metabolic
Yüksek Bilirubin Seviyesinin Mortalite Oranýna Etkisi
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
response to endotoxin in obstructive jaundice. Surgery
1986;100:349-55.
Topuzlu C, Stahl WM. Effect of infusion on the dog kidney. N
Engl J Med 1966;274:760-3.
Nakeeb A, Pitt HA. The jaundiced patient. In: Miller TA editor.
Modern Surgical Care. 2nd ed. Quality, St. Louis, Missouri:
Medical Publishing Inc.: 1998;581-91.
Armstrong CP, Dixon JM, Duffy SW, et al. Wound healing in
obstructive jaundice. Br J Surg 1984;71:267-70.
Irwin TT, Vassilakis JS, Chattopadhyay DK, et al. Abdominal
wound healing in jaundiced patients. Br J Surg 1978;65:521-2.
Yeo CJ, Cameron JL, Sohn TA, et al. Six hundred fifty consecutive pancreaticoduodenectomies in the 1990s; Pathoogy complications, and outcomes. Ann Surg 1997;226: 248-57.
Povoski SP, Karpeh SM, Conlon KC, et al. Association of preoperative biliary drainage with postoperative outcome following pancreaticoduodenectomy. Ann Surg 1999;230:131-42.
Grace PA, Pitt HA, Tompkins RK, et al. Decreased morbidity
and mortality after pancreatoduodenectomy. Am J Surg
1986;51:141-9.
Dixon JM, Armstrong CP, Duffy SW, et al. Factors affecting
morbidity and mortality after surgery for obstructive jaundice:
A review of 373 patients. Gut 1983;24:845-52.
Blamey SL, Fearon KC, Gilmour WH, et al. Prediction of risk
in biliary surgery. Br J Surg 1983;70:535-8.
Hunt DR, Allison ME, Prentice CR, et al. Endotoxemia, distur-
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
87
bance of coagulation, and obstructive jaundice. Am J Surg
1982;144:325
Denning DA, Ellison EC, Carey LC. Preoperative percutaneous
transhepatic biliary decompression lowers operative morbidity with obstructive jaundice. Am J Surg 1981;141:61-5.
Trede M, Schwall G. The complications of pancreatectomy.
Ann Surg 1988:207:39-47.
Bakkevold KE, Kambesta B. Morbidity and mortality after radical and palliative pancreatic cancer surgery. Risk factors influencing the short-term results. Ann Surg 1993;217:356-68.
Karsten TM, Allema J-H, Reinders M, et al. Preoperative biliary
drainage, colonization of bile and postoperative complications in
patients with tumours of the pancreatic head: A retrospective
analysis of 241 consecutive patients. Eur J Surg 1996;162:881-8.
Peter WT, Wayne AH, Kenneth RH, et al. Effect of preoperative
biliary decompression on pancreaticoduodenectomy-associated
morbidity in 300 consecutive patients. Ann Surg 1999;234:47-55.
Lygidakis NJ, Van der Heyde MN, Lubbers MJ. Evaluation of
preoperative biliary drainage in the surgical management of
pancreatic head carcinoma. Acta Chir Scand 1987;153:665-8.
Khordori N, Wong E, Carrosco CH. Infections associated with
biliary drainage procedures in patients with cancer. Rev Infect
Dis 1991;13:587-91.
Han XC, Li JL, Han G. Surgical mortality in patients with
malignant obstructive jaundice: a multivariate discriminant
analysis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2003;2:435-40.
Türk HPB 2005 Cilt 1 Sayý 3
SB Ankara Etlik Ýhtisas Hastanesi'nde 1998-2004 Yýllarý
Arasýnda Yapýlan 914 Laparoskopik Kolesistektomi
Olgusunun Retrospektif Olarak Analizi
Türk HPB
Oktay Banlý, Hasan Altun, Burak Kavlakoðlu, Necmettin Güvence,
Bekir Küçükkayýkçý, Cem Keleþoðlu
SB Ankara Etlik Ýhtisas Hastanesi, Genel Cerrahi Kliniði, ANKARA
Özet
Amaç: SB Ankara Etlik Ýhtisas Hastanesi'nde 1998-2004 yýllarý arasýnda yapýlan 914 laparoskopik kolesistektomi olgusunun retrospektif olarak irdelenmesi ve sonuçlarýnýn literatürle karþýlaþtýrýlmasý amaçlandý.
Gereç ve Yöntem: Ocak1998-Aralýk 2004 tarihleri arasýnda SB Ankara Etlik Ýhtisas Hastanesi Genel Cerrahi Kliniði'nde
laparoskopik olarak ameliyat edilen 914 kolesistektomi olgusu ameliyat defterleri ve hasta dosyalarý incelenerek analiz edildi.
Demografik daðýlým, preoperatif tanýlar, açýk kolesistektomiye geçiþ sayýsý ve nedenleri, postoperatif komplikasyonlar, yandaþ
cerrahi patolojilere yapýlan giriþimler incelendi.
Bulgular: 914 olguda mortalite görülmedi. Postoperatif 11(%1,1) olguda komplikasyon geliþti. 21 olguda (%2,3) açýða geçildi. Geç
dönemde 4 (%0,4) olguda trokar hernisi geliþti.
Sonuç: Erken ve geç dönem komplikasyon oranlarý literatürle uyumlu bulundu.
Anahtar kelimeler: laparoskopik kolesistektomi, bilier yaralanmalar, açýk kolesistektomiye geçiþ, laparotomi.
Retrospective Analysis of 914 Laparoscopic Cholecystectomies Performed
Between 1998 and 2004.
Summary
Aim: To analyze the results of 914 laparoscopic cholecystectomies performed between 1998 - 2004 and compare it with the current literature on the topic.
Methods: Nine hundred and fourteen laparoscopic cholecystectomies performed between January 1998 and December 2004
were analyzed retrospectively by investigating operative notes and patient files. Demographic files, preoperative diagnoses, conversion rates and causes, postoperative complications and additional interventions were investigated.
Findings: There was no mortality. Eleven patients (1,1%) developed postoperative complications. Conversion to the open method
was undertaken in 21 patients (2,3%). Four patients (0,4%) developed trocar-site hernias in the late follow-up period.
Conclusion: Early and late complication rates were found to be similar with those reported in the literature.
Key words: laparoscopic cholecystectomy, biliary injury, conversion to open, laparotomy.
mizde de 1996 yýlýndan itibaren yapýlmaktadýr.
Farklý merkezlerde laparoskopi eðitimi alarak hastanemize gelen uzmanlar tarafýndan baþlatýlan
laparoskopik kolesistektomi 1996 yýlýndan itibaren
uygun olan tüm hastalara uygulanmaktadýr. Çalýþmamýzda SB Ankara Etlik Ýhtisas Hastanesi'nde
kayýtlarýný ayrýntýlý dokümante edebildiðimiz 19982004 yýllarý arasýnda yapýlan 914 laparoskopik
kolesistektomi olgusu retrospektif olarak incelendi.
Endikasyonlar, erken ve geç dönem komplikasyonlar, komplikasyonlarda yapýlan cerrahi ve medikal
tedavi sonuçlarý, patoloji sonuçlarý da çalýþmamýz-
Giriþ
Laparoskopik kolesistektomi 1987 yýlýnda tanýtýldýðýndan beri giderek daha hýzlý þekilde semptomatik safra kesesi taþlarý ve akut kolesistitin
tedavisinde açýk kolesistektominin yerini almýþtýr1.
Laparoskopik kolesistektomide hasta uyumu daha
iyi, aðrý daha az, hastalarýn hastanede kalýþ süresi
ve iþe dönme süresi daha kýsadýr. Son 15 yýlda
ülkemizin tüm merkezlerinde yapýlýr hale gelmiþtir.
Gerek kullanýlan enstrümanlar gerekse ameliyat
tekniði açýsýndan uzun yýllardýr yapýlan açýk kolesistektomiden çok farklý olan bu ameliyat hastaneOktay Banlý, Meþrutiyet Cad., No: 46/11, 06420,
Kýzýlay, ANKARA. [email protected]
78
SB Ankara Etlik Ýhtisas Hastanesi'nde 1998-2004 Yýllarý Arasýnda.
Tablo 1: Ameliyat endikasyonlarý.
Tablo 3: Açýða geçme endikasyonlarý.
Ameliyat Endikasyonlarý
Olgu Sayýsý
Semptomatik Taþlý Kese
Akut Kolesistit
Safra Kesesi Polibi
Bilier Diskinezi
Toplam
865
37
8
4
914
Yüzde
Açýða Geçme Endikasyonlarý
94,70
4,10
0,80
0,40
100
Ýleri derecede yapýþýklýk
Skleroze kese
Plastrone kese
Kolesistoduodenal fistül
Toplam
Gereç ve Yöntem
Ocak1998-Aralýk 2004 tarihleri arasýnda SB
Ankara Etlik Ýhtisas Hastanesi Genel Cerrahi
Kliniði'nde laparoskopik olarak ameliyat edilen
914 kolesistektomi olgusu ameliyat defterleri ve
hasta dosyalarý incelenerek analiz edildi. Demografik daðýlým, preoperatif tanýlar, açýk kolesistektomiye geçiþ sayýsý, açýk kolesistektomiye geçiþ
nedenleri, ameliyat sonrasý komplikasyonlar, yandaþ cerrahi sorunlara yapýlan müdaheleler bir
çizelgeye iþlendi. Daha sonra bu parametrelerin
tüm olgular içindeki oranlarý hesaplandý.
Kliniðimizde laparoskopik olarak ameliyat
edilen 914 olgunun 651'i (%71,2) kadýn, 263'ü
(%28,8) erkekti. Olgularýn yaþlarý 21-81 arasýnda
deðiþiyordu ve ortalama yaþ 45.8 idi. Ameliyat
endikasyonlarý; 865 (%94,7) hastada kronik taþlý
kolesistit, 37 (%4,1) hastada akut kolesistit, 8
(%0,8) hastada 1 cm'den büyük polip, 4 (%0,4)
hastada ise bilier diskinezi idi.
Bulgular
Akut kolesistit tanýsý almýþ 21 (%2,3) olguda açýk
kolesistektomiye dönüldü. Onsekiz (%2) olgu ileri
derecede yapýþýklýk, 1 (%0,1) olgu skleroze kese, 1
Tablo 2: Postoperatif komplikasyonlar.
Olgu Sayýsý
1.Erken Komplikasyonlar:
Kanama
Koledok Yaralanmasý
Koledok Ligasyonu
Ýleus
Luschka Kanalikül kaçaðý
2.Geç Komplikasyonlar:
Trokar yeri hernisi
Toplam
Yüzde
2
1
2
1
1
0,20%
0,10%
0,20%
0,10%
0,10%
4
11
0,40%
1,10%
18
1
1
1
21
Yüzde
2
0,10
0,10
0,10
2,30
(%0,1) olgu plastrone kese, 1 (%0,1) olgu kolesistoduodenal fistül nedeniyle sað subkostal kesiyle
açýk kolesistektomiye dönülerek tamamlandý.
Ameliyat sonrasý 2 (%0,2) olguya kanama, 1
(%0,1) olguya koledok yaralanmasý, 2 (%0,2)
olguya koledok baðlanmasý, 1 (%0,1) olguya umblikal trokar yeri fýtýðýna baðlý ileus ve 1 (%0,1)
olguya ameliyat sonrasý akut karýn geliþmesi
nedeniyle laparotomi yapýldý. Kanama nedeniyle
açýlan olgulardan birinde kanama odaðý bulunamadý. Kese yataðýna okside olmuþ rejenere sellüloz (surgicell) konularak ameliyat sonlandýrýldý.
Diðer olguda ise Veress iðnesi ile ince barsak
mezosunda venöz yaralanma olduðu saptandý,
damar bulunarak baðlandý.
Ameliyat edilen olgulardan ikisinde ameliyat
esnasýnda, birinde ise ameliyat sonrasý safra yolu
yaralanmasý farkedildi. Ameliyat esnasýnda farkedilen hastalardan biri semptomatik safra kesesi
taþý nedeniyle ameliyat edilen 42 yaþýnda kadýn
hastaydý. Kolesistektomi tamamlandýktan sonra
ameliyat sahasýnda safra sýzýntýsý farkedildi.
Laparotomiye geçildi, bifurkasyona yakýn yaklaþýk 2 mm çaplý kesi görüldü. Doku kaybý yoktu,
primer tamir ve t-tüp drenajý uygulandý. Ameliyat
sonrasý 8. gün t-tüp kolanjiografi çekildi ve t-tüp
çekilerek hasta taburcu edildi. Hastanýn 4 yýllýk
takibinde bir sorun görülmedi. Diðer hasta akut
kolesistit tanýsýyla ameliyat edilen 47 yaþýnda
kadýn hastaydý. Laparoskopik kolesistektomide
ileri derecede yapýþýklýk mevcuttu. Künt ve keskin
diseksiyonlarla sistik kanal bulundu ve kliplendi.
Bu esnada operasyon sahasýnda safra biriktiði
görüldü. Laparotomiye geçildi. Hepatik kanal
bifurkasyonunun 4-5 mm altýndan koledokta tam
kesi olduðu tespit edildi. Kolesistektomi tamamlanarak Roux-en-Y hepatikojejunostomi yapýldý.
Hastanýn 2.5 yýllýk takibinde bir defa kýsa süreli
kolanjit ataðý geçirdi ve hasta medikal tedaviyle
düzeldi. Laparoskopik kolesistektomi sonrasý 6.
da ayrýntýlý olarak bildirildi. Sonuçlar literatürle
karþýlaþtýrýldý.
Postoperatif Komplikasyon
Olgu Sayýsý
79
O. Banlý ve ark.
Resim 1. Umbilikal trokar giriþ yerinde inkarsere ince barsak
ansý.
Resim 2. Ýnkarsere ince barsak ansýnýn karýn içine alýndýðýnda kanlanmasýnýn düzelmesi.
gün karýn aðrýsý, sarýlýk ve bulantý þikayetleri ile
baþvuran 63 yaþýndaki kadýn hastanýn yapýlan
ultrasonografisinde intrahepatik safra yollarýnda
hafif dilatasyon saptandý. Perkütan transhepatik
kolanjiografide bifürkasyon düzeyinde koledoða
geçiþ olmadýðý görüldü. Hasta hepatobilier cerrahi
konusunda daha deneyimli bir merkeze gönderildi.
Bu merkezde ameliyata alýnan hastada sað ve sol
hepatik kanal jejunuma anastomoze edildi. Ondört
aylýk takipte herhangi bir sorun görülmedi.
Postoperatif 4. günde umblikal trokar yeri
hernisine baðlý ileusa yapýlan laparotomi ile
jejenum ansý sýkýþtýðý trokar yerinden batýna redükte edildi. Kanlanmasý ve peristaltizmi normaldi,
rezeksiyon yapýlmadý (Resim 1 ve 2). Primer fýtýk
onarýmý yapýldý. Postoperatif akut karýn sendromu
geliþen bir hastanýn eksplorasyonunda Luschka
kanalýndan safra fistülü tespit edildi, klip konularak
fistül kapatýldý. Yandaþ cerrahi patoloji olarak 8
(%0,8) olguda umbilikal herni saptandý. Bu olgularda umbilikal herni kesesi eksize edilerek ve açýk
trokar tekniði uygulanarak batýn insufle edildi ve
ameliyatýn sonunda anatomik onarým yapýldý.
Postoperatif 6. aydan sonra polikliniðe baþvuran 4
(%0,4) olguda subumblikal trokar yerinde fýtýk saptandý, elektif þartlarda onarýldý. Erken komplikasyon
geliþen ve laparotomiye dönülen olgular dýþýndaki
tüm olgular ameliyat sonrasý 1. günde taburcu edildiler. Tüm kolesistektomi materyalleri patolojik incelemeye gönderildi ve 2 (%0,2) olguda safra kesesi
karsinomu saptandý. Olgulardan 1'i (%0,1) 18 ay
sonra eksitus oldu. Diðer olgu ameliyat sonrasý 14.
ayýnda olup akciðer, karaciðer ve meme metastazlarý
ile medikal onkoloji kliniðince tedavi edilmektedir.
Tartýþma
Laparoskopik kolesistektomi tüm dünyadaki genel
cerrahi klinikleri tarafýndan semptomatik safra
kesesi taþlarý için tercih edilen bir ameliyat haline
gelmiþtir2. Açýk kolesistektominin laparoskopik
olarak yapýlmasý tüm dünyada altýn standart
olarak kabul edilmektedir1. Bu konuda eðitimli
ve deneyimli cerrahlarýn artýþýyla çok büyük seriler yayýnlanmaktadýr.
Laparoskopik kolesistektominin komplikasyonlarý eðitim ve deneyimle azalmaktadýr. Özellikle zor vakalarda deneyim ön plana çýkmaktadýr. Zucker ve ark. 1993'de Maryland Üniversitesi'nde cerrahlarýn laparoskopi eðitimi üzerine
yaptýklarý bir çalýþmada primer cerrah olarak
laparoskopik kolesistektomide deneyim kazanma
olgu sayýsý 50 ile 75 arasýnda verilmektedir2. Hastanemizde komplikasyonlar cerrahýn kendine
güveninin arttýðý 100. olgudan sonra ilginç olarak
daha fazla görüldü. Bu özellikle yeni baþlayanlarda çabuk açýða geçme kararý verilmesine, baþlarda daha yavaþ ve titiz çalýþýlmasýna baðlanabilir.
Laparoskopik kolesistektomi sýrasýnda açýða
geçme oranlarý Bingener-Casey ve ark.'nýn 2002'de
Texas Üniversitesi Cerrahi Kliniðinde yaptýklarý bir
çalýþmada %5.2 oranýnda verilmektedir. Terlecki ve
ark. Polonya'da yaptýklarý bir çalýþmada bu oraný
%2,89 olarak tespit etmiþtir. Bizim serimizde de
açýða geçme oraný %2,3 olup literatürle uyumludur3,4.
Literatürde mortalite ve morbidite yönünden
cerrahlarýn önündeki en büyük komplikasyon safra
yolu yaralanmalarý olarak görünmektedir. Ahrend
ve ark. Wisconsin Üniversitesi'nde 2001 yýlýnda
yaptýklarý bir çalýþmada safra yolu yaralanma
80
SB Ankara Etlik Ýhtisas Hastanesi'nde 1998-2004 Yýllarý Arasýnda.
oranýný %0.5 oranýnda verirken, Frilling ve ark.
2004 yýlýnda Essen/Almanya'da yaptýklarý bir
diðer çalýþmada %1.4 oranýnda vermektedir5,6. Her
iki seride de bilier rekonstrüksiyonda uzun dönem
sonuçlarýnýn iyi olmasý nedeniyle Roux-en-Y
hepatikojejunostomi tercih edilmektedir. Bizim serimizde safra yolu yaralanmasý %0,3 oranýnda olup
bilier rekonstrüksiyonda bizim kliniðimizde de
Roux-en-Y hepatikojejunostomi tercih edilmiþtir.
Safra yolu yaralanmalarýnýn tedavisinden sonra
uzun vadede kolanjit ataklarý, stenoz gibi çeþitli
morbiditeler sonucu hepatik fibrozis ve hatta siroz
gibi istenmeyen sonuçlar ortaya çýkmaktadýr6-8.
Safra yolu yaralanmalarýnýn erken tanýsý mortalite
ve morbidite üzerinde büyük önem taþýmaktadýr9.
Schmidt ve ark. Berlin'de yaptýklarý bir çalýþmada
safra yolu yaralanmasýna eþlik eden hepatik arter
yaralanmasý olmasý ve onarýmýn peritonitli karýnda
yapýlmasýnýn morbiditeyi artýran 2 risk faktörü
olduðunu belirtmiþlerdir10. Safra yolu yaralanmalarýnda geç taný koymanýn bedeli hepatik lobektomilere ve hatta çok nadir olmakla birlikte karaciðer
transplantasyonuna kadar gidebilmektedir11.
Drip infüzyon kolanjiografi-bilgisayarlý tomografi yapýlarak incelenen 277 olguluk bir seride 28
olguda subvezikal duktus veya Luschka kanalý
(%10,1) tespit edilmiþtir12. Batorfi ve ark. 52
yaþýnda bir kadýn hastada safra fistülü nedeniyle
postoperatif 3. gün relaparoskopide Luschka
kanalýndan safra kaçaðý olduðunu tespit etmiþler
ve intrakorporeal sütürle tedavi etmiþlerdir13.
Bizim serimizde 1 olguda (%0,1) ameliyat sonrasý Luschka kanalýndan safra kaçaðýna baðlý akut
karýn geliþmesi üzerine eksploratris laparotomi
yapýldý ve klip konularak fistül kapatýldý.
Serimizde 1 hastada umbilikal trokar yerine
ince barsak inkarserasyonu sonucunda ileus geliþti
ve ameliyat sonrasý 4. gün acil operasyona alýndý.
Avustralya'dan radyologlarýn yayýnladýklarý bir
olgu sunumunda trokar yerine inkarsere olan bir
ince barsak ansý bilgisayarlý tomografi ile teþhis
edilmiþtir. Ayný yazarlar erken operasyon yapýlarak
rezeksiyonsuz tedavi imkanýnýn saðlanabileceðini
vurgulamýþlardýr14. Bizim bu olgumuzda trokar yeri
onarýlmamýþtý. Kliniðimizde trokar yeri onarýmý
rutin olarak yapýlmamakla birlikte bu olgudan
sonra tüm olgularda umbilikal trokar yeri onarýlmaktadýr. Biz bu onarýmý öneriyoruz.
Ýnsuflasyona ait komplikasyonlara tüm serilerde rastlanmaktadýr. Stanford Üniversitesinde
2002 yýlýnda Jacobson ve ark. yaptýðý bir çalýþmada
Eylül 1993 ile Haziran 2000 tarihleri arasýnda
laparoskopi yapýlan 1385 olgu retrospektif olarak
incelenmiþ ve 1385 olgunun 1223'üne direk trokar
giriþi, 133'üne Veress iðnesi tekniði, 22'sine ise açýk
laparoskopi tekniði uygulanmýþtýr. Major komplikasyon olarak 3 hastada (%0.21) 1 enterotomi, 1
omental herniasyon, 1 kalýn barsak herniasyonu görülmüþtür. Enterotomi ilginçtir açýk laparoskopi
grubunda ortaya çýkmýþ ve laparoskopik olarak
onarýlmýþtýr. Doðrudan trokar giriþi uygulanan 1223
hastadan hiçbirinde trokara baðlý yaralanma tespit
edilmemiþtir15. Serimizde Veress iðnesi girilen 1
olguda ince barsak mezenterinde yaralanmaya baðlý
kanama tespit edildi (major komplikasyon). Laparotomiye geçildi ve ince barsak mezenterinde ven
yaralanmasý tespit edildi. Ýnsuflasyon için daha önce
ameliyat geçirmiþ olgularda açýk teknikle girmeyi,
primer olgularda Veress iðnesi ve doðrudan trokarla girmeyi tercih ediyoruz.
Sonuç
Semptomatik safra kesesi taþlarý, polip ve bilier
diskinezide laparoskopik kolesistektomi, günümüzde düþük komplikasyon oranlarý ve postoperatif
hasta konforu nedeniyle safra kesesi ameliyatlarýnda altýn standarttýr. Kliniðimizde uygun tüm olgularda laparoskopik kolesistektomi yapmaktayýz. Erken
ve geç dönem komplikasyonlarýmýz ve açýða dönüþ
oranlarýmýz literatürle uyumludur. Geçirilmiþ üst
karýn ameliyatý olmayan ve pnömoperitoneum için
kontrendikasyonu olmayan tüm olgularda ameliyatlara laparoskopik olarak baþlanmalýdýr.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
81
Rossi P, Servili S, Contine A, et al. Bile leak from the hepatic bed
after laparoscopic cholecystectomy. Chir Ital 2002;54:507-9.
Kitami M, Murakami G, Suzuki D, et al. Heterogeneity of subvesical ducts or the ducts of Luschka: a study using drip-infusion cholangiography-computed tomography in patients and
cadaver specimens. World J Surg 2005;29:217-23.
Bingener-Casey J, Richards ML, Strodel WE, Schwesinger WH,
Sirinek KR. Reasons for conversion from laparoscopic to open
cholecystectomy: a 10 year review. Gastrointest Surg 2002;6:800-5.
Terlecki A, Kutwin L, Jablonski S, Analysis of complications
after laparoscopic cholecystectomy on the basis of our thirteenyears experience. Pol Merkuriusz Lek 2004;17:98-100.
Ahrendt, S. A. and Pitt, H. A., "Surgical therapy of iatrogenic
lesions of biliary tract," World J Surg 2001;10:1360-5.
O. Banlý ve ark.
6.
Frilling A, Li J, Weber F, Fruhauf NR, Engel J, Beckebaum S,
Paul A, Zopf T, Malago M, Broelsch CE..Major bile duct
injuries after laparoscopic cholecystectomy: a tertiary center
experience.' J Gastrointest Surg 2004;8:679-85.
7. Zucker KA, Bailey RW, Graham SM, Scovil W, Imbembo AL.
Training for laparoscopic surgery. World J Surg 1993;17:3-7.
8. Li LB, Cai XJ, Mou YP, Wei Q, Wang XF.Factors influencing
the results of treatment of bile duct injuries during laparoscopic
cholecystectomy. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2005;4:113-6.
9. Erkan M, Bilge O, Ozden I, Tekant Y, Acarli K, Alper A, Emre
A, Ariogul O. Definitive treatment of traumatic biliary injuries.
Ulusal Travma Derg. 2004;10:221-5.
10. Schmidt SC, Settmacher U, Langrehr JM, Neuhaus P.
Management and outcome of patients with combined bile duct
and hepatic arterial injuries after laparoscopic cholecystectomy.
Surgery 2004;135:613-8.
11. Johnson SR, Koehler A, Pennington LK, Hanto DW. Long-term
results of surgical repair of bile duct injuries following laparoscopic cholecystectomy. Surgery 2000;128:668-77.
12. Ota T, Hirai R, Tsukuda K, Murakami M, Naitou M, Shimizu
N. Biliary reconstruction with right hepatic lobectomy due to
delayed management of laparoscopic bile duct injuries: a case
report. Acta Med Okayama 2004;58:163-7.
13. Batorfi J, Baranyay F, Simon E, Beznicza H, Kolonics G.
Laparoscopic treatment of bile leakage from the Luschka duct
after laparoscopic cholecystectomy. Orv Hetil 2004;145:1061-4.
14. Wicks A, Voyvodic F, Scroop R.Incisional hernia and small
bowel obstruction following laparoscopic surgery: computed
tomography diagnosis. Australas Radiol 2000;44:331-2.
15. Jacobson MT, Osias J, Bizhang R, Tsang M, Lata S, Helmy M,
Nezhat C, Nezhat C. The direct trocar technique: an alternative
approach to abdominal entry for laparoscopy JSLS 2002;6:169-74.
82
Türk HPB 2005 Cilt 1 Sayý 3
Lipopolisakkarid Ýle Uyarýlmýþ Karaciðer Ýskemi
Reperfüzyon Hasarý Oluþturulan Deneklerde bir iNOS
Ýnhibitörü olan Aminoguanidin Uygulanmasýnýn
Karaciðer Doku ve Kan Lipid Peroksidasyonuna Etkisi
Türk HPB
Mehmet Çaðlýkülekçi1, Faik Yaylak1, Hakan Canbaz1, Lülüfer Tamer2, Musa
Dirlik3, Süha Aydýn1
Mersin Üniversitesi Týp Fakültesi, Genel Cerrahi AD1, Biyokimya AD2, MERSÝN
Özet
Amaç: Hepatik iskemi-reperfüzyon hasarý (HÝR) karaciðer transplantasyonu ve hepatik arter yaralanmalarýndan sonra ortaya çýkabilen ciddi bir durumdur. HÝR hasarýnda serbest oksijen radikal üretimi artmakta ve antioksidatif aktivite azalmaktadýr. Ayrýca
nitrik oksit (NO) üretimi ve tetiklenebilir nitrik oksit sentetaz (iNOS) ekspresyonu artýþ göstermektedir. NO ile serbest oksijen
radikalleri arasýndaki reaksiyon çok zararlý peroksinitrit (ONOO-) anyonlarýnýn oluþmasýna ve hücresel harabiyet ve apoptozise
yol açmaktadýr. Aminoguanidin (AG) direkt olarak iNOS ekspresyonunu, sitokin ve adezyon molekül salýnýmýný azaltmaktadýr.
Hepatik iskemi ve sonrasýnda oluþan reperfüzyonun karaciðer doku iNOS düzeyleri üzerindeki etkisini ve spesifik bir iNOS
inhibitörü olan AG'nin bu etkiler üzerine etkili olup olmadýðýný araþtýrmayý planladýk.
Yöntem: Çalýþmamýzda her biri 12 denek içeren ve aðýrlýklarý 150-250 gram arasýnda deðiþen Wistar Albino rat kullanýldý. Bu
amaçla 6 grup oluþturuldu. grup A: Sham, grup B: Hepatik iskemi reperfüzyon (HÝR), grup C: HÝR +Aminoguanidine (AG), grup
D: HÝR+Lipopolisakkarid (LPS), grup E: HÝR+LPS+AG, grup F: HÝR+AG+LPS. A ve B grubundaki deneklere herhangi bir madde
uygulanmadý. Ýskemi vasküler klemp ile 45 dakika süre ile Pringle manevrasý yapýlarak oluþturuldu. Daha sonra klemp açýlarak
45 dakika süre ile reperfüzyon saðlandý. Reperfüzyondan 10 dakika önce C grubundaki ratlara iNOS inhibitörü olan AG
100mgr/kg intraperitoneal olarak uygulandý. Reperfüzyondan 10 dakika önce D grubundaki ratlara LPS 10mgr/kg intraperitoneal
olarak uygulandý. E grubunda reperfüzyondan önce ilk olarak LPS ve sonrasýnda AG verilirken, F grubunda bunun tersi uygulandý. 45 dakikalýk reperfüzyonu takiben ratlar sakrifiye edilerek karaciðer doku ve kan örnekleri alýndý. Serum myeloperoksidaz
(MPO) ve serum malondialdehit (MDA) ile karaciðer doku MPO ve malondialdehit (MDA) düzeylerine bakýldý. Ayrýca sepsis ve
oksidatif streste düzeyi artan karaciðer doku ATPaz düzeylerine bakýldý.
Bulgular: Grup B, grup D ve grup E' de lipid peroksidasyonunun göstergesi olan kan ve karaciðer doku MPO ve MDA düzeyleri diðer gruplara göre daha yüksek olarak bulundu. Grup B, grup D ve grup E' de ATPaz düzeyleri diðer gruplara göre anlamlý olarak düþük bulundu.
Sonuçlar: Çalýþmamýzýn sonuçlarýna göre LPS ile uyarýlmýþ HÝR modelinde AG'in LPS öncesi uygulanmasý ile karaciðer doku ve kan lipid
peroksidasyonun azaldýðý saptanmýþtýr. Ancak sepsis mevcut ise AG verilmesi ile lipid peroksidasyonunun önlenemediði gösterilmiþtir.
Anahtar kelimeler: karaciðer, iskemi-reperfüzyon hasarý, aminoguanidin, lipid peroksidasyonu.
The Effect of Aminoguanidine on Liver Tissue and Blood Lipid Peroxidation in
Hepatic Ischemia-Reperfusion Injury Stimulated by Lipopolysaccaride (LPS)
Summary
Aim: Aminoguanidine is a spesific iNOS inhibitor. In this study, we aimed to investigate the effect of Aminoguanidine on blood and
liver lipid peroxidation and tissue damage in experimental HIR injury stimulated by lipopolysaccharide (LPS).
Background: The morbidity associated with hepatic resection and liver transplantation is partly a result of HIR injury. Endothelial
and Kupffer cell swelling, vasoconstruction, leucocyte entrapment, platelet aggregation within the sinusoids result in failure of
hepatic microcirculation. Nitric oxide (NO) triggered by the iNOS reacts with free oxygen radicals and this leads to the formation
of the most harmful peroxynitrite anions (ONOO-). These anions lead to lipid peroxidation, cellular damage and apoptosis.
Methods: We randomized 72 rats into 6 groups. A (SHAM), B (HIR), C (HIR+AG), D (HIR+LPS), E (HIR+LPS+AG), F
(HIR+AG+LPS). The rats were subjected to 45 minutes of hepatic ischemia followed by 45 minutes of reperfusion period.
Aminoguanidine (100mg/kg) and LPS (10mg/kg) were administered alone or in combination intraperitoneally 10 minutes before
reperfusion. Serum myeloperoxidase (MPO), serum malondialdehyde (MDA), serum ATPase, liver tissue MDA, MPO, ATPase
levels were determined to assess lipid peroxidation.
Mehmet Çaðlýkülekçi, Palma 2 Sitesi A1 Blok, 75.yýl
Mah., Kat: 6, No: 17, 33320 Mezitli, MERSÝN
[email protected]
70
Lipopolisakkarid ile Uyarýlmýþ Karaciðer Ýskemi-Reperfüzyon Hasarý
Results: Plasma and liver tissue MDA and MPO were higher in groups B, D, E than the other groups. They were decreased in
the groups given AG alone or before LPS (Groups C,F)
Conclusion: It was found that aminoguanidine has a protective effect in HIR injury and reduces lipid peroxidation if administered
before LPS. It failed to prevent the blood and tissue lipid peroxidation in established endotoxemia.
Key words: aminoguanidine, LPS, hepatic ischemiar-reperfusion injury, lipid peroxidation.
200 mg Wistar Albino cinsi rat kullanýldý. Çalýþmamýz, Mersin Üniversitesi Týp Fakültesi Etik
Kurulundan onay alýndýktan sonra (26.03.2003 tarih,
B.30.2.MEÜ.0.01.00.00./676 sayýlý onay belgesi)
ayný fakültenin deneysel araþtýrma laboratuarýnda
yapýldý. Ratlarýn barýnmasý ve tüm cerrahi giriþimler, ilaç uygulamalarý ve sakrifikasyon iþlemleri
Mersin Týp Fakültesi Deneysel Araþtýrma Merkezinde gerçekleþtirildi. Barýnma süresince deney
hayvanlarý standart beslenme, barýnma ve bakým
koþullarýna tabi tutuldu. Deney hayvanlarýna standart dýþý kýsýtlama uygulanmadý. Deney standart
laboratuar koþullarýnda yapýldý.
Giriþ
Hepatik iskemi-reperfüzyon hasarý (HÝR) karaciðer
transplantasyonu ve hepatik arter yaralanmalarýndan
sonra ortaya çýkabilir. HÝR hasarýnda vasküler
endotelyal hücrelerden ve nötrofillerden serbest
oksijen radikal üretimi artmaktadýr. NO ile
serbest oksijen radikalleri arasýndaki reaksiyon
çok zararlý peroksinitrit (ONOO-) anyonlarýnýn
oluþmasýna, lipid peroksidasyonunda artýþa,
hücresel harabiyet ve apoptozise yol açmaktadýr.
HÝR hasarýnda tetiklenebilir Nitrik Oksit sentetaz
(iNOS) ekspresyonu artýþ göstermektedir. HIR'da
bifazik bir gidiþ söz konusudur. Hasarýn erken
dönemlerinde endotelin kaynaklý bir vazokonstriksiyon ortaya çýkarken daha sonra NO kaynaklý bir
vazodilatasyon geliþmektedir1,2,3. Üzerinde çok
inceleme yapýlmamýþ önemli bir konu da HÝR
hasarýnda LPS ile uyarýlmanýn etkisidir. LPS ile
uyarýlmýþ HÝR hasarýnda daha fazla TNFα ve
SOR üretiminin olduðu ve daha ciddi akciðer ve
karaciðer parankimal hasarýn geliþebileceði belirtilmektedir4. Bu durum bize neden bazý olgularda
karaciðer rezeksiyonu, karaciðer transplantasyonu
ve vasküler giriþim sonrasý sepsis veya çoðul
organ yetmezliðinin geliþebildiðini açýklamakta
yardýmcý olmaktadýr.
Aminoguanidin (AG), nükleofilik bir hidrazin
olup spesifik bir indüklenebilir nitrik oksit sentetaz
(iNOS) inhibitörüdür. NOS'un indüklenebilen formuna, endotelyal ve nöronal yapýsal formlarýndan
30-40 kat daha fazla etki eder. AG direkt olarak
iNOS ekspresyonunu azaltmakta, sitokin ve adezyon molekül salýnýmýný düþürmektedir5,6.
Literatür araþtýrmamýzda bu konuda yapýlmýþ
bir çalýþmanýn olmamasý nedeni ile deneysel bir
çalýþma yaparak LPS ile indüklenmiþ HÝR hasarýnda AG uygulanmasýnýn kan ve doku lipid peroksidasyonu üzerindeki etkilerini incelemeyi planladýk.
Çalýþma Gruplarý
Deney hayvanlarý, her grupta 12 rat olacak þekilde
altý gruba (Grup A-F) ayrýldý. Grup A, sham grubu
olarak belirlendi. Grup B'deki ratlarda yalnýzca HÝR
oluþturuldu. Geliþtirilen HÝR sonrasý, Grup C'deki
ratlara AG (100mg/kg), Grup D'dekilere LPS
(10mg/kg), Grup E'dekilere önce LPS ve daha sonra
AG, Grup F' deki ratlara ise önce AG ve daha sonra
LPS verildi. Deney hayvanlarýnda tüm cerrahi giriþimler için 100mg/kg dozunda intramüsküler ketamin enjeksiyonu ile anestezi saðlandý.
Sham Grubuna Yapýlan Ýþlemler
Sham grubundaki (Grup A) ratlarýn porta hepatis
bölgesinde minimal künt diseksiyon yapýldý.
Sonrasýnda deney hayvaný sakrifiye edilerek kan
ve doku örnekleri alýndý.
Hepatik Ýskemi-Reperfüzyonun
Saðlanmasý
Laparotomi sonrasýnda hepatik-iskemi reperfüzyon
yapýlacak gruplardaki ratlara vasküler klemp ile
Pringle manevrasý yapýldý. Toplam 45 dakikalýk
iskemi süresi sonrasýnda vasküler klemp açýlarak 45
dakika süre ile reperfüzyon saðlandý. Sonrasýnda
deney hayvaný sakrifiye edilerek kan ve doku
örnekleri alýndý.
Gereç ve Yöntem
Deneysel çalýþmamýzda 72 adet, ortalama aðýrlýðý
71
M. Çaðlýkülekçi ve ark.
içermekte idi.
Enzim içermeyen boþ örnek standart ve bilinmeyenler 37°C'de 30 dakika inkübe edilip, reaksiyon örneklerin buza konulmasý ile sonlandýrýldý.
Ýnorganik fosfatlar inkübe edilmiþ karýþýmýn lubrolmolibadat solüsyonuna eklenip vorteks yapýlarak
deðerlendirilip 340 nm, spesifik aktiviteleri
nmol/Pi/mg/protein/hr olarak ölçüldü.
Tüm reaktanlar aksi söylenmediði sürece
Analar grade olarak kabul edildi. Disodyum adenozin-5'-trifosfat (Na2ATP) Sigma Chemical Co.
Ltd.'den edinildi, protein içerikleri Lowry'nin
tarif ettiði metoda göre deðerlendirildi11. Sýðýr
serum albumini standart olarak kullanýldý.
Tüm veriler SPSS programýna yüklendi. Bu
çalýþmada 6 tane baðýmsýz grup arasýnda ilgilenilen
deðiþkenler bakýmýndan farklýlýk olup olmadýðýný
araþtýrmak amacýyla tek yönlü varyans analizi kullanýldý. Tek yönlü varyans analizinin ardýndan farklýlýðýn hangi gruplardan kaynaklandýðýný ortaya
koymak amacýyla çoklu karþýlaþtýrma testi olarak
Tukey HSD testi kullanýldý. Her bir deðiþken için 6
grup arasýndaki farklýlýk ve anlamlýlýk düzeyleri
error bar grafiði ile þematize edildi.
Aminoguanidin ve Lipopolisakkarit
Uygulamalarý
AG 0.5 cc hacimde 100 mg/kg dozunda olacak þekilde hazýrlandý. LPS (Escherichia Coli serotip L2630, 100 mg, Sigma) ise 0.5 cc hacimde 200
mg/kg olacak þekilde hazýrlandý. Çalýþma gruplarýnda ilaç uygulamalarý standart olarak reperfüzyondan on dakika önce intraperitoneal enjeksiyon þeklinde yapýldý. AG ve LPS’nin birlikte uygulandýðý gruplarda ikinci ilaç birinci ilaçtan bir dakika önce verildi.
MDA Ölçümü
Hiroshi ve Yagi'ye7 göre lipid peroksidasyonunun
indeksi olan MDA seviyeleri tiobarbitürik asit
reaksiyonu ile tespit edildi.
Bu metodun prensibi lipid peroksidasyonu
sonucu oluþan pembe rengin ölçümüdür. 1,1,3,3
tetraetoksipropanýn renk reaksiyonu primer standart olarak kullanýldý8.
Myeloperoksidaz Ölçümü
Serum myeloperoksidaz aktivitesi O-dianozidinin indirgenmesi sonucu ölçüldü. Ýndirgenmiþ
O-dianozidin spektrofotometre tarafýndan 410
nm olarak ölçüldü9.
Sonuçlar
A(SHAM), B(HIR), C(HIR+AG), D(HIR+LPS),
E(HIR+LPS+AG), F(HIR+AG+LPS) gruplarýnýn
incelenmesinde:
Na+/K+ ATPaz Aktivitesi Ölçümü
ATPaz hücre membranýnda lokalize glikoprotein
yapýsýnda bir enzimdir. Hücre dýþýna 3 Na iyonu
atarken hücre içine 2 K iyonu almaktadýr. Bu iþlemi ATP enerjisi kullanarak yapmaktadýr.
ATPaz aktivitesini ölçmek için ratlar sakrifiye
edildikten sonra karaciðer dokusu mümkün olabildiðince hýzlý olarak çýkartýldý. Yüzde 10'luk doku
homojenatlarý 1 mM magnezyumun Teflon pestle
klerenste O.25-O.38 mm 1000 rpm'de 90 saniye
homojenize edilmiþ solüsyonun O.3 M sukrozun
içine konulmasý ile hazýrlandý. Debrileri uzaklaþtýrmak için 1000 rpm'de 15 dakika santrifüje edildi.
ATPaz aktivitesi daha önce anlatýldýðý gibi süpernatantýn di-sodyum ATP inkübasyonundan inorganik fosfat serbestleþtirme oranýyla ölçüldü10.
Na+/K+Adenozin 5'triptofaz (Na+/K+ATPaz)
inkübasyon mediumu (mM): MgCl2 6, KCL5,
NaCl 100, EDTA O.1 tris-HCl tamponize pH 7.4
Serum MPO Aktivitesi
Serum myeloperoksidaz ortalama±SD düzeyleri
Grup A'da 1.4100±0.1359; Grup B'de
2.2417±0.1721; Grup C'de 1.400±0.1535; Grup
D'de 3.1140±0.4593; Grup E'de 2.9029±0.3317;
Grup F'de 2.6329±0.4702 bulundu.
Serum myeloperoksidaz düzeyleri karþýlaþtýrýldýðýnda gruplar arasýnda (Grup A ile Grup B, C,
D, E, F arasýnda; Grup B ile C, D, E, F arasýnda;
Grup C ile Grup D, E, F arasýnda; Grup D ile E,
F arasýnda; Grup E ile Grup F arasýnda) istatistiksel olarak anlamlý fark saptandý (p<0.05).
Serum MPO düzeyleri grup B, D ve E'de diðer
gruplara oranla yüksek olup aradaki fark istatistiksel olarak anlamlý bulundu (p<O.05) (Þekil 1).
72
Lipopolisakkarid ile Uyarýlmýþ Karaciðer Ýskemi-Reperfüzyon Hasarý
Karaciðer MPO Aktivitesi
Tablo 1. Gruplardaki serum (nmol/ml), karaciðer doku
MDA (nml/g) ortalama±SD düzeyleri
Karaciðer doku myeloperoksidaz ortalama±S.D
düzeyleri Grup A'da 1.3250±0.536; Grup B'de
4.9667±0.5391; Grup C'de 1.4000±0.3162; Grup
D'de 6.7400±0.5941; Grup E'de 3.143±0.4706;
Grup F'de 2.6429±0.5563 bulundu.
Karaciðer doku myeloperoksidaz düzeyleri
karþýlaþtýrýldýðýnda gruplar arasýnda (Grup A ile
Grup B, C, D, E, F arasýnda; Grup B ile C, D, E, F
arasýnda; Grup C ile Grup D, E, F arasýnda; Grup
D ile E, F arasýnda; Grup E ile Grup F arasýnda)
istatistiksel olarak anlamlý fark saptandý (p<0.05).
Karaciðer doku MPO düzeyleri grup B, D ve
E'de diðer gruplara oranla yüksek olup aradaki
fark istatistiksel olarak anlamlý bulundu (p<O.05)
(Þekil 2), (Tablo 1).
Grup
A
B
C
D
E
F
Serum MDA (nmol/ml)
Karaciðer Doku
MDA (nmol/g)
Ortalama ±SD
9,6000 1,2113
17,1217 3,1565
12,7800 1,2926
20,1620 1,2117
15,8643 3,1229
13,5900 1,7110
Ortalama ±SD
12,2575 ,5053
21,6117 2,8781
14,4100 3,1103
32,8500 1,2587
21,6157 4,4378
14,3971 2,5577
Karaciðer doku malondialdehit ortalama±SD
düzeyleri Grup A'da 12.2575±0.5053; Grup B'de
21.6117±2.8781; Grup C'de 14.4100±3.1103; Grup
D'de 32.8500±1.2587; Grup E'de 21.6157±4.4378;
Grup F'de 14.3971±2.5577 bulundu.
Karaciðer doku malondialdehit düzeyleri karþýlaþtýrýldýðýnda gruplar arasýnda (Grup A ile Grup
B, C, D, E, F arasýnda; Grup B ile C, D, E, F
arasýnda; Grup C ile Grup D, E, F arasýnda; Grup
D ile E, F arasýnda; Grup E ile Grup F arasýnda)
istatistiksel olarak anlamlý fark saptandý (p<0.05).
Karaciðer doku MDA düzeyleri grup B, D ve
E'de diðer gruplara oranla yüksek olup aradaki
fark istatistiksel olarak anlamlý bulundu (p<O.05)
(Þekil 4), (Tablo 2).
Serum MDA aktivitesi
Serum doku malondialdehit ortalama±SD düzeyleri
Grup A'da 9.600±1.2113; Grup B'de 17.1217±3.1565;
Grup C'de 12.7800±1.2926; Grup D'de
20.1620±1.2117; Grup E'de 5.8643±3.1229; Grup
F'de 13.5900±1.7110 bulundu.
Serum doku malondialdehit düzeyleri karþýlaþtýrýldýðýnda gruplar arasýnda (Grup A ile Grup B, C,
D, E, F arasýnda; Grup B ile C, D, E, F arasýnda;
Grup C ile Grup D, E, F arasýnda; Grup D ile E, F
arasýnda; Grup E ile Grup F arasýnda) istatistiksel
olarak anlamlý fark saptandý (p<0.05) (Þekil 3).
Serum MDA düzeyleri grup B, D ve E'de
diðer gruplara oranla yüksek olup aradaki fark
istatistiksel olarak anlamlý bulundu (p<O.05).
Karaciðer Doku ATPaz Aktivitesi
Karaciðer doku Na/K ATPaz ±S.D düzeyleri
Grup A'da 73.8750±1.3562; Grup B'de 47.6667;
Grup C'de 68.0000±3.0822; Grup D'de
38.4000±6.2290; Grup E'de 28.8857±7.0776;
Grup F'de 45.7143±20.3283 bulundu.
Karaciðer doku Na/K ATPaz düzeyleri karþýlaþ-
Karaciðer Doku MDA Aktivitesi
Þekil 1. Serum MPO düzeyleri
Þekil 2. Karaciðer doku MPO düzeyleri
73
M. Çaðlýkülekçi ve ark.
Tablo 2. Gruplardaki serum (U/ml), ve karaciðer MPO
(U/g) ortalama±SD düzeyleri
Grup
A
B
C
D
E
F
Serum MPO (U/ml)
Karaciðer Doku
MPO (U/g)
Ortalama ±SD
1,4100 ,1359
2,2417 ,1721
1,4300 ,1535
3,1140
,4593
2,9029 ,3317
2,6329 ,4702
Ortalama ±SD
1,3250 ,3576
4,9667 ,5391
1,4000 ,3162
6,7400 ,5941
3,4143 ,4706
2,6429 ,5563
HÝR hasarý karaciðer travmalarý, karaciðer rezeksiyonu ve karaciðer transplantasyonu sonrasý
ortaya çýkabilen klinik bir problemdir. Karaciðer
ile ilgili cerrahi giriþimler (travma sýrasýnda kanama kontrolu amacý ile geçici olarak yapýlan
Pringle manevrasý veya total vasküler eksklüzyon, tümör nedeni ile yapýlan karaciðer rezeksiyonlarýnda uygulanan geçici vasküler klemplemeler), organ transplantasyonlarý (rezeksiyon
sonrasý reanastomoz yapýlana kadar geçen soðuk
iskemi süresi) gibi bir çok durumda geçici olarak
kan akýmýnýn durmasý ile iskemi, kan dolaþýmýnýn
tekrar saðlanmasý ile de reperfüzyon oluþmaktadýr. HÝR hasarý kompleks, çok nedenli bir
patofizyolojik mekanizma sonucu ortaya çýkmaktadýr. Doku hasarý hem iskemi hem de reperfüzyon döneminde oluþmaktadýr. Ýskemi ile ortaya
çýkan enerji yetmezliði; oksidatif stresin artmasýna, lokal ve sistemik bir inflamatuar yanýtýn tetiklenmesine neden olmaktadýr. Enerji yetmezliði ile
birlikte hücresel düzeyde ATPaz aktivitesi azalmaktadýr. Sonuç olarak SOR ve lipid peroksidasyonunda artýþ ortaya çýkmaktadýr12,13,14,15.
HÝR; sitokinler, NO ve endotelinin etkin rol
oynadýðý kompleks, çok nedenli bir mekanizma
sonucu geliþmektedir. Reperfüzyonun erken
safhasýnda endotel hücre þiþmesi, vazokonstrüksiyon, sinüzoidler içinde trombosit agregasyonu
geliþmekte ve hepatik mikrosirkülasyon bozulmaktadýr. Endotelyal ve Kupffer hücre þiþmesi;
hücreler arasý ödem sonucu, vazokonstrüksiyon
ise NO ve endotelin (ET) arasýndaki balansýn
bozulmasý sonucu ortaya çýkmaktadýr. Sinüzoidal
Þekil 4. Karaciðer doku MDA düzeyleri.
Þekil 5. Karaciðer ATPaz seviyeleri
Þekil 3. Serum MDA seviyeleri
týrýldýðýnda gruplar arasýnda (Grup A ile Grup B, C,
D, E, F arasýnda; Grup B ile C, D, E, F arasýnda; Grup
C ile Grup D, E, F arasýnda; Grup D ile E, F arasýnda; Grup E ile Grup F arasýnda) istatistiksel olarak
anlamlý fark saptandý (p<0.05). Karaciðer doku
NA/K ATPaz düzeyleri grup B, D ve E'de diðer gruplara oranla yüksek olup aradaki fark istatistiksel
olarak anlamlý bulundu (p<O.05) (Þekil 5) (Tablo 3).
Tartýþma
74
Lipopolisakkarid ile Uyarýlmýþ Karaciðer Ýskemi-Reperfüzyon Hasarý
sinitritlerin ve lipid peroksidasyon ürünlerinin
oluþumu azaltýlabilmektedir.
HÝR olgularýnda geliþen LPS endotoksemisinin yaptýðý önemli bir etki de hücresel bir
mediyatör ve transkripsiyon faktörü olan olan
NF-κB aktivasyonuna yol açmasýdýr. NF-κB
baþta LPS olmak üzere bazý inflamatuar sitokinler, serbest oksijen radikalleri ve virüsler tarafýndan aktive olabilmektedir21,22.
Bu nedenle deneysel çalýþmamýzda hem iNOS
ve sitokinler hem de NF-κB aktivasyonu için
güçlü bir stimülan madde olan LPS ile uyarýlmýþ
HÝR hasarýný görmek için LPS eklemeyi planladýk. Gerçekten LPS uygulamadýðýmýz HÝR (B)
grubunda lipid peroksidasyonu ve doku hasarýnýn
LPS grubuna göre daha az olduðunu gördük.
HÝR hasarýnda LPS etkisi ile protein tirozin
kinaz ve protein kinaz C aktive olmaktadýr. LPS
etkili TNF-α ve NF-κB aktivasyonu için bu proteinler gereklidir. Oluþan hücreler arasý sinyal etkileþimleri ile iNOS gibi birçok gen ekspresyonu yapýlabilmektedir23,24,25.
HÝR hasarýnda LPS stimulasyonuna baðlý
artan TNF-α ekspresyonu, serbest oksijen
radikalleri, PAF; bir transkripsyon faktörü olan
NF-κB ve iNOS için aktive edici bir uyarýdýr.
TNF-α nýn tüm hücre ve immünosit yüzeylerinde baðlanabileceði 15’e yakýn hücre membran reseptörleri vardýr. Bu reseptörlere baðlanýp
aktive olunca spesifik hücresel cevap oluþmakta
ve hücre ölümü gerçekleþmektedir. TNF-α nýn
esas olarak 2 tane spesifik transmembran reseptörü
bulunmaktadýr. TNF-rI ve TNF-rII. TNF-rI apopitozisi, sitotoksisiteyi, adhezyon molekül ekspresyonunu ve NF-κB aktivasyonunu saðlamaktadýr.
Bir çok hücrede NF-κB hücre sitoplazmasýnda
inhibitör alt ünitesi olan IκB þeklinde bulunmakta
bu þekilde NF-κB'nin hücre nükleusuna geçiþini
ve gen ekspresyonu yapmasýný önlemektedir. Bazý
stimuluslar özellikle LPS; IκB nin fosforilizasyonuna ve degradasyonuna yol açmakta böylece
NF-κB hücre nükleusuna geçerek gen ekspresyonunu baþlatmaktadýr26,27. AG doðrudan iNOS ve
NF-κB ekspresyonunu azaltmakta, sitokin ve
adezyon molekül salýnýmýný düþürmektedir. AG'in
ayrýca baþka enzim sistemlerine de etkisi vardýr.
Nonenzimatik glukolizasyonu inhibe etmekte ve
diabetin komplikasyonlarýný önlemede potansiyel
Tablo 3. Gruplardaki karaciðer ATPaz ort.±SD düzeyleri
Karaciðer Doku ATPaz
(nmolPi/mgprot/h)
Grup
A
B
C
D
E
F
Ortalama
73,8750
47,6667
68,0000
38,4000
28,8857
45,7143
±SD
1,3562
12,6122
3,0822
6,2290
7,0776
20,3283
lümende oluþan daralma lökosit akýmýndaki azalmaya, lökosit endotelyal yapýþmanýn artmasýna
ve lökostaza yol açmaktadýr. Yapýþkan lökositler
sinüzoidal akýmý bozmaktadýr. Sonrasýnda hipoksi artmakta, Kupffer hücreleri ve nötrofil aktivasyonu oluþmakta, sitokin ve SOR açýða çýkmakta, hepatik hasar daha da artmaktadýr16.
Reperfüzyonun erken döneminde kan ve dokuda
ET konsantrasyonu artmakta ve karaciðer kan
akýmý azalmaktadýr. Erken dönemde NADPH
seviyesinin düþüklüðüne ve fazla miktarda arjinaz
salýnýmýna baðlý NO düzeyleri düþük seyretmektedir. Bu mekanizmada rol alan mediyatörlerin
arasýndaki iliþki bu mediyatörlerin transkripsiyonel regülasyonu aþamasýnda olmaktadýr. iNOS'un
aktivitesi endotoksin ve sitokinler tarafýndan
düzenlenmektedir. Bu sitokinlerin bazýlarý tek
baþlarýna ya da birlikte enzimi uyarmaktadýr.
iNOS, sitokinler (TNF-α), kemokinler (epitelyal
nötrofil aktive edici protein) ve adezyon molekülleri (ICAM-1) kýsmen NF-κB ile kontrol edilmektedir. Karaciðerde NF-κB aktivasyonu proinflamatuar sitokinler ve adezyon moleküllerinin sentezini
artýrmaktadýr. Karaciðerde iskemi-reperfüzyon
hasarý oluþtuðu zaman p50/p65 heterodimer ve p50
homo-dimer NF-κB kompleksi 1 saat içinde hýzlý
bir þekilde aktive olmakta 3 saat sonunda düzeyi
yükselmekte ve reperfüzyonun 5.saatinin sonunda
azalmaktadýr. Ayný zamanda iNOS mRNA ekspresyonu reperfüzyondan sonraki 1 saatte aktive
olmakta ve 5. saatin sonuna kadar artýþ göstermektedir. HÝR hasarýnda güncel görüþ olarak oksidatif
stres sonucu NF-κB aktive olmakta bunun sonucu
olarak iNOS gen aktivasyonu oluþmaktadýr17,18,19,20.
Bu nedenle; bizim çalýþmamýz için dayanak olan
HÝR hasarýnda iNOS'un inhibisyonu önem kazanmaktadýr. iNOS inhibisyonu ile SOR, zararlý perok-
75
M. Çaðlýkülekçi ve ark.
tedavi edici etkisi araþtýrýlmaktadýr. Histamin'in
invivo inaktivasyonunu yapan diaminooksidaz
enzimini de inhibe etmektedir28,29.
Çalýþmamýzda, HÝR grubunun (B) kan ve
doku MDA, MPO düzeyleri ile HÝR+AG (C)
grubu arasýndaki fark olmuþtur. AG uygulanan
grupta lipid peroksidasyon ürünlerinin düzeyi
anlamlý derecede düþük bulunmuþtur (p<0.05).
Çalýþmamýzda, HÝR+LPS (D) grubunda; kan ve
doku MDA ve MPO düzeyleri HÝR (B) grubuna
göre anlamlý þekilde yüksek bulunmuþtur (p<0.05).
Bu da bize HÝR hasarýnda LPS'in hasarý aktive ettiðini ve doku iskemisini artýrdýðýný düþündürmektedir.
LPS uygulanan gruplar (D, E ve F) kendi
içinde karþýlaþtýrýldýðýnda LPS öncesi AG uygulanmasý ile (grup F) daha düþük serum ve doku
MDA, MPO düzeyleri saptanmýþtýr.
Çalýþmamýzda karaciðer doku ATPaz düzeylerine bakýlmýþtýr. Ýskemi ile ortaya çýkan enerji
yetmezliði oksidatif stresin artmasýna, lokal ve
sistemik bir inflamatuar yanýtýn tetiklenmesine
neden olmaktadýr. Enerji yetmezliði ile birlikte
hücresel düzeyde ATPaz aktivitesi azalmaktadýr.
Sonuç olarak SOR ve LPO ürünlerinin üretimi ve
salýnýmý eþlik etmektedir. Doku ATPaz düzeyleri
bakýmýndan gruplar karþýlaþtýrýldýðýnda AG ile
HÝR hasarýnda ortaya çýkan ATPaz aktivite azalmasýnýn kesin olarak önlendiði görülmektedir.
LPS varlýðýnda (Grup D, E ve F) HÝR hasarýnda
görülen ATPaz aktivite azalmasý diðer gruplara
oranla (Grup A, B ve C) daha þiddetli olmuþtur.
LPS uygulanan gruplar (D, E ve F) kendi içinde
karþýlaþtýrýldýðýnda LPS öncesi AG uygulanmasý ile
(grup F) daha yüksek ATPaz düzeyleri saptanmýþtýr.
Bizim çalýþmamýzda HÝR + LPS grubunda
serum ve doku lipid peroksidasyon ürünlerinin
sadece HÝR yada tedavi öncesi AG verilen gruba
göre daha fazla artýþ olduðu saptanmýþtýr. Bunun
sonucu olarak HÝR sonrasý ortaya çýkan endotoksemi daha fazla hasarýn ortaya çýkmasýna neden
olmuþtur. AG (100 mg/kg) verilmesi serum ve
doku MPO, MDA düzeylerini belirgin olarak
azaltýrken ATPaz düzeylerini arttýrmýþtýr.
Sonuç olarak bu çalýþmada AG ile iNOS
salýnýmýnýn inhibisyonunun HÝR hasarýnda ortaya
çýkan hemodinamik ve mikrosirkülatuar bozulmalarý
azaltabileceði gösterilmiþtir. LPS öncesi verien AG,
LPS ile indüklenmiþ HÝR hasarýnda endotoksemiye
baðlý olumsuz etkileri de süprese etmiþtir. Ancak,
HÝR hasarýnda yerleþmiþ endotoksemi varlýðýnda ise
baþarýsýz olmuþtur. Bu nedenle, bu çalýþmamýzda,
AG'nin HÝR hasarýnda endotoksemiye karþý kullanýlabilecek bir protektif ajan olduðu bulunmuþtur.
Yine de, bu önemli konu üzerinde daha fazla araþtýrma yapýlmasý gerektiðine inanmaktayýz.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
76
Amersi F, Buelow R, Kato H et al. Upregulation of heme oxygenase-1 protects genetically fat Zucker rat livers from
ischemia/reperfusion injury. J Clin Invest 1999;104:1631-9.
Amersi F, Farmer DG, Shaw GD et al. P-selectin glycoprotein
ligand-1 (rPSGL-Ig)-mediated blockade of CD62 selectin molecules protects rat steatotic liver grafts from ischemia/reperfusion injury. Am J Transplant 2002;2:600-8.
Amersi F, Shen XD, Anselm O et al. Ex vivo exposure to carbon monoxide prevents hepatic ischemia/reperfusion injury
through p38 MAP kinase pathway. Hepatology 2002;35:81523.
Langdale LA, Kajikawa O, Frevert C, Liggitt HD. Sustained
tolerance to lipopolysaccharide after liver ischemia-reperfusion
injury. Shock 2003;19:553-8.
Guarner C, Soriano G, Tomas A, et al. Increased serum nitrite
and nitrate levels in patients with cirrhosis: Relationship to
endotoxemia. Hepatology 1993;18:1139-43.
Griffiths MJD, Messent M, Mac Allister RJ, et al.
Aminoguanidine selectively inhibits inducible nitric oxide synthase. Br. J Pharmacol 1993;110:963-8.
Bishop ML, Janet LP. Free radicals in clinical chemistry, 3rd ed.
Philadelphia, New York, 1996:765-77
Yagi K. Lipid peroxides and related radicals in clinical medicine. In:Free radicals in diagnostic medicine (Armstrong D,
ed.). New York, Plenum Press 1994:1-15.
Golowich SP, Kaplan SD. Methods in enzymology, Aca. Press
Inc, Vol II, New York, 1955:769.
Lowry OH, Roscbrough NJ, Farr AI, Randat RJ. Protein
Measurement with the Folin Phenol Reagent. J Biol Chem
1954;193:265-75.
Reading HW, Isbir T. The Role of Cation-Activated ATPases in
Transmitter Release from the Rat Iris. Quart J Expr Physiol
1988;65:105-16.
Tsuji K, Kwon AH, Yoshida H, Qiu Z, Kaibori M, Okumura T.
Free radical scavenger (edaverone) prevents endotoxin-induced
liver injury after partial hepatectomy in rats. J Hepatol
2005;42:94-101.
Shoemaker W. Cellular effectors of the septic process.
Textbook of Critical Care. 4th edition. Saunders. Philadelphia.
2000:523-42.
Teoh N, Field J, Sutton J, Farrell G. Dual role of tumor necrosis factor-alpha in hepatic ischemia-reperfusion injury: studies
in tumor necrosis factor-alpha gene knockout mice. Hepatology
2004;39:412-21.
Glanemann M, Strenziok R, Kuntze R et al. Ischemic preconditioning and methylprednisolone both equally reduce hepatic
ischemia-reperfusion injury. Surgery 2004;135:203-14.
Tsuchiya Y, Suzuki S. Inaba K et al. Impact of endothelin-1 on
microcirculatory disturbance after partial hepatectomy under
ischemia/reperfusion in thioacetamide induced cirrhotic rats. J
Surg Res 2003;111:100-8.
Teoh N, Leclerq I, Pena AD, Farrell G. Low-dose TNF-alpha
protects against hepatic ishemia-reperfusion injury in mice
Lipopolisakkarid ile Uyarýlmýþ Karaciðer Ýskemi-Reperfüzyon Hasarý
implications for preconditioning. Hepatology 2003;37:118-28.
18. Teoh N, Field J, Sutton J, Farrell G. Dual role of tumor necrosis factor-alpha in hepatic ischemia-reperfusion injury.
Hepatology 2004;39:412-21.
19. Moncada S, Palmer RMJ, Higgs EA. Nitric oxide: Physiology,
pathophysiology, and pharmacology. Pharmacol Rev
1999;43:109-42.
20. Kimura K, Nakaki M, Takai S, Satake S. Pivotal role of NF-κ
B signaling in anti CD40 induced liver injury. Hepatology
2004;40:1180-9.
21. Shieh P, Zhou M, Ornan DA, Chaudry IH, Wang P.
Upregulation of inducible nitric oxide synthase and nitric oxide
occurs later than the onset of the hyperdynamic response during sepsis. Shock 2000;13;325-9.
22. Arii S, Teramoto K, Kawamura T. Current progress in the
understanding of and therapeutic strategies for ischemia and
reperfusion injury of the liver. J Hepatobiliary and Pancreatic
Surgery 2003;10:189-94.
23. Watchorn T, Mulier B, Mac Nee W. Does increasing intracellular glutathione inhibit cytokine-induced nitric oxide release and
24.
25.
26.
27.
28.
29.
77
NF- κB activation? Am J Resp Crit Care Med 1998;157:A889
(Abstract)
Shames B, Selzman C, Pulido E et al. LPS-Induced NF-κB
Activation and TNF-Release in Human Monocytes are protein
Tyrosine Kinase Dependent and Protein Kinase C Independent.
J Surgical Research. 1999;83:69-74.
Shoemaker W. Cellular effectors of the septic process. Textbook of
Critical Care. 4th ed. Saunders. Philadelphia. 2000:523-42.
Karin M. The beginning of the end: IκB Kinase and NF-κB
Activation. J Biological Chemistry. 1999;274:27339-42.
Jaeschke H, Farhood A, Bautista AP, Mitchell JR. Mitochondria
and xanthine oxidase both generate reactive oxygen species
after hypoxic damage in isolated perfused rat liver. Biochem
Biophys Res Commun 1989;160:140-7.
Lortie MJ, Ishizuka S, Schwartz D, Blantz RC. Bioactive products of arginine in sepsis: tissue and plasma composition after
LPS and iNOS blockade. Am J Physiol 2000;278:1191-9.
Parkinson JF. Nitric oxide synthase inhibitors I:substrate
analogs and heme ligands In: Handbook of experimental pharmacology. (Mayer B ed.) Springer, New York 2000:111-35.