prolaktinomaya yaklaşım

PROLAKTİNOMAYA YAKLAŞIM
Prof. Dr. Ferihan Aral
İstanbul Üniversitesi
İstanbul Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları Anabilim Dalı
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı
Prolaktinoma
* En sık hipofiz adenomu (% 40)
İnsidens: Milyonda 27
Prevalans: Milyonda 500
* Sporadik prolaktinoma
* MEN 1 (en sık rastlanan hipofiz adenomu)
* Ailevi
* Malign prolaktinoma (~ 50 vaka)
Marcello B. De Groot. 6. Ed.2010
Colao A ClinEndMet.2009
Prolaktinomada klinik bulgular
1. Hiperprolaktinemi
2. Adenomun kitle etkisi
Hiperprolaktinemi:
*
*
*
*
*
*
*
Gebelik
Hipotalamik nedenler - sap basısı
İlaçlara bağlı
Kronik böbrek ve karaciğer yetersizliği
Primer hipotiroidi
PCO, egzersiz, yemek, stres, göğüs duvarı stimülasyonu
İdiopatik
Uyumsuz laboratuar bulguları
Makroprolaktin
Makroprolaktin: PRL+IgG
Biyolojik aktivitesi az
Temizlenmesi yavaş
Hook-effekt
Dev prolaktinomalar
İmmünoradyometrik tayinlerde
yalancı olarak düşük bulunur.
Ayırıcı yöntem:
PEG ile çöktürme yöntemi
Kromatografik yöntem
1/100 sulandırma ile bakılmalıdır.
CavacoB.1995:80JCE
PetakovMS 1998JEI
Tedavi
Düzeltilmesi gerekenler:
* Pübertal gelişmeyi sağlamak
* İnfertilite
* Galaktore
* Uzun sürmüş hipogonadizm
* Osteoporoz
* Bası bulguları
Mikroprolaktinomalar: Asemptomatik vakalar için takip
Makroprolaktinomalar: Hepsi tedavi edilmeli
KoppelmanMCAnnIntMed1884
MarchCM AmeJourObsGyn 1981
WeissMH Neurosurgery1983
17 yaşında, erkek hasta
4 yıldır başağrısı
Hipertansiyon nedeni ile metoprolol ve amlodis kullanıyor.
Nöroloji muayenesinde kranial MR çekiliyor.
Hipofizde makroadenom
Görme alanı normal
FT4: 11.05 pmol/L
TSH: 3.37 mIU/L
PRL: > 4700 ng/ml
: 4857 ng/ml (sulandırılmış sonuç)
LH: 1.95 mIU/ml
FSH: 1.67 mIU/ml
Testosteron: 1.4 ng/ml
Kortizol: 19.9-21.7 µg/dl
Farmakolojik tedavi
Dopamin agonistleri:
Bromokriptin : 2.5-15 mg/gün
Mikroprolaktinoma: % 80-90
Makroprolaktinoma: % 70
Kabergolin
Pergolid
Kinagolid
: 0.5-2 mg/hafta
Gonadal fonk. % 95
Tümör küçülmesi: % 80
De.Rosa.EurJEndo.1998
Di SarnoJCEM 2001
Colao A.Clin.Endo.Met2009
1. vaka
23.12
2010
Kabergolin
mg/hft
Prolaktin
ng/ml
Testosteron
ng/ml
4857
29.12
2010
5.1
2011
12.1
2010
17.1
2011
14.2
2011
18.3
2011
0.5
1
1
1
1
1
813
150
51
26
14
8.9
1.4
Kabergolin öncesi
3.06
3 hafta sonra
Kabergolin tedavisi ne zaman kesilebilir ?
* PRL normalse
* Tümörde % 50 küçülme olmuşsa
* Tümör optik kiazmadan 5 mm uzaksa
* Kavernöz sinüslere invazyon yoksa
* Tedaviye en az 2 yıl devam edilmişse
Colao A. 2003. NEJM
53 yaşında, erkek hasta
Nefes alamama, burun tıkanıklığı şikayeti var.
Diabetes mellitus (2 yıldır)
Hipertansiyon (15 yıldır)
Bilateral jinekomasti
FT4: 15.1 pmol/l, TSH: 2.7 mIU/L
LH: 2.4 mIU/ml FSH: 2.7 mIU/ml
Testosteron: 0.78 ng/ml
Kortizol: 17.6 ve 17.7
IGF-1: 61.8 ng/dl (87-238)
PRL: 3249 ng/ml.
2. vaka
14.9
2010
Kabergolin
mg/hft
Prolaktin
ng/ml
Testosteron
ng/ml
Kabergolin öncesi
3249
22.9
2010
29.9
2010
6.10
2010
18.10
2010
24.11
2011
31.1
2011
10.3
2011
0.5
1
1
1
1
1
1
602
161
51
12
2.29
1.2
0.9
4.15
4.35
0.7
Kabergolin ile 6. ay
Colao A.2000 JCEM
Molicth 1985JCEM
73 yaşında, erkek hasta
Diplopi ve sağ gözkapağında ptoz
Bir yıldır empotans
Başağrısı (-)
Coumadin kullanıyor (kronik atrial
fibrilasyonu var)
Görme alanı normal
Yukarı ve aşağı bakışlarda diplopi var
Göz muayenesi: 3. Sinir paralizisi
Glukoz: 104 mg/dl
Kreatinin: 0.9 mG/dl
FT4: 6.2 pmol/L
TSH: 0.21 mIU/L
LH: 0.6 IU/mL
FSH: 1.6 IU/mL
Testosteron: 0.11 ng/ml
Kortizol: 3.2 µg/dl
PRL: 4169 ng/ml
Başlangıç
Kabergolin 0.25 mg/2defa/hafta
Levotir. 50 µg/gün
Prednizolon 2x 2.5 mg/gün
Tedavinin 6. ayı
Kabergolin 4 mg/hafta
Hasta kendini iyi hissediyor.
Görmesi iyi.
Başağrısı yok.
İlaca karşı toleransı iyi.
PRL: 1630-1592 ng/ml
Tedavinin 12. ayı
Kabergolin 6mg/hafta
PRL:1894-1774 ng/ml
Bromokriptinel tablete geçildi. 3. günde şaşılık gelişti.
Hasta bundan sonra Parlodel kullanmak istemedi
Nöroşirurji ile konuşuldu. Ameliyat yüksek riskli.
Aile, ameliyatı veya radyoterapiyi istemiyor.
Tedavi başarısız olduğu zaman neler düşünülmeli ?
1. Yeterli doz kullanılmıyordur.
2. Hasta ilacını almıyordur (intolerans veya uyumsuzluk)
3. İlaca karşı direnç vardır.
4. Karsinom
Direncin göstergeleri:
1. Prolaktin seviyesinin normale gelmemesi
(en az % 50 azalmaması)
2. Gonadal fonksiyonların düzelmemesi
Tümör boyutunu değerlendirme: Birçok yazıda direnç kriteri olarak
kullanılmıyor.
Direncin nedenleri:
Neff LM Pituitary (2007) 10:81-86
Suliman SG JCEM (2007) 92:3825-382
Balarini L. Pituitary (2007)
1.
D2 reseptörlerinin sayısı az
2.
G protein (Gαi, Gαo) fonksiyon bozukluğu
Olafdottir ASJ,NCEM (2006) 2:552-561
Fusco et al EUJR Endo (2008) 158:595-603
Molitch ME JCEM (2008) 93:4643-4645
Direnç diyebilmek için kullanılan doz ve süre:
Bromokriptin: 15 mg/gün
Kabergolin: 3 mg/hafta
Kinagolid: 300 mcg/gün
Bu dozlarda 3 ay içinde yeterli cevap beklenmeli.
Direnç varlığında tedavi
1.
2.
3.
4.
5.
Alternatif dopamin agonisti kullanılır.
Daha yüksek doz kullanılır.
Adenomektomi
Radyoterapi
Deneysel tedavi
Olafdottir ASJ, NCEM (2006) 2:552-561
Fusco et al EUJR Endo (2008) 158:595-603
Molitch ME JCEM (2008)9 3:4643-4645
17. Ayında
Kabergolin: 2mg/gün
Başağrısı var.
Hipofiz MR:
3.5x2.5x2 cm kitle
Tedavi sırasında küçülmeyen prolaktinomalar
1.
Kistik prolaktinomalar
(PRL seviyeleri normale gelir, klinik remisyon sağlanır)
2.
Psödoprolaktinomalar
(nonfonksiyone adenomların sap basısına bağlı hiperprolaktinemileri.
Hiperprolaktinemi düzelir, tümör küçülmez)
Transnazal hipofiz adenomektomi
Patoloji:
Tümör hücreleri prolaktine karşı yaygın kuvvetli (+)
Diğer hormonlara karşı (-)
Kromogranin A (-)
Ki67: % 20-25
Post op: PRL: 3964-4343 ng/ml
Temmuz 2009: Radyoterapi
3. vaka
30.5
2007
Kabergolin
mg/hft
Prolaktin
ng/ml
3. Vaka
devam
4169
28.4
2009
9.7
2007
14.9
2007
10.12
2007
(6.ay)
1
2
4
>2000
1958
1972
26.6
2009
Bromokriptin
1889
31.12
2007
4.2
2008
30.6
2008
18.8
2008
26.12
2008
4
5.5
6
6
7
1566
1624
2630
3129
4978
28.8
2009
6.11
2009
11.2
2010
30.4
2010
28.10
2010
7.1
2011
9068
3964
1564
634
402
356
Kabergolin
PRL
>9400
* Şaşılık oldu. Devam edilemedi.
* MR: Optik sinir basısı + başağrısı
* Ameliyat
* Radyoterapi
1. Hasta: Medikal tedaviye cevap hem sekresyon hem tümör
kitlesi yönünden çok iyi. İlaç tedavisine devam.
2. Hasta: Medikal tedaviye hormon sekresyonu yönünden çok iyi
cevap var, tümör küçültücü etki yok. Diğer hipofiz hormonları
normal. Kitle optik kiazmadan uzak. İlaca devam. (Ameliyatın
rinore yönünden riski büyük ?)
3. Hasta: Medikal tedaviye hem sentez hem tümör küçülmesi
bakımından cevapsız. Ameliyat ve radyoterapi sonrası
takiplerde giderek azalan PRL seviyesi var (Temozalamid
düşünülmedi).