Kistik Fibrozis - Türkiye Milli Pediatri Derneği

Kistik Fibrozis
Dr. Uğur Özçelik
Hacettepe Üniversitesi T.F
Çocuk Göğüs Hastalıkları Bilim Dalı
Kistik Fibrozis





Solunum, gastrointestinal ve üreme sistemi mukus
bezlerini
Ter bezlerini
Pankreası
etkileyen metabolik hastalık
Otozomal resesif
Beyaz ırkta 3.000-3.500’de
bir görülüyor.
Kistik Fibrozis



Dünyada 80.000 olgu var.
Türkiye’de bilinen 1.500 kadar olgu var.
Kayıt sisteminin yaygın kullanımı
Yenidoğan tarama programları
Erişkin olgular giderek artıyor.
81 yaşında tanı alan olgu var
ABD’de her yıl tanı alanların %9’u erişkin ve olguların
(30.000) %40’ı erişkin yaşta
HÜTF’deki erişkin hastalar tüm hastaların (640)
yaklaşık 1/5’i
Kistik Fibrozis Geni




7. kromozomun uzun kolunda yerleşmiş
1480 aminoasitlik “KF Transmembran Regülatör”
(KFTR) proteinini kodlar
Günümüzde 1.977 mutasyon bildirilmiş
En sık mutasyon 508. aminoasitteki fenilalaninde
delesyon (Delta F508). Türkiye’de %20, kuzey
Avrupa, kuzey Amerika %70)
KFTR



cAMP ile regüle olan klor kanalı
Diğer iyon kanallarının regülasyonu
Diğer Cl kanallarının stimülasyonu (ORCC)
Epitelyal Na kanalının inhibisyonu
K iyon kanalları
KFTR






İntrasellüler fonksiyon (organellerin asidifikasyonu)
Ca regülasyonu
Kemokin yapımı
Lizozomal enzim aktivasyonu
Epitelyal inflamatuar mediatörlerin ekspresyonu
Pseudomonas bağlanması
KFTR mutasyonları
Kistik Fibrozis



KFTR birçok organda eksprese olur (solunum yolu
epiteli, pankreas, tükürük bezi, ter bezi, barsak,
üreme sistemi).
Klinik bulgular sıklıkla akciğerler, gastrointestinal
sistemde görülür.
Akciğer tutulumu morbidite ve mortalite nedeni
KF’de solunum yollarında en sık
yerleşen bakteriler










Staphylococcus aureus
Haemophilus influenzae
Pseudomonas aeruginosa
Burkholderia cepacia
Stenotrophomonas maltophilia
Acromobacter xylooxidans
Nontüberküloz mikobakteriler
Anaeroplar
Funguslar
Viruslar
KF ve bakteriler
KFTR defekti
Havayolu yüzey sıvısında anormallik
Enfeksiyon
Kemoattraktanlar
Proinflamatuar sitokin artışı
PMN birikmesi
PMN kaynaklı mediatörler
Epitelyal IL8
artışı
Artmış proteaz
Siliyer fonksiyonda bozulma
Fagositozda bozulma
Anormal
inflamatuar
cevap
DNA birikmesi
Hava yollarının
tıkanması
Reaktif oksijen
ürünleri
Doku hasarı
Bronşektazi
Özet
KFTR disfonksiyonu
Enfeksiyon
İnflamasyon
Bronşektazi
Tekrarlayan akut eksazerbasyonlar
Progressif akciğer hasarı
OLGU 1

1 yaş, kız
Tekrarlayan akciğer
enfeksiyonu
Ter testi:95 mEq CL
Balgam kültürü: S. aureus

KFGA: 2789+5G-A/ -



Tekrarlayan akciğer enfeksiyonu
OLGU 2








11 yaş, kız
Nazal polip nedeniyle KBB
den yönlendirildi
Pnömoni öyküsü+
Akrabalık+
Orta dereceli çomak
parmak+
Ter testi: 100 mEq CL
Balgam kültürü: P.
aeruginosa
KFGA: ΔF508+/+
Nazal polip
OLGU 3
• 19 yaş, E
• KF tanısıyla izlenen hasta
• MSSA kolonizasyonu-bronşektazi
• Bilateral tekrarlayan
pnömotorakslar
• Bilateral plevral yapıştırma işlemi
• FEV1: %25-28
Pnömotoraks
OLGU 4
•12 yaş, E, KF tanısıyla izlenen hasta
• Ab tedavisi ile düzelmeyen solunum sistemi yakınmaları,
AC grafi: İnfiltrasyonlarda artış ve FEV1’de %15’lik düşme var
• Balgam kt: Bakteri ve Mikobakterium türleri üremedi
• Serum IgE: 1200 IU/ml
• Aspergillus sp IgE: (+)
• Aspergillus cilt testi: (+)
• Balgam mantar kt: A fumigatus
• Tedavi: Sistemik steroid tedavisi + itracanazole
Alerjik Bronkopulmoner Asperjillozis
8
OLGU 5
.27 yaşında kadın
KF (N1303K/-)
. 2 aydır öksürük ve balgamda artış
. FEV1: %47
%31
. Balgam k: Pa ve Sa
. Ab tedavisi ile düzelme yok
. IgE: 120 IU/ml
. Balgam dARB: (+)
. Balgam Tb PCR: (-)
. Balgam k: M. abscessus
. BAL k: M. abscessus
.
Atipik mikobakteri enfeksiyonu
KF’li hastada görülen üst ve alt
solunum sistemi bulguları








Nazal polipozis
Tedaviye yanıt vermeyen pansinüzit
Tekrarlayan bronşiolit
Tekrarlayan pnömoni
Bronşektazi (yaygın, özellikle üst loblarda)
Pnömotoraks
Solunum yetmezliği ve kor pulmonale
ABPA
OLGU 6








2 aylık, kız
İshal+kilo alamama
Akrabalık var
Ter testi: 82-96
Hipoalbuminemi
Anemi
Balgam kültürü: H.
influenza
KFGA: ΔF508+/+
GİS tutulumu
2
Ödem
OLGU 7






11 aylık, kız
6 aylıktan itibaren vücutta yaygın ekimozlar
APTT ve PT uzunluğu nedeniyle TDP desteği almış
VA ve Boy 3 p altı
Ter testi: 71
KFGA: ΔF508+/+
K vitamini eksikliği
OLGU 8
. 10.5 yaş, E
. KF (F508/-)
. Mekonyum ileusu öyküsü
. Pankreatik yetmezlik
. Karın ağrısı, kusma, gaita
çıkaramama
Distal intestinal obstrüksiyon
sendromu (DİOS)
DİOS- Risk faktörleri;
- Pankreatik yetmezlik
- Yetersiz pankreas enzim kullanımı
- İntestinal epitelden yetersiz su, Cl
sekresyonu
- Anormal intestinal motilite
KF’li hastada görülen GİS bulguları









Malabsorbsiyon (çok miktarda kokulu ve yağlı gaita,
karında distansiyon ve gaz)
Büyüme geriliği
Mekonyum ileus ve distal intestinal obstruksiyon
sendromu
Rektal prolapsus
Kolelithiasis
Hepatik siroz
Pankreatit
A,D,E,K vitamin eksiklikleri
Hipoproteinemi, anazarka ödem
OLGU 9
1
• 4 aylık, E
• Yaygın eritematöz, ülsere
lezyonlar, desquame plaklar
•Acrodermatitis enterepathica ?
• Büyüme gelişme geriliği,
hipoalbüminemi, ödem
• Vit A ve E ↓
KFGA: (2183AA-G/-)
Esansiyel yağ asidi eksikliği
OLGU 10






32 yaş, erkek
İnfertilite nedeniyle
başvuru
Astım öyküsü+
Testis biyopsisi:
Bilateral vaz deferens
agenezisi
Ter testi: 53
KFGA: ΔF508+/L997F
İnfertilite-CVDA
OLGU 11
•4.5 yaş, erkek
• 1 yaşından itibaren toplam 7 kez hipokloremik,
hiponatremik metabolik alkaloz tablosuna girmiş
• Dış merkezde Bartter sendromu ? Indometacin tedavisi
•
Ter testi: 53 mmol/l
• KFGA: 2789+5G-A/ 2789+5G-A
• Tedavi: Oral tuz, izlemde hiç atak olmadı
Psödo Bartter sendromu
KF’de diğer sistemlere ait bulgular





Tuz kaybı, sıcak çarpması, hipokloremik metabolik
alkaloz
Diabetes mellitus
Osteoporoz
İnfertilite (Vas Deferens agenezisi): %98
Cilt bulguları (Akrodermatitise benzer bulgular)
TANI
KF’de tanı









Öykü, semptomlar ve FM bulguları
Aile öyküsü (akrabalık, benzer bulguları olan kardeş)
Terde klor yüksekliği (60 mEq/L’den yüksek)
Balgam kültürü (psödomonas, stafilokok..)
Radyoloji (üst loblarda en sık bronşektazi)
Ekzokrin pankreas yetmezliği testleri
Abdominal ultrasonografi
Nazal epiteliyal potansiyel farkı ölçümleri
Mutasyon analizi
KF’de tanı kriterleri
KF hastalığına özgü bir veya daha fazla fenotipik özellik
VEYA
KF’li kardeş öyküsü
VEYA
Pozitif yenidoğan tarama testi sonucu
VE
Terde yüksek klor konsantrasyonu
VEYA
İki KF mutasyonunun saptanması
VEYA
Anormal nazal epitelyal iyon transportunun gösterilmesi
Ter testi
Ter ön koldaki ter bezlerinin “pilocarpine iontopheresis” yöntemi
ile uyarılması sonucu toplanır.
Klor düzeyleri
60 mEq/L üzerinde ise pozitif
30-60 mEq/L ise sınırda değerler
Nazal potansiyel farkı ölçümleri



Nazal epitel
hücrelerinde artmış
potansiyel farkı.
Topikal amilorid sonucu
farkın kaybı.
Beta adrenarjik
uygulaması sonrası voltaj
yanıtındaki değişiklikler
J Pediatr 2001;139:353
Thorax 2006;61:627

Atipik olguların
tanısında önemli
Pankreas fonksiyon testleri



3 günlük toplanan gaitada yağ ölçümleri
Duodenal entübasyon ve “pankreozimin-sekretin”
uyarısı ile pankreas enzimlerinin ölçümü
Fekal kemotripsin veya “pankreas spesifik elastaz”
ölçümleri (KF’de düşük).
Yenidoğan taramaları







Yenidoğan bebeklerden alınan topuk kanlarında
immünreaktif tripsinojen (IRT) bakılması.
IRT/IRT
IRT/PAP
IRT/DNA
Tarama testleri ile tanı alan bebeklerin kilo, boy
ölçüleri daha iyi.
Akciğer ve solunum fonksiyon testlerinin de daha iyi
olduğu konusunda çalışmalar var.
2015’de ülkemizde de KF yenidoğan tarama
programı başlayacak.
Prenatal tanı
Amnion sıvısında genetik analiz
*Amnion sıvısı hücreleri
*Koriyonik villus örnekleri
Daha önce KF’li çocuğu olan ailelerde prenatal tanı
imkanı sağlar.
OLGU 12
•6.5
yaşında kız hasta
•BT: Her 2 akciğerde bronşektazi ve mukus
tıkaçları
•
Balgam kültürü: B cepacia
•
Abd US: Safra kesesinde taşlar
•
Ter testi: 18/ 38 mmol/l
•
DNA mutasyonu: 3849+10kbC-T/ 3849+10kbC-T
Atipik kistik fibrozis
Atipik kistik fibrozis


Hastalığın tüm klasik özelliklerini göstermeyen
çocuk ve erişkin hastalar (Non-klasik KF).
Tüm KF’li hastaların %2’sini oluşturuyorlar.
J Pediatr 2005:172:1246
Atipik kistik fibrozis

Erkek infertilititesi

Tekrarlayan pankreatit



Sinopulmoner
enfeksiyon
Primer sklerozan
kolanjit
Alerjik bronkopulmoner
aspergillozis (ABPA)
bulguları
Curr Opin Pulm Med 2003:9:498
J Pediatr 2007;151:255
TEDAVİ
Kistik Fibrozisde akciğerlere
yönelik tedavi
1. Semptomatik tedavi;
.
.
.
.
.
.
Antibiyotikler
Göğüs fizyoterapisi
Mukolitik-mukoaktif tdv
Antiinflamatuar tdv
Noninvaziv mekanik ventilasyon
Transplantasyon
2. KFTR protein fonksiyonunun
düzeltilmesi
3. Altta yatan temel defektin
düzeltilmesi
. Gen Tdv
. Kök hücre Tdv
KF’de antibiyotik tedavilerinin
kullanıldığı durumlar

Profilaktik antibiyotik tedavileri (S.aureus)

Erken eradikasyon tedavisi

Kronik kolonizasyon tedavisi
Erken eradikasyon tedavisi

PA ilk saptandığında etkin bir tedavi ile yok
edilmesidir.

Bu kronik kolonizasyonun engellenmesi için önemli bir
yaklaşımdır.

PA ilk saptandığında yapılan etkin ab tedavisi ile
kronik PA gelişimi %78 oranda 3.5 yıl geciktiriyor.

PA’nın ilk saptanması ile etkin tedavi sonrası %80, 7 yıl
sonra kr. kolonizasyon yok.
JCF 2006;5:9-15
PA erken tedavisinde kullanılan
rejimler

İnhale tobramisin (1-3 ay)

İnhale kolistin (1-3 ay)


Oral siprofloksasin (30-40 mg/kg, 2 dozda)
İnhale kolistin (1-3 milyon ünite, 2-3dozda) (3 hf-3ay)
2 hafta süre ile İV Seftazidim+tobramisin
Bundan sonra 3 hf-3ay süre ile inhale Kolistin/Tobramisin
Am J Respir Crit Care Med 2003:167:841
Eur Respir J 2005:26-1-4
The Cochrane Library 2009; Issue 4
PA’da kronik kolonizasyon


Kronik kolonizasyon: PA’nın birbirini izleyen aylarda
en az 6 ay boyunca olması veya 2 anti-psödomonas
presipitan antikorunun var olması.
İntermitant kolonizasyon: PA’nın 6 aydan daha az
süre solunum yollarında saptanması ve antikorların
normal düzeyde olması.
(JCF 2005;4:49-54).
PA kronik kolonizasyonda tedavi

3 ayda bir iv 2’li antibiyotik tedavisi

İnhale Kolistin

İnhale Tobramisin
İnhale antibiyotik tedavileri


Tobramisin inhale solüsyonu (Tobi®)
Kolistimethate sodyum (Kolistin )
Yeni inhale antibiyotikler
 Aztreonam lizin
 Kuru toz inhaler tobramisin
 Kuru toz inhaler kolistin
Pediatr Pulmonol 2007;42:307
Am J Respir Crit Care Med 2008;178:921
Pediatr Pulmonol 2008;43:331
Çalışmaları sürdürülen yeni inhale
antibiyotikler

Nebulize lipozomal amikasin

İnhale lipozomal siprofloksasin

Kuru toz siprofiloksasin

Levofloksasin inhalasyon solüsyonu

Fosfomisin ve tobramisin kombine inhale solüsyonu
Exp Opin Pharmaco Ther 2009;10:1191
Am J Respir Crit Care Med 2012;185:171;
Clin Ther 2013:35:1571
Makrolitler ile tedavi


İmmünmodülatör etki: Belirgin immün süpresyon
yapmadan aşırı immünite ve inflamasyonun
engellenmesi
Bakteriyel virülans, biofilm yapımının ve mukus
aşırı sekresyonunun azaltılması
Dornaz-alfa (rhDNAse)



Ekstraselüler DNA’yı parçalar ve balgam
viskoelastisitesini azaltır.
KF’li hastalarda kısa ve uzun süre Dornaz alfa
kullanımı ile akciğer fonksiyonlarında bozulmanın
azaldığı, akciğer enfeksiyon atak sayılarının azaldığına
dair çok sayıda çalışma var.
5 yaş altında da kullanım bilgileri artmaktadır.
Cochrane Databas Syst Rev 2003
J Pediatr 2001;:139
J Cyst Fibros 2003;2:183
Hipertonik salin
(%6-7 konsantrasyonda)


İnhalasyon yolu ile bronşiyal lümende tuz
konsantrasyonunu artırır, sıvı geçişini artırarak
balgam hidrasyonunu artırır.
Kısa dönem çalışmaları %7’lik hipertonik salinin
mukosiliyer aktiviteyi artırdığı, SFT’de iyileşme
sağladığı gösterilmiştir.
N Engl J Med 2006:354:229;241
Cochrane Database Syst Rev 2005
Anti-inflamatuar tedaviler

Steroidler

İbuprofen

Alfa 1-antitripsin inhalasyonu

Lökotrien reseptör antogonistleri

Myriocin (sfingolipit-ceramid sentezini inh. ediyor)
Biochim Biophys Acta 2013
Akciğer-kalp transplantasyonu


Son dönem akciğer hastalığı olanlarda (FEV1 %30)
önerilen bir tedavidir.
Transplantasyon sonrası 1 yıllık yaşam %70; 5 yıllık
yaşam %30-50.
.
N Engl J Med 2007:357:2143
Pediatr Transplant 2008:12:125
Curr Opin Pulm Med 2011;17:467
OLGU 13
• 16 yaşında, kız
•4 aylıktan itibaren KF tanısı
ile izlemde
• Mart 2007 (10 yaş);
-
MSSA kolonizasyonu
Sık hastaneye yatış ihtiyacı
BMI: 15
Pulmoner hipertansiyon
Hipoksi (sO2: %85)
FEV1: %24
• AKCİĞER TRANSPLANTASYON ENDİKASYONU
• Kasım’2009 ABD’de AKCİĞER TRANSPLANTASYONU
13
Transplantasyon sonrası
• FEV1: %110
FVC: %113
FEV1/FVC: 97
FEF25-75: %112
• CFRD
KF’de GİS’e yönelik tedavi







Diyet: Kalori %150-200, Protein %150, Yağ kalori
gereksinimin %45’ini karşılayacak şekilde
Vitaminler: (A,D,E,K)
Tuz
Pankreas enzimleri
Enteral beslenme:(gastrostomi, jejunostomi)
Ursodeoksikolik asit
Karaciğer transplantasyonu
YENİ TEDAVİ YÖNTEMLERİ


Mukosiliyer klerensi düzeltmeye yönelik tedaviler
Mannitol: Kuru toz inhaler
*Solunum yollarına su çekerek mukusun akışkanlığını
artırır.
*Kuru toz inhaler (Bronchitol®)
Antioksidan tedaviler
Glutatyon
*KF’li hastaların solunum yollarında düşük bulunmuş
*İnhalasyon yolu ile verilerek antioksidan etkisinden
faydalanılması amaçlanmış
İyon kanalları üzerine etkili ilaçlar



KF’li hastalarda; cAMP’ye bağlı klor kanalı bozuk:
azalmış klor sekresyonu; artmış sodyum absorpsiyonu
var.
Alternatif non-KF klor kanallarının aktivasyonu
sağlanmalı (Denefusol, Moli 1901).
Sodyum absorpsiyonu azaltılmalı. (Amilorid, PS552)
Pulm Pharmocol Ther 2008;21:6; Chest 2004;125:143; Chest
2007:131:1461 00; Pediatr Pulmonol 2008;31 (Suppl):191A
Mutasyon spesifik protein tamiri

“Correctors”: KFTR fonksiyonunu düzeltenler

“Potentiators”: Kanal geçişini düzeltenler
VX770 (Ivacaftor) G551D mutasyonu olanlarda etkin.
Oral kullanılıyor. NPD ölçümleri ile etkinliği
gösterilmiş.
Şu anda FDA onaylı olarak piyasada bulunuyor.
(Kalydeco®)
Gen tedavisi

İnsanlarda 1993’den beri
çalışılıyor.

Adeno viruslar

Lipozomlar

Genin kalıcılığı sağlanamıyor.

Lentivirus

İntrauterin gen tedavisi

Tekrarlayan lipit bazlı vektör
kompleksi-KFTR içeren plasmid
Biochem J 2005;387:1-15
JCF 2011; suppl2: S114
Thorax , 2013
KF’te kök hücre tedavisi
KF’li Erişkin Hastalardan;
- Kemik iliği stromal (mezenşimal) “stem cell” hücreleri toplandı
- İn-vitro ortamda havayolu epiteline farklılaştırıldı
- İn-vitro ortamda bu hücrelere gen transferi yapıldı
- Cl sekrete edebilen hücreler haline getirildi
*Kişinin gen transferi yapılan kendi hücrelerinin otolog KIT ile yine kendisine
verilmesi.
* İnsan amniotik mezengial kök hücrelerin solunum yolu epiteline dönmesi.
J Biomed Biotechnol 2012;575471
KF’li hastaların yaşam süreleri
35
30
age
25
20
15
10
5
0
1940
1950
1969
year
1998
2000