D - Prof. Dr. Mesut Çetin

Dopamin,
Dopaminerjik Sistem,
İşlevleri
ve
Psikiyatrik Bozukluklarla İlişkisi
Prof. Dr. Mesut ÇETİN
GATA Haydarpaşa - İstanbul
1
Bildirim
Aşağıdaki İlaç Şirketleri ile
Konsültan / Konuşmacı olarak çalıştım:
Abdi İbrahim, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly,
Janssen Pharmceutica, Sanofi Aventis, Wyeth
2
Dopaminle ilgili tarihçe
1.
2.
3.
4.
Arvid Carlsson 1959’da
DA’inin striatumda fazla
miktarda olduğunu buldu.
Bu bulgu ile DA’in motor
işlevden ve Parkinson’a
benzer yan etkilerden sorumlu
olduğunu gösterdi.
Dahlstrom ve Fuxe (1964)’de
DA nöronlarının floresan
histokimyasal haritasını
çıkardılar ve yayınladılar.
Carlsson Parkinson-benzeri
belirtileri DA prekürsörü Ldopa ile düzeltti.
Carlsson bu çalışmalarının
sonucunu 2000 yılı Nobel Tıp
ödülünü alarak gördü.
Arvid Carlsson
3
Dopaminin Lokalizasyonu
DA beyin katekolamin içeriğinin %80’nini kapsar.
10 milyar beyin hücresinden 1 milyarı DA içeren
nöronlardan oluşur.
DA içeren nöronlar ortabeyin ve frontal bölgede
yerleşmişlerdir.
DA-erjik yolaklar A8’den A15’e kadar yer alırlar.
Dahlstrom ve Fuxe (1964)
BASAL GANGLIA
Caudate
Putamen
Globus Pallidus
NİGROSTRİATAL (a)
MEZOLİMBİK (b)
REWARD PATHWAY
SN
(A9)
Nucleus Accumbens
Septum
Amygdala
Hippocampus
Frontal Cortex
MEZOKORTİKAL ( C )
VTA
(A10)
4
Dopamin Taşıyıcıları (DAT ve VMAT2)
DA Sinir Terminali
Diffüzyon
Dopamin transportundan iki gen ailesi sorumlu :
Na+ / Cl- -bağımlı plazma membran dopamin
H+ -bağımlı
transporter (DAT)
veziküler monoamin transporter 2 (VMAT2)
5
Dopaminin İşlevleri:
Dopamin ve Öğrenme,
Ödüllenme ve Bağımlılık
Davranışlarının Nörobiyolojisi
6
Motivasyonel Teori

Ödüller: lateral
hipotalamik elektrik
uyarımı,
amfetamin, kokain,
yiyecek, su ile
ödüllenme
davranışı pekişir.

Ödüllendirmenin
lateral hipotalamik
lezyon ve
nöroleptiklerle blokajı
mümkündür.
7
Pekiştirmenin Dopamin Hipotezi

DA işlevi kaybında:





Başlangıçta, etki yok
Uzun dönem ,
sönme/öğrenmeme
Pavlovian koşullanma
bloke olur
Dopamin : öğrenme ve
çağrışımları pekiştirir.
Nöroleptiklerin uzun
süreli kullanımı
motivasyon ve harekete
geçmeyi bloke eder.
Dopamin
İşlevi Yok
Öğrenme
8
Anhedoni Hipotezi

Dopamin salımı haz ile korele midir?


Nöroleptikler normal hayattaki haz alma
duygusunu engellerler.
Antipsikotik tedavi yeterince DA blokajı
(%80) yapılmalı! ASLA FAZLA DEĞİL!!!!
9
Bağımlılığın Dopamin Hipotezi
Delil:

6-OH-DA ile beyinde DA lezyonları yapılır NAc
tahrip edilen
ratlar kendiliğinen kokain ve
amfetamin almaya başlar.

Çoğu ilacın çekilmesi (psikostimulantlar, alkol,
nikotin ve opiatlar) DA düzeyi azalması ile
karakterizedir.
10
Kokain ve Amfetaminlerin Bağımlılık
Yapıcı Etkilerinin Mekanizması
•DAT Inhibisyonu
Amfetamin ve Kokain
Bağımlılığının DAT
Hipotezi
Amfetamin ve Kokain :
DA uptake inhibitörü
DAT’ın amfetamin ve
kokain tarafından
blokajı kokainin ve
amfetaminin
ekstrasellüler düzeyini
artırır, bu da normalden
fazla ve uzun süreli
olarak DA’i uyarır.
11
Bağımlılığın Dopamin Hipotezi
Hipotez: Çoğu bağımlılıktan DA sistemi sorumludur.
Deliller:
 DA etkileyen ilaçlar
 Direkt olarak - Psikostimulantlar (s.g. Amfetamin ,
kokain )
 İndirekt - Nikotin, morfin / Eroin, alkol, barbituratlar
Örnekler:
Adiktif İlaçlar
Bağımlılıkta Moleküler Hedefler
Kokain
DAT ve diğer plazma monoamine transporterleri
Amfetamin
Opioidler
DAT-aracılı DA salımı
Nikotin
Etil alkol
nikotinik acetylcholine reseptörlerini aktive eder
Barbituratlar,/BZs
µ- ve δ- opioid reseptörlerini aktive eder
Multipl hedefler ( GABAA salımı ve NMDA
inhibisyonu)
GABAA artımı ve (Cl--kanal) uyarılması
Kannabinoidler
CB1 cannabinoid reseptörlerini aktive eder
Fensiklidin
NMDA reseptör kanallarını bloke eder
12
Ach-erjik ve DA-erjik Nöronların Etkileşimi:SİGARA İÇİMİ
13
Dopaminin Motor Etkileri
Parkinson Hastalığı (EPS)
14
Şizofreninin Dopamin Hipotezi
Arvid Carlsson Nobel Tıp Ödülü 2000 sahibi
Mesokortikal
yol
Hipoaktivite:
Negatif semptomlar
Kognitif yetersizlik
Tuberoinfundibular yol
(PRL)
Inoue A, Nakata Y. Jpn J Pharmacol. 2001;86:376-380.
Nigrostriatal
yol
(EPS)
Mezolimbik
yol
Hiperaktivite:
Pozitif semptomlar
`REWARD PATHWAY`
15
ŞİZOFRENİDE DOPAMİN HİPOTEZİ
Carlsson ve Lindquist (1963) nöroleptik
verilen laboratuar hayvanlarında DA
turnoverindeki artmayı bildirmişlerdir.
 Turnover: bir biyokimyasal maddenin
yıkım ve sentez hızı ve oranı olarak
bilinir. Metabolitlerin ana maddeye
oranı o maddenin turnoverini verir.
DA söz konusu olduğunda HVA/DA
oranı, DA’in turnoverini verir.

Postsinaptik D2 reseptör blokajına paralel
olarak, organizmanın kompansatuvar bir çaba
içinde DA sentezini ve yıkımını artırmasına
bağlanmıştır.
Ceylan ME,Çetin M.Araştırma ve Klinik Uygulamada Biyolojik
Psikiyatri, 1. Cilt Şizofreni, 367-418
16
ŞİZOFRENİDE DOPAMİN HİPOTEZİ-2
Hipotez temel olarak şizofrenide dopaminerjik(DA-erjik)
hiperaktivasyon bulunduğunu, bunun ortadan
kaldırılması için de postsinaptik DA reseptörlerinin
bloke edilmesi gerektiğini öngörür.
Deliller:
a) Amfetamin’in normal kişilerde psikoz benzeri bir tablo ortaya
çıkarması,
b) Amfetaminin psikotik hastalarda klinik tabloyu ağırlaştırması,
c) Rezerpin gibi DA aktivasyonunu azaltan ilaçların psikotik tabloyu
hafifletmesi ve postsinaptik DA reseptör blokajına neden olan
nöroleptiklerin hastaları remisyona sokması,
Ceylan ME,Çetin M. Araştırma ve Klinik Uygulamada Biyolojik Psikiyatri, 1. Cilt Şizofreni
17
Hipofrontalite
Hipotezi
Weinberger DR ve ark (1988) tarafından
ortaya atıldı. Bu hipoteze göre:
1.
2.
Prefrontal Korteks (PFK) de hasar sonucu DA ↓; buna cevap
olarak mezensefalonda GLU ↑,
GLU ↑ mezokortikal yolda( MKY) hücresel hasar nedeniyle DA ↑
olmazken; mezolimbik yolda (MLY) özellikle neostriatumda ( NAc
başta olmak üzere) DA ↑ ↑ ↑ => Pozitif Belirtiler + Hostilite’ye yol
açar.
3.
GABA-erjik nöronlar ara nöronlar olup; MLY de DA’i inhibe ederler.
Zamanla onlarda da hasar oluyor. Hastalık seyrine katkıları oluyor.
4.
HİPOFRONTALİTE : negatif, kognitif ve depresif belirtileri
oluşturduğu sanılsa bile aslında Pozitif
Belirtiler +
Hostilite’nin temelinde yer alır.
Weinberger DR, Berman KF, Illowsky BP. Physiological dysfunction of dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia. III. A new cohort and evidence for a
monoaminergic mechanism. Arch Gen Psychiatry 1988;45:609-615
18
Şizofreninin Dopamin Hipotezinde Sonraki Revizyonlar:
(Pycock ve ark 1981, Weinberger ve ark 1987, Davis ve ark 1991)
Normal Durum
Prefrontal
Korteks
Prefrontal
Korteks
Limbik Bölgeler
(-)
(+)
Prefrontal DA Terminal Lezyonu
Limbik Bölgeler
(-)
GABA
Glutamin
Beyin Sapı
DA Nöronları
Weinberger Arch Gen Psychiatry 1987;44:660
(+)
Beyin Sapı
DA Nöronları
GABA
Glutamin
19
Kortikal
(Prefontal) DA’i
NASIL
ARTIRABiLiRiZ?
DA-jik akson terminallerinde DA’i ↑ :
 SDA’lerin ASIL ETKiSi: MLY’da DA
blokajıdır.
 Kısmen presinaptik otoreseptörlerden
5-HT2A blokajıyla SDA’leri DA’i ↑ .
(Ancak biten diş macunu tüpünü SIKMAK
gibidir!)
20
SDA’lerinin 5HT2A Blokajı Etkileri: Striatumda
Dopamin ve Serotonin Nöronlarının Karşılıklı
Etkileşimi ve EPS ↓
Stahl S M, Essential
Psychopharmacology (2000)
SDA’lerinin 5HT2A Blokajı Etkileri:
Striatumda Dopamin Salımı ↑
(Stahl SM2000)
22
Nigrostriatal Dopamin Nöronlarının Serotonin
Nöronları Tarafından Düzenlenmesi (Stahl SM2000)
23
Kortikal
(Prefontal) DA’i
NASIL
ARTIRABiLiRiZ?


Halbuki PDA’leri ise: hipofrantalite bölgesinde
AGONiST ETKi ile kendileri DOPAMiN GiBi
davranırlar. HiPOFRONTALiTEYi DOĞRUDAN
DÜZELTEREK DA’i ↑ => negatif, kognitif ve
depresif belirtileri azaltırlar.
PDA’leri aynı zamanda MLY de DA’e
ANTAGONiSTiK etki ile D2 reseptörlerini %75-80
bloke ederek => Pozitif Belirtiler + Hostilite’yi
düzeltirler.
24
D2 Reseptör İşgal Aralıkları
100%
90%
D2 Reseptör İşgal Oranı %
% 78
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
95 %
90 %
89 %
89 %
79 %
81 %
70 %
76 %
74 %
68 %
68 %
58 %
50 %
% 74
% 73
% 57
43 %
38 %
20 %
22 %
10%
0%
25
Antipsikotik İlaç Etkileri
Blokaj = İşgal - 0
% 78- 80 üzeri Blokaj EPS ile ilişkilidir
D2 Reseptör Blokajı (%)
100
80
60
EPS eşiği
Antipsikotik etki eşiği
40
20
0
antipsikotik plazma konsantrasyonu
26
Hızlı Ayrılma Fenomeni
( Hızlı Koff - Koff < Kon )
Geleneksel Antipsikotikler
Atipik Antipsikotikler
HIZLI AYRILMA
YAVAŞ
ORTA
Klozapin
Ketiapin
Amisülprid
Remoksiprid
Olanzapin
Sertindol
Haloperidol
Klorpromazin
Rakloprid
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
D2 Reseptörlerinin % 50’sinden Ayrılma Süresi (dakika)
Seeman P ve ark, W Can J Psychiatry, Vol 47, No 1, February 2002
27
Doz-Yanıt Eğrisi:
EPS’ye oranla Antipsikotik Etki
% 100
Etki
% 75
Farklı Ayrılma Dereceleri
Farklı İlaçlar
için EPS
etkisi
% 50
% 25
%0
Doz (mg/kg)
Jibson MD, Tveon R. J Psychiatr Res. 1998(May-Aug);32(3-4):215-228 (Gözden geçirme)
28
SDA: Blokaj = İşgal - 0
PDA: Blokaj = İşgal - İntrensek Faaliyet
D2 Reseptör
Reseptör İşgali
Blokajı (%)
100
İntrensek Agonist Faaliyet
EPS
Hiperprolaktinemi
Antipsikotik Etki
80
60
40
20
0
1
2
5
10
15
30 mg
PDA
SDA dozu
dozu
29
Afinite,
İntrensek Aktivite,
Parsiyel Dopamin
Agonizması
ve
ve
Parsiyel Dopamin
Agonist (PDA)leri
30
Afinite ve intrensek aktivite
Afinite belirli bir anda bir ilaç molekülünün
serbest bir ilaç reseptörüne bağlanma
gücünü temsil eder.
Bir ilacın intrensek aktivitesi ise, ilaç
reseptörüne biyolojik cevapla sonuçlanan
sinyal gönderme özelliğidir.
Yani, afinite ilacı reseptöre götürür ve
intrensek aktivite ilaç oraya gittiğinde
onun orada ne yapacağını belirler.
31
Intrensek Aktivite
İntrensek
Aktivite
% 25
32
PDA’leri ve değişken intrensek
aktivite düzeyleri



Parsiyel agonistlerin yüksek bir intrensek
aktivite düzeyi olabilir (doğal agonist
aktivitesinin %100’üne yaklaşan) ve daha
ziyade tam bir agonist gibi davranabilirler.
Veya düşük bir intrensek aktivite düzeyine
sahip olabilirler (belki onun %10-%20’si
kadar) ve neredeyse bir antagonist gibi
davranabilirler.
Bu iki düzey arasında, parsiyel agonistlerin
çok değişken bir intrensek aktivite
düzeyleri ve farklı davranışsal etkileri
vardır.
33
Dopamin Antagonistleri ve Agonistleri


PDA’lar otoreseptörlerde agonisttirler ve
postsinaptik reseptörlerde dopamini bloke eden
antagonistler olarak davranabilirler.
Antagonistler olarak davranmalarına rağmen,
PDA’lar yine de reseptörde bir ölçüde agonist
aktivitelerini korumaktadırlar ve bu reseptörler
üzerinde antagonistlerin yaptığının aksine
upregülasyona yol açma eğilimleri çok
düşüktür.
34
D2 Reseptörlerinde İntrensek Aktivite
İntrensek Faliyet Bir İlacın Reseptörlerini
Etkinleştirme Kabiliyetini Açıklar
D2 Reseptörü
Tam Etkinleşme
Tam agonist (Dopamin)
Etkinleşme yok
Antagonist (haloperidol, vb.)
Parsiyel Etkinleşme
Parsiyel agonist (Aripiprazol)
35
DSD:
Blokaj = İşgal - İntrensek Faliyet
D22 Reseptör
Reseptör İşgali
Blokajı (%)
100
İntrensek Agonist Faliyet
80
60
40
20
0
Aripiprazol konsantrasyonu
36
Şizofreni : Dopamin Kuramı
Prefrontal DA
ARİPİPRAZOL:
DOPAMİN SİSTEMİ DENGELEYİCİSİ
eksikliği
DOPAMİN PARSİYEL AGONİSTİ

D1 reseptörlerinin
hipostimulasyonu

Negatif belirtiler
Bilişsel bozulma
Dopamin
yolakları
Subkortikal DA artışı

D2 reseptörlerinin aşırı
uyarılması

Pozitif belirtiler
37
Aripiprazol’un Özet Farmakolojisi

D2 reseptörlerinin yüksek afiniteli
parsiyel agonisti

Aripiprazol,
dopaminerjik hiperaktivite durumunda işlevsel
antagonist dopaminerjik hipoaktivite durumunda
işlevsel parsiyel agonisttir
5-HT1A reseptörlerinin parsiyel agonisti
 5-HT2A reseptörlerinin antagonisti

⇓
Dopaminin Parsiyel Agonisti
38
Aripiprazol’ün
Klinik Uygulamaları
KISA DÖNEM
39
Aripiprazol Kullanan Şizofreni Hastalarında
Kısa Dönemde Alınan Sonuçlar
Araştırıcı
Hastalar
Karşılaştırılan İlaçlar
Ölçek
Süre
Sonuç
Kane ve ark. J Clin
Psychiatry. 63: 763771, 2002
n=414
Akut
alevlenme
Sch
Hospitalize
Aripiprazol 15mg
Haloperidol 10mg
Plasebo
RCT
Plasebo kontrollü
PANSS total
skor
4 hafta
Aripiprazol
15mg
P<0.001
plasebo;
Lieberman ve ark.
Intl J
Neuropsychophar
macol . 2002;5
(suppl 1):S186
n=1279
Akut
alevlenme
Sch
Hospitalize
Aripiprazol 10,15,20,30
mg
Plasebo
PANSS total
skor
4-6 hafta
p < 0.05
plaseboya
göre
Potkin SG, ve ark.
Arch Gen
Psychiatry.
2003;60:681-690.
n=404
Aripiprazol 20,30 mg
PANSS total
skor
4 hafta
P≤0.01
plaseboya
göre
risperidon 6 mg
Akut
alevlenme
Sch
Hospitalize
Plasebo kontrollü
RCT
Çift-kör
haloperidol
P<0.01 plasebo
40
Aripiprazol Kullanan Şizofreni Hastalarında
Uzun Dönemde Alınan Sonuçlar
Araştırıcı
Hastalar
Karşılaştırılan İlaçlar
Ölçek
Süre
Sonuç
Kasper ve ark.
Int J
Neuropsychoph
armacol.
2003;6(4):325337.
n=1294
Akut
alevlenme
Sch
Hospitalize
Aripiprazol 30mg
Haloperidol 10mg
RCT
Plasebo kontrollü
PANSS
MADRS
CGI-i; CGI-s
52hafta
Aripiprazol
haloperidole
göre daha
PANSS
total,negatif,dep
resif bulgularda
Pigott ve ark. J
Clin Psychiatry.
2003;64:1048.
n=3410
Akut
alevlenme
Sch
Hospitalize
Aripiprazol 10,15,20,30
mg
RCT
Plasebo kontrollü
P<0.05
PANSS
CGI-i; CGI-s
200 gün
P<0.001
plaseboya
göre
41
Araştırmaların Güvenirlik Düzeyleri





Level A. İyi düzenlenmiş klinik araştırmalar
 3< orta büyüklükte pozitif, randomize kontrollü (çift-kör) çalışmalar
(RCTs). Bunlardan 1< plasebo-konrollü olmalı.
Level B. Tatminkar olarak düzenlenmiş klinik araştırmalar .
 2< orta büyüklükte pozitif, randomize kontrollü (çift-kör) çalışmalar
Bunlardan 2< karşılaştırma veya biri karşılaştırma biri plasebokonrollü veya 1< prospektif orta büyüklükte (50 < ) açık ve naturalistik
çalışma olabilir.
Level C. Minimal araştırmaya dayalı olarak düzenlenmiş klinik
araştırmalar
 1< randomize kontrollü (çift-kör) çalışma,
 Bunlardan 1< çift-kör karşılaştırma veya 1< prospektif etkinliiği
gösterilmiş açık çalışma / olgu serisi (10 ≤ )
 veya 2< prospektif açık çalışma / olgu serisi (10 ≥)
Level D. En az bir prospektif ve etkinliiği gösterilmiş
açık çalışma / olgu serisi (10 ≤ ) uzman fikri
No level of evidence or Good Clinical Practice (GCP). Sadece uzman fikri
Shekelle PG et al Developing guidelines Br Med J 1999
42
Aripiprazol Kısmi Antipsikotik Etkiye Değil,
Tam Antipsikotik Etkiye Sahiptir

Aripiprazol şizofreni tedavisinde
(LEVEL A) düzeyinde güvenirliğe
sahiptir.
Kane 2002, Pigott 2003,Potkin 2003, Kasper 2003.
43
Farmakokinetik Karşılaştırma
Farmakokinetik
parametreler
İlaç
Aripiprazol
tmaks(saat)
t½(saat)
Mevcut tabletler (mg)
3-5
75*
10, 15, 30
2 doruk: 1; 3-4
12
50, 100, 200, 400
2.1
12
25, 100
6
21-54
2.5, 5, 7.5, 10, 15
Ketiapin
1.5
7
25, 100, 150, 200, 300
Risperidon
1-2
24**
0.5, 1, 2, 3, 4, 6
Ziprasidon
6-8
6.6
20, 40, 60, 80
Zotepin
2-3
14
25, 50, 100
Amisulprid
Klozapin
Olanzapin
* Sadece orijinal molekülün etkinliği (aktif metabolit dehidro-aripiprazol için 94 saat)
** Aktif antipsikotik etkinliğin t½ si (risperidon ve 9-OH-risperidon).
Aripiprazole in Schizophrenia: Consensus Guidelines. M. J. Travis. Int J Clin Pract.
2005;59(4):485-495
44
Antipsikotiklerin Reseptör Bağlanma Profilleri
Aripiprazol
____
Olanzapin
(Zyprexa)
Risperidon
(Risperdal)
Ketiapin
(Seroquel)
Ziprasidon
(Zeldox)
D1
265*
31
430
455
525
85
210
D2
0.45*
11
4
160
5
126
0.7
D3
0.8*
49
10
7
473
2
D4
44*
27
9
32
35
3
4.4*
3.4*
>10,000
4
210
0.5
3
0.4
875
16
1100
45
5-HT2c
15*
23
25
1
16
>10,000
α1
47
19
0.7
7
11
7
6
H1
61*
7
20
11
50
6
440
M1
>10,000
1.9
>10,000
120
>1000
1.9
>1500
Reseptör
5-HT1A
5-HT2A
2800
295
*Data with cloned human Reseptörs; Bymaster ve ark, 1996; Seeger ve ark, 1995;
Daniel ve ark, 1999; Arnt ve Skarsfeld, 1998.
Klozapin Haloperidol
(Leponex) (Norodol)
45
Aripiprazol:
Farmakokinetik
Metabolizma
Renal ve Hepatik yetmezlik
CYP 450 2D6, 3A4*
Doz ayarı gerekmez
Yaşlılar (>65)
minimal farklılıklar
İlaç Etkileşimleri
İlaç-ilaç etkileşimleri:
-Lityum, valproat, warfarin, omeprazol…….. Etkileşim yok.
-Karbamazepin……………………aripiprazol düzeyi ↓ = aripiprazol dozu 2
kat ↑
-Fluoksetin ve paroksetin ……….aripiprazol düzeyi ↑ = aripiprazol dozu ↓
Sağlıklı gönüllülerde yapılmış çalışmalar ABILIFYTM Prospektüs Bilgisi
46
Aripirazol: Güvenilirlik profili
5 kısa dönemli plasebo kontrollü çalışmanın analizi; Aripiprazol ile insidansı >%10 ve > plasebo
olan istenmeyen olaylar gösterilmiştir.
Baş ağrısı
Anksiyete
İnsomnia
Bulantı
plasebo
Aripiprazol
Kusma
Sersemlik hissi
Somnolans
Konstipasyon
Akatizi
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Tedaviye bağlı istenmeyen olayların insidansı (%)
90
100
n:1648
•istenmeyen olayların çoğunluğu tedavinin ilk haftasında ortaya çıkmış ve genellikle süresi 1 haftayı
geçmemiştir.
•istenmeyen olaylar, somnolans dışında doz değişimiyle ilişkili bir değişiklik göstermemiştir.
Marder ve ark. Schizophr. Res. 2003; 61:123-136;
Kane ve ark. J Clin Psychiatry. 63: 763-771, 2002;
Potkin SG, ve ark. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:681-690.
47
Aripiprazol Yan Etkilerinin Süresi
ARİPİPRAZOL İlaç Değişim Çalışması,
etkilerin süresi
1-8 haftalarda oluşan istenmeyen
16
14
İnsidans (%)
12
10
Bulantı
Akatizi
İnsomnia
Kusma
8
6
4
2
0
1.hafta
2.hafta
4.hafta
6.hafta
8.hafta
48
Casey DE, 2002-2003
Aripiprazol
&
İlaç Değiştirme
Stratejileri
49
Aripiprazol’e Geçiş Gerekçeleri:
Pozitif ve negatif bulguların kontrolünde tutarlı ve
artarak süren iyileşmeler
Olumlu tolerabilite
1.
2.



EPS’de iyileşmeler
Prolaktin seviyesinin normalleşmesi
Kilo alımında azalma
*8 hafta süreli, açık etiketli çalışmada ayaktan hastaların tedavisi yeterli
klinik gerekçelerle Aripiprazol ile değiştirilmiştir.
Aripiprazol tedavisine hastaların :
%56’sı olanzapinden,
%36’sı risperidondan,
%5’i haloperidolden geçmiştir.
Daniel E. Casey ve ark. Psychopharmacology. 2003;166:391-399.
50
Diğer ilaçlarından aripiprazol’a geçiş stratejisi
Doz
Etkin doz
10 - 30 mg/gün
10 mg/g
Aripiprazol
önceki
ilaç
≥ 2 hafta
1.
2.
3.
4.
Süre
Aripiprazol Prospektüs Bilgisi
Casey DE ve ark. Diğer antipsikotikleri kullanan hastalarda aripiprazole geçiş: çok merkezli randomize bir çalışma. Psychopharmacology.
2003;166:391-399.
Kane JM ve ark. Optimizing pharmacologic treatment of psychotic disorders. Expert consensus guidelines. J Clin Psychiatry. 2003;64(suppl12):5-97
51 &
Schöpf J ve ark. Medikationsumstellung bei modernen Antipsychotika: Empfehlungen am Beispiel von Aripiprazole. Leading Opinions Neurologie
Psychiatrie 13.06.2004;3 - http://www.universimed.com/stage/networkcenter.php?nw=8&cat=&table=article&view=article&id=8981
0
Risperidone
D
5- 1
H
T1
5- a
H
T
5- 1b
H
T
5- 1d
H
T
5- 2a
H
T2
5- c
H
T
5- 6
H
A T7
lp
h
A a1
lp
h
A a2
C
h
M
1
H
1
D
4
D
3
Receptor Occupancy (%)
Ziprasidone
D
5- 1
H
T1
5- a
H
T
5- 1b
H
T
5- 1d
H
T
5- 2a
H
T2
5- c
H
T
5- 6
H
A T7
lp
h
A a1
lp
h
A a2
C
h
M
1
H
1
100
D
4
100
D
2
0
D
3
50
Receptor Occupancy (%)
Receptor Occupancy (%)
D
5- 1
H
T1
5- a
H
T
5- 1b
H
T
5- 1d
H
T
5- 2a
H
T2
5- c
H
T
5- 6
H
A T7
lp
h
A a1
lp
h
A a2
C
h
M
1
H
1
D
4
D
3
D
2
Receptor Occupancy (%)
50
D
2
D
5- 1
H
T1
5- a
H
T
5- 1b
H
T
5- 1d
H
T
5- 2a
H
T2
5- c
H
T
5- 6
H
A T7
lp
h
A a1
lp
h
A a2
C
h
M
1
H
1
D
4
D
3
D
2
Receptor Occupancy (%)
100
100
Quetiapine
50
0
Aripiprazol
D2
50
5HT1A
0
100
Olanzapine
50
0
Bymaster et al, 1996; Seeger et al, 1995; Daniel et al, 1999; Arnt and Skarsfeldt, 1998. ABILIFYTM Prospektüs Bilgisi
52
Aripiprazol, herhangi bir atipikle karşılaştırıldığında
D2 reseptörlerine en yüksek afinite
Aripiprazol
Olanzapin
Risperidon
Ketiapin
Ziprasidon
Klozapin
Haloperidol
D1
265*
31
75
455
9,5
85
25
D2
0,34*
11
3
160
4,8
125
1
D3
0,8*
49
14
340
7,2
280
7,8
D4
44*
27
7
1.600
32
40
5
5-HT1A
1,7*
>1.000
490
2.450
3,4
770
7.930
5-HT2A
3,4*
4
0,6
220
0,4
12
78
5-HT2C
15*
11
26
615
1,3
8
3.085
α1
57
19
2
7
10
7
46
H1
61*
7
155
11
47
6
3.630
M1
IC50>10.000
1,9
>5.000
120
>10.000
1,9
1.475
*Klonlanmış insan reseptörlerinden elde edilen veriler.
Aripiprazol [prospektüs bilgisi] Arnt ve ark. Neuropsychopharmacology. 1998;18:63; Bymaster ve ark.
Neuropsychopharmacology. 1996;14:87; Kayıtlı veriler, Bristol-Myers Squibb Inc. 2003; Ziprasidon [prospektüs
bilgisi]. Schotte ve ark. Psychopharmacology. 1996;124:57; Olanzapin [prospektüs bilgisi].
53
Atipiklerde Tolerabilite
EPS
+++
++
QTc
+
Prolaktin
0
Aripiprazol
Ziprasidon
Ketiapin
Olanzapin
Risperidon
Klozapin
Vücut Ağırlığı
Lipid
Tandon R: Antipsychotic agents, in Current Psychotherapeutic
Drugs, 2nd Ed. Philadelphia, Current Medicine, 1998, pp 120–154
Glukoz
0 Risk yok /
++ Bazen
nadiren
+++ Sıklıkla
Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia,
Second
Edition 2004 APA
+ Hafif
/ arasıra
54
Aripiprazolün Üstünlükleri: SADECE
DAHA AZ YAN ETKİ MİDİR?
Negatif Belirtiler

Tardif Diskinezi
Ek İlaç

Kognisyon


TEDAViYE
UYUM 
EPSve PRL
Disfori


Jibson MD, Tandon R. J Psychiatr Res. 1999
55
Aripiprazol ile Deneyimlerimiz
56
Aripiprazol Kullanan Şizofreni Hastaları ve Alınan Sonuçlar
Yaş,
Cinsiyet
Hastalı
k
süresi
Önceki tedavi ve neden
Aripiprazol’e geçildiği
Aripiprazol
Dozu/ gün
ve kullanma
süresi
Sonuç
Yan
etki
44 K
22 yıl
OLANZAPİN
10mg/gün
Kilo
10 mg/gün
85 gündür
Kilo verdi ve depresif
durum düzeldi.
Yok
31 E
2 yıl
RİSPERİDON
4 mg/gün
EPS,kilo,empotans, anhedoni
10 mg/gün
80 gündür
Zayıfladı,
cinsel ve depresif belirtiler
düzeldi
Yok
28 K
2 yıl
OLANZAPİN
5mg/gün
Kilo,
5 mg/gün
75 gündür
Kilo verdi
Yok
41 K
20 yıl
AMİSULPRİD
600 mg/gün+ Biperiden
Amenore,galaktore,
10 mg/gün+
Amenore,galaktore
düzeldi.
Yok
Biperiden
65 gündür
57
Aripiprazol’ün Şizofreni Dışında
Olası Kullanım Alanları





Bipolar Bozukluklar?
Alzheimer Demans + Psikoz ?
Bağımlılıklar (kokain ve amfetamin, alkol) ?
OKB?
Tourette Boz.???
58
SONUÇLAR


Şizofreni Tedavisinde İdeal İlaç: Biraz ütopik gelse de
şizofreninin tüm belirtilerinin tedavisini yapabilecek
bunun için
gerekli bölgelerde yeterli ve dengeli bir
şekilde DA blokajı yapan bir antipsikotiktir.
Şizofreni Tedavisinde İdeal İlaçla:





DA’nin fizyolojik işlevleri (bellek, öğrenme, motivasyon, hedoni
v.b.) bozulmayacak;
hastaların yaşam kalitelerini,
tedaviye uyumlarını,
sosyal ve mesleki işlevsellik düzeyleri olumlu yönde etkileyecektir.
Aripiprazol gibi “DSD antipsikotikler” de “Şizofreni
Tedavisinde İdeal İlaç” ütopyası yolunda atılmış
önemli bir adımdır.
59
Primum non nocere
Hippocrates MÖ 4.yy
60
Aripiprazol Kullanan Bipolar Hastalar ve Alınan Sonuçlar
Yaş,
Cinsiyet
Hastalı
k
süresi
Önceki tedavi ve neden
Aripiprazol’e geçildiği
Aripiprazol
Dozu/ gün
ve kullanma
süresi
Sonuç
Yan
etki
34 K
22 yıl
OLANZAPİN10mg/gün
, Valproat 100 mg/gün
Lityum1800mg/g;Biperiden
Kilo, amenore,galaktore,
anhedoni
10 mg/gün
85 gündür
Kilo verdi,amenore,
galaktore ve depresif
durum düzeldi.
Yok
Lityum
900mg/g;Biperi
den
33 E
12 yıl
RİSPERİDON 4 mg/gün
+ OLANZAPİN 15 mg/g +
Lityum1800mg/g;Biperiden
Kilo,empotans, disfori
20 mg/gün
70 gündür
+Lityum
1800mg/g;
Biperiden
Kilo verdi,
cinsel ve depresif belirtiler
düzeldi
yok
28 K
2 yıl
AMİSULPRİD
600mg/gün+ Lityum
10 mg/gün+
Amenore,galaktore
düzeldi.
Yok
Kilo verdi,
cinsel ve depresif belirtiler
düzeldi
yok
900mg/g;Biperiden
Amenore,galaktore,
36 E
10 yıl
OLANZAPİN 15 mg/g +
Lityum1800mg/g; Valproat 100
mg/gün
kilo,empotans, disfori
Lityum
900mg/g;
Biperiden
65 gündür
10 mg/gün
40 gündür
+Lityum
1800mg/g;
Biperiden
61