HBV Reaktivasyonu

HBV Reaktivasyonu
Dr. Ziya Kuruüzüm
DEÜTF Enfeksiyon Hastalıkları ve
Klinik Mikrobiyoloji AD
5. EKMUD Bilimsel Platformu, 1-5 Nisan, Sheraton Oteli, Çeşme
Sunum Planı
 Tanım
 Nedenleri
 Etiyopatogenez
 Tedavi
 Profilaksi
Tanım
 Hepatit B virüs reaktivasyonu, HBV replikasyonunun,
iyileşmiş HBV enfeksiyonundan sonra tekrar ortaya
çıkması ya da inaktif bir HBV taşıyıcısında gözlenen
hızlı artışıdır.
Puri P. Acute exacerbation of CHB. J Clin Experimental Hepatol 2013;3;301-312.
Reaktivasyon Öncesi Serolojik Durum
 HBsAg (+), HBeAg (-), HBV DNA (-) olgular (sıklıkla)
 HBsAg (-), Anti-HBc Total (+) olgular (Seroreversiyon)
Klinik Tablo
 Akut viral hepatit B benzeri tablo
 Hepatik alevlenme (hepatik flares)

Asemptomatik

Subklinik

Ciddi akut hepatit B

Fulminan hepatit > Ölüm
HBV Doğal Seyir
İyileşme
%10-70
Perinatal/Çocukluk
Akut enfeksiyon
%30-90
Kronik enfeksiyon
Yetişkin
Akut enf.
%95
İyileşme
<%5
Kronik enfeksiyon
%70-90
%10-30
KRONİK HEPATİT
SİROZ
HCC
İnaktif
taşıyıcılık
HBV ve Siroz / Kanser Riski
 KHB tanısı aldıktan sonra kümülatif siroz gelişme
insidansı % 8-20 (5 yılda)
 Hepatik dekompanzasyon % 20
 Kompanse sirozlu hastalarda 5 yıllık yaşam % 80-86
 Dekompanse sirozlu hastalarda ise % 14-35
 HBV ve HCV nedeniyle yüksek HCC insidansı (5. en
yaygın kanser, tüm kanserlerin % 5’i)
EASL Guidelines. J Hepatol 2012; 57 : 167-185.
Doğal Seyir
 KHB dinamik bir süreç gösterir
 Şematik olarak 5 (4+1) döneme ayrılır
 Bu dönemlerin birbirini izlemesi gerekmez
EASL Guidelines. J Hepatol 2012; 57 : 167-185.
Kronik Hepatit B’nin Fazları
HBV Reaktivasyonu Nedenleri
 Kanser kemoterapisi sonrası
 Transplantasyon (Solid organ, KİT)
 İmmunsüpresyon
 İmmun fonksiyonlarda değişiklik

Otoimmun hepatit, İBH, RA

HIV
 Spontan
Reaktivasyona Neden Olan Ajanlar
 Kortikosteroidler
 Rituksimab
 İnfliksimab
 TNF-α
 Metotreksat
 6-Merkaptopürin
 Azathiopürin
Kronik HBV Tedavisi Sırasında Reaktivasyon
 Nükleot(z)id analoglarının kesilmesi

Tedavi sonlandırılması

Non-kompliyans
 Direnç gelişimi
 Interferona bağlı immünstimülasyon
HBV Reaktivasyonunun Nadir Nedenleri
 HCC için intra-arteriyel kemoembolizasyon sonrası
 Gebelik
Son 20 yılda öğrendiklerimiz (HBV)
 Hastalığın seyri
 Viral replikasyonun kontrolu
 Karaciğer harabiyetinin ağırlığı
 “Konak immun yanıtı-virüs ilişkisi”
Etiyopatogenez
 cccDNA; Viral mRNA transkripsiyonu için temel öğe

HBV taşıyıcılarının karaciğerlerinde

Hepatit B’yi geçirmiş kişilerin karaciğerlerinde
 İmmunsupresyon, sellüler ve hümoral immun yanıtı bozar
 HBV üzerindeki immun kontrol ortadan kalkar
Etiyopatogenez - 2
 Rituksimab: Hümoral immünite
 HIV: Sellüler immünite
 Prednizon: Ek olarak direk mekanizmalar ile
 Glikokortikoidler: (in vitro) glikokortikoid reseptör
bağlayıcı bir ara eleman aracılı HBV DNA artışı
İmmünsüpresyon ve HBV Reaktivasyonu
 HCC için intra-arteriyel kemoembolizasyon sonrası
Xunrong L. HBV reactivation after cytotoxic or immunosuppressive therapy. Rev Med Virol 2001:11;287-99.
İmmünsüpresyon Dönemi Tanı Kriterleri
 HBV taşıyıcılarında

HBV DNA düzeyinde artış (en az 1 Log)

Anti-HBc IgM

HBeAg
İmmünsüpresyon Dönemi Tanı Kriterleri
 HBsAg (-), AntiHBc Total (+) kişilerde

HBsAg (+), (Seroreversiyon)

HBV DNA düzeyinde artış (en az 1 Log)

Anti-HBc IgM

HBeAg
İmmünrestorasyon Dönemi Tanı Kriterleri
 Hepatositlerin immün aracılı ani yıkımı

ALT düzeyinde artış (en az 3 kat)

İkter

HBV DNA düzeyinde düşüş
HBV Reaktivasyon Riski
 Sistematik derleme (13 çalışma)
 Kanser kemoterapisi alan, ama LAM almayan 424 hasta
 Ortalama reaktivasyon oranı %50 (%24-88)
Loomba R et al. Systematic review: the effect of preventive LAM.
Ann Intern Med. 2008;148:519–528.
HBV Reaktivasyon Riski
 Kanser tipi
 Kemoterapi ajanı
 Meme kanseri: (%41-56) (Solid tümör)
 Lenfomalar: Daha yüksek reaktivasyon oranları

Yoğun myelosüpresif tedavi rejimleri

Kortikosteroid, rituksimab
Lubel JS, Angus PW. Hepatitis B reactivation in patients receiving
cytotoxic chemotherapy. J Gastroenterol Hepatol. 2010;25:864–871.
Solid tümörler: HBV Seroreversiyon Riski
 HBsAg: (-)
 Anti-HBc Total: (+)
 Anti-HBs: Pozitif ya da negatif
 Risk: < 1%
Berger A. HBV reactivation after kidney transplantation. J Clin Virol 2005;32:162–5.
HBV Reaktivasyon Riski
 KİT hastalarında da yaygın
 Seroreversiyon: %14-50.
Yeo W. Diagnosis, prevention and management of hepatitis B virus
reactivation during anticancer therapy. Hepatology.2006;43:209–20.
Kanser Dışı HBV Reaktivasyon Riski
 Otoimmun hastalıklar
 Basit immünsüpresyon ile risk düşük
 Düşük doz ile reaktivasyon yok

Kortikosteroid

Azatiopürin

Metotreksat
Hoofnagle JH. Reactivation of hepatitis B. Hepatology. 2009;49:S156–S165.
Kanser Dışı HBV Reaktivasyon Riski
 Potent immünsüpresiflerle risk artışı var
 TNF-α antagonistleri

İnfliximab**

Adalimumab**

Etanercept
Hoofnagle JH. Reactivation of hepatitis B. Hepatology. 2009;49:S156–S165.
HBV Reaktivasyonu İçin Prediktif Faktörler
 Lenfoma, meme kanseri
 Saptanabilir HBV DNA seviyesi
 Sitotoksik ya da kortikosteroid tedavisi
 HBeAg (+)
 Genotip C
 Erkek cinsiyet
Yeo W et al. Comprehensive analysis of risk factors associating with HBV
reactivation. Br J Cancer 2004;90:1306–1311.
Ciddi Reaktivasyon Sonrası için Prognostik
Faktörler
 Genotip C’li olgularda siroza gidiş riski yüksek
 Bilirubin seviyesi
 Protrombin zamanı
 HBsAg (+), HBeAg (+), HBV DNA > 1,55 X E9 kopya/ml,
acil antiviral tedavi
Jeng WJ. HBV DNA level predicts hepatic decompensation in patients with
acute exacerbation of CHB. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;8:541–5.
Akut Viral Hepatit B – Kronik Viral Hepatit B
Akut Alevlenme Ayrımı
 AVH-B ile KVH-B AA ayrımı bir dilemma
 Aynı klinik tablo olabilir
 Anti-HBc IgM (+) olabilir
 Öykü, detaylı serolojik göstergeler
 Karaciğer histolojisi gerekebilir
Orenbuch-Harroch E. Acute hepatitis B or exacerbation of chronic hepatitis
B-that is the question. World J Gastroenterol. 2008;14(46):7133–7.
AVH-B/KVH-B AA: Klinik Ayrım
 Çoğunlukla olası değildir
 Detaylı anamnez
 Aile öyküsü (HBV, siroz, HCC)
 Akut olgular daha fazla semptomatik
 İkter, akut olgularda daha sık
 Asit ve splenomegali kronik lehine
Han Y. Clinical, biochemical and serological profiles and differential diagnosis
between, patients with acute hepatitis B and CHB with acute flare. J
Gastroenterol Hepatol. 2008;23:1728–1733.
AVH-B/KVH-B AA Ayrımı: Anti-HBc IgM
 AVH-B’nin geleneksel göstergesi
 Yüksek değerleri göstermek üzere standardize
 KVH-B AA olguların %75’i (+) (düşük titrede)
 Moleküler ağırlıkları farklı
AVH-B/KVH-B AA Ayrımı: Anti-HBc IgM
 AVH-B: Yüksek titre (>1:1000) %78 hastada
 KVH-B AA: Düşük titre (<1:1000) %70 hastada
Kumar M. Differentiating acute hepatitis B from first episode of symptomatic
exacerbation of chronic hepatitis B. Dig Dis Sci. 2006;51:594–599.
AVH-B/KVH-B AA Ayrımı: Anti-HBc IgM
 AVH-B: Yüksek titre (>1:10,000)

Duyarlılık: %96.2

Özgüllük: % 93.1
Han Y. Clinical, biochemical and serological profiles and differential diagnosis
between, patients with acute hepatitis B and CHB with acute flare. J
Gastroenterol Hepatol. 2008;23:1728–1733.
AVH-B/KVH-B AA Ayrımı: Anti-HBc IgM
 Moleküler ağırlık farklılıklarına göre;

Yüksek molekül ağırlıklı (19s): AVH-B

Düşük molekül ağırlıklı (7s): KVH-B AA
Tsuda F et al. Low molecular weight (7s) immunoglobulin M antibody against
hepatitis B core antigen in the serum for differentiating acute from persistent
hepatitis B virus infection. Gastroenterology. 1984;87(1):159–164.
Tedavi - Lamivudin
 Klinik tablo: Asemptomatik, subklinik, ciddi klinik seyir,
fulminan gidiş ve ölüm
 Agresif destek tedavi**
 Neden olan ajanın kesilmesi**
 LAM etkili
 Ancak mortalite %20
Clark FL. Succesful treatment with LAM for fulminant reactvated HBV infection. Ann Oncol.1998;9:385–7.
Tedavi - Entekavir
 36 olgu ETV
 116 olgu LAM, historik kontrol
 Kısa dönem (30 gün) mortalite %11 vs 2 (LAM lehine)
 Kuvvetli virolojik baskılama, artmış immun yanıt,
karaciğer harabiyetinde artış
Wong VWG. Entecavir treatment in patients with severe acute exacerbation CHB infection.
J Hepatol.2010; DOİ10.1016
Profilaksi - LAM
 Prospektif, randomize, kontrollu çalışma
 Lenfomalı olgular
 LAM grubu: Reaktivasyon; 0/15 olgu
 Kontrol grubu: Reaktivasyon; 8/15 olgu (%53)
Lau GK. Early is superior to deferred preemptive LAM treatment. Gastroenterology 2003;125:1742-9.
Profilaksi - LAM
 Prospektif, randomize, kontrollu çalışma
 Lenfomalı olgular
 LAM grubu: Reaktivasyon; 3/26 olgu (%12)
 Kontrol grubu: Reaktivasyon; 14/25 olgu (%56)
 Optimal süre?
Hsu C. A revisit of prophylactic LAM. Hepatology 2008;47:844-53.
Sonuç
 HBV reaktivasyonu immünsüpresif tedavinin sık görülen
bir komplikasyonudur
 Ölüme varan ciddi klinik seyir görülebilir
 İmmünsüpresif tedavi öncesi olgular mutlaka HBV
göstergeleri açısından taranmalıdır
 Tedavi öncesi başlanan antiviraller reaktivasyonu
anlamlı olarak azaltmaktadır
Roche B. The difficulties of managing severe HBV reactivation.
Liver İnternational 2011;104-10.
Sabrınız için teşekkürler