Kronik Viral Hepatitlerin Patolojisi

KRONİK VİRAL HEPATİTLERİN PATOLOJİSİ
Doç. Dr. Işın Soyuer
GİRİŞ VE GENEL BİLGİLER
Karaciğerde hepatit nedenleri arasında viruslar önemli bir yere sahiptir. Aşağıda karaciğere özel ilgisi olan “hepatotrop virus”lar
ile oluşan hepatitlerin histopatolojik özellikleri anlatılacaktır. Her ne kadar asıl konumuz kronik hepatit histopatolojisi ise de
akut hepatitlerden, ayırıcı tanıya katkıda bulunabileceği için, kısaca bahsedilecektir.
Hepatit A virusu (HAV), hepatit B virusu
(HBV) hepatit C virusu (HCV), hepatit D virusu (HDV) ve hepatit E visusu (HEV) hepatit oluşturan hepatototrop viruslar grubundadır. HAV ve HEV ile yalnız akut hepatit
meydana gelirken diğer viruslar hem akut
hem de kronik hepatit oluşabilmektedir
(1,2). Karaciğere yönelen bu virusların inkübasyon periodunu izleyerek, karaciğer hücrelerinde hepatosit hasarı, nekroz ve dejenerasyonu ile reaktif iltihap cevabının gelişmesi söz konusudur. Bu da karaciğer fonksiyonlarında bozulma, karaciğer hastalığı bulgularının ortaya çıkışı ile sonlanır. Her olgunun değerlendirilmesi, histopatolojik değişiklikler dışında laboratuvar değerleri, klinik
semptomların göz önüne alınmasıyla yapılır.
Viral hepatit olgularında ortaya çıkan histopatolojik görünümün anlaşılabilmesi için karaciğer histolojisi bilinmelidir. Karaciğer parankimi "lobül" veya "asinüs" ismi verilen
yapılardan oluşur. Lobül, köşelerinde portal
mesafelerin, santralde santral venin yer aldığı poligonal ünitedir. Her portal mesafe, hepatik ven ve arter ile safra duktusu ve lenfatik içerir. Lobül dokusu, santral venden itibaren perifere devam etmek üzere eşit kalınlıkta 3 zona ayrılır. Portal mesafeye en yakın
kısmı oluşturan zon 3, beslenme açısından
en zengin kanı alan bölgedir. Parankim asinüs olarak ele alındığında, bir portal mesafe
ile komşu iki santral ven arasında kalan üçgen dokudan oluşan doku birimi ifade edilir
(1,2). Karaciğer parankimini oluşturan hepatositler kordonlar oluşturacak şekilde portal
mesafeden santral vene uzanır. Hepatosit
kordonlarını ayıran sinüzoidler, içinde portal mesafeden santral vene kanın aktığı alanlardır. Safra akımı ise kanın aksine, santral
venden portal mesafeye doğrudur. Karaciğer
parankimi başlıca tip I ve IV olmak üzere
kollajen tiplerini, fibronektin ve proteoglikanlar içerir. Disse mesafesinin kollajen fibrilleri hepatositlere destek çatı oluşturur ve
karaciğerin rejenerasyonu ve bütünlüğü için
gereklidir. Karaciğer’de tek veya küçük hepatosit gruplarının ölümü retiküler çatıda
hasara yol açmaz, hücre rejenerasyonu boşlukları doldurarak hasar tümüyle tamir edilir. Ancak daha şiddetli hasarlarda bu alanların iyileşmesi sadece skarla olur ve fibrozis
gelişir. Karaciğer parankiminde çok sayıda
skar dokusu geliştiğinde, kan dolaşımı yeniden düzenlenerek siroz gelişir (1,2).
Karaciğer matriksinin tümü hepatosit, Disse
mesafesindeki lipositler, fibroblastlar ve
myofibroblastlar tarafından meydana getirilir. Ito hücreleri (lipositler) Daha sık olarak
zon 3’de olmak üzere yağ vakuolleri içeren
perisinüzoidal hücrelerdir. Özellikle frozen
kesitlerde dezmin pozitiftirler. A vitamini
depolar ve perisinüzoidal retikülin meydana
getirirler. A hipervitaminozunda hiperplazisi görülür. Nekrotik hücreler, iltihabi hücre
reaksiyonu uyandırır, bu da matriks oluşturan hücreleri stimüle eden mediatörler (sitokinler gibi) salgılar. Tekrarlayan ve kalıcı ha-
281
sarlardan sonra karaciğerin o kısmında fibroblast, nötrofil ve makrofajların etkisi ile
fibrozis gelişir (1,2).
Portal bağ dokusunu hemen çevreleyen hepatosit sırası safra duktus gelişmesi ve safra
duktus neogenezinden sorumlu "duktal plate"dir. Portal mesafe çevresindeki bu küçük
hepatosit sırası periportal "limiting plate"
olarak bilinir. Intrahepatik safra duktusları
periportal sınırlayıcı membrandaki bu primitif hepatositlerden gelişmektedir. Bu küçük hepatositler matür hepatositlerde kaybolan keratin 19'u içermeyi sürdürür. Keratin 7 ve 19 safra duktuslarının fenotipik belirleyicileridir (1).
AKUT VİRAL HEPATİT
Akut viral hepatit (AVH) olgularında özel
durumlar dışında biyopsi uygulanmamaktadır, ancak; klinik olarak akut/kronik ayrımı
yapılamayan veya daha olağan dışı seyir
gösteren olgularda karaciğer iğne biyopsisi
yardımcı olmaktadır (3).
Diğer akut iltihapların tersine, akut hepatitlerde baskın iltihap hücreleri lenfositlerdir. Akut
hepatitlerin temel hitopatolojik bulguları inflamasyon ve hepatosellüler hasardır. Buna kolestaz, kupffer hücre hiperplazisi, endotelitis,
safra duktus hasarı, duktuler reaksiyon ve hepatosellüler rejenerasyon eşlik edebilir. Hücre
hasarı hücresel şişme, balonlaşma ya da hücre
hücre ölümü şeklinde olabilir. Hücre hasarına
iltihap eşlik eder ve bu değişiklikleri en fazla
tipik santral venler çevresinde izlenir (1-5).
Hücre hasarı apoptoz ve fokal (spotty) nekroz
şeklinde gelişebilir. Fokal nekrozda hepatositlerin yerini küçük gruplar şeklinde lenfosit ve
makrofajlar alır. Hepatosit kaybına hemen her
zaman rejenerasyon eşlik eder, bu da hepatosit kordonlarında düzensiz görünüme yol
açar. Hepatosit kaybı aynı zamanda retikülin
kollapsına da neden olur ve bu görünüm bazen yanlışlıkla fibrozis ile karışabilir.
İltihap perivenüler bölgede (zon 3) en fazladır. Portal alanın sınırları bazen düzgün bazen de iltihabın lobül içine ilerlemesi nede-
niyle düzensizdir. Bu görünüm kronik hepatitlerdeki “interface hepatitine” (eski ismi ile
güve yeniği “piecemeal” nekroz) benzer.
Akut hepatitlerde lenfositlere plazmositler eşlik edebilir, bu durumda otoimmün hepatit ile
karışabilir. Az sayıda eozinofil gözlenebilir.
Eozinofil varlığı mutlaka toksik hepatit anlamını taşımaz. Kupffer hücreleri ve makrofajlar küçük gruplar şeklinde toplanabilir (1-5).
HAV, HBV, HCV, HDV ve HEV ile oluşan
akut hepatitlerin morfolojisi benzer özellikler gösterir fakat her birine özgü bazı değişiklikler bulunmaktadır;
Akut HAV enfeksiyonlarında perivenüler kolestaz ve plazma hücrelerinden zengin portal
ve periportal iltihap görülmektedir. Akut
HBV enfeksiyonunda lenfosit ve makrofajların hepatositler ile yakın komşuluğu (peripolesis) ve içlerine invagine olması (emperipolesis) izlenebilir. Bu görüntü muhtemelen immünolojik hasarın özelliğine bağlı gelişmektedir. Olguların çok büyük kısmında HBsAg ve
HBcAg gösterilemez. Mutant suşlar ile oluşan
enfeksiyonlarda HBsAg ve HBcAg’nın olguların yaklaşık yarısında saptandığı bildirilmektedir. Akut HCV enfeksiyonunda belirgin hepatosit hasarı olmaksızın sinüzoidlerde lenfosit infiltrasyonu tipik bulgularından biridir.
Diğer tipik bulgu ise kronik hepatitlerde de izlenen portal alan değişikliklerinden lenfoid
follikül oluşumu ve safra duktus hasarıdır.
Akut HDV koenfeksiyon ya da süperenfeksiyon varlığında mevcut HBV enfeksiyonuna
bağlı hastalığın kronisitesi ve şiddeti artar.
HDV antijeni immünhistokimyasal yöntemle
enfekte hepatositlerin nükleuslarında gösterilebilir. Mikroveziküler yağlanma da bu hastalarda izlenebilen tipik değişikliklerden biridir.
Akut HEV enfeksiyonundaki değişiklikler
HAV ile oluşan akut hepatite benzer (1-5).
Uzayan akut hepatit olgularında
histopatolojik tanıda zorluğa yol açan
durumlar:
Akut hepatit olgularında noktasal nekroz
odaklarının kendi kendine iyileşmesi beklenir. Hücre hasarı özellikle hepatik lobülün
282
merkezinde yani santral ven etrafındadır (5).
Şiddetli akut hepatit olgularında yaygın
“konfluent” nekroz sonrasında köprüleşme
“bridging” nekroz alanları oluşabilir. Bu nekrozun getirici-götürücü damar ağını izleyebileceği (portal-santral köprüleşme nekrozu) (6)
ve yaygın nekroz sonucunda retikülin çatının
sıkışarak “kollobe olarak” silinebileceği ve
yerini skar dokusu şeklinde izlenen fibröz
septalara bırakabileceği bilinmektedir. Kronik
hepatit olgularında da şiddetli aktivite ve
nekroza bağlı olarak ortaya çıkabilen bağ dokunun eski bir skar dokusu mu yoksa siroza
ilerleyebilecek tehlikeli bir bağ doku artışı mı
sorusu sıklıkla günlük çalışmada karşımıza
çıkabilecek bir sorundur. Şiddetli hepatit olgularında elastik lifler mevcut değilken siroz
olgularında yoğun miktarda bulunmaktadır
ve elastik liflerin gösterilmesini sağlayan Retikülin, Trikrom ve Orsein histokimyasal boyalarının kullanılması önerilmektedir (7).
Akut hepatitin şiddetli formlarının ve fulminant hepatititin kronik hepatite dönüşebilme
olasılığı yine günlük çalışmamızda karşımıza
çıkabilecek bir sorundur. Şiddetli aktivite gösteren bu olgularda periportal interface hepatit
belirgin olabilir. Bazı araştırmacılar tarafından kötü prognostik belirteç olarak sunulan
bu duruma rağmen (3-7) fibrozise ilerlemenin
ancak virusa verilen yanıtla ilgili olduğu şu
an için daha çok onaylanan görüştür (1).
Akut hepatit olgularındaki şiddetli interface
hepatit varlığı histopatolojik incelemede
kronik hepatiti akla getirebilir. Oysaki akut B
hepatiti olgularında interface hepatit odaklarında, kronik viral hepatit de daha çok “trapped” hepatosit grupları (periportal mesafedeki birkaç hepatositten oluşan grubun bağ
doku veya iltihap hücreleri ile çevrelenmesi
anlatılmaktadır) görülmez ve akut hepatitte
beklenen lobülü tutan bir aktivitedir (1,3-7).
KRONİK VİRAL HEPATİT
Kronik viral hepatit (KVH); Hepatit B, C, D
(HBV, HBC, HBD) virüslerinin en azından
biri ile birliktelik gösterecek şekilde, biyo-
kimyasal, klinik ve histolojik bulguların
mevcut olduğu durumu tanımlar. Klinik olarak karaciğere yönelen bu virüslerin neden
olduğu karaciğer iltihabı klinik olarak saptanabilen semptomlar ve/veya biyokimyasal
anormallikler ile 6 ay veya daha fazla zamandır sürmektedir. Klinik bulguların eşlik
etmediği durumlarda serum aminotransferaz enzim yüksekliği ve belirgin veya hafif
artmış serum alkalin fosfataz yüksekliği ile
tanınabilir. Histopatolojik olarak KVH iltihabi hücre infiltrasyonu, hepatosit ölümü, atrofi, rejenerasyon ve fibrozisin kombinasyonudur (1). KVH bağlı olarak ortaya çıkan inflamasyon, fibrozis ve hepatosellüler değişiklikler en iyi iğne biyopsisinin histopatolojik
incelemesi ile belirlenebilmektedir.
Kronik hepatit başta HBV, HCV, HDV, otoimmünite ve ilaçlar başta olmak üzere çok
çeşitli etiyolojiler ile oluşabilmektedir. Etiyolojide rol alan viral veya otoimmün ajanlar
gibi faktörlerin belirlenemediği dönemlerde,
tüm kronik hepatitler yalnız morfolojik özelliklere dayanarak sınıflandırılmıştır. Bu sınıflamaya göre kronik hepatitler, kronik lobüler
hepatit, kronik persistant hepatit ve kronik
aktif hepatit olmak üzere üç grup altında değerlendirilmiştir (7,8). Morfolojik sınıflamada baskın nekroinflamatuar hasar lobül içinde lokalize ise olgu, kronik lobüler hepatit
olarak yorumlanmıştır. Eğer temel iltihap reaksiyon portal alanlarda sınırlı ise olgu, kronik persistan hepatit, portal iltihap ve/veya
fibrozis periportal alanlara ulaşmış ise kronik aktif hepatit olarak değerlendirilmiştir.
Morfolojik sınıflama, temelde, günümüzde
genellikle interface aktivitesi olarak tanımlanan, sınırlayıcı membran (portal alan ile parankim arasındaki hayali membran) parçalanmasının varlığına dayanmaktadır (8, 10-12).
Daha sonraki yıllarda kronik hepatit etiyolojisinin, hastalığın progresyonunu belirleyen en
önemli faktör olduğu gösterilmiş ve bu dönemden sonra kronik hepatitler etiyolojilerine
göre sınıflandırılmaya başlanmıştır (8).
Histopatolojik inceleme ile kronik hepatit
etiyolojilerine ait diagnostik özellikler hepa-
283
tit olgularının çoğunda saptanabilmektedir.
Ancak söz konusu bulgular etiyolojik ajanlara spesifik değildir, birçok etken ile oluşabilir. Bu nedenle yalnız histopatolojik inceleme
ile etiyolojik ajanın saptanması mümkün olmayabilir ve de bazen etiyoloji için spesifik
görüntü izlenmeyebilir. Bu nedenle kronik
hepatit ön tanısı ile yapılan tüm karaciğer biyopsilerinde, değerlendirmeyi yapacak patoloğun hastanın klinik ve laboratuar bulgularına ait detaylı bilgisi olmadır. Çünkü patolojik yorum ve tanı, spesifik özelliklerden
yoksun, diagnostik olan çeşitli morfolojik
bulguların yorumlanması ile yapılmaktadır.
Patolojik incelemede yalnız etiyolojik tanı
vermek yeterli değildir. Etiyoloji tüm kronik
hepatitlerin seyrinde en önemli prognostik
parametre olmakla birlikte, karaciğer hasarını morfolojik tanı belirler. Ayrıca aynı etiyoloji ile değişik kişilerde farklı şiddetlerde karaciğer hasarı oluşabilmekte, aynı hastada
farklı dönemde aynı ajanla değişik histopatolojiler gelişebilmektedir. Bu nedenlerle,
kronik hepatitlerde etiyolojiye yönelik histopatolojik yorum kesinlikle yapılmalıdır ancak bununla beraber morfolojik bulgular
mutlaka birlikte verilmelidir.
Kronik viral hepatitlerde izlenen morfolojik
bulgular; tüm kronik hepatitlerde ortak izlenen temel lezyonlar ve virusa özgü karakteristik histopatolojik bulgular olmak üzere
ikiye ayrılabilir;
Kronik viral hepatitlerde görülen temel
lezyonlar
b) İnterface hepatitis
Portal iltihapla birliktedir ve portal mesafelerin bağ dokusunun sınırındadır. Parankim
ile portal alana ait bağ doku sınırında tek tek
veya grup halindeki hepatositlerin kronik,
ilerleyici hasarı ve beraberinde lenfohistiositik iltihabi infiltrasyon olarak tanımlanabilir.
Bu iltihap tek veya küçük bir grup hepatositin hasarı santral asiner bölgeye, komşu portal alana uzanma geliştirebilir. İnterface hepatit sonucunda hepatositlerde şişme, büzüşme veya sitoplazmik parçalanmayla ortaya çıkan bütünlük kaybı (apoptosis) gibi gelişmelerin söz konusu olduğu dejeneratif değişiklikler gösterir. Hasara uğramayan diğer
hepatositler, yaşamlarına devam eder, hiperplazik hale gelir ve tubuler tipte gelişerek
tubul benzeri rozetler oluşturabilir.
İnterface hepatit de az öncede belirtildiği gibi;
portal alandaki bağ doku ile komşu parankim
arasındaki mesafeye lenfositlerin ilerlemiştir
ve inflamasyon bu bölgedeki hepatositlerin
apopitotik ölümüne eşlik eder. Bu nedenle hepatositlerin zarar görmediği diğer durumlar
gerçek interface hepatit olarak değerlendirilmemelidir (Kronik safra yolu hastalıklarında
portal alanda çoğalan ve safra duktuslarını
hasarlandıran lenfositler de parankime dökülebilir fakat hepatositler bu durumdan etkilenmeden sağlam kalmaktadır) (14).
İnterface hepatitis hafif, orta veya şiddetli
derecede olabilir. Çoğunluğu “CD8+ supressor/sitotoksik” T lenfositler oluşturmaktadır
(13).
a) Portal inflamasyon
c) Lobüler hepatit ve konfluent nekroz
Portal alanların tümü veya bazıları etkilenebilir. Akut hepatit olgularına göre daha yoğun
mononükleer iltihabi hücre infiltrasyonu bulunmaktadır. Çoğunluğu “CD4+ helper/inducer” T lenfositler oluşturmaktadır. Arada
plazma hücreleri mevcuttur (13). Portal iltihap tüm portal alanı doldurarak portal fibröz
stromanın genişlemesine neden olabilir. Aynı
zamanda özellikle HCV enfeksiyonlarında
safra duktuslarında hasara da yol açar (1-5).
Karaciğerde gelişen nekroz, çeşitli tip ve lokalizasyonlarda tespit edilir. Bu tiplerin aynı karaciğerin farklı kısımlarında ve hatta tek bir
biyopsi örneğinin farklı alanlarında bulunabildiği gözlenebilir. Buna göre hepatik nekroz, fokal, multifokal, zonal, konfluent olabilir. Seyrek iltihap alanlarında, tek hücre kaybı
(drop out), bir kaç hepatositin birarada nekroza gitmesi ile ortaya çıkan fokal (Spotty) nekroz, AVH'lerin temel lezyonunu oluşturur.
284
Çok sayıda farklı alanda, özellikle santral vene yakın yerleşim gösteren ve fokal nekrozdan daha çok sayıda hepatositi etkileyen nekroz, konfluent nekrozdur. Konfluent nekrozlar portal ve santral yapılar arasında birleşmeler yaparak, vasküler yapıları bağlayan
köprüleşme (bridging) nekrozları geliştirir.
Yukarıda da belirtildiği gibi eski sınıflamalarda fokal ve konfluent nekrozun belirgin olduğu olgular lobüler hepatit olarak isimlendiriliyordu. Bununla birlikte kronik aktif hepatit
terimi gibi, kronik lobüler hepatit, kronik persistan hepatit terimleri de artık kullanılmamaktadır ve fokal nekrozlar siroza ilerleme
açısından interface hepatit odaklarından daha
az öneme sahip bulunmaktadır (1,8). Konfluent nekroz fokal nekrozdan daha farklı ve daha şiddetli hastalığı yansıtan özel bir görünüm olması nedeni ile hepatit olgularının değerlendirilmesinde konfluent nekroz ile karşılaşıldığında şu noktalar da dikkat edilmelidir;
portala alan arasında veya bir başka santral
vene doğru uzanarak devamlı kalabilir (veya
hala tam olarak anlaşılmamakla birlikte bazen rezorbe olabilir) ve bu durumda matur
kollojen ve elastin miktarının artışı özel boyalar ile kolayca gösterilebilir (7).
Portal alanın genişlemesi ile ortaya çıkan fibrozis daha çok hasar ve tamir mekanizmalarının iç içe olduğu bir süreçtir. Periportal ve
portal fibrozis terimleri konusunda her ne kadar tam uzlaşma sağlanmamış olsada burada
söz edilen portal alanda bağ doku artışı ile genişlme olması ve bağ dokunun bir portal
alandan diğerine (porto-portal) uzanım göstermesidir (1). Bu bağ doku artışı içerisinde
mononükleer iltihap hücreleri bulunabileceği
gibi “aktif septa” terimini kapsayacak şekilde
intterface hepatit odaklarına eşlik edebilir. Bu
alanda Tip I ve Tip III kollojenin ve retikülin
liflerinin arttığı trikrom boyamalarında bu
bölgedeki koyu boyanmalar ile anlaşılabilir.
i) HCV hastalarında konfluent nekroz varlığı
HCV’den çok diğer hepatotropik virus akut
ko-enfeksiyonlarını (Akut hepatit A veya B)
akla getirmelidir, konkomittant otoimmun
hepatiti veya superimpoze bir ilaç/toksin etkisini düşündürmektedir. İmmun yetmezlikli HCV hastasında, bazı ilaçlara bağlı veya
HIV enfeksiyonu ile ilişkili olabilir (12).
ii) HBV hastalarında konfluent nekroz varlığı
Anti HBe gelişimi sırasında görülebilir, HDV
süperenfeksiyonu olabilir. Superimpoze bir
ilaç/toksin etkisini düşündürmektedir. İmmun yetmezlikli HBV hastasında da görülebilir (12).
d) Fibrozis
Kronik hepatit olgularında skar veya bağ doku artışı öncelikle portal stromanın artışı ile
meydana gelmektedir. Bunun yanı sıra perivenüler ve perisellüler bağ doku artışı da
olabilmektedir. Perivenüler bağ doku artışı
kollaps sonucu ve daa çok interface hepatitin
eşlik etmediği durumlarda ortaya çıkmaktadır. Bu skar dokusu santral ven ile komşu
KRONİK VİRAL HEPATİT TİPLERİNE
AİT ÖZELLİKLER; AYIRICI TANI
Kronik viral hepatite yol açan her üç etkeninin (B, C, D) immünhistokimyasal incelemeyle spesifik tanısı mümkündür. HBV; enfeksiyonunda en önemli belirteç hepatositlerin sitoplazmasında ortaya çıkan buzlu cam
görünümüdür (15). HBsAg’nin hücre endoplazmik retikulumu içerisinde çoğalması ile
ortaya çıkmaktadır. Shikata’nın orcein boyaması, aldehit fuksin veya Victoria blue boyamaları ile de gösterilebilir ya da daha duyarlı olarak immunohistokimyasal boyamalar
ile saptanabilir (16).
Buzlu cam görünümü HBV enfeksiyonu dışında ilaç etkileşimleri, siyanamid toksisitesi, Lafora hastalığı ve fibrinojen depo hastalıklarında da bulunabilir (16).
Işık mikroskobisi ve özel boyamalar ile gösterilebilen ve "Buzlu cam" (ground glass) olarak
ortaya çıkan yüzey antijeninin (HBsAg), sitoplazmada elektron mikroskobik olarak endoplazmik retikulumun dilate sisternaları
doldurmuş olarak tespiti de mümkündür (1).
285
Tablo I. Knodell Sınıflaması (19).
Periportal +/- köprüleşme nekrozu (piecemeal nekrozis)
Yok
Hafif piecemeal nekrozis
Orta derecede piecemeal nekrozis (portal alanların çoğunda %50’den az
olacak şekilde)
Belirgin piecemeal nekrozis (portal alanların çoğunda %50’den fazla
olacak şekilde)
Orta derecede piecemeal nekrozis + köprüleşme nekrozu
Şiddetli piecemeal nekrozis + köprüleşme nekrozu
Multilobüler nekrozis
Skor
0
1
3
4
5
6
10
İntralobüler dejenerasyon ve fokal nekrozis
Yok
Hafif (asidofilik cisimcikler, balonlaşma dejenerasyonu ve/veya lobül veya
nodülün 1/3’den az kısmında fokal nekrozlar)
Orta derecede (lobül veya nodülün 1/3-2/3 kısmında fokal nekrozlar)
Şiddetli (lobül veya nodülün 2/3’den fazlasını etkileyen fokal nekrozlar
0
1
3
4
Portal iltihap
Yok
Hafif (İltihap hücreleri portal alanın 1/3’den az kısmında belirgin)
Orta (İltihap hücreleri portal alanın 1/3-2/3 kısmında belirgin)
Şiddetli (İltihap hücreleri portal alanın 2/3’den fazlasında belirgin)
0
1
3
4
FİBROZİS
Fibrozis izlenmedi
Fibröz portal genişleme
Köprüleşen fibrozis
Siroz
0
1
3
4
Nükleusun gevşek, boş görünümlü alanlarında yer alan kor antijeni ışık mikroskobunda
nükleer vakuol içinde, ince soluk eosinofilik
tanecikler olarak gözlenir. Kumlu-nükleus
(sanded-nuclei) olarak tanımlanan bu bulgunun elektron mikroskobik görünümü, vakuole benzer gevşek nükleer zemin içinde küçük
yuvarlak kor partiküllerinin varlığı şeklinde
olacaktır. Dane partikülü ancak elektron mikroskobik incelemelerde ve oldukça seyrek
bulgu olarak gelişecektir (17).
HCV hepatitinde nekroinflamasyon ve fibrozis gibi genel hepatit bulguları geliştirir.
HCV enfeksiyonlarında sinüzoidlerde daha
sık lenfositik infiltrasyonu bulunmaktadır.
Makro ve mikroveziküler steatoz önemli
bulgularındandır. Genellikle parankim hücrelerinde %10’u geçmez. Portal alanlarda
germinal merkezli lenfoid birikimler tipiktir.
Bazen primer bilier sirozdakine benzer, ancak duktusun kaybı ile sonlanmayan bir safra duktus hasarı gözlenir (14).
286
Tablo II. Scheuer’in Sınıflaması (20).
Grade
Skor
A)Portal iltihap ve interface hepatitis
Yok veya minimal
Yalnızca portal inflamsyon
Hafif veya lokalize interface hepatitis
Orta derecede veya daha yaygın interface hepatitis
Şiddetli ve yaygın interface hepatitis
0
1
2
3
4
B) Lobüler aktivite
Yok
İnflamatuar hücreler var fakat hepatosit hasarı yok
Fokal nekroz veya apopitoz
Şiddetli hepatosit hasarı
Konfluent nekroz köprüleşmelerini de içeren yaygın hasar
0
1
2
3
4
EVRE
Fibrozis izlenmedi
Fibröz doku artımı yalnızca portal alanlarda
Periportal veya porto-porta septalar var fakat damarlarla ilişkisi izlenmiyor
Bozulmuş yapıya eşlik eden fibrozis var fakat açıkça siroz değil
Siroz
HDV hepatiti çoğu vakada spesifik histolojik
bir ipucu vermez. HBV ve HDV viruslarının
ikisini de taşıyan hastalar klinik ve patolojik
olarak, tek başına HBV içerenlere göre daha
şiddetli karaciğer hastalığına sahiptir.
KRONİK VİRAL HEPATİT
DERECELEME “GRADING” VE
EVRELEMESİ “STAGING”
Tüm kronik hepatitlerde, karaciğer hasarının
şiddetinin kısmen ölçülebilir yöntemler ile
bildirilmesi; hastalığın takibi, tedavi sonuçlarının değerlendirilmesi, hasta gruplarının
karşılaştırılması için gereklidir. Günümüzde
çok sayıda kullanılan skorlama sistemleri aslında bu gereksinmeleri karşılamak üzere
yapılan geniş hasta populasyonlu çalışmalarda istatistik veriler elde edebilmek için
doğmuş ve kullanılmıştır. Aslında kullanılan
0
1
2
3
4
sistem ne olursa olsun histopatolojik incelemede değerlendirilen temel lezyonlar yukarıda anlatılan kronik hepatitin karaciğerde
oluşturduğu lezyonlardır.
Kronik hepatit hastalarında dereceleme ve evreleme öncelikle hastalığın etiyolojisini (viral,
otoimmun, ilaç nedeni veya kriptojenik) hastalığın aktivitesini belirten derecelemeyi ve
bağ doku artışı ile meydana gelen yapısal değişiklikleri (siroz) belirlemeye çalışmaktadır.
İlk kez 1981 yılında Knodell ve arkadaşları
(19) asemptomatik kronik hepatitlerde, histolojik aktiviteyi belirlemek için bir skorlama
sistemi oluşturmuşlardır. Bu skorlama günümüze kadar kullanılmaya devam etmiştir.
Orjinal Knodell sınıflamasının (Tablo I) yıllar
içinde çeşitli modifikasyonları yapılmış ve
bu modifikasyonlar da yaygın kullanılmıştır.
287
Tablo III. METAVİR Sınıflaması (21).
Grade (A*)
Piecemeal nekroz=0
Piecemeal nekroz=0
Piecemeal nekroz=0
Piecemeal nekroz=1
Piecemeal nekroz=1
Piecemeal nekroz=2
Piecemeal nekroz=2
Piecemeal nekroz=3
Lobüler nekroz=0
Lobüler nekroz=1
Lobüler nekroz=2
Lobüler nekroz=0,1
Lobüler nekroz=2
Lobüler nekroz=0,1
Lobüler nekroz=2
Lobüler nekroz=0,1,2
Scheuer (20) (Tablo II), METAVİR (21) (Tablo
III) ve Ishak (22) (Tablo IVA ve B) sınıflamaları yaygın kullanılan diğer sınıflamalardır.
Bu farklı sınıflamalar, kronik viral hepatitler
de dahil, tüm hepatitler için geçerlidir. Bunlarda temel amaç, karaciğerde oluşan nekroinflamatuar hasar ve fibrozis için, objektif,
karşılaştırılabilir ve tekrarlanılabilir, sayısal
değerler vermektir. Karaciğerde meydana
gelen hasarı tanımlamak üzere kullanılan
Derece ile virusun neden olduğu nekroinflamatuar aktivite tanımlanmaktadır. Evre ile
ise fibrozisin miktarı tanımlanmaktadır. Kronik hepatit olgularında histopatolojik incelemede; i) hafif veya orta derecede fibrozis tanısı alanlar, ii) Orta derecede nekroinflamatuar aktivite tanısı alanların tedaviye daha
iyi yanıt verdiği belirtilmektedir (18). Grade
ve evre için farklı sınıflamalarda farklı sayısal değerler bulunmasına karşın, tümünde
değerlendirilen hasar bölgeleri birbirine benzemektedir. Histolojik aktivite (grade) bir
karaciğer biyopsisinde portal ve lobüler iltihabın varlığı ve şiddetini, lobüler hasarın yoğunluğunu, sınırlayıcı membran hasarının
varlığı ve şiddetini göstermektedir.
Aşağıdaki tablolarda yaygın kullanılan histolojik aktivite indeksleri sunulmuştur. Her
bir parametre için verilen skor toplanarak, o
sınıflama için, total histolojik aktivite indeksi elde edilir. Yalnız METAVİR sınıflamasında histolojik aktivite indeksi toplama ile belirlenmez. Total histolojik aktivite indeksi
A=0
A=1
A=2
A=1
A=2
A=2
A=3
A=3
karaciğerdeki nekro-inflamatuar hasarın
göstergesidir. Bir başka deyişle kronik hepatitin siddetinin göstergesidir. Bu toplam değerlere göre kronik hepatitler minimal, hafif,
orta ve şiddetli kronik hepatit şeklinde değerlendirilir.
Histopatolojik inceleme için özellikle Modifiye Knodall/İshak skoru (Tablo IVB) ile günümüzde gelinen diğer önemli bir nokta ise
derece ve evrenin ayrı ayrı belirtilmesidir.
Çünkü kronik hepatit dinamik bir süreçtir.
Aktivite indeksi iyileşirken kronisite indeksi
kötüye gidebilir. Bu nedenle kesin olarak aktivite ve kronisitenin ayrı değerlendirilmesi
gerekir (23).
Evre fibrozisin varlığı ve yaygınlığının göstergesidir. Fibrozis kronik hepatitlerde, genellikle portal alanda başlar bu nedenle portal alana sınırlı fibrozis evre 1, periportal alana ulaşmış fibrozis evre 2 şeklinde değerlendirilir. Oluşan fibrozis karaciğer parankim
çatısını kısmen bozuyor, portal alanları birbirine veya santral venleri portal alanlara veya
santral venleri birbirlerine bağlar tarzda
köprüler oluşturuyor ise evre 3, siroz oluşmuş ise evre 4 olarak değerlendirilir. Diğer
sınıflamalardan farklı Ishak ve arkadaşlarının oluşturduğu sınıflamada evreleme maksimum 6 üzerinden yapılmaktadır. Buna göre siroz 6, presirotik karaciğer 5, yaygın köprüleşme 4, seyrek köprüleşme 3 numara ile
değerlendirilmektedir.
288
Tablo IVA. Modifiye Knodall Sınıflaması (Ishak), Aktivite indeksi (22).
A. Periportal or periseptal interface hepatitis (piecemeal necrosis)
Skor
Yok
Hafif (fokal, birkaç portal alanda)
Hafif/orta derecede (fokal, portal alanların çoğunda)
Orta derecede (portal traktın veya septanın %50’den az ve devamlı)
Severe (portal traktın veya septanın %50’sinin üzerinde ve devamlı)
0
1
2
3
4
B. Konfluent nekroz
Yok
Fokal konfluent nekroz
Bazı alanlarda zone 3 nekroz
Çoğu alanda zone 3 nekroz
Zone 3 nekroz ve nadir porto-sentral (P-C) köprüleşme
Çok sayıda zone 3 nekroz ve porto-sentral (P-C) köprüleşme
Panasiner veya multiasiner nekroz
0
1
2
3
4
5
6
C. Fokal (spotty) litik nekroz, apopitozis ve fokal inflamasyon
Yok
Bir odak veya her 10x objektif büyütmesinde birden az
Her 10x objektif büyütmesinde 2-4 odak
Her 10x objektif büyütmesinde 5-10 odak
Her 10x objektif büyütmesinde 10’dan çok odak
0
1
2
3
4
D. Portal inflamasyon
Yok
Hafif, portal alanların tümü veya bazıları
Orta derecede, portal alanların tümü veya bazıları
Orta derecede veya şiddeti, portal alanların tümü
Şiddetli tüm portal alanlar
Yukarıda açıklanan ve tablolarda belirtilen
bu skorlama sistemleri ile ilgili en önemli
eleştiri noktası aslında bu sayısal sonuçların
geniş populasyonlu hasta grupları karşılaştırması için olduğu ve tek bir hastanın karaciğer incelemesinde her hangi bir sistemde aktiviteyi belirtmek için kullanılan her hangi bir
sayısal değerdeki ufak sapmanın aslında çok
da önemli olamayacağı yönündedir. Rutin inceleme sırasında sık sayısal veri kullanımı
yer yer keyfi skorlamaların yapılmasına yol
açabilir ve METAVİR gibi sistemlerde mate-
0
1
2
3
4
matik olarak bir toplam sonuca ulaşamamak
güçlük yaratabilir (10-12). Diğer bir nokta ise
aynı araştırmacının aynı hastanın çeşitli zamanda alınmış biyopsileri konusunda bile
zaman zaman farklılıklar yaşaması ve gözlemciler arası farkın da belirgin olması olarak
belirtilebilir. Bu konuda öncü durumunda
olan araştırmacıların kendi makalelerinde
patolojik raporlarının yazımı sırasında sayısal veri olmaksızın hastalığın aktivitesini hafif, orta veya şiddetli olarak belirttikleri görülmektedir (10-12). Belki de bunlardan daha
289
Tablo IVB. Modifiye Knodall Sınıflaması (Ishak), Kronisite indeksi (22).
Skor
Fibrozis izlenmedi
Bazı portal alanlarda fibröz genişleme, kısa fibröz septa ile birlikte
veya değil
Portal alanların çoğunda fibröz genişleme, kısa fibröz septa ile birlikte
veya değil
Portal alanların çoğunda fibröz genişleme ve eşlik eden nadir
porto-portal (P-P) köprüleşme
Portal alanlarda fibröz genişleme ve eşlik eden belirgin porto-portal
(P-P) ve aynı zamanda porto-sentral (P-C) köprüleşmeler
Belirgin (P-P) ve (P-C) köprüleşmeler ve nadir nodül formasyonu
Siroz, açıkça veya büyük olasılıkla
önemli olan karaciğer iğne biyopsisinin histopatolojik inceleme için yeterli kalitede olmasıdır; Histopatolojik inceleme için yeterli
dokunun özellikleri aşağıda sıralanmaktadır;
Doku 15-25 mm uzunluğunda, 1.2-2.0 mm
eninde olmalı, minumum 5 portal alan içermeli, subkapsüler bağ doku değerlendirme
dışı bırakılmalıdır (8). Özellikle 2 cm’den küçük ve 11-15 portal alandan az iğne biyopsilerinde derece ve evrenin mevcut durumu
tam yansıtamadığı bildirilmiştir (12).
Kullanılan skorlama sisteminin doğruluğunu
arttırmak için klinisyen ve patoloğun biyopsi
spesmeninin histopatolojik inceleme için yeterli büyüklükte ve kalitede olması ile ilgili
uzlaşması, çalışmanın başlangıcında kullanılacak histopatolojik kriterler konusunda ortak
fikirde olması, tercihen iki patoloğun spesmenleri incelemesi önerilmektedir (10-12).
SONUÇ VE ÖNERİLER
Patolog ve klinisyenler kullanılan skorlama
sistemi konusunda hemfikir olmalı ve kriterleri tam anlamalı. Patoloğun raporunda hangi sistemi kullandığı; aktivite ve kronisite indeksleri açıkça belirtilmelidir.
Kronik hepatit ön tanısı ile karaciğer biyopsisi yapılan hastanın histopatolojik incelemesi
0
1
2
3
4
5
6
sonucu oluşturulan rapor, klinisyen tarafından çok net bir şekilde anlaşılmalı ve yorumlanmalıdır. Bu nedenle, hepatit hastalarını izleyen klinisyenlerin, konu ile ilgili temel bazı
patolojik kavramları bilmeleri, aynı şekide
hepatopatoloji ile ilgilenen patologların da
hepatoloji ile ilgili temel klinik ve laboratuar
özellikler konusunda bilgi sahibi olmaları gerekmektedir. Ancak bu şekilde biyopsinin değerlendirilmesi, yorumlanması ve gerekli tedavinin kararlaştırılabilmesi en verimli şekilde yapılabilir. Sorunlu olgularda, biyopsinin
klinisyen ve patolog ile birlikte yorumlanması ile ancak doğru tanıya ulaşılabilir. Kronik
viral hepatit varlığı sorgulanan hastaların biyopsisinde, karaciğerde virus ile oluşan kronik hepatiti destekleyen bulgular ve bunların
şiddeti, yaygınlığı ve yoğunluğu raporda belirtilir. Aynı zamanda kronik viral hepatite
bağlı oluşan değişikliklerin, patolog tarafından kullanılan ve klinisyen tarafından da bilinen sınıflamalardan biri veya birkaçı ile derecelenmesi ve evrelenmesi gerekir. Ayrıca kronik viral hepatite eşlik eden ikincil bir patoljinin varlığı ekarte edilmeli, eğer ikincil bir patoloji saptanmış ise bunun histopatolojik özellikleri ve olası etiyolojileri hakkında yorum
yapılması gerekmektedir. Hastaya ait daha
önce yapılmış karaciğer biyopsisi/biyopsileri
mevcut ise, bunlar yeni biyopsi ile birlikte değerlendirilmeli ve biyopsiler arasındaki deği-
290
şiklikler yorumlanmalıdır. Bu şekilde tedaviye cevap başta olmak üzere hastanın progresyonu açısından değerlendirilme yapılabilir.
KAYNAKLAR
1.
MacSween RNM, Burt AD, Portmann BC, Ishak KG,
Scheuer PJ, Anthony PP. Pathology of the liver, 4th.ed.
London, Churchill Livingstone, 2002, pp313-363.
2. Sternberg SS, Antonioli DA, Carter D, et al. Diagnostic
Surgical Pathology, 3th. ed. Philadelphia, Lippicott Williams and Wilkins, 1999, Sf 1509-1629.
3. Desmet VJ. Liver tissue examination. J Hepatol
2003;39:43-49.
4. Schmid M, Pirovino M, Altorfer J, et al. Acute viral hepatitis B with bridging necrosis, a follow up study. Liver
1981; l: 222-9.
5. Kobayashi K, Hashimoto E, Ludwig J, et al.Liver biopsy
features of acute hepatitis C compared with hepatitis A,
B, and non-A, non-B, non-C. Liver 1993 Apr;13(2):69-72.
6. Boyer JL, Klatskin G. Pattern of necrosis in acute viral hepatitis. Prognostic value of bridging (subacute hepatic
necrosis). N Engl J Med. 1970;283:1063-71.
7. Ferrell LD, Greenberg MS. Special stains can distinguish
hepatic necrosis with regenerative nodules from cirrhosis. Liver Int 2007;27:681-6.
8. Brunt EM. Grading and staging the histopathological lesions of chronic hepatitis: the Knodell histology activity
index and beyond.Hepatology 2000;31(1):241-6.
9. Popper H, Schaffner F. The vocabulary of chronic hepatitis. N Engl J Med 1971;284(20):1154-6.
10. Goodman ZD. Grading and staging systems for inflammation and fibrosis in chronic liver diseases. J Hepatol
2007;47(4):598-607.
11. Lefkowitch JH. Liver biopsy assessment in chronic hepatitis Arch Med Res 2007;38(6):634-43.
12. Theise ND.Liver biopsy assessment in chronic viral hepatitis: a personal, practical approach. Modern Pathology
2007; 20: 3–14.
13. Baptista A, Bianchi L, De Groote J, et al. The diagnostic
significance of periportal hepatic necrosis and inflammation. Histopathology. 1988 Jun;12(6):569-79.
14. Ishak KG.Pathologic features of chronic hepatitis: a review and update. Am J Clin Pathol 2000;113:40-55.
15. Hadziyannis S, Gerber MA, Vissoulis C, et al. Cytoplasmic hepatitis B antigen in "ground-glass" hepatocytes of
carriers. Arch Pathol. 1973 Nov;96(5):327-30.
16. Alonso-Marti C, Moreno A, Barat A, et al. Co-existence of
hepatocyte ground-glass inclusions from several causes.
Histopathology. 1990 Mar;16(3):304-7.
17. Tulunay O, Kam W, Smuckler HA. Morphology of HBs
antigenic patients. Fed Proc 1982; 41: 445.
18. Brunt EM. Liver biopsy interpretation for the gastroenterologist. Curr Gastroenterol Rep. 2000;2:27-32.
19. Knodell RG, Ishak KG, Black WC, et al. Formulation and
application of a numerical scoring system for assesing
histological activity in asemptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981; 1:431-435.
20. Scheuer PJ: Classification of chronic viral hepatitis: A need for reassessment. J Hepatol 1991; 13:372-374.
21. Bedossa P, Poynard T, The French METAVIR Cooperative
Study Group. An algorithm for grading activity in chronic hepatitis C. Hepatology 1996;24:289-293.
22. Ishak KG, Baptista A, Bianchi L, et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol 1995;
22:696-699.
23. Desmet VJ, Gerber M, Hoofnagle JH, et al. Classification
of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging. He-
291
patology 1994;19:1513 1520.