13. BÖLÜM

Transkript

13. BÖLÜM

13. BÖLÜM
AKUT M‹YOKARD
‹NFARKTÜSÜNDE
YEN‹ KAVRAMLAR
A) AKUT M YOKARD NFARKT S SONRASI
"STUNNING"
Prof. Dr. ‹. Haldun MÜDERR‹SO⁄LU
Baflkent Üniversitesi T›p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal›
B) AKUT M YOKARD NFARKT S SONRASI
VENTR K LER "REMODELL NG"
(yeniden ekillenme)
Prof. Dr. Rasim ENAR
‹stanbul Üniversitesi Kardiyoloji Enstitüsü
446
AKUT M‹YOKARD ‹NFARKTÜSÜ / KOMPL‹KASYONLAR'99
13 A
AKUT M‹YOKARD
‹NFARKTÜSÜ SONRASI
"STUNNING"
Prof. Dr. ‹. Haldun MÜDERR‹SO⁄LU
Baflkent Üniversitesi T›p Fakültesi
Tan m
‹lk kez 1975’te, Heyndrickx ve arkadafllar›, befl dakika süre ile
bir koroner arteri ba¤lanarak bölgesel iskemi yarat›lm›fl köpek kalbinde, iskemi ortadan kald›r›ld›ktan sonra üç saati aflk›n bir süre
miyokard fonksiyon bozuklu¤unun düzelmedi¤ini bildirmifllerdir.
Arterin ba¤l› kalma süresi 15 dakikay› buldu¤unda miyokard fonksiyon bozuklu¤unun düzelmesinin 6 saate uzad›¤› gösterilmifltir.(1,2)
Dolafl›m bozuklu¤unun nekrozla sonuçlanacak kadar uzun süreli
olmad›¤›na, miyokard fonksiyon bozuklu¤u saptand›¤›nda damar›n aç›k durumda bulundu¤una da dikkat çekilmifltir. Bu durum, o
y›llarda koroner reperfüzyonun s›k görülen bir olay olmad›¤›na
inan›ld›¤› için uzun süre fazla yank› uyand›rmad›. Daha sonra
1982’de Braunwald ve Kloner, uzam›fl iskemi sonras› geçici olarak
448
miyokard fonksiyonlar›ndaki bozulmay› miyokardiyal stunning
olarak isimlendirdiler.(3) Ayn› araflt›r›c›lara göre miyokardiyal stunning afla¤›daki deneysel koflullarda oluflmaktayd›:
a)
Nekroz bölgesine komflu, nekroza yak›n bölgelerde
b)
Arterde lümeni daraltan k›smi bir lezyonun varl›¤›nda, doku oksijen gereksiniminin geçici olarak artt›¤› durumlarda
c)
Koroner damarda bir darl›k olmasa bile sol ventrikül hipertrofisi olan köpekte egzersizle subendokardiyal iskemi
geliflti¤inde
d)
‹zole kalp modelinde anoksi sonras› oksijenlenme ya da iskemi sonras› yeniden kanlanma durumunda
1980’li y›llardan itibaren miyokardda geliflen stunningin yanl›zca deneysel de¤il, klinik önemi olan sonuçlara da yol açt›¤› anlafl›ld›. Örne¤in; baflar›l› trombolitik tedavi ya da koroner anjiyoplasti sonras› yeniden sa¤lanan normal koroner dolafl›ma ra¤men, bir
süre daha devam eden miyokard fonksiyon bozuklu¤u klinik aç›dan da önem tafl›maktad›r. Dahas› koroner dolafl›m bozuklu¤unun
trombüsün kendili¤inden erimesi veya spazm›n çözülmesi sonucu
düzelmesi de miyokardda stunninge neden olabilir.
Stunningin en önemli özelli¤i kal›c› doku hasar›n›n olmamas›d›r. Bu durumda dokunun iskemik kalma süresi ne kadar uzarsa
gerçek stunning o kadar s›n›rl› oluflacak, geri dönülmez hasarl› doku miktar› ise artacakt›r. On befl-yirmi dakikal›k dolafl›m kayb›
sonras› oluflan fonksiyon bozuklu¤u saatler içerisinde tamamen ortadan kalkarken, köpekte bir saat süre ile koroner damar›n bütünüyle t›kanmas›ndan sonra, koroner dolafl›m dört hafta boyunca
normal olarak seyretse bile dokudaki fonksiyon bozuklu¤unun ta-
AKUT M‹YOKARD ‹NFARKTÜSÜNDE YEN‹ KAVRAMLAR
449
mam› düzelmemektedir.(4) Bu yavafl ve tam olmayan durumu k›sa
süreli iskemi sonucu oluflan ve iskeminin düzelmesinden bir süre
sonra tamamen düzelen, gerçek stunningden ay›rt etmek amac› ile
kronik stunning ya da maimed miyokard ad› da verilmektedir.(5,6)
Miyokardiyal stunning ya da bir baflka ifade ile iskemi sonras› disfonksiyon; koroner dolafl›m›n normal ya da normale yak›n bir flekilde
sa¤land›¤› ve kal›c›, geri dönülmez bir dolafl›m hasar› olmad›¤› halde,
miyokardda devam eden mekanik fonksiyon bozuklu¤u olarak tan›mlanmaktad›r. Bu tan›ma göre miyokardiyal stunningin iki temel özelli¤i vard›r:
1. Miyokarddaki kas›lma bozuklu¤u geri dönüflümlü, geçici
bir fonksiyon bozuklu¤udur.
2. As›l sorun dolafl›m›n bozuk olmas› de¤ildir, kas›lma ya da
fonksiyon bozuklu¤u saptand›¤›nda kan dolafl›m› normale
dönmüfltür.(7)
Fizyopatoloji
Stunningin oluflum mekanizmas›na geçmeden önce yap›lan deneysel çal›flmalar ve klinik gözlemlerin ›fl›¤›nda "stunning"e yol
açan olaylar› s›n›flamakta yarar vard›r.
Stunning öncesinde özde iskemi oldu¤una göre, stunningi de
iskemide oldu¤u gibi kan ak›m›n›n azalmas›na ba¤l› ve oksijen tüketiminin artmas›na ba¤l› olarak s›n›flamak mümkündür (Tablo 1).
Genel olarak miyokardiyal stunning iskeminin tetikledi¤i bir
olay oldu¤una göre, neden iskeminin devam etti¤i süreden daha
uzun süre devam etmekte, iskeminin ortadan kalkmas›ndan sonra
450
Tablo 1: Stunning olu ma mekanizmalar
I. Kan ak m n n azalmas na ba l stunning
1. Lokal, bölgesel iskemi
a) Tek ve tamamen geri dönüflümlü iskemik atak
b) Çok say›da ve tamamen geri dönüflümlü iskemik atak
c) Tek ve k›smen geri dönüflümlü k›smen kal›c› hasara yol açan iskemik atak
2. Yayg›n, global iskemi
a) Deneysel modeller
b) Kardiyopleji
II. Oksijen gereksiniminin artmas na ba l stunning
1. Koroner darl›k varl›¤›
2. Ventrikül hipertrofisi
hemen düzelmemektedir? Bu konudaki ilk görüfller mitokondrilerin enerji üretiminde ve aktin-miyosin kompleksinin ATP’yi kullan›m›nda ortaya ç›kan yetersizlik, miyokardda hücreleraras› dolafl›m›n ve kollajen yap›m›n›n bozuklu¤u, sempatik yan›tta gecikme gibi bugün çok fazla taraftar bulmayan düflünceler fleklindedir.(8)
Günümüzde miyokardiyal stunningin oluflumunu aç›klayan iki
popüler görüfl bulunmaktad›r; bunlar kalsiyum hipotezi ve serbest
oksijen radikalleri hipotezidir.
Kalsiyum hipotezi: Bu hipotez k›saca kalsiyum (Ca++) ile miyo-
kard›n kas›lma sistemi aras›ndaki dengenin, iliflkinin bozulmas›
fleklinde özetlenebilir. Bu durum ya aktin-miyozinin kalsiyuma cevab›nda azalma, ya sarkoplazmik retikülumdaki bozukluk sonucunda uyar›lma ve kas›lma iliflkisinin sa¤lanamamas› ya da ortamda kalsiyumun fazla olmas› fleklinde gerçekleflebilir.(9) Miyokard
451
hücresinin kas›lmas› esnas›nda ortamda kalsiyumun az bulunmas›,
ya da aktin-miyozin kompleksinin ortamda az kalsiyumla karfl›laflmas›, baz› deneysel destekleri olmakla beraber olufl mekanizmas›n›
tam olarak aç›klamakta yetersiz kalmaktad›r. Bu hipoteze göre
hücre d›fl› kalsiyuma karfl› azalm›fl bir duyarl›l›k söz konusudur. Bu
ya hücre içi kalsiyum konsantrasyonunda geçici bir azalma ya da
miyoflamanlar›n kalsiyumu ba¤lama yeteneklerinde, isteklerinde
k›s›tlanma sonucu gerçekleflir. Yap›lan deneysel çal›flmalarda kalsiyum geçifliminin azalmam›fl hatta artm›fl oldu¤u, esas sorunun aktin-miyozin kompleksinin kalsiyuma verdi¤i yan›tta azalma oldu¤u, troponinin Ca++ duyarl›l›¤›nda geçici de¤iflmenin önemli oldu¤u ortaya ç›km›flt›r.(9-11) In vitro yap›lan çal›flmalarda elde edilen bu
bulgular in vivo bulgularla desteklenmemektedir. Stunned miyokard›n (stunninge u¤ram›fl) kalsiyumla kas›lma yan›t› normal bulunmufltur. ‹ntrakoroner kalsiyum infüzyonuna azalm›fl yan›t söz
konusu de¤ildir. Kalsiyum hipotezinin günümüzde farkl› bir yorumu da kalsiyum fazlal›¤›d›r. ‹zole modellerde 10-20 dakikal›k iskemi sonras› hücre içi kalsiyum miktar›n›n artt›¤›, reperfüzyondan
birkaç dakika sonra normal de¤erlere döndü¤ü belirtilmifltir.
Hampton ve ark. deneysel modelde her sistolde hücre içi Ca++ miktar›n› ölçmüfller, hücre içi Ca++’un iskemi ve reperfüzyonun bafl›nda yükseldi¤ini daha sonra ise normale döndü¤ünü, iskemide artm›fl hücre içi Ca++’a ra¤men sol ventrikül kas›lmas›n›n geriledi¤i,
aktin-myosin-Ca++ iliflkisini sa¤layan kalmodulinin antagonistinin
verildi¤i grupta ise, bu bulgular›n daha da belirgin oldu¤una dikkat
çekmifllerdir.(12) Endoh’da stunning varl›¤›nda miyokard kas›lmas›ndaki azalman›n hücre içi Ca++’a duyarl›l›¤›n art›r›lmas› ile giderilebilece¤ini belirtmifltir.(13) Vaughan Williams s›n›flamas›na göre
h›zl› sodyum kanallar›n› bloke eden s›n›f I antiaritmiklerden (Ib
452
grubundan) meksiletinin K-ATP kanallar›n› uyar›p, aksiyon potansiyeli süresini k›saltt›¤› için iskemi sonras› sol ventrikül kas›lma bozuklu¤unun daha k›sa sürede düzelmesine yard›mc› olmas›, buna
karfl›l›k K-ATP kanallar›n›n kapal› kalmas›n›n kas›lma bozuklu¤unun düzelmesini geciktirmesi de ilgi çekicidir.(14)
Oksijen radikalleri hipotezi: 1980’li y›llardan bu yana yap›lan
bir çok deneysel çal›flmada koroner damar›n 15 dakika ve daha k›sa süreli t›kanmas› sonras› yeniden sa¤lanan dolafl›m›n (reperfüzyonun) ortamda -OH, H2O2 ve -O2 miktar›n› art›rd›¤›, katalaz ve süperoksitdismutaz konsantrasyonunu yükseltti¤i ve antioksidanlarla
(en az›ndan deneysel çal›flmalarda) bu disfonksiyonun önlendi¤i ve
geriletildi¤i gösterilmifltir.(15) Bu yüzden bugün bu hipotez yayg›n
kabul görmektedir. Perez ve ark., allopurinol ve oksipurinolün ortama eklenmesi ile ksantin oksidaz›n inhibe edildi¤i böylece aktinmyosin kompleksinin Ca++’a duyarl›l›¤›n›n artt›¤›n› deneysel olarak
bildirmifllerdir.(16)
Ancak, ortamda bulunan serbest oksijen radikallerinin miyokard fonksiyonlar›n› nas›l bask›lad›¤› henüz çözümlenmemifl durumdad›r. Bu konudaki çal›flanlar, kalsiyum hipotezi ile serbest oksijen radikalleri hipotezlerini birarada düflünmek gerekti¤ini bildirmektedirler. "Cape Town Hipotezi" olarak da an›lan bu birlefltirilmifl görüfle göre kanlanman›n bozulmas›, oksijensizli¤e çok duyarl› olan miyokard metabolizmas›n› olumsuz etkileyecek, aç›¤a ç›kan
ve konsantrasyonlar› h›zla yükselen serbest oksijen radikalleri hücrelerdeki protein ve lipid içeriklerini öncelikle ve özellikle etkileyecek, protein denatürasyonu ve enzim inaktivasyonunun yan› s›ra
hücre membran› yap›s›nda bulunan çoklu doymam›fl ya¤ asitleri
peroksidasyonu hücre membran geçirgenli¤ini bozacakt›r. Bu du-
453
rum da, kalsiyuma ba¤›ml› ATPase aktivitesini ve kalsiyum tafl›n›m›n› etkileyecek, kalsiyumun sarkoplazmik retikulumdan al›m›n›
bask›layacak, Na/Ca de¤iflimini uyaracak, Na+-K+-ATPase aktivitesi ise bask›lanacakt›r.(17) Bu durum da sarkoplazmik retikülumdan
kalsiyum giriflini art›rarak hücre içi kalsiyum yükünü fazlalaflt›racakt›r. Öte yandan serbest oksijen radikalleri seçici olarak hücre
içi kas›labilir proteinlerin yap›s›n› ve çal›flmas›n› da bozacakt›r. Bu
konuda akla gelen bir baflka soru da "stunned" miyokardda oksijen radikallerinin kayna¤›d›r. Hayvan modellerinde nötrofiller ve
ksantin oksidaz esas kaynak gibi gözüküyorsa da, insanlarda nötrofillerin rolü flüphelidir. Araflidonik asit kaskad›n›n aktive olmas›, katekolaminlerin otooksidasyonu ve miyokard elektron transport zinciri daha önemli gibi durmaktad›r.(9,15)
Günümüzde reperfüzyon sa¤lanm›fl miyokardda oluflan de¤iflikliklerin ve geliflen hasar›n önemli k›sm›ndan, aç›¤a ç›kan serbest oksijen radikalleri sorumlu tutulmaktad›r. Miyokardda geliflen "stunning" ise, iskemi sonras› dokunun oksijenle yeniden karfl›laflmas› ile oluflan de¤iflikliklerin, genel anlam›yla reperfüzyon
hasar›n›n bir parças› olarak kabul edilebilir.(18) Bu kabul önemlidir; çünkü antioksidan tedavi iskemi bafllad›ktan sonra bile verilerek iskemi sonras› reperfüzyonun sa¤lanmas›yla oluflan fonksiyon bozuklu¤unun önüne geçilebilirken, reperfüzyon sonras› antioksidan al›m›n›n ise etkisinin k›s›tl› oldu¤u bilinmektedir. Bir
baflka ilginç nokta da, reperfüzyon hasar›n›n derecesinin iskemi
hasar›n›n derecesi ile do¤ru orant›l› olmas›, dolay›s› ile iskemik
hasar›n, fliddet ve derecesini azaltan kalsiyum antagonistlerinin,
ilaçlar›n repefüzyon hasar› miktar›n› da azaltmas›d›r.
Stunningin hücresel mekanizmalar› gözden geçirildi¤inde artm›fl büyüme hormonun, sarkoplazmik retikulumdaki kapal› Na+ /
454
AKUT M‹YOKARD ‹NFARKTÜSÜ / KOMPL‹KASYONLAR '99
H+ kanallar›n›n, protein kinaz C miktar›n›n azalmas›n›n, ortamda
nitrik oksit düzeyinin azalmas›n›n da rolü olabilece¤ine iliflkin çal›flmalar›n varl›¤›n› göz önünde tutmak gerekmektedir.(19-21) ‹nfarktüs ve onu izleyen reperfüzyon s›ras›nda oluflan doku fonksiyon
bozuklu¤undan, artm›fl doku tümör nekrozis faktör-alfa da suçlanmaktad›r.(22)
‹lginç bir baflka deneysel çal›flmada ise Pagel ve ark., tekrarlay›c› t›kay›c› koroner lezyon oluflturulan köpeklere, RSR13 kod adl›
hemoglobinin oksijene olan afinitesini art›ran bir madde verildi¤inde, bu madde verilmemifl köpeklere oranla stunningin çok daha k›sa sürede ortadan kalkt›¤›n› gözlediler.(23) Bu durum, stunningin
dokunun oksijen açl›¤› sonucu geliflebilece¤i fleklinde yorumlanabilirse de, Schipke ve ark., iskemi sonras› doku oksijen tüketiminin
artmad›¤›n› göstermifllerdir.(24)
Özellikle miyokard infarktüsü ve reperfüzyon sonras› geliflen
stunningde yap›lan histopatolojik çal›flmalarda kollajen düzeninde
bozulma, kollajenaz aktivitesinde art›fl saptanm›fl, matriks metalloproteinaz 1 ve doku metalloproteinaz inhibitörü1 gen ekspresyonunda kontrol grubuna göre azalma, kollajen dönüflümünde artma
bulunmufltur.(25)
"Stunning"e katk›da bulundu¤u düflünülen mekanizmalardan
birisi de ortamdaki nötrofillerin salg›lad›¤› mediyatörlerdir. E¤er iskemi sonras› bu yolla bölgesel kompleman aktivasyonu ve lökositlerin ortamda birikip birbiri ile yap›flmas› söz konusu olursa lökositler serbest oksijen radikallerinin oluflumuna katk›da bulunabilirler. Klinik çal›flmalar henüz bu düflünceyi do¤rulayacak kan›tlar ortaya ç›karmaktan uzakt›r.
455
Klinik bulgular
"Stunning"in klinik aç›dan da önemli oldu¤unu ilk vurgulayan
Bolli olmufltur.(7) Yap›lan deneysel çal›flmalarda hemen tüm türlerde stunningi oluflturmak mümkün olmufltur. Stunningin gerçek
görülme s›kl›¤›n›, fliddetini tam olarak saptamak mümkün de¤ildir.
Ço¤u kez reperfüzyonun sa¤lanmas› ve doku dolafl›m›n›n normale
dönmesi ile miyokard fonksiyonlar› normale dönece¤i için, stunningin saptanmas› mümkün olmaz. Baz› durumlarda ise fonksiyon
bozuklu¤unun derecesi ve fliddeti ciddi hemodinamik bozukluklara, hatta kardiyojenik floka neden olur. Özellikle hastalar› bu durumdan korumak ve geliflmiflse bu durumun en az hasarla atlat›labilmesi için, tan›n›n k›sa zamanda do¤rulanmas›, enerjik bir ilaç tedavisi ya da baz› giriflimsel yöntemlere baflvurulmas› gerekebilir.
Giriflimsel yöntemler, örne¤in balon anjiyoplasti sonras› da stunningin geliflebilmesi tablonun daha da karmafl›k bir hale gelmesine
neden olabilir. Bolli, esas önemli olan›n, sol ventrikül fonksiyonlar›nda düzelme olup olmad›¤›, bozuklu¤un geçici olup olmad›¤›n›
belirtmifl ve afla¤›daki klinik durumlar›n seyri esnas›nda stunningin
geliflebilece¤ine dikkat çekmifltir:(26)
1. Akut miyokard infarktüsü sonras› erken reperfüzyon ve
"stunning"
2. Koroner balon anjiyoplastinin indükledi¤i iskemi sonras›
"stunning"
3. Karars›z anjina seyri s›ras›nda "stunning"
4. Uzun süre devam eden varyant anjina sonras› "stunning"
5. Egzersiz sonras› "stunning"
6. Kalp cerrahisi sonras› "stunning"
7. Kalp nakli sonras› "stunning"
456
Akut miyokard infarktüsü sonras› reperfüzyonun sa¤lanmas›na
ra¤men sistolik ve diyastolik fonksiyonlar›n hemen düzelmemesi,
stunningin en iyi bilinen örneklerinden biridir. Seri halde belli aral›klarla bölgesel sol ventrikül fonksiyonlar›n›n ölçümü ile stunningin derecesi ve devam edifl süresine karar verilebilir. Akut miyokard infarktüsü sonras› trombolitik tedavi ile damar›n aç›lmas› ve dolafl›m›n normal ya da normale yak›n hale gelmesi sayesinde, sol ventrikül fonksiyonlar›n›n büyük k›sm› reperfüzyondan itibaren üç ile on dört gün
içersinde düzelir. Schmidt ve ark. sol ventrikül sistolik fonksiyonlar›nda normale dönüfl süresinin 3 gün ile 6 ay aras›nda olabilece¤ini bildirmifllerdir.(27)
Miyokard infarktüsü sonras› erken tromboliz ile damar aç›kl›¤›
sa¤land›¤›nda sistolik ve diyastolik fonksiyonlar›n normale dönme h›z›n› belirleyen faktörler flöyle s›ralanabilir:
1. Kollateral damarlar›n varl›¤› ve yayg›nl›¤›
2. Trombolitik tedavi verilme zaman› (Reperfüzyon öncesi iskemi süresi)
3. Damar t›kanmas›ndan etkilenen miyokard›n geniflli¤i (infarktüsün yayg›nl›¤› ve yerleflim yeri), Ön duvar miyokard infarktüsü sonras› geliflen ventrikül fonksiyon bozuklu¤u, inferiyor
infarktüse oranla daha uzun süreli ve daha ciddidir.
4. Tromboliz sonras› damar aç›kl›¤›n›n bütünü ile sa¤lan›p sa¤lanmamas› (rezidüel stenoz)
5. Stunning geliflimini tan›mlama ve izlemekte kullan›lan yöntemin türü ve kullan›lma süresi; bu konu özellikle önemlidir,
çünkü her yöntemin duyarl›l›¤› farkl›d›r, ayr›ca stunning sürecinin ne zaman tam anlam› ile sonuçlanaca¤› belli de¤ildir.
457
Akut miyokard infarktüsü sonras› stunningin geliflmesi aç›s›ndan
cinsiyet fark› bulunmamaktad›r; kad›n ve erkeklerde görülme s›kl›¤›
eflittir. Östrojen akut miyokard infarktüsü sonras› serbest oksijen radikallerinin geliflimini s›n›rlad›¤› için stunning menapoz öncesinde
daha hafif derecede geliflir; daha erken kaybolur. Oysa menapoz sonras› kad›n hastalar bu üstünlüklerini yitirirler.(28) Tekrarlayan infarktüsün, preinfarktüs anjinan›n, koroner risk faktörlerinin (diyabetes mellitus, hipertansiyon,vb.) varl›¤›n›n stunning görülme s›kl›¤›n› etkiledi¤i gösterilememifltir.
Stunningin tart›flmas›z deneysel en iyi örne¤i ise, koroner balon
anjiyoplastidir.(7,29) Ancak, baflar›l› ve komplike olmayan anjiyoplasti
s›ras›nda çoklu balon dilatasyonu yap›lmas› bile, damar›n t›kal› kalma
süresi yeterince uzun olmad›¤› için, belirgin sistolik fonksiyon bozuklu¤una yol açmazken ya da oluflan kas›lma bozuklu¤u 3-15 dakika
içersinde düzelirken, diyastolik fonksiyon bozuklu¤u az ya da çok her
olguya efllik eder.(30) Stent uygulamas›, perfüzyon balonu gibi uzun süre balon fliflirmesi hallerinde, sistolik ve diyastolik fonksiyonlar›n normale dönmesi üç güne kadar uzayabilir.(29)
Karars›z anjina pektoris varl›¤›nda da stunning s›k gözlenen bir
süreçtir. Miyokard nekrozunun olmad›¤› bu klinik durum, t›bbi tedavi ile 7-10 gün içerisinde düzelme gösteren sistolik ve diyastolik fonksiyon bozuklu¤u vakalar›n % 50’sinden fazlas›nda saptanabilir.(31-32)
Ancak burada göz ard› edilmemesi gereken durum, karars›z anjinaya
s›kl›kla sessiz iskeminin ya da hiberne miyokard›n da efllik edebilece¤idir. Bilindi¤i gibi sessiz iskemide hastada, herhangi bir semptoma
yol açmayan k›sa süreli beslenme yetersizli¤i söz konusudur. Hiberne
miyokard ise, kronik az kanlanan miyokardda geliflen fonksiyon bozuklu¤udur. O nedenle karars›z anjinada stunning tan›s› ancak doku
kanlanmas›n›n normal oldu¤unun saptanmas› ile konulabilir.
458
Stunninge efllik eden bir baflka klinik tablo ise fizik egzersiz
sonras›d›r.(33) Egzersiz, hem diyastol süresini k›saltarak hem de oksijen tüketimini art›rarak, koroner kanlanma normal olmas›na ra¤men, öncelikle diyastolik fonksiyon bozuklu¤una neden olabilir.
S›k aralarla tekrarlayan varyant anjina ya da Prinzmetal anjinada da
düflünülüp tan›sal yöntemler uyguland›¤›nda geçici sistolik ve diyastolik fonksiyon bozuklu¤u saptanabilir.(34)
Koroner damar cerrahisi esnas›nda önce tüm miyokardda iskemi oluflmakta daha sonra revaskülarizasyonun gerçekleflmesi ile bir
süre kas›lma ve gevfleme yetersizli¤i görülmektedir. Bu tablo bazen
cerrahi sonras› kalp debisinin uzun süre düflük seyretmesinden de
sorumlu olabilir.(35)
Literatürde kalp transplantasyonu sonras›nda donör kalbinin
36 saate kadar fonksiyon kayb› içerisinde kalabilece¤i bildirilmektedir.(36) ‹lginç olan bir baflka nokta, ventrikül fibrilasyonu sonras›
resüssite edilmifl kiflilerde sol ventrikül fonksiyonlar›n›n normale
dönmesinin günler sürebilmesidir. Bu durumdan stunning kadar
metabolik asidoz da sorumlu olabilir.
Stunninge özgü klinik bir bulgu mevcut de¤ildir. Hasta hafif bir
soluk darl›¤›ndan, halsizlik ve yorgunluktan yak›nabilir. Anjina
pektoris, miyokard infarktüsü sonras› verilen trombolitik tedavi
sonras› geliflen stunningin bir belirtisi olabilir. Cerrahi sonras› geliflen stunning s›v›-elektrolit bozukluklar› ile maskelenebilir. Bafl a¤r›s› ve bafl dönmesi olabilir. Fizik inceleme tamamen normal olabilece¤i gibi hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon, akci¤er bazallerinde ince raller saptanabilir. Stunning ço¤unlukla hastada var olan
koroner arter hastal›¤›n›n bir parças› olarak seyreder.
459
Tan y ntemleri
Akut miyokard infarktüsü sonras› erken dönemde sol ventrikül
fonksiyonlar›nda gerilemeye yol açan en önemli durum genifl bir
nekroz alan›ndan çok, geliflen geçici stunninge ba¤l›d›r. Dolay›s› ile
erken dönemde bölgesel kanlanma yeniden sa¤lan›rsa, miyokard
fonksiyon bozuklu¤u bir süre sonra önemli ölçüde geriye dönecektir.
Stunningin varl›¤› ve yayg›nl›¤›n› klinik olarak saptamakla miyokard›n kas›labilme rezervini, metabolizmas›n›, membran bütünlü¤ünü anlamak mümkündür. Klinikte miyokardda iskemi sonras›
fonksiyon bozuklu¤unun saptanmas›nda kullan›lan yöntemler;
1. Pozitron emisyon tomografi (PET)
2. Nükleer kardiyolojik yöntemler
3. Dobutamin ekokardiyografi olarak say›labilir.(7,37)
Pozitron emisyon tomografi
Pozitron emisyon tomografi, kronik iskemi ve sol ventrikül
fonksiyon bozuklu¤unda canl› doku varl›¤›n›n saptanmas›nda, metabolizman›n belirlenmesinde çok önemli yere sahip, ancak çok pahal› ve karmafl›k bir tan› yöntemidir.(38) PET, stunning tan›s›nda günümüzde alt›n standart olarak kabul edilmektedir. PET yoluyla az
beslenen doku ve hücrelerdeki glukoz kullan›m› saptanabilir, doku
kanlanmas› ile olan uyumsuzluk araflt›r›labilir. Normal miyokard
hücresi enerji gereksinimini esas olarak ya¤ asitlerinden sa¤larken
iskemi varl›¤›nda miyokard, enerjisinin büyük k›sm›n› glukozdan
karfl›lar. Ancak bunun gerçekleflebilmesi için glukozun ilgili dokuya ulaflmas› ve glikolitik yollar›n çal›flmas› gereklidir.(39) O halde miyokard dokusunun glukoz kullanma derecesi dolayl› olarak iskemi
460
derecesi hakk›nda fikir verecektir. Bu amaçla, canl› miyositler taraf›ndan al›n›p fosforilasyonda tüketilen F18-flourodeoksiglukoz ya
da trikarboksilik asit siklusunda yer alan C-11 acetate kullan›lmaktad›r. Bu maddelerin kullan›m ya da tüketim h›z› bölgesel miyokard metabolizmas› hakk›nda ayr›nt›l› bilgi verecektir. PET yoluyla
miyokard kanlanmas›n› ölçebilmek amac›yla O15 iflaretli su ya da
N13 iflaretli amonyak kullan›l›r. Böylece metabolizma ile doku kanlanmas› aras›nda uyumsuzluk olup olmad›¤› araflt›r›labilir. Doku
kanlanmas› normalken tüketilen F18-flourodeoksiglukoz miktar›n›n azl›¤› stunning lehine kabul edilir. PET’in canl› fakat fonksiyon
kayb› gösteren dokunun saptanmas›ndaki duyarl›l›¤› çeflitli çal›flmalarda %85-92 aras›nda bulunmufltur.(37,40) Her yerde yap›lamamas›, sarf giderlerinin yüksekli¤i, çok pahal› ve karmafl›k bir teknik
olmas› gibi nedenlerle PET’in kullan›l›m› s›n›rl›d›r. Sol ventrikül
fonksiyonlar›n›n ölçülememesi de bir di¤er k›s›tl›l›¤› gibi durmaktad›r.
N kleer kardiyolojik incelemeler
Talyum-201 SPECT: Bir potasyum analo¤u olan talyum, canl› ve
hücre membran bütünlü¤ü bozulmam›fl miyokard hücreleri taraf›ndan al›n›r ve kolayca hücrelerden sal›n›rken nekroze kesimler
talyumu tutmaz. Talyum-201 SPECT ile miyokard kanlanmas›n›n
gösterilmesinde çeflitli protokoller kullan›lmaktad›r. Bunlar aras›nda stres (egzersiz) ve istirahatin erken döneminde görüntü alma (3-4
saat sonra), egzersiz ve istirahatin geç döneminde (24 saat sonra)
görüntü alma, talyumun yeniden enjeksiyon protokolü, yaln›zca istirahat görüntülerinin de¤erlendirilmesi say›labilir.(37) Bu konuda en
yayg›n kullan›lan protokole göre, akut miyokard infarktüsü geçiren
461
hastan›n kalbi eforla veya ilaçla h›zland›r›ld›ktan sonra ortalama
3-5 miliküri talyum-201 parenteral pufle edilir. Stres sonras› görüntülerin al›nmas›ndan 3-4 saat sonra istirahat görüntüleri al›n›r. Her
iki görüntüde talyum tutmayan kesimler skar dokusu olarak de¤erlendirilirken, egzersiz görüntüsünde tutulan talyumun istirahatte
tutulmamas›, redistribüsyon olarak de¤erlendirilerek dokunun
canl› ve iskemik oldu¤u belirlenir. Ancak bu görüntünün elde edilmemesi her zaman dokunun canl› olmad›¤›n› göstermeyebilir.
Grunwald ve ark., yukar›da sözü edilen protokolle miyokard›n canl› olmad›¤›na karar verilen hastalar›n yar›ya yak›n k›sm›nda, koroner baypas sonras› tekrarlanan talyum 201 SPECT çal›flmas› ile
kanland›r›lan miyokard dokusunun canl› oldu¤unu saptad›lar.(41)
Bonow ise benzer hasta grubunu ameliyat sonras› PET ile de¤erlendirirerek benzer sonuca ulaflt›.(42)
Egzersizi takiben verilen talyum-201 sonras› istirahat görüntülerinin 24 saat sonra al›nmas› da mümkündür. Çeflitli çal›flmalar,
böylece iskemik miyokard›n görüntülenmesinde yöntemin duyarl›l›¤›n›n artt›¤›n› buna karfl›n bu yolla daha fazla say›da miyokard
nekrozu tan›s›n›n kondu¤unu göstermifltir.(26,37,43)
Talyum enjeksiyonunun geç dönemde tekrarlanmas› ile, ilgili
miyokard segmentlerinde hareketin daha ayr›nt›l› olarak incelenmesi mümkündür. Ancak incelemenin uzun süreyi ve miyokard›n
üç kez say›m›n› gerektirmesi, ilk anlat›lan protokole oranla iki kat
miktarda talyum-201 kullan›lmas› yeniden enjeksiyon prot›okollerinin çok yayg›n kullan›l›m›n› engellemektedir. Ek olarak talyum
sintigrafisi ile sol ventrikül fonksiyonu de¤erlendirilemedi¤i için,
bu konuda ek bir baflka tan› yöntemine gerek duyulmas› da yöntemin s›n›rl›l›¤› gibi gözükmektedir.
462
Teknesyum-99m ile i aretli sintigrafiler: Bu bafll›k alt›nda Tc-
99m-sestamibi, Tc-99m-teboroxime ve Tc-99m-isonitril say›labilir.(44)
Tc99m-sestamibinin miyokard taraf›ndan al›nmas› talyum-201
den farkl›l›k gösterir. Talyumun hücre içine al›nmas› potasyum gibi enerji gerektiren, aktif bir ifllem iken, sestamibi lipofilik özelli¤i
nedeni ile enerji gerektirmeden ancak hücre ve mitokondri membran›n›n bütünlü¤ünü korumufl olma koflulu ile hücre içine al›n›r.
Yap›lan çal›flmalarda istirahat halinde hücrenin sestamibi al›m› ile
koroner dolafl›mdaki azalma aras›nda do¤rusal bir iliflki bulunmufltur.(37) Bu özelli¤i aç›s›ndan da Talyum-201 ile benzerdir. Akut miyokard infarktüsü sonras› yap›lan bir çal›flmada trombolitik tedaviden bir hafta sonra yap›lan sintigrafi bulgular› geç dönem ejeksiyon
fraksiyon bulgular› ile paralel bulunmufltur. Bu da stunned miyokard›n belirlenmesinde Tc-99m-sestamibinin kullan›labilece¤ini
göstermektedir. Ancak redistribüsyonun pratikte olmad›¤› da hat›rlanmal›d›r.
Tc99m-teboroksim’in ise miyokard hücresinden at›l›m ya da temizlenme h›z› bölgesel kan ak›m› ile paralellik göstermektedir.(37)
Teknesyum-99m isonitril miyokard kanlanmas›n› ve canl›l›¤›n›
göstermekte kullan›lan bir baflka radyonüklid maddedir.(45) Bu
madde kullan›larak al›nan görüntülerde canl› olmayan dokunun
Tc-99m iflaretli isonitrili tutmad›¤› görülür. Daha net bir görüntünün elde edilmesi ve potansiyel olarak sol ventrikül fonksiyonu
hakk›nda da bilgi verebilece¤inin çeflitli çal›flmalarda bildirilmesi
yöntemin üstünlü¤ü gibi gözükse de pahal›l›¤› yöntemin s›n›rl›l›¤›n› oluflturmaktad›r.(45,46)
Rubidyum -82 sintigrafisi: Rubidyum-82 k›sa yaflam süreli bir
katyon olup sarkolemma fonksiyonlar›n› gösterir. Hem canl› hem
463
de nekrotik doku taraf›ndan al›n›rsa da nekrotik miyokardda birikime u¤ramaz. Dolay›s› ile nekrotik ya da fibrotik alanlar düflük
radyonüklid aktivite gösterir. Talyum-201 sintigrafisine benzer bilgi verir.(37)
Stres ekokardiyografi
Miyokard bölgesel duvar hareketlerinde, bir baflka deyiflle sistol
s›ras›nda miyokard›n kal›nlaflma derecesinde, istirahat halinde ve
pozitif inotrop ajanlarla gözlenen de¤ifliklikler, stres ekokardiyografinin temelini oluflturmaktad›r. Dobutamin baflta olmak üzere dopamin ve isoproterenol bu amaçla kullan›lmaktad›r. Stres ekokardiyografi tan›da oldu¤u kadar prognozun belirlenmesinde de
önemli rol almaktad›r.(47) Bu konuda de¤iflik protokoller olmakla
beraber en s›k kullan›lan; protokol gere¤i dobutamin üçer dakikal›k infüzyonlar halinde 5 mikrog/kg/dk’dan bafllay›p 10, 20, 30, 40
mikrog/kg/dk’ya dek yükseltilir. Amaç maksimum kalp h›z›na ulaflabilmektedir. E¤er kalp yeterince h›zlanmaz ise atropin de verilebilir. ‹nfüzyon öncesi, düflük doz infüzyonda, maksimum kalp h›z›na ulafl›ld›¤›nda ve infüzyon sonras› düzelme döneminde tekrar
tekrar kayd› yap›lan ekokardiyografik görüntülerde bölgesel duvar
hareketleri karfl›laflt›r›l›r. Düflük doz dobutamin kayd›nda sistolik
kal›nlaflman›n ve istirahat dönemine oranla duvar hareketlerinin
düzelmesi, buna karfl›l›k infüzyona devam edilmesi durumunda
bölgesel duvar hareketlerinde bozulma ile birlikte sistolik kal›nlaflmada azalma, myokard›n kronik iskemik yan›t› olarak kabul edilebilir. Bu durum dokunun canl› oldu¤unu, fonksiyonunun bozulmufl oldu¤unu gösterir. Watada’n›n çal›flmas›nda, akut ön duvar
miyokard infarktüsü sonras› anjiyoplasti yap›lan hastalarda düflük
464
doz dobutamin ile yap›lan stres ekokardiyografinin miyokardda
stunningi saptamada duyarl›l›¤› %83, özgüllü¤ü %86 olarak bulunmufltur.(48) Dobutamin, stres ekokardiyografi tüm duvarlardaki
stunningi benzer duyarl›l›k ve özgüllük ile belirleyebilmektedir. Literatürde dobutamin stres ekokardiyografinin yatak bafl› Troponin
T testi ile kombine edilmesi durumunda miyokard nekrozunun olmad›¤›n›n da kan›tlanm›fl olaca¤› bildirilmektedir.(49) Dobutamin
stres ekokardiyografi iskemi sonras› fonksiyon bozuklu¤unun saptanmas› ve prognozun belirlenmesinde de duyarl›d›r.(50,51) Bir baflka
çal›flmada, deneysel olarak stres ekokardiyografi albuneks kullan›larak yap›lan miyokardiyal kontrast ekokardiyografi ile, kombine
edilerek miyokarddaki kas›lma azl›¤› olan bölgelerin kanlanmas›n›n normal olup olmad›¤› saptanabilmekte, stunning tan›s› kesin
olarak konulabilmektedir.(52) Yagita ve ark.’n›n yapt›¤› bir çal›flmada
ise, stres ekokardiyografi protokolü esnas›nda mitral kapaktan al›nan pulse Doppler ak›m örnekleri ve sol ventrikül sistol ejeksiyon
fraksiyonu çal›fl›larak, diyastolik ve sistolik fonksiyonlar›n ne kadar
sürede düzeldi¤i kaydedilebilir hale gelmifltir.(53) Dobutamin stres
ekokardiyografi transözofajial görüntülerle birlikte de¤erlendirilerek, daha net sonuçlara da ulafl›labilir. Gerek stres ekokardiyografide gerekse talyum-201 miyokard perfüzyon sintigrafisinde dipridamol kullan›larak da benzer duyarl›l›k ve özgüllükle stunning tan›s›
konabilmektedir.(26)
Tedavi
Stunning esas olarak iskemi sonras› kan ak›m› normale döndü¤ü halde devam eden fonksiyon bozuklu¤u oldu¤u için, tedavinin
465
temelini oluflturan reperfüzyonun sa¤lanmas› zaten olmufl durumdad›r. Fonksiyon bozuklu¤u zamanla gerileyece¤i için tedaviye gerek olmad›¤› da düflünülebilir. Fakat fonksiyon bozuklu¤u ventrikülün büyük bir k›sm›n› kapl›yor ve hastan›n hemodinamisini bozuyorsa, fonksiyon bozuklu¤unun bir an önce giderilmesinde miyokard›n desteklenmesi, bu deste¤i zorlaflt›ran taflikardi, hipovolemi, kontrolsüz hipertansiyon, hipertermi gibi faktörlerin giderilmesi ya da kontrol alt›na al›nmas› gerekir.(54)
Deneysel çal›flmalar›n sonuçlar›ndan da yola ç›karak stunning
ve etkilerini daha k›sa zamanda ortadan kald›rmak için klinikte
kullan›labilece¤i düflünülen belli bafll› ilaç gruplar› Tablo 2'de görülmektedir.
1. Kalsiyum antagonistleri
2. Antioksidanlar
3. Pozitif inotropik ajanlar
4. Vazodilatörler
5. Adenosin
6. Anjiyotensin konverting enzim inhibitörleri olarak say›labilir.
Kalsiyum antagonistleri
Kalsiyum antagonistlerinin stunning üzerine hem olumlu hem
de olumsuz etkileri oldu¤u kabul edilmektedir. Kalsiyum antagonistlerinin akut miyokard infarktüsü sonras› geliflen reperfüzyon
hasar›na ba¤l› miyokard fonksiyon bozuklu¤u üzerine baz› olumlu
etkileri 1980’lerde yay›nlanan çeflitli deneysel çal›flmalarla dikkat
çekmifltir.(55) Ortalama 10-15 dakikal›k iskemi yarat›lan hayvanlarda koroner arterin t›kanmas›ndan 2-10 dakika önce infüzyon yo-
466
luyla verilen kalsiyum antagonistleri miyokardda "stunning" durumunu belirgin derecede azaltm›flt›r. Kalsiyum antagonistleri miyokard›n norepinefrin depolar›n› azaltarak, reperfüzyon döneminde
miyokard hücresi içinde daha az kalsiyum iyonu toplanmas›na önayak olup, enzim sal›n›m›n› ve bu yolla mekanik kas›lma bozuklu¤unu azaltarak etki gösterirler. Pryzlenk ve arkadafllar›, reperfüzyon
sa¤lanmas›ndan itibaren intrakoroner düflük doz nifedipine infüzyonu yapt›klar›nda kas›lma bozuklu¤unun daha k›sa sürede düzeldi¤ini gözlediler.(56) Bu durumdan infüzyon esnas›nda yükselen intrastoplazmik kalsiyum düzeyinin sorumlu olabilece¤ine dikkat
çektiler. Ancak bu çal›flmada, serbest oksijen radikalleri de belirlenen dozdaki nifedipin infüzyonu sonras› yüksek düzeylerde saptanm›flt›. Bu durum ise membran geçirgenli¤ini bozmak suretiyle
serbest oksijen radikallerinin hücreyi olumsuz etkileme süresini ve
fonksiyon bozuklu¤u sürecini uzatmaktayd›. Bu etkiyi ortadan kald›rman›n ancak çok yüksek doz nifedipin infüzyonu yapmak ile
mümkün oldu¤u belirlenmifltir. Kalsiyum antagonisti olarak nisoldipin infüzyonunun uyguland›¤› bir baflka deneysel çal›flmada, reperfüzyonun sa¤lanmas›n›n (birlikte ilk 5 dakikada bafllanmas› koflulu ile) olumlu etki gösterdi¤i, infüzyonun gecikmesi durumunda
ise sitozoldeki kalsiyum konsantrasyonunu azalt›p miyokard kas›lmas›n› olumsuz etkileyerek fonksiyon bozuklu¤unun fliddetini art›rd›¤› saptanm›flt›r. Köpekler üzerinde yap›lan bir baflka çal›flmada,
nisoldipin infüzyonu ancak koroner oklüzyon olmadan önce bafllan›rsa, koroner t›kan›kl›¤›n kald›r›l›p reperfüzyonun oluflmas› ile geliflen iskemi sonras› fonksiyon kayb›n› önlemekte; buna karfl›l›k iskemi olufltuktan sonra yap›lan infüzyonun miyokard fonksiyonlar›n›n düzelmesinde katk› yaratmad›¤› rapor edildi.(55) Öte yandan
Taylor ve ark. Köpeklerde diltiazem infüzyonunu koroner oklüz-
467
yondan 30 dakika önce bafllay›p, koroner t›kan›kl›¤›n ortadan kald›r›lmas›ndan 3 saat sonras›na kadar sürdürdükleri iskemi sonras›
fonksiyon bozuklu¤unun dolafl›m›n düzelmesi ile k›sa zamanda ortadan kalkt›¤›n› bildirdiler.(57) O halde kalsiyum antagonistlerinin
akut miyokard infarktüsü sonras› geliflmifl "stunning"in giderilmesindeki katk›lar› s›n›rl› olarak kabul edilebilir. Koroner balon anjiyoplasti gibi, programl› koroner t›kanma öncesi verilecek kalsiyum
antagonistleri ise uzun sürebilecek balon anjiyoplasti sonras› iskeminin daha az fliddetli geliflmesine ve fonksiyon kayb›n›n daha h›zl› düzelmesine katk›da bulunabilirler. Yap›lan çal›flmalar iskeminin
ortadan kald›r›lmas› ile birlikte ilk bir iki dakikada verilecek yüksek
dozda kalsiyum antagonistlerinin de yarar›ndan söz etmektedir.
Opie ve ark. reperfüzyon hasar›n›n geliflmesi ve giderilmesi esnas›nda kalsiyumun durumunu belirleyen bir teori ortaya att›lar.
Bu teoriye göre iskemi ile birlikte sitozol kalsiyum düzeyi yükselmektedir. Reperfüzyonun bafllamas› ile birlikte kalsiyum düzeyi iki fazda
incelenebilir: Birinci fazda sitozole erken dönem kalsiyum ak›fl› olmakta kalsiyum düzeyi daha da yükselmektedir. Bunun nedeni kalsiyumun Na-Ca de¤iflim kanallar› yoluyla ya da hasara u¤ram›fl sarkolemma yoluyla geçifl yapmas›d›r. Bu dönemde miyokard fonksiyonlar›nda kayda de¤er bir bozukluk saptanmaz. ‹kinci faz ise miyokard fonksiyonlar›n›n kötüleflti¤i dönemdir, sitozol kalsiyum hafif art›fl sonras› normal düzeye hatta o düzeyin alt›na düfler. Kalsiyum antagonistleri ilk fazda yararl› etki gösterirken ikinci fazda miyokard kas›lmas›n› daha da olumsuz etkileyerek zararl› olurlar.(58-59)
Akut miyokard infarktüsü sonras› erken dönemde kullan›lan
magnezyum da yüksek konsantrasyonlarda kalsiyum antagonisti
olarak görev görür. Akut miyokard infarktüsü geçirmekte olan
2136 hastan›n randomize edildi¤i LIMIT-2 çal›flmas›nda magnez-
468
yumun erken dönemde ilaçla veya kendili¤inden tromboliz öncesi
standart tedaviye eklenmesi, iskemi sonras› stunningin k›sa sürede
gerilemesini sa¤lam›flt›r.(61) Buna karfl›l›k magnezyumun yararl› etkisinin görülmedi¤i ISIS-4’te bunun nedeninin magnezyumun
tromboliz sonras› verilmesinin yani stunning gelifltikten sonra uygulanmas›n›n oldu¤u savunulmaktad›r.(62) Amilorid gibi Na-H de¤iflimini durduran ilaçlar da reperfüzyon s›ras›nda sitozol kalsiyum
içeri¤ini art›r›rlar.
Antioksidanlar: Miyokard reperfüzyon hasar›n›n oluflumunda
serbest oksijen radikallerinin rolünden söz edilmiflti. Her ne kadar
serbest oksijen radikalleri iskeminin geliflmesinden saatler sonra serumda ve dokuda saptanabilir hale gelse de, stunningin k›sa zamanda giderilebilmesi, fonksiyon kayb›n›n gerilemesi için antioksidanlar›n erken dönemde tercihan reperfüzyonun bafllamas› ile birlikte verilmesi gereklidir.(63) Yine de tedavinin iskemi sonras› miyokard fonksiyonlar›ndaki bask›lanmay› tamamen giderdi¤ini, düzelmenin tam olabilece¤ini söylemek güçtür. Antioksidan tedavi ile
stunningin geriletilmesi ya da önlenmesi ile ilgili klinik deneyimler
s›n›rl›d›r. Serbest oksijen radikali oluflumunu engelleyen allopurinolün koroner by-pas cerrahisi sonras› stunningi azaltt›¤› ufak bir
hasta grubunda bildirilmifltir.(64) Flaherty’nin çal›flmas›nda ise akut
miyokard infarktüslü hastalarda, primer anjiyoplasti s›ras›nda rekombinan insan süperoksitdismutaz uygulamas›n›n sol ventrikül
üzerinde herhangi bir olumlu etkisi saptanmam›flt›r.(65)
Pozitif inotropik ila lar: Madem ki stunning miyokard kas›lma
bozuklu¤udur, miyokard infarktüsü sonras› kanlanman›n yeniden
sa¤lanmas›na ra¤men devam eden kas›lma bozuklu¤u miyokard
kas›lmas›n› art›ran ilaç deste¤i ile daha erken ortadan kald›r›labilir.
469
Bu düflünce ne yaz›k ki klinik aç›dan geçerlili¤i tam olmayan bir
görüfltür. Kas›labilirli¤in art›r›lmas›na yönelik bu tür çabalar miyokard›n oksijen tüketimini art›rarak iskemi sahas›n›n genifllemesi ve
yeniden infarktüs ile sonuçlanabilir. Norepinefrin, epinefrin, isoproterenol, ksamoterol, dopamin, dobutamin gibi pozitif inotrop
ilaçlar›n yan› s›ra AR-L-57 ve EMD60263 isimli kalsiyum duyarl›l›¤›n› art›ran maddeler de bu amaçla kullan›lm›fl, ama yararl› etkileri
gösterilememifltir.(54,66)
Vazodilat rler: Akut miyokard infarktüsü sonras› kanlanmay›
art›rarak kas›lma bozuklu¤unu k›sa sürede düzeltmek ya da önlemek fikri, birçok araflt›r›c›y› kapiller düzeyde bile olsa kanlanmay›
art›rma çabas›na yöneltmifltir. Oysa damarlar›n dilate olma geniflleme yetene¤inde farkl›l›k yoktur, damarlar› daha fazla geniflleterek
fonksiyon bozuklu¤unu önlemek ya da azaltmak mümkün de¤ildir.
Adenozin: Adenozin ATP’nin y›k›l›m› ile ortaya ç›kan endojen
bir nükleoziddir. Sempatik sinir uçlar›ndan norepinefrin sal›n›m›n›
azaltarak, hücre içi yüksek enerjili fosfat deposunu sürdürüp bu
yolla adenilat siklaz düzeyini düflürür. Böylece kalp hücresindeki L
tipi kalsiyum kanallar›n› bloke ederek, miyokard oksijen tüketimini azalt›r ve ATP’ye ba¤›ml› K kanallar›n› uyararak erken dönemde
artm›fl olan hücre içi kalsiyum miktar›n› azalt›r ve miyokard›n lokal
kanlanmas›n› art›rarak etkisini gösterir. Akut miyokard infarktüsünde henüz iskemi geliflmeden verilen adenozin veya internal adenozin konsantrasyonunda art›fl sa¤lanmas› miyokard fonksiyon bozuklu¤unun geliflme fliddetini ve miktar›n› azalt›r. Deneysel çal›flmalarda, reperfüzyonun bafllamas› ile birlikte üç saat süreyle yap›lan adenozin infüzyonunun doku ATP içeri¤ini 90 kat art›rd›¤› gösterilmifltir. Kalp cerrahisi s›ras›nda kardiyoplejik solüsyona eklenen
470
adenozin cerrahi sonras› miyokard stunningini azaltmaktad›r.
Stunning esnas›nda varl›¤› Bolli taraf›ndan 1992’de saptanan bölgesel kapiller düzeydeki direnç art›fl› da adenosine ile geriletilmektedir.(67) Bu konuda klinik uygulamalar s›n›rl›d›r.
Anjiyotensin konverting enzim inhibit rleri: ACE inhibitörleri-
nin akut miyokard infarktüsü sonras› erken dönemde, yeniden
kanlanma ile iliflkili geçici miyokard hasar›n› önledi¤i ya da azaltt›¤› baz› deneysel çal›flmalarda gösterilmifltir. Burada geçerli olan mekanizma muhtemelen bradikinin etkinli¤inin artmas› ve bu yolla
NO ve prostasiklin düzeylerindeki art›flt›r.(68) Baz› çal›flmalarda -SH
grubu içeren ACE inhibitörlerinin antioksidan özellikleriyle stunningi azalt›c› etkilerinden söz edilmekte ise de enalaprilin olumlu
etkisi de bildirilmifltir. Enalaprilin etkilerinin indometazin ile durdurulmas›, etkisini prostaglandinler üzerinden gösterdi¤ini düflündürmektedir.(63) Konuya iliflkin klinik çal›flmalar henüz fikir verecek
düzeyde de¤ildir.
Di er ila lar: Beta blokerlerinde stunningin düzelme sürecini
h›zland›rd›¤› bildirilmektedir. Betamimetik ilaçlar da hem kas›labilirli¤i hem de diyastolde gevflemeyi art›rabilir ama bu etki reseptörler doygunlu¤a eriflince kaybolur. Ubikuinon (coenzymeQ10) iskeminin etkisinin kalkmas›n› deneysel olarak h›zland›rmaktad›r. ATP
düzeyini art›ran (ribose, AICAR), ya da ATP y›k›m›n› geciktiren
maddelerin (EHNA, NBMPR vb.), adenosin deaminaz inhibitörlerinin (pentostatin) etkinli¤ini gösteren deneysel çal›flmalar mevcuttur. Trimetazidin de deneysel olarak umut veren ilaçlardan birisidir. Clonidine, heksarelin, peptidil dipeptidase epoprostenol, monofosforil lipid A, conneksin43, protein kinase C aktivatörü, L-arginin, interlökin-6, calpain, oksifedrine, karnitine, IB-MECA, riya-
471
nodin ve benzeri maddeler, atriyal pacing gibi mekanik yöntemler
ilerde stunningin h›zla düzelmesinde, ya da oluflumunun azalt›lmas›nda yer bulabilecek deneysel çal›flmalara konu olmaktad›rlar. Gelecekte Doppler wire yönteminin yayg›nl›k kazanmas› ve koroner
ak›m rezervinin rahatl›k ve kolayl›kla ölçülebilir hale gelmesi ile
stunning daha erken tan›n›r hale gelebilecektir.(69) Bu maddelerin ya
da yöntemlerin klinik aç›dan önem tafl›y›p tafl›mad›klar›n› zaman
gösterecektir.
Sonuç olarak, miyokardiyal stunning, baflta akut miyokard infarktüsü sonras› erken trombolitik tedavinin
uygulanmas› ya da koroner anjiyoplastide damar›n ortalama 5 ila 20 dakika t›kal› kalmas› sonras› koroner
dolafl›m›n normal ya da normale yak›n sa¤lanmas›na
ra¤men bir süre devam eden bölgesel sistolik ve diyastolik fonksiyon bozuklu¤udur. Stunningin devam etme ve düzelme süresi miyokard›n önceki rezervine,
kalp h›z›na, t›kanman›n süresine, koroner dolafl›m›n
yeniden sa¤lanma h›z›na, vücut s›cakl›¤›na ve çok say›da henüz tam tan›mlanmam›fl faktöre ba¤l›d›r. Stunning tedavisinde deneysel çal›flmalarda kullan›lan
madde ve ilaçlar›n hiçbiri stunningin düzelmesinde
ideal yere sahip de¤ildir. Oluflumunun önlenmesi ya
da oluflan stunningin düzelmesi, kan ak›m›n›n olabildi¤ince erken ve tam olarak sa¤lanmas› ile mümkündür.
Bu ise erken tan›y› gündeme getirmektedir. Dobutamin stres ekokardiyografi ve talyum-201 SPECT ile dolafl›m› normal olan, kas›lma ve gevfleme fonksiyon bozuklu¤u gösteren miyokard segmentlerini tan›mlamak
472
mümkündür. Tan›n›n esas›n› "stunningi akla getirmek" oluflturmaktad›r. Yaln›z miyokard infarktüsü
sonras› de¤il, karars›z anjina, aç›k kalp cerrahisi, kardiyopulmoner canland›rma sonras› gibi bir çok klinik
tabloya efllik eden ve baz› durumlarda hemodinaminin
bozulmas›ndan sorumlu olan miyokard stunningin görülme s›kl›¤›n›, dolafl›m›n olabildi¤ince erken normale
döndürülmesi, tan› ve gerekirse tedavi konusunda
enerjik davran›lmas› ile en aza indirmek mümkün gözükmektedir.
473
Kaynaklar
1.
Heyndrickx GR, Millard RW, McRitchie RJ, Maroko PR, Vatner SF. Regional myocardial function and electrophysiological alterations after brief
coronary occlusion in conscious dogs. J Clin Invest 1975;56: 978 - 985.
2.
Heyndrickx GR, Baig H, Nellens P. Depression of regional blood flow and
wall thickening after brief coronary occlusions. Am J Physiol 1978;234:
H653 - H659.
3.
Braunwald E, Kloner RA. The stunned myocardium: Prolonged, postischemic ventricular dysfunction. Circulation 1982;66:1146-1149.
4.
Lavallee M, Cox D, Patrick TA, Vatner SF. Salvage of myocardial function
by coronary artery reperfusion 1, 2, and 3 hours after occlusion in conscious dogs. Circ Res 1983;53:235-247.
5.
Boden WE, Brooks WW,Conrad CH,. Incomplete,delayed functional recovery late afterrepefusion following acute myocardial infarction:"mamimed myocardium". Am Heart J 1995;130: 922-932.
6.
Opie LH. Chronic stunning: the new switch in thought. Basic Res Cardiol
1995;90: 303-304.
7.
Bolli R. Myocardial "stunning" in man. Circulation 1992;86:1671-1691.
8.
Bolli R. Mechanism of myocardial "stunning". Circulation 1990; 82:
723 -738.
9.
Bolli R. Myocardial "stunning" 20 years later: A summary of current concepts regarding its pathophysiology,pathogenesis, and clinical significance. Dialogues in Cardiovascular Medicine 1996; 1: 5-26.
10. Kusuoka H, Porterfield JK, Weisman HF, Weisfeldt ML, Marban E. Pathophysiology and pathogenesis of stunned myocardium. Depressed
Ca+2 activation of contraction as a consequence of reperfusion-induced
cellular calcium overload in ferret hearts. J Clin Invest 1987;79:950-961.
11. McDonald KS, Moss RL, Miller WP. Incorporation of the troponin regulatory complex of post-ischemic stunned porcine myocardium reduces
myoflament calcium sensitivity in rabbit psoas skeletal muscle fibers. J
Mol Cell Cardiol 1998;30:285-296.
12. Hampton TG, Amende I, Travers KE, Morgan JP. Intracellular calcium
dynamics in mouse model of myocardial stunning. Am J Physiol 1998;
274: H1821-H1827.
474
13. Endoh M. Changes in intracellular Ca2+ mobilization and Ca2+ sensitization as mechanisms of action of physiological interventions and inotropic agents in intact myocardial cells. Jpn Heart J 1998;39:1- 44.
14. Shigematsu S,sato T,Arita M. Class I antiarrhythmic drugs alter the severity of myocardial stunning by modulating ATP-sensitive K+ channels in
guinea pig ventricular muscles. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol
1998;357:283-290.
15. Bolli R. Oxygen derived free radicals and myocardial reperfusion injury:An overview. Cardiovasc Drug Ther 1991; 5: 249-268.
16. Perez NG, Gao WD, Marban E. Novel myoflament Ca2+ sensitizing property of xanthine oxidase inhibitors. Circ Res 1998; 83:423-430.
17. Du Toit EF, Opie LH. Inhibitors of Ca2+-ATPase pump of sarcoplasmic reticulum attenuate reperfusion stunning in isolated rat heart. J Cardiovasc Pharmacol 1992;20:63-74.
18. Maxwell SR,Lip GY. Reperfusion injury: A review of the pathophsiology,
clinical manifestations and therapeutic options. Int J Cardiol 1997;58:95117.
19. Takano H, Tang XL, Qui Y,Guo Y, French BA, Bolli R. Nitric oxide donors
induce late preconditioning against myocardial stunning and infarction
in conscious rabbits via an antioxidant-sensitive mechanism. Circ Res
1998;83:73-84.
20. Qiu Y, Ping P, Tang XL, Manchikalapudi S, Rizvi A, Zhang J, Takano H,
Wu WJ, Teschner S, Bolli R. Direct evidence that protein kinase C plays an
essential role in the development of late preconditioning against myocardial stunning in conscious rabbits and that epsilon is the isoform involved. J Clin Invest 1998;101:2182-2198.
21. Imahashi K, Hashimoto K, Yamaguchi H, Nishimura T, Kusuoka H. Alteration of intracellular Na+ during ischemia in diabetic rat hearts: The role of reduced activity in Na+/H+ exchange against stunning. J Mol Cell
Cardiol 1998;30:509-517.
22. Meldrum DR, Cleveland JC Jr, Cain BS, Meng X, Harken AH. Increased
myocardial tumor necrosis factor-alpha in a crytalloid-perfused model of
cardiac ischemia -reperfusion injury. Ann Thorac Surg 1998; 65:439-443.
23. Pagel PS, Hettrick DA, Montgomery MW, Kersten JR, Steffen RP,Warltier
DC. RSR13, a synthetic modifier of hemoglobin-oxygen affinity, enhances the recovery of stunned myocardium in anesthetized dogs. J Pharma-
475
col Exp Ther 1998;285:1-8.
24. Schipke JD, Korbmacher B, Schwanke U, Frehen D, Schidt T, Arnold G.
Bazal metabolism does not account for high O2 consumption in stunned
myocardium. Am J Physiol 1998;274: H743-H746.
25. Baghelai K, Marktanner R, Dattilo JB, Dattilo MP, Jakoi ER, Yager DR,
Makhoul RG, Wechsler AS. Decreased expression of tissue inhibitor of
metalloproteinase 1 in stunned myocardium. J Surg Res 1998; 77: 35-39.
26. Stoddard MF, Bolli R. "Stunned" myocardium in the clinical setting:occurrence, diagnosis, and treatment. In New Ischemic Syndromes. Yellon
DM,Rahimtoola SH,Opie LH (eds). Lippincott-Raven Publishers, New
York, NY 1997, pp: 158-191.
27. Schmidt WG, Sheehan FH, von Essen R. Evolution of left ventricular function after intracoronary thrombolysis for acute myocardial infarction.
Am J Cardiol 1989;63:497-502.
28. McHugh NA, Merrill GF, Powell SR. Estrogen diminishes postischemic
hydoxyl radical production. Am J Physiol 1998;274: H1950 - H1954.
29. Sheiban I, Tonni S, Benussi P, Marini A,Trevi GP. Left ventricular dysfunction following transient ischemia induced by transluminal coronary angioplasty. Beneficial effects of calcium antagonists against post-ischemic
myocardial stunning. Eur Heart J 1993;14 (suppl A):14-21.
30. Wijns W, Serruys PW, Slager CJ. Effect of coronary occlusion during percutaneous transluminal angioplasty in humans on left ventricular chamber stiffness and regional diastolic pressure-radius relations. J Am Coll
Cardiol 1986;7:455-461.
31. de Zwaan C, Cheriex EC, Braat SHJG. Improvement of systolic and diyastolic left ventricular wall motion by serial echocardiograms in selected
patients treated for unstable angina. Am Heart J 1991;121:789-797.
32. Nixon JV,Brown CN, Smitherman TC. Identification of transient and persistent segmental wall motion abnormalities in patients with unstable angina
by two-dimensional echocardiography. Circulation 1982;65:1497-1503.
33. Robertson WS, Feigenbaum H, Armstrong WF. Exercise echocardiography: A clinical practical addition in the evaluation of coronary artery
disease. J Am Coll Cardiol 1983;6:1085-1089.
34. Fournier C, Boujon B, Hebert JL. Stunned myocardium following coronary spasm. Am Heart J 1991;121:593-595.
35. Breisblatt WM, Stein KL, Wolfe CJ. Acute myocardial dysfunction and re-
476
covery: A common occurrence after coronary bypass surgery. J Am Coll
Cardiol 1990;15:1261-1269.
36. Wicomb WN, Cooper DKC, Novitzky D, Barnard CN. Cardiac transplantation following storage of the donor heart by a portable hypothermic
perfusin system. Ann Thorac Surg 1984;37:243-248.
37. Dilsizian V, Bonow RO. Current diagnostic techniques of assessing myocardial viability in hibernating and stunned myocardium. Circulation
1993;87:1-20.
38. Schwaiger M, Brunken R, Grover-McKay M. Regional myocardial metabolism in patients with acute myocardial infarction assessed by positron
emission tomography. J Am Coll Cardiol 1986; 8: 800-808.
39. Camici P, Ferrannini E, Opie LH. Myocardial metabolism in ischemic heart disease: Basic principles and application to imaging by positron emission tomography. Prog Cardiovasc Dis 1989;32:217-238.
40. Tillisch JH, Brunken R, Marshall R, Schwaiger M, Mandelkorn M, Phelps
M, Schelbert H. Reversibility of cardiac wall motion abnormalities predicted by positron tomography. New Engl J Med 1986;314:884-888.
41. Grunwald AM, Watson DD, Holzgrefe HH. Myocardial thallium201 kinetics in normal and ischemic myocardium. Circulation 1981; 64: 610-618.
42. Bonow RO, Dilsizian V, Cuocolo A, Bacharach SL. Identification of viable
myocardium in patients with chronic coronary artery disease and left
ventricular dysfunction. Comparison of thallium scintigraphy with reinjection and PET imaging with FDG. Circulation 1991;83:26-37.
43. Yang LD, Berman DS, Kiat H. The frequency of late reversibility in SPECT
thallium-201 stress redistribution studies. J Am Coll Cardiol 1990;15:334340.
44. Maddahi J, Kiat H,berman DS. Myocardial perfusion imaging with Tc99m-labeled agents. Am J Cardiol 1991;67:27D-34D.
45. Rocco TP, Dilsizian V, Strauss HW, Boucher CA. Tc99m isonitrile myocardial uptake at rest. Relation to clinical markers of potential viability. J
Am Coll Cardiol 1989;14:1678-1684.
46. Sinusas AJ, Watson DD, Cannon JM, Beller GA. Effect of ischemia and postischemic dysfunction on myocardial uptake of Tc99m-labeled methoxyisobutyl isonitrile and thallium-201. J Am Coll Cardiol 1989;14:1785-1793.
47. Pierard LA, De lansheere CM, Berthe C, Rigo P, Kulbertus HA. Identification of viable myocardium by echocardiography during dobutamine in-
477
fusion in patients with myocardial infarction after thrombolytic therapy.
J Am Coll Cardiol 1990;15:1021-1031.
48. Watada H, Ito H, Oh H. Dobutamine stress echocardiography predicts reversible dysfunction and quantitates the extent of irreveversibly damaged myocardium after reperfusion of anterior myocardial myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1994;24:624-630.
49. Meluzin J, Toman J, Groch L, Hornacek I, Sitar J, Fischerova B, Kara T. Can
dobutamine echocardiography induce myocardial damage in patients
with dysfunctional but viable myocardium supplied by a severely stenotic coronary artery? Int J Cardiol 1997;61:175 -181.
50. Armstrong WF, Bossone E. Evaluation of myocardial viability using stress
echocardiography. Prog Cardiovasc Dis 1997;39:555-566.
51. Marcovitz PA. Prognostic issues in stress echocardiography. Prog Cardiovasc Dis 1997;39:533-542.
52. Meza MF, Kates MA, Barbee RW, Revall S, Perry B, Murgo JP, Cheirif J. J
Am Coll Cardiol 1997; 29: 974-984.
53. Yagita A, Naka M, Yamamoto K, Doi Y, Imai K, Shiotani I, Akamatsu Y,
Hishida E, Masuyama T, Kinoshita N. Recovery process from myocardial
stunning after transient ischemia: Assaement with pulsed wave Doppler
transmitral flow pattern. J Cardiol 1997;30:293-298.
54. Heusch G. How should stunning be treated? Dialogues in Cardiovascular
Medicine 1996;1:35-39.
55. Przyklenk K, Kloner R. Calcium antagonists and stunned myocardium:
Importance for clinicians? In Stunning, Hybernation,and Calcium in Myocardial Ischemia and Reperfusion. Opie LH(ed). Kluwer Academic Publishers,Nowell 1992. pp:180-189.
56. Przyklenk K, Ghafari GB, Eitzman DT. Nifedipine administered postreperfusion ablates systolic contractile dysfunction of postischemic stunned
myocardium. J Am Coll Cardiol 1989;13:1176-1183.
57. Taylor AL, Golino P, Eckels R. Differential enhancement of postischemic segmental systolic thickening by diltiazem. J Am Coll Cardiol 1989;64:84I-93I.
58. Marban E. Pathogenetic role for calcium in stunning? In Stunning,
Hybernation,and Calcium in Myocardial Ischemia and Reperfusion. Opie
LH(ed). Kluwer Academic Publishers,Nowell 1992. pp:83-87.
59. Opie LH. Postischemic stunning-The case for calcium as the ultimate culprit. In Stunning, Hybernation,and Calcium in Myocardial Ischemia and
478
Reperfusion. Opie LH(ed). Kluwer Academic Publishers,Nowell 1992.
pp:88-97.
60. Herzog WR, Schlossberg ML, MacMurdy KS. Timing of magnesium therapy affects experimental infarct size. Circulation 1995; 92: 2622-2626.
61. Landmark K, Abdelnoor M. Magnesium therapy in acute myocardial infarction. New points of view. Tidsskr Nor Laegeforen 1995;115:2268-2270.
62. Oto A. Magnesium treatment in acute myocardial infarction. an unresolved consensus. Eur Heart J 1999;20:86-88.
63. Birnbaum Y, Kloner RA. Therapy for myocardial stunning. In New
Paradigms of coronary artery disease: Hibernation,stunning,ischemic
preconditioning. Heusch G,Schulz R (eds). Stinkopff Verlag,1996. New
York. pp:103-105.
64. Cohlan JG, Flitter WD, Clutton SM, Panda R, Daly R, Wright G, Ilsley CD,
Slater TF. J Thorac Cardiovasc Surg 1994;107:248-256.
65. Flaherty JT, Pitt B, Gruber JW, Heuser RR, Rothbaum DA, Burwell LR,
George BS, Kereiakes DJ, Deitchman D, Gustafson N, Brinker JA, Becher
LC, Mancini J, Topol E, Werns SW. Recombinant human superoxide dismutase fails to improve recovery of ventricular function in patients undergoing coronary angioplasty for acute myocardial infarction. Circulation 1994;89:1982-1991.
66. Heusch G, Schafer S, Kröger K. Recruitment of inotropik reserve in stunned myocardium by the cardiotonic agent AR-L-57. Basic Res Cardiol
1988;83:602-610.
67. Forman MB, Velasco CE. Role of adenosine in the treatment of myocardial stunning. In Stunning, Hybernation,and Calcium in Myocardial Ischemia and Reperfusion. Opie LH(ed). Kluwer Academic Publishers,Nowell 1992. pp:98-113.
68. Przyklenk K, Kloner RA. Cardioprotection by ACE inhibitors in acute
myocardial ischemia and infarction. Basic Res Cardiol 1993;88(suppl
1):139-154.
69. Maurer G. Measurement of coronary flow reserve. What does it tell us
about myocardial viability? Eur Heart J 1999;20:248-249.
13 B
AKUT M‹YOKARD
‹NFARKTÜSÜ SONRASI
VENTR‹KÜLER
"REMODELLING"
(yeniden flekillenme)
Prof. Dr. Rasim ENAR
‹stanbul Üniversitesi Kardiyoloji Enstitüsü
Akut miyokard infarktüsünün erken ve hastane dönemi mortalitesinde, son 20 y›ldaki geliflmelerin ›fl›¤›nda önemli düflüfller olmufltur. Aspirin, beta blokerler, ACE inhibitörleri ve trombolitik
ilaçlar›n yayg›n olarak kullan›lmas› bu yarar›n en önemli faktörleridirler. Ayr›ca hastane döneminde koroner anjiyografi daha s›k uygulan›r olmufl ve dolay›s›yla daha fazla hastaya baflta PTCA olmak
üzere revaskülarizasyon yap›lmaya bafllanm›flt›r. ‹nfarkt›n hastane
sonras› geç prognozunda ise bu pembe tablo yerini, kalp yetersizli¤i s›kl›k ve mortalitesinde artma, reinfarktüs, reintervansiyon, ani
aritmik ölümler ve tekrar hastaneye yatma gibi eskiden nispeten
daha az gördü¤ümüz olumsuzluklara terketmifltir.
Son 15-20 y›l içerisinde, yeni görüfller ve tan›mlamalar yukar›daki de¤iflimleri adres göstererek ortaya at›lm›fl: genifl miyokard infarktüsü sonras›, infarktüs ve infarktüs olmayan bölgelerdeki yap›-
480
sal / fonksiyonel de¤ifliklikler sonucu sol ventrikülün genifllemesi ve
kalp yetersizli¤i tablosunun ortaya ç›kmas› "ventriküler remodelling"
olarak tan›mlanm›flt›r. 1990’da ilk kez Pfeffer MA taraf›ndan bunun
kötü bir prognoz önbelirleyicisi oldu¤u gösterilmifltir.(1)
Linzbach AJ 1960 y›l›nda, sarkomer uzunlu¤u de¤iflmeksizin
infarktüsten sonra kalp büyüklü¤ünün artt›¤›n› bildirmifltir.(2) Araflt›rmac› bundan erken dönemde infarkt bölgesindeki de¤iflikliklerin, geç dönemde ise infarkt d›fl› canl› miyositlerdeki eksantrik – reaktif hipertrofinin sorumlu oldu¤unu saptam›flt›r. 1978’de ise
Hutchins ve Bulkley ilk kez infarkt ekspansiyonunu tarif etmifllerdir (‹lave miyosit nekrozu olmaks›z›n infaktüs bölgesinin akut dilatasyonu ve incelmesi).(3) Bu iki tan›mlama ventriküler remodellingin bugünkü tarifidir.
Tan m
Miyokard infarktüsünden sonra sol ventrikülün flekli ço¤unlukla bozulur. Ventrikülün infarktl› ve canl› bölgelerinde meydana
gelen yap›sal-strüktürel de¤ifliklikler, ventrikül fonksiyonlar› ve
sa¤kal›m›n en önemli belirleyicileridir.
Ventrik ler remodelling: Miyokard infarktüsü sonras›, vent-
rikül miyokard› ve kavitesinde zamana ba¤›ml› oluflan strüktürel – ultrastrüktürel – fonksiyonel de¤iflikliklerdir. Sonuçta
ventrikülün büyüklü¤ü artm›fl, volümü genifllemifl, flekli bozulmufl ve duvar› incelmifltir. Bu de¤iflikliklerin bir k›sm› fizyolojik olup kay›p miyokard fonksiyonlar›n› kompanse etmekte (erken dönemde), bir k›sm› ise patolojik olup fonksiyonlar›n daha fazla kötüleflmesine yol açmaktad›r.
481
Fizyopatolojisi
Miyokard infarktüsü kompleks bir sonuç olup, segmenter koroner kan ak›m›n›n kesilmesi ile bafllamaktad›r. Doku asfiksisi, miyositlerin fliflmesi - hücre içi harabiyeti, miyositleri bir arada tutan
hücreler aras› fibröz yap›n›n bozulmas› ve intertisyel ödem bu
kompleksin ilk basamaklar›d›r. Nötrofillerin hasarl› bölgeye gelmesi ve bunlar› salg›lad›klar› enzimler ile miyositler birbirlerinden ayr›lmaya bafllarlar. ‹nfarkt›n ilk 48 saatinde geliflen bu süreç infarkt
bölgesinin incelmesi ve ekspansiyonu ile devam eder(4) (fiekil 1).
‹nfarktüsün yukar›da özetlenen bafllang›ç sürecini birçok faktör
etkilemektedir. Lokal infarkt bölgesinin geniflleme ve incelmesine,
diskinezi ve akinezinin kal›c›l›¤›na yol açan biyofiziksel kuvvetlerin
oluflmas›nda flunlar etkilidir:(5)
1. Koroner kan ak›m›n›n azalmas›-kesilmesinin h›z› ve fliddetine ba¤l› olarak, ventrikül duvar bütünlü¤ünün kaybolmas›.
‹nfarkt›n transmural oluflu ve yayg›nl›¤›na ba¤l› olarak duvar kal›nl›¤›n›n büyük bir bölümünün (> 2/3’ü) harabiyeti,
intrakaviter bas›nca direnci azaltarak deformiteyi kolaylaflt›rmaktad›r.
2. Hücreler aras› fibroz a¤›n ve kanla dolu damarsal yap›n›n
(matriks) hasarl› segmentteki destek (‘scaffolding’) fonksiyonunu yitirmesi.
3. ‹nfarktüsün büyüklük ve lokalizasyonu; anterior infarktüs
daha genifl olup, anterior apeks kavisi ise keskin aç›s›ndan
dolay› sol ventrikülün en ince bölgesidir.
4. Sol ventrikülün sistolik kontraksiyonunun oluflturdu¤u
kuvvetler infarktl› segmentleri kenar›ndan çekerken, artm›fl
482
ekil 1: AM sonras sol ventrik l disfonksiyonunun fizyopatolojik
mekanizmalar ventrik ler remodelling’in (geni leme ve disfonksiyon) progressif s reci: Akut miyokard infarkt s sonras b lgesel
fonksiyonel miyokard kayb sonucu, noninfarkt segmentlerde Starling etkisi ve artm sempatik aktivite ve RAS sonucu nce hiperkontraktibilite, sonra ise hipertrofi olu ur. At m hacmi bir s re korunur.
Ancak ilerleyen s re te kompansatuar mekanizmalar n olumsuz etkileri sonucu global ventrik l dilatasyonu ve disfonksiyonu olu ur.
483
intrakaviter bas›nç ise sistol ve diyastolde bu bölgeyi d›fla
do¤ru itmektedir (fiekil 2).
‹lk 48-72 saatte sol ventrikül volümündeki art›fltan infarkt segmentinin incelmesi ve uzamas› sorumludur.(6) Bundan sonraki birkaç
haftada infakt›n genifllemesi %13, noninfarkte segmentlerin kas›lmas› ise %19 artmaktad›r.(7) Zaman geçtikçe kronik inflamasyonun azal-
ekil 2: Solventrik l n kas lmas sonucu intrakaviter bas nc n artmas
ve infarktl segmentlerin d a do ru itilmesi
484
mas› ve fibroz dokunun olgunlaflmas› sonucu nebde dokusu stabilize olur. Kalp art›k dilate olmufltur.
Bafllang›çta canl› segmentlerde ‘Starling etkisi’ ile kompansatuar
olarak sarkomerlerin kontraksiyon-k›salma öncesi ara mesafeleri artar, daha h›zl› ve güçlü k›salmalar› sonucu kontraksiyonlar artar. Neticede sol ventrikül at›m hacmi korunur. Ancak daha sonra bu fenomen ifllerli¤ini kaybeder (fiekil 1). Sarkomerler k›salamayacaklar›ndan, sol ventrikül infarkt d›fl› segmentlerin de sürece kat›lmas› ile daha da genifller, at›m hacmi azal›r. Kas›lma art›k tüm segmentlerde
azalm›flt›r. Bir çal›flmada bunun infarkt›n alt›nc› ay›nda tamamland›¤› gösterilmifltir.(6) Kalp genifllemifl, elipsoidden küresel flekle dönmüfltür.
Ventrik l n geni lemesine etki eden fakt rler nelerdir? ‹n-
faktüs sonras› ventrikül genifllemesi ve sa¤kal›m aras›ndaki güçlü iliflki gösterildikten sonra, tedavi stratejileri bu süreçte etkin rolü olan
faktörlerin modifikasyonuna yönlendirilmifltir.
Birbiri ile iliflkili üç faktör infarktüs sonras› ventriküler genifllemeyi etkilemektedir. Bunlar:
- ‹nfarkt sonras› kaybolan miyokard miktar› ve infarkt ekspansiyonu.
- Nebde oluflmas› (Hasar›n-yaran›n teflekkülü).
- Ventrikül duvar stresi.
Nekrotik bölgede inflamatuvar reaksiyonun devam etmesi, miyositlerin azal›p fibröz dokunun artmas› ilk de¤iflikliklerin oluflmas›na neden olur. ‹nfarkt bölgesi incelmifl ve uzam›flt›r(3) (infarkt ekspansiyonu). Ventrikül genifllemifl ve flekli bozulmufltur. Transmural, anterior infarktüslerde ve hipertansiflerde daha s›k olup, bunlarda in-
485
farkt arteri tam t›kal› bulunmufltur.(8-10) Kollateral dolafl›m iyi geliflmemifltir. ‹nfarktüsün erken ve geç komplikasyonlar› (ölüm, rüptür,
anevrizma geliflimi, kardiyojenik flok ve kalp yetersizli¤i) s›k görülmektedir.(6,11-13) Erken evrede ventriküler genifllemeden öncelikle infarkt bölgesinin ekspansiyonu sorumludur. Fonksiyonel dokunun
kayb› ile infarkt d›fl› segmentlerde devreye giren Starling meknizmas›n›n etkisi ise ileri evrede olmaktad›r.(14) ‹nfarkt ekspansiyonun etkisi ile ventrikül çevresel uzunlu¤unun artmas› da ventrikülün fleklini
küresellefltirerek genifllemeyi kolaylaflt›rmaktad›r.(15)
Ekspansiyonun erken evresinde; fibroblast proliferasyonu, kollajen depolanmas› ve ba¤ dokusu tamiri ile karakterize miyokard hasar›n›n-yaran›n iyileflme süreci bafllar. Hasar›n-yaran›n iyileflmesi (esnek olmayan fibroz doku oluflumunun tamamlanmas›) infarkt bölgesinin sistol ve diastol s›ras›nda daha fazla bükülmeye karfl› gerilme direncini art›r›r.(16-18) AM‹’nin erken döneminde kullan›lan antiinflamatuvar ajanlar ve özellikle steroidlerin, hayvan ve insan deneylerinde
infarkt ekspansiyonunu art›rd›klar› gösterilmifltir.(19-24) Bu, fibroblast
proliferasyonunu, kollajen depolanmas› veya rezorbsiyonunu etkilemek suretiyle iyileflme sürecini uzatarak olmaktad›r. ‹lginç olarak,
ACE inhibisyonunun da hayvanlarda miyokardiyal fibrozu azaltt›¤›
gösterilmifltir.(25,26) Ancak ACE inhibitörlerinin AM‹’nin ilk 24 saatinde kullan›lmalar› sonucu, daha ilk günkü mortaliteyi ve özellikle 2-7
gündekini anlaml› olarak azaltt›klar› düflünüldü¤ünde – paradoks bunun klinik öneminin olmad›¤› anlafl›lmaktad›r.
Ventriküler duvar stresi (wall stress); kardiyak siklus süresince,
her birim ventrikül kitlesine düflen volüm olarak tan›mlanmaktad›r
(Ventrikül volümü / ventrikül kitlesi = ventrikül duvar stresi). Duvar stresi miyokard›n oksijen tüketimi ile yak›ndan ilgili olup, akut
infarkt ekspansiyonu (infarkt›n d›fl› erken faz›nda hasarl› bölgede)
486
ve ventriküler dilatasyonunun kronik sürecinde (infarkt d›fl› segmentlerde) önemli rolü vard›r.(1,27) ‹nfarktüs ile birlikte bu bölgenin
kontraksiyonlar›n›n azalmas› sonucu canl› segmentlerin ifli-yükü
artar. Bunlar daha güçlü kas›labilmek için hipertrofiye (myosit say›s› artmaz) olurlar. Adrenerjik reseptör stimülasyonunun ve diastol sonu bas›nc›n›n art›fl›, rezerv Starling etkisini devreye sokarak
at›m hacmini normal de¤erlerde tutar (sol ventrikül kitlesinin
%20’den fazlas›n›n infarkt›nda bu kompansatuar mekanizma çal›flmaz). ‹nfarktl› segment hareketlerindeki bozukluk nedeni ile ventrikülün diastolik volumü artar. Volüm ve kitle art›fl› bafllang›çta (flayet infarkt alan› genifl de¤ilse) fizyolojik ölçülerdedir, duvar stresi
yani miyokard›n oksijen tüketimi fazla de¤iflmemifltir. Genifl infarktlarda ise (veya tekrarlayan infarktlarda) volüm art›fl› hipertrofi
ile dengelenemiyece¤inden duvar stresi artm›flt›r. Bafllang›çta hemodinamik stabilizasyonu sa¤lamay› amaçl›yan bu kompansatuar
mekanizma (Starling etkisi), erken evrede intrakaviter sistolik bas›nc› ve diastolik volümü art›rarak ekspansiyonu h›zland›r›r. Geç
evrede ise hipertrofik segmentlerin afl›r› yüklenmesi sonucu fonksiyonlar›n› kaybetmeleri ile ventrikül genifller, volümü dahada artar.
Bu flekilde miyokard kayb›n›n devam etmesi progressif ventrikül
dilatasyonu ve disfonksiyonuna neden olur (fiekil 3).
Ventriküler remodellingin hücresel mekanizmas› flöyle özetlenebilir:(28-30) i) ‹nfarkt bölgesinde miyosit kayb› - koagulasyon nekrozu sonucu hücre ölümü, canl› hücrelerin birbirinden nekrotik
hücrelerle ayr›lmas› ve ‘apoptosis’ (programlanm›fl hücre ölümü).
ii) ‹nfarkt bölgesinde miyosit demetlerinin kaymas› (slipage) sonucu ventrikülün genifllemesi – intermiyofibriler kollajen ba¤lar›n›n
artm›fl kollajenaz aktvitesi sonucu da¤›lmas›. iii) Canl› kalan miyositlerin hipertrofisi – çok büyük miyositler, hücrenin tekrar boyu-
487
ekil 3: AM sonras sol ventrik l remodellinginin akut faz (infarkt
b lgesinde incelme, noninfarkt segmentlerde hipertrofi) ve kronik
fazdaki (global ventrik l dilatasyonu) de i iklikler
488
na uzamas›n› düzenleyen neonatal veya fetal gen programlar›n›n
tekrar ekspresyonu sonucu miyositlerin boyu uzar, boy/genifllik
oran› artar, kal›nl›klar› azal›r. iv) Hasarl› bölgedeki interstisyumun
kollajen ve fibröz doku ile yer de¤ifltirmesi.
Miyokard nekrozunun s›n›rl› oldu¤u durumda, bu bölgeyi inflamatuar yan›t olarak makrofajlardan zengin hücreler infiltre eder
(infarkt›n 72. saatinden sonra). Makrofajlar nekrotik dokuyu absorbe ederken, fibroblastlar ise kollajen sentezine bafllarlar. Geriye kalan mikrovasküler yap› ve miyosit iskeleti korunarak, buraya tamir
süreci olarak bilinen proteoglikanlar ve kollajen depolanmaya bafllar. Bu, nekrotik yap›n›n yerine geçer. Nekrotik doku ölü miyosit
miktar›ndan daha az olup, geriye kalan k›sm›n› gerilme direnci yüksek kollajen fibrilleri (kollajen matriks) oluflturmaktad›r.
Ancak nekrozun daha yayg›n oldu¤u durumda miyosit nekrozunu daha fliddetli inflamatuvar reaksiyon, hücre infiltrasyonu ve
ödem takip eder. Özellikle ilk 72 saatte infarktüs bölgesinin çevresinde toplanan nötrofillerden aç›¤a ç›kan enzimler hücrelerde ve
ekstrasellüler matrikste çözülme ve erimeye neden olurlar (kollajenaz ve benzer enzimlerin aktive olmas› ile kollajen fibrilleri y›k›l›r).
Miyositler birbirlerinden ayr›l›rlar. ‹nfarktüsün merkezi ise nötrofiller taraf›ndan oldukça geç rezorbe edilebildi¤i gibi (aylar ve haftalar), tamir sürecinin elemanlar› olan önce makrofajlar›n sonra ise
fibroblastlar›n buraya ulaflmas› da çok geç dönemde olmaktad›r
(vasküler ve mikrovasküler yap›n›n infarkt merkezinde tamamen
tahrip olmas›ndan). Dolay›s› ile infarkt›n ilk gün ve haftalar›nda infarkt bölgesinin merkezi hücreden son derece fakir, intrakaviter bas›nç de¤iflikliklerine karfl› gerilme direnci zay›f bir yap›ya (mumyalaflm›fl) sahiptir. Miyokardda yap›sal bozulma-infarkt bölgesinin
ekspansiyonu, bu patolojik de¤iflikliklerin ›fl›¤›nda ilk 24 saat ile
489
günler-haftalar aras›ndaki bir zaman diliminde oluflmaktad›r.
Sonuçta infarkt bölgesinin ekspansiyonu ile bafllayan patolojik
süreç aylar –y›llar sonra sol ventrikülün global genifllemesi ile sonlanmaktad›r.
N roh moral aktivasyonun rol : Akut miyokard infarktü-
sünden hemen sonra önce sempatik sistem, sonra ise RAS aktive olmaktad›r.(31-34) ‹nfarktüsten birkaç gün sonra her iki aktivasyonun
da fliddeti azal›rken, sol ventrikül fonksiyonlar› bozuk olanlarda
plazma anjiyotensin II ve noradrenalin düzeyleri uzun süre yüksek
seyrederler.(33-37)
Sempatik sistemin ve RAS’›n aktivasyonu baflta kontraktibilite
olmak üzere miyokard›n pompa performans›n› art›rmaktad›r (fiekil
4, Tablo 1). Ayr›ca fibroblast proliferasyonunu, kollajen sentezini
ve canl› miyositlerin hipertrofisini stimüle etmektedirler. ‹lk ikisi
infarkt bölgesinin tamir sürecinde rol oynamaktad›r. Her iki sistem
birbirinden ba¤›ms›z olmay›p, anjiyotensin sempatik aktiviteyi art›r›rken, katekolaminler ise renin sal›n›m›n› stimüle etmektedirler.
K›sacas› birbirlerine pozitif ‘feed-back’ etki yapmaktad›r. Bu pozitif
etkiler AM‹’de hiperkontraksiyon, vazokonstriksiyon ve taflikardiye
neden olup miyokard›n oksijen tüketimini art›rarak, iskemiyi fliddetlendirmektedir. Katekolaminler ayr›ca yüksek konsantrasyonda,
miyositleri uzun süre stimüle ederek toksik etki (sitotoksik etki)
gösterirler.(38) Beta adrenoreseptör duyars›zlaflmas›n›n bu zararl›
prosesi azaltabilece¤i gösterilmifltir.(39)
Son y›llarda, genifl infarktüslerden sonra canl› miyokardda birkaç kat daha fazla artm›fl anjiyotensin saptanm›flt›r.(40) Bu, canl› miyokard alanlar›nda serpilmifl küçük miyokard nekroz adac›klar›n›n
oluflmas›ndan sorumludur. Bu hastalarda hücresel düzeyde ise, fib-
490
ekil 4: Renin anjiyotensin sistemi ve etkileri
rinogenesisin uyar›lmas› ile komflu hipertrofik miyositler aras›nda
s›k›flm›fl perivasküler ve interstisyel fibröz doku art›klar› meydana
gelmektedir. Ayr›ca Miyosit kayb›n›n devam› sonucu azalm›fl at›m
hacmini kompanse etmek için ventrikül dilatasyonu ve miyosit hipertrofisi oluflur.
491
Tablo 1: Anjiyotensin II’nin etkileri
K sa d nem etkileri
Uzun d nem etkileri
Trombosit adezyonunda art›fl
‹ntimal lipid permiabilitesinde art›fl
PA‹-1 salg›s›nda art›fl
Köpük hücre oluflumu
Vazokonstrüksiyon
Vasküler düz kas hücresi
hipertrofisi ve hiperplazisi
Sempatomimetik
Parasempatolitik
Aldosteron uyar›m›
Vasopressin uyar›m›
Kardiyak miyosit hipertrofisi
Miyokardial fibrozis
Aterojenik?
Su ve tuz birikimi
Bugün kalbin kendisinin doku RAS’› oldu¤u bilinmektedir.(41-44)
Doku anjiyotensin konverting enzim (ACE) düzeyi hem infarkt
hem de infarkt d›fl› canl› bölgelerde artm›flt›r.(45) AM‹’den 12 hafta
sonra bile infarkt uza¤›nda artm›fl ACE aktivitesi gösterilmifltir.(46)
Hayvan çal›flmalar›nda ise, genifl infarkttan sonra canl› miyokard
bölgelerinde anjiyotensin II reseptör yo¤unlu¤unun %44 artt›¤› bulunmufltur.(47,48)
Yukar›daki bilgilerin ›fl›¤›nda; AM‹ sonras› sempatik sistem ve
RAS’›n afl›r› aktivasyonu erken dönemde infarkt bölgesinde, geç dönemde ise canl› miyokardda progressif (süre¤en) miyosit harabiyetine neden olmaktad›r. ‹lerleyen süreçte kalbin yap›s› ve fonksiyonlar› bozulmufltur.
492
Ventrik ler remodellingin klinik belirleyicileri
Duvar hareketlerindeki bozuklu¤un derecesi ile tayin edilen infarkt büyüklü¤ü, sol ventrikül remodellinginin önemli bir tetikleyicisi olarak kabul edilmektedir.(7) ‹zole LAD hastalar›nda, kas›lamayan segmentlerin çevresel uzunl›¤unun %30 artmas›n›n sol
ventrikül volümünde önemli art›fla neden oldu¤u gösterilmifltir.(49)
Volüm art›fl›n›n nedeni, sol ventrikülün dolum bas›nc› de¤iflikliklerinden ba¤›ms›z olarak infarkt bölgesindeki yap›sal de¤iflikliklerdir.
Ancak unutulmamas› gereken AM‹’nin ilk 24 saatinde de¤erlendirilen duvar hareketlerinin, infarkt büyüklü¤ü ve ventrikül volümü
ile iliflkisinin olmad›¤›d›r. Akut fazdaki bu de¤erlendirme sadece
tehdit alt›ndaki miyokard› göstermekte olup, özellikle reperfüze
hastalarda ‘stunning’ nedeni ile infarktl› alan yanl›fl hesaplanabilmektedir. Yukar›daki bölümlerde de bahsedildi¤i üzere infarkt bölgesindeki yap›sal de¤ifliklikler sonucu infarkt ekspansiyonu,
AM‹’den sonra nebde tamamlanmadan önceki günler ve haftalarda
oluflmaktad›r. ‹nfarktüs olmayan segmentlerdeki yap›sal de¤ifliklikler ise aylar ve y›llar sürecek bir zaman diliminde geliflmektedir (fiekil 5).
Anterior infarktüs sonras› (ilk AM‹) 3 hafta ile 1 y›l izlenen hastalarda, progressif sol ventrikül genifllemesi ancak birinci y›lda belirginleflmifltir(50) (Tablo 2). Sol ventrikül sistol sonu volumu 45
ml/m2‘nin üstünde olan hastalarda 2 y›ll›k mortalite, 34 ml/m2‘den
az olanlar›nkine göre befl kat daha yüksek bulunmufltur.(51) Multivaryant (çok de¤iflkenli) analizlerde ise sol ventrikül volumu koroner arter hastal›¤›n›n yayg›nl›¤› ve ejeksiyon fraksiyonundan daha
güçlü mortalite önbelirleyicisi olarak bulunmufltur.(51,52) Yap›sal de¤iflikliklerin daha erken bafllamas›na ra¤men sol ventrikülün geç
493
ekil 5: AM ’de kalp yetersizli i geli me ve s recinin basamaklar .
Kalp yetersizli i, geni infarkt s veya ekspanse olan infarkt b lgesinin geni olmas nedeni ile erken d nemde veya remodelling
s reci sonucu aylar sonra olu abilmektedir.
494
Tablo 2: GUSTO anjiyografik alt grubunda 90-180 dakika anjiyografik
olarak tesbit edilen sol vantrik l sistol sonu vol m n n 30 g n ve 1
y ll k mortaliteyle ili kisi
Sistol sonu
vol m indeksi ml/m2
Hasta
say s
Kalp
(%)
mortalite (%)
30 g nl k
1 y ll k
<10
44
2
0
0
10-<20
357
10
2.2
3.1
20-<30
410
12
3.9
5.4
30-<40
268
13
4.5
6.4
40-<50
110
16
10
15.7
50-<60
52
19
15.4
21.2
>60
59
31
20.3
32.5
olarak genifllemesinin nedeni, kas›labilir segmentlerin uzunlu¤unun artmas›, kas›lamayanlar›n ise k›salmas›ndand›r.
GUSTO'da bir alt grup olan anjiyografik çal›flmada, reperfüzyon tedavisinden 90-180 dakika sonra elde edilen sol ventrikül hacimlerinin prognoza etkisi araflt›r›lm›flt›r(53) (Tablo 2). Trombolitik
uygulanan 1300 hastada, sistol sonu volumunun 40 ml/m2 veya daha fazla olan hastalarda 30 gün ve 1 y›ll›k mortalitenin ba¤›ms›z bir
önbelirleyicisi oldu¤u saptanm›flt›r.
Multifaktoriyel bir süreç olan remodellingin di¤er önemli önbelirleyici faktörleri ise infarkt geniflli¤i, derinli¤i, lokalizasyonu ve bu
bölgeye yönelen kollateral dolafl›m›n derecesidir(54) (Tablo 3). Burada önemli bir husus, hassas bir zaman aral›¤›nda uygulanacak
trombolitik/PTCA’n›n infarkt alan›n› küçülterek remodellingi daha
ilk aflamas›nda önleyebilece¤idir.(55)
495
Tablo 3: Miyokard infarkt s nden sonra sol ventrik l remodellinginin klinik belirleyicileri
‹nfarktüs büyüklü¤ü
(genifl > küçük)
infarktüs sonras› zaman
(geç > erken)
infarktüs lokalizasyonu
(anterior > inferior)
infarktüs derinli¤i
(transmural > subendokardiyal)
infarktüs bölgesi duvar hareketleri
(akinezi/diskinezi > hipokinezi > normal)
infarktüs arteririn durumu
(t›kal› > aç›k)
infarktüs arteri
(LAD > di¤er)
Sol ventrik l remodellinginin nlenmesi
Birçok deneysel ve klinik çal›flmada sol ventrikül remodellinginin
önlenebilece¤i, geriletilebilece¤i gösterilmifltir. ‹nfarkt›n akut faz›nda
damar aç›kl›¤›n›n sa¤lanmas› infarkt alan›n› küçülterek, remodellingin güçlü bir uyar›c›s›n› ortadan kald›rmaktad›r. Ancak önemli
olan infarktüs tamamland›ktan sonra remodellinge kadar uzanan sürecin önlenmesidir. Genel olarak farmakolojik ajanlarla yap›lan çal›flmalar bu hipotezi adres göstermifltir. Baflta ACE inhibitörleri olmak
üzere bir çok ilaç bu amaçla kullan›lm›flt›r.
Koroner arterleri ba¤lanm›fl hayvan modellerinde ACE inhibitörü verilenlerde, ventrikülün daha az geniflledi¤i görülmüfltür.(56,57)
Bu grupta kardiyak debi korunurken ventrikül nispeten daha küçük kalm›flt›r. Dolum bas›nc› de¤iflikliklerine ra¤men sol ventrikül
volümünün küçük kalmas› gerçek anlamda yap›sal de¤iflikliklerin
(ventriküler remodelling) önlendi¤ini göstermektedir. Neticede
ventriküler yap›sal de¤ifliklikler ve duvar gerilmesinin en az olma-
496
s›, volumun küçük kalmas›na ve sol ventrikül dolum bas›nc›n›n
düflmesine (at›m hacmi de¤iflmedi¤inden) neden olmaktad›r.(58,59)
Anjiyotensin II tip-1 reseptör blokeri losartan›n da hayvan deneylerinde infarktl› olmayan bölgede hipertrofiyi ve interstisyel fibroz geliflmesini önledi¤i gösterilmifltir.(60,61) Benzer flekilde uzunsüre
nitrat kullan›m›n›n AM‹ sonras› infarkt ekspansiyonunu ve ventrikül dilatasyonunu önledi¤i bildirilmifltir.(60)
Beta blokerler, kalsiyum antagonistleri ve digoksin ile yap›lan
çal›flmalarda ise infarktüs sonras› ventriküler remodellingin önlenemedi¤i görülmüfltür. Beta blokerlerin deneysel çal›flmalarda sol
ventrikülün global dilatasyonunu, infarktl› ve noninfarktl› segmentlerin incelmesini art›rd›¤› saptanm›flt›r.(62-64) Ancak son y›llarda
vazodilatör özelli¤i de olan nonselektif beta blokerler ile yap›lan çal›flmalarda olumlu sonuçlar al›nm›flt›r. Busindolol ile iskemik ve
noniskemik kardiyomiyopatide sol vetrikül diastol sonu volumunun belirgin azald›¤› gözlenmifltir.(65) Buna karfl›l›k ejeksiyon fraksiyonu sadece noniskemik grupta artm›flt›r. Karvedilol, infarktüsün
erken döneminde baflland›¤›nda özellikle ejeksiyon fraksiyonu
%45’in alt›nda olan hastalarda 3 ay sonra sol ventrikül diastolik ve
sistolik hacimlerini azaltm›flt›r.(66) Bir baflka karvedilol çal›flmas›nda
da iskemik kardiyomiyopatili hastalarda 6 ve 12 ayl›k takiplerde sol
ventrikül hacimleri anlaml› olarak azal›rken, plasebo grubunda artm›flt›r.(67) Bu son geliflmeler özellikle vazodilatör etkili nonselektif
beta blokerlerin sol ventrikül remodellingi üzerinde yararl› etkileri
oldu¤unu göstermektedir.
Kaptopril ve digoksinin ilk transmural anterior AM‹ geçirenlerde sol ventrikül fonksiyonlar› ve büyüklü¤üne etkisi bir çal›flmada
araflt›r›lm›flt›r.(68) Hastalar infarkt›n 7-10 gününde randomize edile-
497
rek 1 y›l takip edilmifllerdir. Ekokardiyografi ile de¤erlendirilen diastol ve sistol sonu volumleri digoksin tedavisi uygulananlarda artarken, kaptopril alan grupta stabil kalm›flt›r.
ACE inhibitörleri d›fl›ndaki di¤er vazodilatörler neden sol
ventrikül remodellinginin geliflmesine daha az etki yap›yorlar?
ACE inhibitörleri ile kronik tedavi sonucu preload ve afterload, yani ortalama "dolafl›m dolum bas›nc›" düflmektedir. ACE inhibitörleri ile hidralazinin karfl›laflt›r›ld›¤› hayvan modelinde, inhibitör
alanlarda venöz kompliyans›n artmas› sonucu kan volumu azalm›flt›r.(45) Bu etki kan bas›nc›n› düflürecek dozda vazodilatör alanlarda
saptanamam›flt›r. Bu çal›flmada ACE inhibitörleri ventriküler genifllemeyi hidralazinden daha fazla azaltm›flt›r. Hidralazin sadece arteriyel dilatör olup, ACE inhibitörleri ise venöz kapasiteyi art›r›rken,
nörohümoral cevab›n ventrikül disfonksiyonu üzerindeki olumsuz
etkilerini de önlemektedir. Ayr›ca inhibitörler intrarenal hemodinami¤i de etkileyerek sodyum at›l›m›n› art›r›p, pre-after loadu, duvar
stresini azalt›rlar. ACE inhibitörleri bunlar›n sonucunda ventrikül
harabiyetini önlemektedir.
ACE inhibitörlerinin uzun dönem kullan›mdaki etkileri sol
ventrikül geniflli¤i takip edilerek araflt›r›lm›flt›r. ‹lk Q dalgal› anterior infarktüs geçirenlerde biplan ventrikülografi ile bak›lan ventrikül geniflli¤inin daha infarkt›n üçüncü haftas›nda ekspansiyondan
dolay› artt›¤› tesbit edilmifltir.(69) Konvansiyonel tedavi uygulananlarda 1 y›l sonra saptanan sol ventrikül diastolik volumü bafllang›ca göre anlaml› olarak artarken (ortalama 20 ml artm›fl), ACE inhibitörü kullan›lanlarda de¤iflmemifltir. Bu çal›flmada ventrikül genifllemesinin en güçlü önbelirleyicileri olarak flunlar bulunmufltur: (a)
‹lk ölçümlerde saptanan duvar hareket bozuklu¤unun yayg›nl›¤›
(akinezi ve diskinezi), (b) infarkt bölgesini besleyen LAD’nin aç›k
498
kalmas›. Bu çal›flman›n sonucu hayvan deneylerindekine benzerdir:
‘anterior Q dalgal› infarktüsten sonra sol ventrikül dilatasyonu
progressif bir süreç olup, kaptopril uzun süre kullan›ld›¤›nda bunu
önlemektedir’.
Benzer flekilde ekokardiyografi ile yap›lan bir çal›flmada, sol
ventrikül disfonksiyonu saptanan Q dalgal› infarktüslerden sonra
ilk haftada ACE inhibitörü kullan›lanlarda, 1 y›l sonunda ejeksiyon
fraksiyonunun artt›¤› saptanm›flt›r.(70) Furosemid ve plasebo kullanan hastalarda ise ventrikülün genifllemesi progressif olarak devam
etmifltir.
Birçok çal›flma sol ventrikül genifllemesinin bir y›l›n ötesinde de
devam etti¤ini (en az 1-3 y›l) göstermifltir.(71,73) SAVE ve SOLVD’de
ACE inhibitörlerinin kullan›m›na devam edildikçe sol ventrikül volumlerinde azalman›n devam etti¤i ekokardiyografik ve radyonüklid tekniklerle gösterilmifltir.(73,74)
AM‹ sonras› ACE inhibitörü bafllaman›n optimal zaman› ne
olmal›d›r? ‹lk çal›flmalarda AM‹’nin 1-3 haftas›nda randomize edilen hastalarda, inhibitörlerin sol ventrkül genifllemesini azaltt›¤›
gösterilmifltir.(69,70) Kaptoprilin infarkt›n ilk 24 saatinde verildi¤i bir
çal›flmada, ikinci ay›n sonunda sol ventrikül volümleri plasebodan
farkl›l›k göstermemifl ancak infarkt segmentlerinin boyu k›salm›flt›r(75) (ekspansiyonun önlenmesi). Bir y›ll›k takipte ise di¤er çal›flmalar›n sonuçlar›na benzer olarak ventriküler geniflleme daha az
olmufltur. ‹lginç bir gözlem ise ACE inhibitörü kesildikten bir ay
sonra bile kazan›lm›fl volümün kaybolmad›¤›d›r. Bu da yarar›n k›sa vadeli hemodinamik mekanizmalar üzerinden de¤il, sol ventrikülün yap›s›na/strüktürüne etki ederek oldu¤unu götermektedir.
Bir baflka çal›flmada Q dalgal› infarkt›n 24-48 saatinde bafllanan
499
kaptoprilin üçüncü ayda sistol ve diyastol sonu volümlerini plasebonun aksine azaltt›¤› gösterilmifltir.(76)
Sol ventrikül, remodelling sürecinde genifllerken ayn› zamanda
flekli de elipsoidden küresele de¤iflmektedir. Küresel flekil alm›fl sol
ventrikülün hastan›n egserisiz kapasitesini azaltt›¤› gösterilmifltir. ACE
inhibitörleri ventrikülün elipsoid fleklini korumufllard›r.(10,50)
ok merkezli al malarda ACE inhibit rleri: AM‹ sonras› çeflit-
li protokollerle bafllanan çok merkezli çal›flmalar›n sonuçlar› oldukça çarp›c›d›r. Bugün infarktüsün her evresinde tedavi ve korunmada ACE inhibitörlerinin tart›flmas›z katk›s› çeflitli ülke k›lavuzlar›nda da bu sayede yerini alm›flt›r.
Çal›flmalar› protokollerine göre 2 ana grupta toplamak mümkündür. Bunlardan birisi sadece yüksek riskli hastalar›n al›nd›¤›
SAVE, AIRE, SMILE, TRACE çal›flmalar› (Tablo 4); di¤eri ise CONSENSUS-II, GISSI-3, ISIS-4 ve CCS olup bunlarda tüm infarktlar
çal›flmaya kat›lm›flt›r.
"ACE Collaborative Group", AM‹ tedavisinde ACE inhibitörleri için ortak bir görüfl oluflturmak amac› ile, birlikte yo¤un antitrombositik ve trombolitik ajan kullan›lm›fl olan 4 büyük çal›flman›n
verilerini incelemifltir.(77) CONSENSUS-II, GISSI-3, ISIS-4 ve CCS1 çal›flmalar›na kat›lan ve AM‹’nin ilk 0-36 saatinde ACE inhibitörü bafllanan toplam 98 496 hastan›n bulgular› analiz edilmifltir (Tablo 5). 30 günlük mortalite ACE inhibitörü alanlarda %7.1, kontrol
grubunda ise %7.6 bulunmufltur (2p<0.004). Bunun anlam› 1000
hastada 5 ölümün önlenmesi demektir (Tablo 6). Yarar›n büyük bir
bölümü ilk haftada olmufl, 30 günde %40 olan yarar›n (ölüm riskinde % rölatif azalma) %45’i 0-1 günde, %15’i ise 2-7 günde görülmüfltür. Yüksek ölüm riski olan hastalarda (anterior infarktüs,
2006
1556 Zofenopril
1749 Trandolopil 3-7 gün
SMILE
TRACE
Ramipril
<24 saat
3-10 gün
3-16 gün
AIRE
Kaptoril
2231
Tedavi
ba lama
zaman
SAVE
la
Hasta
say s
al malar
EF<%35
Ant. M‹,
trombolitik
kullan›lmam›fl
Klinik
kalp yetm.
EF<40
Hasta
zellikleri
2-4 y›l
6 hafta
3-30 ay
2-5 y›l
Takip
S resi
22
22
27
19
Riskte
azalma
(%)
76
41
57
42
1000 de
kurtar lan
hasta
Tablo 4: ACE inhibit rlerinin miyokard infarkt s sonras s rviye etkisi (selektif al malarda)
500
501
Tablo 5: "ACE inhibit r Myocardial Infarction Collaborative Group
da randomize al malarda 100000 hastan n sistematik metaanalizi,
(Circulation, 1998;97:2202-2212 den de i tirilerek al nd )
zellikler
CONSENSUS II
GISSI-3
ISIS 4
CCS-1
Çal›flma
kriterleri
<24 saat;
ST ↑, Q dalgas›,
artm›fl enzim
<24 saat;
tipik semptom
EKG, enzim
<24 saat;
flüpheli veya
kesin AM‹
<36 saat;
flüpheli veya
kesin AM‹
ACE
inhibitör
Enalapril
Lisinopril
Kaptopril
Kaptopril
Tedavi
süresi
6 ay
42 gün
28 gün
28 gün
Randomize
hasta say›s›
6090
19394
58050
14962
Ort. yafl
66
63
62
61
Geç M‹ (%)
24
14
17
12
Diyabet (%)
11
15
Bilinmiyor
9
Hipertansiyon
hikayesi (%)
27
38
“
40
Killip S›n›f >1
(%)
18
14
14
34
Semptom zaman›
<12 saat (%)
36
60
69
43
Trombolitik (%)
56
70
68
29
Antitrombositik
ilaç (%)
79
86
93
75
‹V B Bloker
(%)
15
30
9
Bilinmiyor
502
Tablo 6: ACE inhibit r Myocardial Infarction Collaborative Group
Her al man n 30 g nl k mortalitesi (Circulation, 1998;97:22022212 den de i tirilerek al nd )
l m /randomize hasta (%)
al ma
ACE-inhibit r
Kontrol
CONSENSUS II
220/3044
%7.23
192/3046
%6.30
GISSI-3
570/9682
%5.89
650/9712
%6.69
ISIS 4
2035/29028
%7.01
2171/29022
%7.48
CCS-1
676/7460
%9.06
727/7489
%9.71
3501/49214
%7.11
3740/49269
%7.59
TOPLAM
Killip s›n›f› >1, geliflte kalp h›z› >100/dk) mutlak yarar daha fazla
saptanm›flt›r. Anterior infarktl› 1000 hastada 11 yaflam kurtar›lm›flt›r, bu toplam kurtar›lan hastalar›n %85’idir. ACE inhibitörleri
ayr›ca nonfatal kalp yetersizli¤i oluflmas›n› da azaltm›fllard›r
(%14.6’ya %15.2, 2p=0.01, 1000 hastada 6 hastan›n yetersizli¤e
girmesi önlenmifltir). Buna karfl›l›k persistan hipotansiyon (%17.6
‘ya %9.3, 2p<0.01), kardiyojenik flok (%3.9’a %3.5, 2p<0.05, 1000
hastada 4.6 daha fazla flok), 2-3. derece AV blok (%4.2’ye %3.7,
2p<0.05) ve renal disfonksiyon (%1.3’e %0.6, 2p<0.01) daha s›k
geliflmifltir. ‹stenmeyen etkiler 75 yafl›ndan büyük hastalarda daha
s›kt›r ve bu grupta ACE inhibitörlerinin sürviye bir katk›s›n›n ol-
503
mad›¤› saptanm›flt›r. Bu metaanalizde hastalar›n %62’sine trombolitik, %88’ine ise antitrombositik ajan (ço¤unlukla aspirin) kullan›lm›fl olup ACE ile sa¤lanan yarar bu tedavi stratejilerinden ba¤›ms›z
bulunmufltur. Di¤er önemli bir nokta ise, inhibitörün semptomdan
sonra bafllama zaman› ile 30 günlük mortalitede sa¤lanan yarar aras›nda temporal bir iliflki gösterilememifltir. Yazarlar yukar›daki klinik sonuçlar›n ›fl›¤›nda afla¤›daki görüflleri ileri sürmüfllerdir:
1. ACE inhibitörleri AM‹’nin akut faz›nda di¤er rutin tedaviye
ilave olarak (aspirin, trombolitikler ve beta blokerler) hemen bafllanmal›d›r. Kardiyojenik flok ve sistolik kan bas›nc›n›n 100 mmHg’n›n alt›nda olmas› erken tedavi için önemli iki kontrendikasyondur.
2. Yarar ilk günlerde en fazla olup, bunun mekanizmas›
remodellingle sa¤lad›¤›ndan farkl›d›r. ‹nfarkt ekspansiyonunu önlemek, nörohümoral aktivasyonu azaltmak ve kollateral dolafl›m› uyarmak olas›d›r.(78) ISIS4 ve GISSI3’te ilk
gündeki mortalite anlaml› olarak ACE inhibitörü kullan›lanlarda düflük ç›km›flt›r.(79) GISSI3’te kurtar›lan 76 hastan›n
64’ü, ISIS4’te ise kurtar›lan 143 hastan›n %31’i ilk günde,
%58’i ilk haftada olmufltur. Bu iki çal›flmada ilk günlerdeki
mortalitenin anlaml› olarak azalmas›n›n nedeni olarak infarkt ekspansiyonunun ve bunun sonucunda ventriküler
rüptürün önlenmesi gösterilmifltir.
3. Yüksek riskli hastalarda yarar maksimum olup, 75 yafl›n
üzerinde sürviye katk›s› yoktur.
4. AM‹’nin akut faz›nda bafllanan ACE inhibitörleri ile ço¤u ilk
haftada sa¤lanan yarar, infarktan günler-haftalar sonra tedaviye al›nan kalp yetersizli¤i veya sol ventrikül disfonksiyo-
504
nu olanlarda sa¤lanan yararla tamamlay›c› bir e¤ilim göstermektedir. Bunun anlam›; AM‹’de ACE inhibitörlerinin bafllanmas› için kesin bir zaman aral›¤›n›n olmad›¤›d›r. Zamana ba¤›ml› etkisi olan aspirin, beta bloker ve trombolitik
ilaçlar öncelikle verilmeli ve sonraki saat-günlerde inhibitörler tedaviye monte edilmelidir.
‹nfarktüsün ilk iki haftas›nda bafllanan ACE inhibitörlerinin,
hastane sonras› dönemdeki ölüm flekline etkisini araflt›ran bir baflka metaanaliz ise 15 104 post–M‹ hastada yap›lm›flt›r.(80) Metaanalizi yap›lan 15 çal›flma randomize ve plasebo kontrollüdür, 6 haftadan daha fazla takip edilen ve ölüm nedeni saptanabilenler al›nm›flt›r (Tablo 7). Alt› hafta ile 42 ay aras›ndaki zaman diliminde takip
edilen hastalarda ACE inhibitörü verilenlerde mortalite %14.4, plasebo grubunda %16.8 (OR=0.83), kardiyovasküler ölüm s›ras› ile
%12.5 ve %14.7 (OR=0.82), ani kardiyak ölüm ise %5.3 ve %6.6
(OR=0.80) bulunmufltur. Kardiyovasküler neden d›fl›ndaki ölüm
oranlar› ise s›ras› ile %1.9 ve %2.1 (OR=0.87) idi. Sonuçta total
mortalitedeki azalma, ACE inhibitörleri ile kardiyovasküler nedenli ve özellikle ani kardiyak ölümler önlenerek olmaktad›r. Bu ilaçlar ani kardiyak ölüm riskini %20 azaltm›flt›r. Yazarlara göre bunun
olas› mekanizmalar› flunlard›r:
1. ACE inhibitörlerinin anlaml› sempatolitik etkileri vard›r.(81)
Bilindi¤i gibi sempatik aktivite ventriküler tafliaritmi riskini
art›rmaktad›r. (a) ACE inhibitörü tedavisi sirküle eden
norepinefrin, anjijotensin II ve lokal norepinefrin (prostasiklin sentezini art›rarak) düzeyini düflürmektedir.(82) (b)
Hemodinamik durumu düzeltmesi de (pre-after loadda
la
Mortarino
kaptopril
Oldroyd
kaptopril
Nabel
kaptopril
Sharpe
kaptopril
SMILE
Zofenopril
EDI
enalopril
ECCE
enalopril
CONSENSUS II enalopril
SAVE
kaptopril
AIRE
romipril
PRACTICAL
enalapril
kaptopril
Sugard
kaptopril
CATS
kaptopril
TRACE
trandolapril
EDEN
enalapril
al ma
57
60
54
58
64
62
62
66
59
65
64
59
60
67
56
6 ay
12 ay
24-42 ay
6 ay
Ya
2 ay
2 ay
3 ay
3 ay
6 hafta
6 hafta
3 ay
6 ay
42 ay
15 ay
12 ay
S re
40
54
<35
48
36
36
50
41
33
46
31
45
EF
76
13
16
28
0
34
21
20
49
52
67
36
22
17
Beta
0
28
6
0
29
19
10
13
23
42
16
17
Ca.
100
32
91
84
0
54
96
54
59
78
-
ASA
17
22
23
-
25
32
40
31
16
43
28
-
HTA
12
9
14
-
7
21
10
11
22
12
-
DM
81
100
45
59
0
100
72
0
69
63
56
33
58
72
TX
Tablo 7: Randomize ACE inhibit rleri ile yap lanlar n al malar n metaanalizi. al malar ve
hastalar n baz zellikleri. J Am Coll Cardiol 1999;33:598-604 den de i tirilerek aln d
505
506
düflme) sempatik aktiviteyi azaltmaktad›r. (b) Ayr›ca bu
ilaçlar, baroreseptör sensitivitesini art›rarak vagal tonusu
yükseltirken sempatik aktiviteyi bask›lamaktad›rlar.(81,83,84)
2. ACE inhibitörleri, diüretiklerin istenmeyen yan etkilerinden
olan potasyum kayb›n› önlerler. Birçok hastada diüretikle
birlikre ACE inhibitörü kullan›lmas›n›n öldürücü aritmi riskini azaltt›¤› gösterilmifltir.(85)
3. remodelling sürecini önleyerek ani kardiyak ölüm riskini
azalt›rlar. Yukar›daki bölümlerde de anlat›ld›¤› üzere,
remodelling kalbin miyositlerinin fonksiyon ve yap›lar›n›n
bozulmas› ile interstisyumda olan de¤iflikliklerin tamam›d›r.(86,87) Bunlar›n sonucunda ventrikülde dilatasyon, hipertrofi ve kontraktibilitede azalma görülür.(88-90) Miyokard›n
fonksiyonlar› ve yap›s›n›n bozulmas› ventriküler aritmi oluflumunu kolaylaflt›rmaktad›r. ACE inhibitörleri remodellingi ve dolay›s› ile ventrikül dilatasyonunu azaltarak ventriküler aritmilerin oluflmas›n› önlemektedirler.(91) SAVE’de, bu
tedavi alt›ndaki hastalarda daha az ventriküler erken at›m
saptanm›flt›r.(92) Hayvan modellerinde de ACE inhibitörlerinin elektrofizyoloji ile uyar›labilir ventriküler aritmi s›kl›¤›n› azaltt›¤› gösterilmifltir.(93)
4. Ani kardiyak ölüm koroner arterin oklüzyonu s›ras›nda oluflan elektriki instabilite sonucunda olmaktad›r. Otopsi ile
yap›lan bir çal›flmada ani ölenlerin %75’inin koroner arterlerinde taze trombüs saptanm›flt›r.(94) SAVE ve SOLVD çal›flmalar›nda da ACE inhibitörü kullan›lan hastalarda miyokard infarktüsünün görülme s›kl›¤›n›n azald›¤› bulunmufltur.(95,96)
507
5. Ventriküler rüptürü önleyerek de ani kardiyak ölümün
oluflmas›n› azaltmaktad›r.(97,98)
‹nfarktüsten sonra geç mortalitedeki azalma tüm ACE inhibitörü kullan›lan çal›flmalarda gösterilmifltir. SAVE bunlardan yarar›n
mekanizmas›n› göstermesi aç›s›ndan en önemli olan›d›r.(105)
AM‹’den ortalama 11 gün sonra EF %45’in alt›nda olan asemptomatik hastalara kaptopril verilmifltir. 42 ay takip edilen hastalarda
mortalite %20, ölümcül olmayan kardiyak olaylar %19, tekrarlayan
infarktüs %25 daha az geliflmifltir. Kalp yetersizli¤i ile hastaneye yat›r›lma (%22 daha az) ve holter monitörizasyonda ventriküler aritmi kaptopril ile daha az olmufltur. Reinfarktüsten ölüm riskini de
%32 azaltm›flt›r.(99) Bu dominant çal›flman›n sonuçlar› mortalitedeki azalman›n nedenini izah etmektedir: mortalite riski yüksek hasta (EF<%45) → ACE inhibitörü kullan›m› → (reinfarktüs az+kalp
yetersizli¤i az+ ventriküler aritmi az) = mortalite az.
Sonuç olarak, akut miyokard infarktüsünün erken faz›nda, infarkt bölgesinin sistolik fonksiyonlar›n›n bozulmas› (yap›sal olarak incelmesi ve uzamas›) ile bafllayan süreç; bafllang›çta fizyolojik mekanizmalar›n devreye girmesi ile infaktüs d›fl›ndaki segmentlerin hiperfonksiyonu (hipertrofisi) ile kompanse edilmeye çal›fl›l›r. Ancak aylar ve y›llar sonra ventrikülün global olarak sistolik fonksiyonlar›n› kaybetmesi (global ventrikül dilatasyonu) ile süreç tamamlan›r. Bu olaylar silsilesi içerisinda sol ventrikülün yap›s› (strüktürü, ultra
strüktürü), flekli ve fonksiyonlar› bozulmufltur. Ventri-
508
küler remodelling olarak adland›r›lan bu patoloji,
özellikle infarkt›n orta ve geç dönem prognozunun en
önemli önbelirleyicisidir. ‹nfarktüsün akut faz›nda uygulanacak reperfüzyon tedavileri ile infarkt arterinin
aç›lmas›, bu süreci daha bafl›ndan önlemifl olacakt›r.
ACE inhibitörleri ise ekspansiyonundan sol ventrikülün
dilatasyonuna kadar uzanan sürecin her evresinde (ilk
24 saatte, hastane döneminde, hastaneden taburcu olduktan sonraki aylar ve y›llarda) etkili tek ajand›r.
509
Kaynaklar
1.
Pfeffer MA, Braunwald E. Ventricular remodelling after myocardial infarction: Experimental observations and clinical implications. Circulation
1990; 81: 1161-72.
2.
Linzbach AJ. Heart failure from the point of view of quantitative anatomy. Am J Cardiol 1960; 5: 370-82.
3.
Hutchins GM, Bulkley BH. Infarct expansion versus extension. Two different complications of acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1978; 41:
1127-32.
4.
Erlebacher JA, Weiss JL, Weisfeldt ML, and Bulkley BH. Early dilation of
the infarcted segment in acute transmural infarction: Role of infarct expansion in acute left ventricular enlargement. J Am Coll Cardiol 1984; 4:
210-8.
5.
Jugdutt BI.Prtevention of ventricular remodelling post myocardial infarction: Timing and duration of therapy. CanJ cardiol 1993; 9: 103-14.
6.
Eaton LW, Weiss JL, Bulkley BH et al. Regional cardiac dilatation after
acute myocardial infarction. Recognition by two-dimensional echocardiography. N Engl J Med. 1979; 300: 57-62.
7.
McKay RG, Pfeffer MA, Pasternak RC, et al. Left ventricular remodelling
after myocardial infarction: a corollary to infarct expansion. Circulation
1986,74:693-702.
8.
Pierard LA, Albert A, Gilis F, et al. Hemodynamic profile of patients with
acute myocardial infarction at risk on infarct expansion. Am J Cardiol
1987;60: 5-9.
9.
Lamas GA, Vaughan DE, Parisi AF and pfeffer MA. Effects of left ventricular shape and captopril therapy on exercise capacity after anterior
wall acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1989; 63: 1167-73.
10. Jeremy RW, Hackworthy Ra, BautovichG, et al. Infarct artery perfusion
and changrs in left ventricular volume in the month after acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1987; 9: 989-95.
11. Erlebacher JA, Weiss JL, Eaton LW, et al. Late effects of acute infarct dilation on heart size: a two dimensional echocardiographic study. Am J
cardiol 1982, 49: 1120-1126.
12. Schuster EH, Bulkley BH. Expansion of transmural myocardial infarction:
a pathophysiologic factor in cardiac rupture. Circulation 1979,60 15321538.
510
13. Jugdutt BI, Michorowski BL.Role of infarct expansion in rupture of the
ventricular septum after acute myocardial infarction. A two dimensional
echocardiographic study. Clin Cardiol 1987, 10 641-652.
14. Mitchell GF, Lamas GA, Vaughan DE, Pfeffer MA. Infarct expansion does
not contribute to late left ventricular enlargement. Circulation
1989,80(suppl II): II589.
15. Mitchell GF, Lamas GA, Vaughan DE, Pfeffer MA. Changes in local curvature accompany left ventricular enlargement following anterior myocardial infarction. J Am Coll Casrdiol 1990, 15: 15A.
16. Fischbein MC, MacLean D, Maroko PR. The histologic evolution of myocardial infarction. Chest 1978,73: 843-849.
17. Vracko R, Thorning D, Frederickson RG. Connective tissue cells in healing
rat myocardium. Am J Pathol 1989, 134: 993-1006.
18. Parmley WW, Kiwowitz C, et al. In vitro length-tension relations of human ventricular aneurysm. Am J Cardiol 1973, 32: 889-894.
19. Bulkley BH, Roberts WC. Steroid therapy during acute myocardial infarction: a cause of delayed healing and of ventricular aneurysm. Am J Med
1974, 56: 211-250.
20. Jugdutt BI, Basualdo CA. Myocardial infarct expansion during indomethacin or ibuprofen therapy for symptomatic post infarction pericarditis:
influence of other pharmacologic agents during remodelling. Can J Cardiol 1989, 5: 211-221.
21. Brown EJ, Kloner RA, Schoen FJ, et al. Scar thinning due to ibuprofen administration after experimental myocardial infarction. Am J Cardiol
1983, 51: 877-883.
22. Hammermann H, Kloner RA, Schoen FJ, et al. Indomethacin induced scar
thinning after experimental myocardial infarction.Circulation 1983, 67:
1290-95.
23. Hammerman H, Schoen FJ, Braunwald E, Kloner RA. Drug-induced expansion of ,infarct: Morphologic and functional correlations. Circulation
1984, 69: 611-617.
24. Jugdutt BI. Delayed effects of early infarct-limiting therapies on healing
after myocardial infarction. Circulation 1985,72: 904-914.
25. Brilla C, Janicki JS, Weber KT: Cardioreperative effects of lisinopril in rats
with genetic hypertension and left ventricular hypertrophy. Circulation
1991,83: 1771-1779.
26. Brilla C, Janicki JS, Weber KT. Impaired diastolic function and coronary re-
511
serve in genetic hypertension. Role of interstitial fibrosis and medial thickening of intramyocardial coronary arteries. Cir c Res 1991, 69: 107-115.
27. Pfeffer MA. Ventricular remodelling and expansion after myocardial infarction. In Myocardial Infarction edited by Gersch B, Rahimtoola FH.
Chapman and Hall,1991.
28. Anversa P, Sonnenblick EH. Ischemic cardiomyopathy:pathophysiologic
mechanisms. Prog Cardiovasc Dis 1990; 33: 49-70.
29. Mengjia Z, Zhang H, Robinson TF,et al. Profound struct_ral alterations of
the extracellular cvolüm matrix in postischemic dysfunctional (stunned)
but viable myocardium: J Am Coll Cardiol 1987; 10: 1322-34.
30. Beltrami CA, Finato N, Rocco M et al. Structural basis of endstage faikure in ischemic cardiomyopathy in humans. Circulation 1994;89:151-63.
31. Mc Donald L, Baker C, Bray C, McDonald A, Restieaux N. Plasma catecholamines after cardiac infarction. Lancet 1969, ii: 1021-1023.
32. Nabel E, Topol E, Galeana A, et al. A randomized placebo-controlled trial of combined early intravenous captopril and recombinant tissue-type
plasminogen activator therapy in acute myocardial infarction. J Am coll
Cardiol 1991, 17: 467-473.
33. Sigurdsson A, Held P, Swedberg K. Short and longterm neurohormonal
activation following acute myocardial infarction. Am Heart J 1993, 126:
1068-1076.
34. McAlpine H, Morton J, Leckie B, Rumley A, Gillen G, Dargie HJ. Neuruendocrine activation after myocardial infarction. Br Heart J 1988, 60:
117-124.
35. McMurray J, Lang C, MacLean D, McDevitt D, Struthers A. Neuroendocrine changes postmyocardial infarction: effects of xamoterol. Am Heart
J 1990, 120: 56-62.
36. Vaughan D, Lamas G,Pfeffer MA. Role of left ventricular dysfunction in
selective neureohumoral activation in the recovery of anterior wall acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1990, 66; 529-532.
37. Rouleau J, Moye L, de Champlain J, et al. Activation of neurohumoral
systems following acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1991, 68:
80D-86D.
38. Benjamin IJ, Jalil JE, Tan LB, Cho K, Weber KT, Clark WA. _soproterenolinduced myocardial fibrosis in relation to myocyte necrosis . circ Res
1989, 65: 657-670.
39. Tan LB, Benjamin IJ, Clark WA. Beta-adrenergic receptor desensitization
512
may serve a cardioprotective role. Cardiovasc Res 1992, 26: 608-614.
40. Tan LB, Jalil JE, Pick R, Janicki JS, Weber KT. Cardiac myocyte necrosis induced by angiotensin II. Circ Res 1991,69: 1185-1195.
41. Kunapuli SP, Kumar A. Molecular cloning of human angiotensinogen
cDNA and evidence for presence of its mRNA in rat heart. Circ Res 1987,
60: 786-790.
42. Dzau VJ, Ingelfinger J, Pratt RE, Ellison KE. Identification of messenger
RNA sequence in mouse and rat brains. Hypertension 1986, 86: 544-548.
43. Paul M, Wagner D, Metzger R, Ganten D, Lang RE, Suzuki F, Murakami
K,et al. Quantification of renin mRNA in various mouse tissues by a novel solution hybridization assay. J Hypertension 1988, 6: 247-252.
44. Schunkert H, Dzau V, Tang SS, Hirsch AT, Apstein CS, Lorell BH. Increased
rat cardiac angiotensin converting enzyme avtivity and mRNA expression in pressure overload left ventricular hypertrophy. J Clin Invest 1990,
86: 1913-1920.
45. Jackson B, Mendelsohn FAO, Johnsaton CI. Angiotensin converting enzyme inhibition: prospects for the future. J Cardiovasc Pharmacol 1991,18
(suppl): S4-S8.
46. Hirsch AT, Talsness CE, Schunkert H, Paul M, Dzau VJ. Tissue specific activation of cardiac angiotensin converting enzyme in experimental heart failure. Circ Res 1991, 69: 475-482.
47. Reiss K, Capassa JM, Huang H-E, Meggs LG, Li P, Anversa P. ANG II receptors, c-myc and c-jun in myocytes after myocardial infarction and ventricular failure. Am J Physiol 1993, 264: H760-H769.
48. Lindpaintner K, Lu W, Niedermajer J, Schieffer B, Just H, Ganten D, Drexler H. Selective activation of cardiac angiotensinogen gene expression
in postinfarction ventricular remodelling in the rat. J Mol Cell Cardiol
1993, 25: 133-143.
49. Lamas GA, Pfeffer MA. Increased left ventricular volume following myocardial infarction in men.Am Heart J 1986; 111:30-35.
50. Mitchell GF, Lamas GA, Vaughan DE, Pfeffer MA. Left ventricular remodelling in the year after first myocardial infarction: a quantitative analysis of contractile segment lengths and ventricular shape. J Am Coll Cardiol 1992; 19: 1136-1144.
51. Hammermeister KE, DeRouen TA, Dodge HT. Variables predictive of survival in patients with coronary disease. Circulation 1979; 59: 421-430.
52. White HD, Norris RM, Brown MA, et al. Left ventricular endsystolic volu-
513
me as the major determinant of survival after recovery from myocardial
infarction. Circulation 1987; 76: 44-51.
53. Migrino RQ, Young JB, Ellis SG, et al. for the GUSTO-I Angiographic Investigators: End-systolic volume index at 90 to 180 minutes into reperfusion therapy for acute myocardial infarction is a strong predictor of early
and late mortality. Circulation 1997, 96: 116-121.
54. Jeremy RW, Almann KC, Bautovitch G, Harris PJ. Patterns of left ventricular dilation during the six months after myocardial infarction. J Am
Coll Cardiol 1989; 13:304-310.
55. Nidorf SM, Siu SC, galambos G,et al. Benefit of late coronary perfusion
opn ventricular morphology and function after myocardial infarction.J
Am Coll Cardiol 1993; 21: 683-691.
56. Jugdutt BI, Khan MI. Effect of prolonged nitrate therapy on left ventricular remodelling after canine acute myocardial infarction. Circulation
1994; 89: 2297-2307.
57. Pfeffer JM, Pfeffer MA, Braunwald E. Influence of chronic captopril therapy on the infarcted left ventricle of the rat. Circ Res 1985; 57: 84-95.
58. Saeed M, Wendland MF,Seelos K, et al. Effect of cilazapril on regional
left ventricular wall thickness and chamber dimensions following acute
myocardial infarction.Am Heart J 1992; 123: 1472-1480.
59. Richer C, Mulder P, Fornes P, et al. Longterm treatment with trandolapril opposes cardiac remodeling and prolong survival after myocardial infarction. J Cardiovasc Pharmacol 1992;290: 147-156.60.
60. Raya TE, Fonken SJ, Lee RW,et al.Hemodynamic effects of direct angiotensin II blockade compared to converting enzyme inhibition in rat
model of heart failure. Am J Hypertens 1991; 4: 334-340.
61. Schieffer B, Wirger A, Meybrunn N, Seitz S. Comparative effects of chronic angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II type 1
receptor blockade on cardiac remodelling after myocardial infarction in
rat. Circulation 1994 ; 89: 2273-2282.
62. Fischbein MC, Lei L-Q, Rubin SA. Long term propranalol administration
alters myocyte and ventricular geometry in rat hearts with and without
infarction. Circulation 1988; 78: 369-375.
63. Belichard P, Savard P, Cardianal R,et al. Markedly different effects on
ventricular remodelling results in a decrease in inducibility of ventricular
arrhythmias. J Am Coll Cardiol 1994; 23: 505-513.
64. Gay RG, Raya TE, Goldman S. Chronic propranolol treatment promotwes
514
left ventricular dilatio n without altering systolic function after large
myocardial infarction in tars. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16: 529-536.
65. Woodley SL, Gilbert EM, Anderson JL,et al.B,Blockade with bucindolol in
heart failure caused by ischemi-c versus idiopathic dilated cardiokyopathy. Circulation 1991, 84;2426-2441.
66. Basu S, Senior R, Raval U, et al. Beneficial effects of intravenous and oral
carvedilol in acute myocardial infarction: a placebo controlled,randomized trial. Circulation 1997;96:183-191.
67. Doughty RN, Whalley GA, Gamble G, et al. Left ventricular remodelling
with carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic
heart disease. J Am Coll Cardiol 1999;29: 1060-1066.
68. Bonaduce D, Petretta M, et al. Effects of captpril trearment on left ventricular remodelling and function after anterior myocardial infarction:
comparison with digitalis. J Am Coll Cardiol 1992; 19: 858-863.
69. Pfeffer MA, Lamas GA, Vaughan DE, et al. Effect of captopril on progressive ventricular dilatation after anterior myocardial infarction. N Engl
J Med 1988;319:80-86.
70. Sharpe N, Murphy J, Smith H, Hannan S. Treatment of patients with
symptomless left ventricular dysfunction after myocardial infarction.
Lancet 1988; 1: 255-259.
71. St John Sutton M, Pfeffer MA, Plapprt T, et al. Continued left ventricular remodelling beyond one year after myocardial infarction. J Am Coll
Cardiol 1994;412a(abst)
72. Gaudron P, Eilles C, Kugler I, Ertl G. Progressive left ventricular dysfunction and remodelling after myocardial inafrction. Circulation 1993; 87:
755-763.
73. Konstam MA, Rousseau MF, Kronenberg MW et al for the SOLVD Investigators. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril
on the longterm progression of left ventricular dysfunction in patients
with heart failure. Circulation 1992;86:431-438.
74. St John Sutton M, Pfeffer MA, Plapprt T, et al. Quantitative two-dimensional echocardiographic measurements are major predictors of adverse cardiovascular events after acute myocardial infarction. Circulation
1994; 89: 68-75.
75. Ray SG, Pye M, Oldroyd KG, ewt al. Early treatment with captopril after
acute myocardial infarction. Br Heart J 1993; 69: 215-222.
76. Sharpe N, Smith H, Murphy S, et al. Early prevention of left ventricular
515
dysfunction after myocardial infarction with angiotensin converting
enzyme inhibitor. Lancet 1991; 337: 872-876.
77. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for
ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction. Circulation 1998; 97: 2202-2212.
78. Van Gilst WH, Kingma JH, Peels KH et al. on behalf of the CAST Investigators. Which patient benefits from early angiotensin converting enzyme inhibition after myocardial infarction? J Am Coll Catdiol 1996; 28:
114-121.
79. Latini R, Maggioni AP, Flather M, et al. ACE inhibitor use in patients with
myocardial infarction. Circulation 1995; 92: 3132-3137.
80. Domanski MJ, Exner DV, Borkowf CB, et al. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition on sudden cardiac death in patients following
myocardial inafaction. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 598-604.
81. Grassi G, Cattaneo BM, Seravalle G et al. effects of chronic ACE inhibition on sympathetic nerve traffic and baroreflex control of circulation in
heart failure. Circulation 1997; 96: 1173-9.
82. McKenna W, Haywood G. The role of ACE inhibitors in the treatment of
arrhythmias. Clin Cardiol 1990; 13:VII49-52.
83. Ebert T. Captopril potentiateschronotropic baroreflex responses to carotid stimuli in humans. Hypertension 1985; 7: 602-6.
84. La Rovera, Bigger J, Marcus F, et al. for the ATRAMI Investigators.Lancet
1998;351:478*84.
85. Siscovick D, Ragahunathan T, Psaty B, et al. Diüretic therapy for hypertension and the risk of primary cardiac arrest. N Engl J Med 1994; 330:
1852-7.
86. Weisman H, Busch D, Mannisi J,et al. Cellular mechanisms of myocardial
infarct expansion. Circulation 1988; 78: 106-201.
87. Weber K, Brilla C, Janicki J. Myocardial fibrosis: functional significance
and regulatory factors. Cardiovasc Res 1993;27:341-8.
88. Hammermeister K, Derouen T, Dodge H. Variables predictive of survival
in patients with coronary disease: selection by univariate and multivariate analyses from the clinical, electrocardiographic, exercise,arteriographic and quantitative angiographic evaluations. Circulation
1979; 59: 421-30.
89. Anversa P, Beghi C, Kikkawa Y, et al. Myocardial infarction in rats: infarct size, myocyte hypertrophy and capillary growth. Circ Res 1986; 58:
516
26-67.
90. Cintron G, Johnson G, Francis G,et al for the V-HeFT VA Cooperative
Studies Group. Prognostic significance of serial changes in left ventricular ejection fraction in patients with congestive heart failure. Circulation 1993;87:17-23.
91. Pognizd S. Focal mechanims underlying ventricular tachycardia during
prolonged ischemic cardiomyopathy. Circulation 1994; 90: 1441-58.
92. Konstam M, RosseaoM,Kronenberg M,et al. Effects of the angiotensin
converting enzyme inhibitor enalapril on the long term progression of
left ventricular dysfunction in patients with heart failure. Circulation
1992;86:431-8.
93. Kingma HJ, de Graeff PA, van Gilst WH, et al. Effects of intravenous captopril on inducible sustained ventricular tachycardia one week after experimental infarction in the anaesthetized pig. Postgrad Med J 1986;62:
159-163.
94. Davies M, Thomas A. Thrombosis and acute coronary artery lesions in
sudden cardiac ischemic death. N Eng J Med 1984;310: 1137-40.
95. Pfeffer M, Braunwald G,Moye L, et al on behalf of the SAVE Investigators. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with
left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med
1992; 327: 669-77.
96. Yusuf S, Pepine C, Garces C, et al. Effect of enalapril on myocardial infarction and unstable angina in patients with low ejection fraction. Lancet 1992; 340: 1173-8.
97. Pfeffer M, Greaves S, Arnold M et al for the HEART Investigators. Early
versus delayed angiotensin-converting enzyme inhibition therapy in
acute myocardial infarction. Circulation 1997; 95: 2543-51.
98. GISSI 3 Investigators. Causes of early in-hospital mortality of patients
with acute myocardial infarction: the impact of ACE-inhibitor
therapy(abst). Circulation 1995; 92: 1673.
99. Rutherford JD, Pfeffer MA, Moye LA, et al. Effects of captopril on ischemic
events after myocardial infarction. Circulation 1994, 90: 1731-1738.
AM‹'de "Pratik" ACE-‹
Kullan›m fiemalar›
Miyokard infarkt s n n akut ve kronik
evresinde ACE inhibit rlerinin kullan m
517
5. * Revaskülarizasyon s›kl›¤›n› azalt›r.
4. * Rekürans M‹ / ‹skemi s›kl›¤›n› azalt›r.
3. * Aritmogenenezi azalt›r (ani ölüm).
2. * Kalp yetmezli¤i oluflmas›n› / kötüleflmesini azalt›r.
- 1 - 4 y›ll›k mortalitede %19-33 (RR) azalma
* %15'i >7 gün
* %45'i 2 - 7. gün
* %40'› 0 - 1. gün
(1000 hastada 5 ölüm önlenmekte)
- ‹lk 24 saatte kullan›l›nca 30 günlük mortalite (RR %7-12)
1. Mortaliteyi azalt›r.
Neden ACE- ?
518
* Kan›n protrombik / fibrinolitik dengesini düzenlemek
* Endotel fonksiyonlar›n› düzeltmek (Plak stabilitesi)
3. Di er etkiler:
* Sol ventrikül remodellingini önlemek (Kompleks etki)
2. Ge yarar n mekanizmas :
* Kolateral sirkülasyonu art›rmak
* Erken infakt ekspansiyonunu önlemek
* Nörohümoral aktivasyonu azaltmak
1. Erken yarar n mekanizmas :
Yarar n mekanizmas nedir?
519
520
Ne zaman ACE- ba lanmal ?
1. lk 24 saatte ba lanmal -a a daki durumlar
olsun/olmas n verilmeli.
* Trombolitik (+ / -)
* ST elevasyonu / depresyonu
* Beta bloker (+ / -)
* Erken ACBG / PTCA (+ / -)
* Kalp yetmezli¤i (+ / -)
• Sistolik TA > 100 mmHg
• Trombolitik bittikten ve klinik stabil olduktan
sonra
• Hastan›n hidrasyonu ve vazodilatör ilaçlara dikkat!!
2. 2 - 7 g nde ba lanmal
* Anterior M‹
* Killip 2 - 3
* Geç M‹
* Diyabetik
* Hipertansif seyreden
* EF < %40
3. Taburcu olurken/olduktan sonra ba lanmal
* Akut fazda kalp yetmezli¤i
* Anterior M‹
* EF < %40
1. ‹lk 24 saatte kullan›lacaksa k›sa etkili ACE-‹ tercih edilmelidir.
2. Sistolik TA > 100 mmHg olmal›d›r.
3. Özellikle sistolik TA 100-110 mmHg olanlarda mutlak
endikasyonu yok ise (persistan iskemi) IV/oral nitrat tedavisi
kesilmelidir.
4. ‹kinci günden sonra/hasta taburcu olurken uzun etkili ACE
‹nhibitörü (özellikle II. jenerasyon, enalapril, silazapril,
perindopril, ramipril, trandolapril, benazapril, fosinopril gibi)
tercih edilmelidir (daha az yan etki - daha kolay kullan›m).
5. Hastahane sonras› dönemde: kalp yetersizli¤i oldu¤u bilinen,
kompanse olsun/olmas›n (mevcut tedaviye ra¤men) hasta kullanm›yorsa ACE-‹ bafllanmal›d›r.
Nas l kullan lmal ?
521
522
Doz emas : ACE- dozu ayarlan rken ayet
sistolik TA < 100 mmHg olursa ve hasta optimal hidrate ise; di er vazodilat rler kesilmeli
ACE- tolere edilebilen dozda kullan lmal d r.
lk 24 saatte
• Kaptopril (ISIS 4 protokolü)
- ‹lk doz 6.25 mg.
- 2 saat sonra sistolik TA > 100 mmHg ⇒+12.5 mg
- 10-12 saat sonra sistolik TA > 100 mmHg ⇒+25 mg
- Sonra günde 2x50 mg'a kadar doz art›r›l›r.
2-7. g n veya hastane sonras
• Lisinopril (GISSI 3 protokolü)
- ‹lk doz 5 mg.
- 24 saat sonra sistolik TA > 100 mmHg ⇒+5 mg
- Sonra günde 10 mg. ⇒
• Enalapril benzer doz flemas› ile uygulanabilir (SOLVD)
¥ Silazapril (Mevcut en düflük doz II. jenerasyon ACE-‹)
- ‹lk doz 1 mg.
*‹lk 24 saatte Silazapril:
- ‹lk doz 0.5 mg.
- 6 saat sonra sistolik TA > 100mmHg ⇒+0.5 mg
- 18-24 saat sonra sistolik TA > 100 mmHg ⇒+1 mg
- 48 saat sonra günde sistolik TA > 100 mmHg ⇒+2 mg
* "Subgrup a" 6. ay ve 1. y›lda ekokardiyografi takibi EF < % 40 ise en az 5 y›l veya ömür boyu
1. Kalp yetersizli¤i olan hastalar ömür boyu
2. Akut M‹ sonras› 6. haftada ekokardiyografi ile sol
ventrikül EF'si bak›lmal›:
a. EF < % 40 ACE-‹ devam / bafllanmal›
b. EF > % 40 ACE-‹ kesilebilir.
Ne kadar kullan lmal (s re ne olmal )?
523
-
-
-
ACE-‹ tedaviye ilave edilmeden 24 saat önce diüretik kesilmelidir.
Özellikle kronik KY hastalar›nda sistolik TA ≥ 90 mmHg ise ACE‹ kullan›lmal›d›r.
Potasyum tutucu diüretikler (spironolakton), ACE-‹ ile birlikte
(ancak furosemide yan›ts›z a¤›r KKY olgular›nda) s›k kreatinin
ve potasyum ölçümleri yap›larak ancak 25-50 mg gibi düflük
dozlarda kullan›lmal›d›r.
Post M sol ventrik l disfonksiyonu olan hastalarda
dikkat edilecek olan hususlar:
524
• Beta Bloker ⇒ Kalp h›z› + sistolik TA kontrolü ile
• ACE-‹ ⇒ sistolik TA kontrolü ile
deal kombinasyon
Miyokard infarkt s n n erken ve ge d neminde ACEve beta bloker kombinasyonu tek ba lar na
kullan ld klar ndan daha fazla yarar sa larlar.
525
526

13. BÖLÜM

Transkript

Benzer belgeler

Sami ÜNLÜ 1973 İstanbul Fatih doğumludur. Pertevniyal Lisesini

ÖZGEÇM Ş Ufuk TARHAN M-GEN Gelecek Planlama Merkezi

Folleto PDF - Günlük Kiralık Ev

İçindekiler - rasimenar.com

Giriş - rasimenar.com

TDS - Parex Group

RE/MAX Turkey

leaflet tr