HPV

“YENİ” VE “EN YENİ” AŞILAR:
HPV,
ZOSTER,
DNA AŞILARI,
ŞARBON AŞISI
Prof. Dr. Ayşe ERBAY
Bozok Üniversitesi, Tıp Fakültesi
Enfeksiyon Hastalıkları Ana Bilim Dalı
HPV AŞILARI
İnsan papillomavirüsü
y HPV, küre şeklinde bir kılıf (kapsid) içerisinde
dairesel çift zincirli DNA içeren küçük bir
virüstür
y HPV'ler kütanöz epitel (deri) ve mukozal epiteli
(örn. servikal ve diğer anogenital mukozalar)
enfekte etmektedir
55 nm
Burd EM. Clin Microbiol Rev 2003; 16:1–17.
HPV'nin bulaşması (I)
• Cinsel ilişki ve/veya genital deriden deriye temas,
anogenital HPV bulaşmasının birincil yollarıdır1–3
– Deriden deriye temasla virüs bulaşabildiğinden, kondom kullanımı tamamen
–
koruma sağlamamaktadır1,3
Bir enfekte genital bölgeden diğerine kendi kendine inokülasyon olasıdır2,3
• Enfeksiyonun epitelde mikroskopik yırtıklar veya
abrazyonlar yoluyla oluştuğu düşünülmektedir1,3
Ortalama 7.5 aylık bir takip süresi boyunca 38 heteroseksüel çiftte
anogenital HPV bulaşması2
Bulaşma olaylarının sayısı
Erkekten kadına
14
Kadından erkeğe
39
Erkek kendi kendine inokülasyon
21
Kadın kendi kendine inokülasyon
4
1. McIntosh N. 2000; JHPIEGO Strategy Paper 8; 2. Hernandez BY, et al. Emerg Infect Dis 2008; 14:888–894;
3. Schiffman M and Kjaer SK. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; 31:14–19.
HPV'nin bulaşması (II)
• Cinsel olmayan yollarla bulaşmanın nadir olduğu
düşünülmektedir ama olası yollar şunları
içermektedir:
– Parmaklar yoluyla1
– Anneden yeni doğana bulaşma (dikey bulaşma)2,3
• Bir çalışmada, 172 HPV pozitif anne arasından yalnızca bir
anne-çocuk çiftinde aynı HPV türü bulunmuştur2
– Fomitler ve çevresel yüzeyler yoluyla bulaşma4,5
• Cinsel olmayan diğer yollarla birlikte dikey bulaşma,
çocuklarda düşük anogenital HPV enfeksiyonu
prevalansına katkıda bulunabilir6
1. Sonnex C, et al. Sex Transm Infect 1999; 75:317–319; 2. Smith EM, et al. Sex Transm Dis 2004; 31:57–62;
3. Watts DH, et al. Am J Obstet Gynecol 1998; 178:365–373; 4. Ferenczy A, et al. Obstet Gynecol 1989; 74:950–954;
5. Strauss S, et al. Sex Transm Infect 2002; 78:135–138; 6. Doerfler D, et al. Am J Obstet Gynecol 2009; 200:487.e1–5.
HPV enfeksiyonu riski
y HPV enfeksiyonları çok yaygındır
y Kadınlarda yalnızca bir cinsel partner ile servikal
HPV enfeksiyonu edinmenin kümülatif riski %46'dır
(ilk cinsel ilişkiden sonra 3 yıl)1
y Onkojenik HPV enfeksiyonu riski ilk ilişkiden sonra
bile yüksektir ve kadının cinsel olarak aktif yaşam
süresi boyunca devam etmektedir 2–4
y ABD'de toplam HPV enfeksiyonu prevalansı
%27'dir4
y Kadınların %80 kadarı yaşamları süresince bir HPV
enfeksiyonu geçirecektir5–7
y Çoğu enfeksiyon temizlenirken, kadınların yaşlandıkça enfeksiyonları
temizleme olasılığı azalmaktadır8
1. Collins S, et al. Br J Obstet Gynaecol 2002; 109:96–98; 2. Schiffman M, et al. J Natl Cancer Inst 2003; 31:14–19;
3. Sellors JW, et al. CMAJ 2003; 168:421–425; 4. Dunne EF, et al. JAMA 2007; 297:813–819;
5. Brown DR, et al. J Infect Dis 2005; 191:182–192; 6. Koutsky L, et al. Am J Med 1997; 102:3–8;
7. Bosch FX, et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; 31:3–13; 8. Castle PE, et al. J Infect Dis 2005; 19:1808–1816.
Servikste HPV yaşam döngüsü
Servikal kanal
Virüs partikülleri
birleşmekte ve virüs
bırakılmaktadır
Matür
skuamöz
tabaka
Virüs, viral DNA'yı
kopyalamak için konak
hücreyi kullanmakta
ve viral yolla kodlanan
proteinlerini ifade
etmektedir
Skuamöz
tabaka
Parabazal
hücreler
HPV, servikal epitelin
bazal katmanını
enfekte eder
Bazal (kök)
hücreler
Bazal membran
Normal
epithel
Enfekte
epithel
Frazer IH. Nat Rev Immunol 2004; 4:46–54'ten adapte edilmiştir.
HPV enfeksiyonu nasıl servikal
kansere neden olabilir?
y HPV enfeksiyonundan servikal kansere giden yolda
birkaç basamak bulunmaktadır
y Başlangıç enfeksiyonu - hedef bazal epitel hücrelere
viral giriş
y HPV onkogenleri (E6 ve E7)
y HPV DNA'sı konak genoma katılmaktadır
y Sitogenetik instabilite ile sonuçlanmaktadır
y Genetik değişiklikler kontrol edilmeyen hücre
büyümesine izin vermektedir
y Servikal karsinoma malign dönüşüm ortaya çıkmaktadır
HPV ile İlişkili Kanserler Dünyada
yaygın kanserlerin % 5.2 ‘sini
oluşturur.
Schottenfeld D, et al. Annu Rev Public Health. 2005:26:37-60.
Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 2005;55:74-108.
İnsanlardaki kanserlerin % 5’i
Tüm kadınlarda kanserlerin %10’u
Gelişmekte olan ülkelerde kadınlarda
kanserlerin %15’inden sorumludur
KANSER TIPI
HPV POZITIFLIGI
(%)
Serviks kanseri
> 99,7
Anal ve perianal kanser
> 75
Vulvar kanser
Vaginal kanser
Penil kanser
Orofaringeal kanser
Ösefagus kanseri
Cilt kanseri
> 50
> 50
> 50
~ 25
10 - 35
50-80
Hpv tipleri – Genital lezyonlar
Lezyon Tipi
Human Papilloma
“HPV” Tipleri
Kondiloma aküminata
6, 11,42, 44, 51, 53, 83
“CIN” Servikal
Intraepitelyal Neoplazi
6, 11,
Serviks ve anogenital
kanserler
16, 18, 26, 30, 31, 33, 34,35,
39, 40, 42, 43,45, 51, 52, 53, 54, 55,
56, 57, 58, 59, 61, 62, 64, 66, 67, 68,
69, 70, 71, 73, 74, 79, 81, 82, 83, 84
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52,
54, 56, 58, 59, 66, 68, 69
Dünya çapında servikal kanser ve servikal
adenokarsinomda HPV türü dağılımı
•
•
•
Tüm servikal kanserlerde en yaygın HPV türleri 16, 18, 45, 31 ve 33'tür1
HPV 16 ve 18, servikal kanser vakalarının (skuamöz hücre ve adenokarsinom) %70'den
fazlasına karşılık gelmektedir1,2
HPV 16, 18, 45 ve 31, servikal adenokarsinom vakalarının %90'dan fazlasından
sorumludur2,3
•
Servikal kanserlerin yaklaşık %11'i adenokarsinomdur4 ve yaklaşık %76'sı skuamöz hücre
karsinomudur5 ancak yüzdeler bölgelere göre değişmektedir
60
HPV türü dağılımı2
50
40
Skuamöz hücre karsinomu
% 30
Adenokarsinom
20
10
0
HPV 16
HPV 18
HPV 45
HPV 31
HPV 33
Diğer
1. Munoz N, et al. Int J Cancer. 2004; 111:278–285; 2. Bosch FX, et al. Vaccine 2008; 26S:K1–K16;
3. Smith JS, et al. Int J Cancer. 2007; 121:621–632; 4. Vizcainzo AP, et al. Int J Cancer 1998; 75:536–545;
5. Vizcainzo AP, et al. Int J Cancer 2000; 86:429–435.
Servikal kanserin gelişmesiyle ilişkili HPV türleri
• Bölgelere göre (ICO Anketi 2007, ilk sonuçlar) skuamöz hücreli
karsinom ile ilişkili beş en yaygın HPV türü
Dünya
(n = 7,733)
HPV
%
Afrika
(n = 616)
HPV
%
Asya
(n = 1,130)
Avrupa*
(n = 2,618)
HPV
HPV
%
%
Latin
Amerika† (n
= 3,236)
HPV
%
Okyanusya
(n = 133)
HPV
%
HPV 16 61.6 HPV 16 46.8 HPV 16 66.6 HPV 16 63.9 HPV 16 60.1 HPV 16 64.8
HPV 18
8.2
HPV 18 18.9 HPV 18
7.2
HPV 18
6.7
HPV 18
7.5
HPV 18 14.1
HPV 45
5.5
HPV 45 10.8 HPV 58
4.7
HPV 33
5.7
HPV 45
6.0
HPV 45
5.5
HPV 31
4.5
HPV 35
5.3
HPV 33
4.5
HPV 45
4.7
HPV 31
5.8
HPV 33
3.1
HPV 33
4.3
HPV 52
4.4
HPV 52
3.1
HPV 31
4.0
HPV 33
3.7
HPV 35
2.3
* Avrupa + Kuzey Amerika.
† Latin Amerika: Orta ve Güney Amerika.
Çoklu enfeksiyonlar, oransal olarak enfekte eden türlerin sayısına dağıtılmaktadır.
Veriler Temmuz 2007'de güncellenmiştir.
Profesör Xavier Bosch.
Servikal kanserin gelişmesiyle ilişkili HPV türleri
• Bölgelere göre (ICO Anketi 2007, ilk sonuçlar) adenokarsinom ile
ilişkili beş en yaygın HPV türü
Dünya
(n = 816)
HPV
%
Afrika
(n = 72)
HPV
%
Asya
(n = 54)
HPV
%
Avrupa*
(n = 315)
HPV
%
Latin
Amerika† (n
= 355)
HPV
%
Okyanusya
(n = 20)
HPV
%
HPV 16 47.8 HPV 18 47.6 HPV 18 46.0 HPV 16 53.2 HPV 16 48.8 HPV 16 37.5
HPV 18 29.0 HPV 16 36.9 HPV 16 32.4 HPV 18 27.4 HPV 18 23.5 HPV 18 34.7
HPV 45 12.3 HPV 45
9.5
HPV 45 10.1 HPV 45 11.8 HPV 45 13.5 HPV 45 16.7
HPV 31
1.2
HPV 35
2.4
HPV 59
5.4
HPV 33
1.2
HPV 31
2.4
HPV 31
4.6
HPV 33
1.1
HPV 51
2.4
HPV 66
3.4
HPV 35
1.2
HPV 39
1.7
HPV 54
3.2
* Avrupa + Kuzey Amerika.
† Latin Amerika: Orta ve Güney Amerika.
Çoklu enfeksiyonlar, oransal olarak enfekte eden türlerin sayısına dağıtılmaktadır.
Veriler Temmuz 2007'de güncellenmiştir.
Profesör Xavier Bosch.
Yaş grubuna göre yeni HPV
enfeksiyonu için kümülatif risk
Başlangıçta
yaş (Yıl)
HPV enfeksiyonu için
kümülatif risk, %
50
15–19
40
20–24
25–29
30
30–44
20
45+
10
0
0
1
Kohort çalışma, Bogota, Kolombiya, N = 1,610
2
Yıl
3
4
5
Bosch FX, et al. Vaccine 2008; 26S:K1–K16.
Kalıcı HPV enfeksiyonu yaşla
artmaktadır: Guanacaste kohortu
Kalıcılık nedeniyle
takipte enfeksiyonlar, %
60
Onkojenik
Onkojenik olmayan
50
40
30
20
10
0
< 25
25–34
35–44
45–54
55–64
≥ 65
Yaş grubu, yıl
Çalışmaya alınmadan itibaren kalıcı olan, takipte (5-7 yıl)
belirgin enfeksiyonların yüzdesi.
Castle PE, et al. J Infect Dis 2005; 191:1808-1816.
HPV ve servikal kanserin
epidemiyolojisi:
y Servikal kanserin global yükü yılda 270,000'den
fazla ölüm ile yaklaşık 500,000 vakadır
y Neredeyse tüm servikal kanserlerine HPV'ye
atfedilebilir
y HPV'nin en az 30 farklı türü genital mukozayı
hedeflemektedir; bunların yaklaşık 15'i neden olan
veya onkojenik kanserdir
y Kadınların %80 kadarı yaşamları süresince bir HPV
enfeksiyonu geçirecektir
y HPV 16, 18, 45, 31 ve 33 dünya çapında servikal
kanserle ilişkili en yaygın türlerdir
y HPV 16, 18 ve 45 dünya çapında adenokarsinomla
ilişkili en yaygın türlerdir
HPV ve servikal kanserin
epidemiyolojisi:
y Filogenetik olarak HPV 16 en yakından HPV 31
ile ilişkilidir ve HPV 18 en yakından HPV 45 ile
ilişkilidir
y Servikal kanserlerin yaklaşık %6'sı çoklu HPV
enfeksiyonu ile ilişkilidir, ancak servikal
lezyonların saptanmasına yönelik çoğu mevcut
yöntem nedensel HPV türünü saptamamaktadır
y Kadınlar, cinsel yaşamları süresince HPV
enfeksiyonu geliştirme riski altında kalmaktadır
Nötralizan antikorlar HPV
enfeksiyonunu önlemektedir
• Virüsü nötralize edici
antikorlar, konak
hücrelerin korunmasını
sağlayacak şekilde
epitoplara bağlanır1
• Bazı immünodominant türe
özgü nötralize edici
epitoplar tanımlanmıştır
• Nötralize edici epitoplar
uyarlanabilir niteliktedir
• In vivo nötralize etme
yeteneği antikorların
özgünlüğünü, afinite ve
konsantrasyonu
yansıtacaktır
Nötralize edici olmayan antikorlar
Nötralize edici antikor epitopları 1, 2,
3
Nötralize edici antikorlar HPV'nin
bazal epitel hücreleri enfekte etmesini
önler
1. Stanley M et al. Vaccine 2006; 24(Suppl 3):S106–S113.
HPV yaşam döngüsü ve bağışıklıktan
kaçınma
HPV birçok bağışıklıktan
Servikal
kanal
kaçınma mekanizmasına sahiptir:1
• Viral yaşam döngüleri
tamamen epitel içinde
gerçekleşmektedir
• Viremi olmamaktadır
• Hücre ölümü olmamaktadır
Servikal
epitel
• Enflamasyon olmamaktadır
• Viral proteinler tarafından
neden olunan lokal
immünosüpresyon
y HPV'nin ‘gizli’ ve bağışıklıktan kaçınma mekanizmaları
enfeksiyonun kalıcı olmasını sağlamaktadır1
y Kalıcı enfeksiyon bir ön koşuldur, ancak tek başına servikal
kansere ilerlemeye yeterli olmayabilir2
1. Stanley M, et al. Vaccine 2006; 24S1:S1/16–S1/22;
2. Trottier H & Franco EL. Am J Manag Care 2006; 12:S462–S472.
Doğal enfeksiyonun ardından
antikor cevabı
y Kadınların yaklaşık %50'si HPV enfeksiyonunun ardından ölçülebilir
Türe özgü
HPV enfeksiyonlarının oranı, %
hiçbir antikor cevabı geliştirmemektedir1,2
y Doğal enfeksiyonun ardından saptanabilir antikor düzeyleri olan
kadınlarda antikor düzeyleri düşüktür*1
y Düşük antikor düzeyleri yeniden enfeksiyona veya yeniden
aktivasyona karşı koruyucu olmayabilir1
3.0
2.7
2.4
2.1
1.8
1.5
1.2
0.9
0.6
0.3
0
HPV-seropozitif kadınlar, HPV-seronegatif kadınlarla benzer
HPV enfeksiyonu oranlarına sahiptir1
10,049 kadın Guanacaste, Kosta Rika NCI Çalışması
Seronegatif
92/
5360
19/
1492
HPV 16
* Aşılama sonrası düzeylerle karşılaştırıldığında.
Seropozitif
37/
5584
16/
1565
HPV 18
43/
5459
11/
1490
HPV 31
1. Viscidi R, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:324–327;
2. Carter J, et al. J Infect Dis 2000; 181:1911–1919.
Aşılama yoluyla aktif korumaya servikste
nötralizan antikorlar aracılık etmektedir
HPV
Nötralizan antikorlar
Servikal kanal
Servikal
epithel
Kan damarı
Epitel yırtık
Bazal membran
Stanley M. Vaccine 2006; 24:S16–S22;
Giannini S, et al. Vaccine 2006; 24:5937–5949;
Nardelli-Haefliger D, et al. J Natl Cancer Inst 2003; 95:1128-1137;
Poncelet S, et al. IPvC 2007; Abstract.
HPV aşıları enfeksiyonu önleyen nötralize
edici antikorlar oluşturmaktadır
• Yüksek düzeylerde "nötralizan "
antikorların indüklenmesi, aşı
kaynaklı korumanın temel
mekanizmasıdır
• Nötralizan antikorlar HPV'nin
dış kabuğuna (kılıf)
bağlanmaktadır ve konak
hücreleri enfeksiyondan
korumaktadır1
HPV, servikal epitelin bazal
katmanındaki hücreleri enfekte
etmektedir
Enfeksiyon
Servikal epitelin bazal
hücre
katmanı
Nötralizani antikorlar HPV'nin bazal
epitel hücreleri enfekte etmesini
önler
1. Stanley M, et al. Vaccine 2006; 24(Suppl 3):S106–S113;
2. WHO Expert Committee on Biological Standardization, 2006;
3. Human papillomavirus vaccines. WHO position paper. Weekly Epidemiological Record 2009; 84:118–131.
HPV Aşı Kategorileri
Koruyucu Aşılar
Tedavi edici aşılar
Gelecekteki muhtemel
HPV enfeksiyonlarından
korunmak
HPV almış hastaları
tedavi etmek:
HPV enfeksiyonunun
servikal kanser yapıcı
etkisinden korunmak
Etkinlikleri çok yüksek
Maliyet ?
HPV DNA +
Sitoloji+
CIN 1/2/3
Kanser
Henüz günümüzde
etkisiz
HPV aşıları
Sekonder
Korunma
Primer
Korunma
Sekonder
Korunma
15
20
HPV
Enfeksiyonu
CIN
Yaş
HPV Testi
Koruyucu Aşılama
50
Kanser
Sitoloji
HPV Testi
Diğer Belirteçler
Terapötik Aşılama
HPV aşıları
Koruyucu Aşılar
HPV kapsid proteinleri yapısında virus-benzeri
proteinler (Virus-like proteins VLPs)
Sadece L1’den oluşan VLP
Tip I
L1 ve L2 füzyon proteinlerinden oluşan VLPs
Tip II
Tip III VLPs dış yüz self-peptidleri
Terapötik Aşılar
Yüksek riskli HPV’lerin E6 ve E7 onkoproteinleri
Yüksek riskli HPV’lerin E1 ve E2 onkoproteinleri
Terapötik HPV Aşılarının Amacı
Enfekte hücrelerin eradikasyonu
Genital siğillerin tedavisi
Servikal kanserli hastalarda rezidü malign
hücrelerin eradikasyonu
PROFLAKTİK HPV AŞILARI
Nisan – 2007 Türkiye
Mart – 2008 Türkiye
Profilaktik HPV aşıları
1. CERVARIX
GSK
*Bivalan aşı (HPV 16, 18 )
2. GARDASIL
MERCK
*Quadrivalan aşı ( HPV 6,11,16,18 )
Profilaktik HPV aşıları
Cervarix®1
Gardasil®2
Antijen
HPV 16 ve 18'in VLP'leri
HPV 16, 18, 6 ve 11'in
VLP'leri
Adjuvan
AS04 :
500 μg Aluminum
Hydroxide
50 μg 3-deacylated
Monophosphoryl Lipid A
Ekspresyon
sistemi
Bakulovirüs ekspresyon
vektörü
Maya
0, 1 ve 6 ay
intramüsküler enjeksiyonla
0, 2 ve 6 ay
intramüsküler enjeksiyonla
Uygulama
Alum:
225 μg Aluminum
Hydroxyphosphate Sulfate
1. Cervarix®. European Summary of Product Characteristics, 2009;
2. Gardasil®. European Summary of Product Characteristics, 2009.
Uygulama
Gardasil®
0.
0.
2. AY
1. AY
Cervarix®
6. AY
6. AY
Hedef kitle
y HPV ile karşılaşmamış kadınlar
y Tüm kadınlar serviks kanserine yol açabilen
onkojenik HPV enfeksiyonu açısından riskli
durumdadır.
Yaş gruplarına göre HPV aşısı önerileri
9-10 yaş arası
kızlar
Aşı için uygun
11-12 yaş arası
kızlar
Servikal kanser
aşısı için asıl
önerilen grup
19-26 yaş arası
27 yaş üzeri
kadınlar
kadınlar
Daha önce servikal
FDA onayı yoktur
kanser aşısı
olmamışlarsa aşı için
uygun
13-18 yaş arası
kızlar
Daha önce servikal
kanser aşısı
olmamışlarsa aşı için
uygun
Erkekler
FDA onayı yoktur
Öneriler
Eylül 2006 ACOG
9-26 yaş arası kız,
adolesan ve genç
kadınların HPV’ye
karşı aşılanması
Öneriler
Eylül 2006 ACOG
y İlk aşı için hedef yaş 11-13
arası
y 13-26 yaş arasında, aşı
yapılmamış kadınlara
y Seksüel aktif kadınlara da
yapılabilir
Öneriler
Eylül 2006 ACOG
Aşı öncesi
y Pap – smear testi
y HPV DNA Testi
y HPV Antikor
taraması
önerilmez.
Öneriler
Eylül 2006 ACOG
y HPV aşısı seksüel aktif kadına
uygulanabilir.
y
HPV aşısı anormal pap-smear testi,
genital kondilom veya HPV
infeksiyonu olan kişiye yapılabilir.
y Ancak hasta yapılacak olan aşının
etkisinin, aşıdan önce HPV ile hiç
karsılaşmamış olan kadınlara göre
daha az olabileceği yönünde
aydınlatılmalıdır.
1 Prescribing information for GARDASIL.
http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/g/gardasil/gardasil_pi.pdf. June 26,
2006.
2 Mao C et al: Obstet Gynecol 107:18-27, 2006.
y HPV enfeksiyonu geçirmiş kadınların
HPV aşısında bulunan 4 tip ile de
enfekte olmuş olma ihtimali çok
düşüktür.
y HPV enfeksiyonu olan kişilerin
aşılanması, aşının içerdiği ve kişinin
enfekte olmadığı tiplere karşı
koruma sağlar.
y Aşılanan her kişi, aşının var olan
HPV enfeksiyonu üzerine tedavi
edici etkisi OLMADIĞINI bilmelidir.
y Yıllık servikal sitoloji taramasına
devam etmesi gerektiği önemle
vurgulanmalıdır.
Morbidity and Mortality Weekly Report Recommendations and
Reports March 23/Vol.56/RR-22007
Öneriler
Eylül 2006 ACOG
y CIN hikayesi olan kadınlara
HPV aşısı uygulanabilir.
Ancak yararları sınırlı
y
Düzenli servikal sitolojik
tarama devam etmelidir.
Öneriler
Eylül 2006 ACOG
Günümüzde uygulanmakta olan
HPV aşıları kadınları,
serviks kanserine neden
olabilen HPV tiplerinin ancak
%70’ine, (cross-reaction Tip
31,33,45 : %80-85),
genital kondilomların ise %90’na
karşı korumaktadır.
Bosch FX et al: (IBSCC) Study Group. J Natl Cancer Inst 87:796-802, 1995.
y Servikal sitoloji düzenli olarak takip edilmelidir (PapTest)
y Aşı sonrası tarama seksüel ilişki başladıktan ~ 3 sene
y
y
y
y
y
sonra veya 21. yaşta baslar.
Konvansiyonel Pap test:
30 yaşa kadar yıllık olarak devam eder
30 yaş 3 negatif testten sonra 2-3 yılda bir
Likit-bazlı sitoloji:
30 yaşa kadar 2 sene aralıklarla devam eder
30 yaş 3 negatif testten sonra 2-3 yılda bir
HPV-Testi:
HPV negatif ise 3 sene aralıklarla
Agorastos T ve ark: Safety of human papillomavirus (HPV) vaccines:
A review of the international experience so far
Vaccine (2009)
Neden erken yaşta öneriliyor?
y Seksüel aktivite başlamadan önce aşılama idealdir.
y Seksüel aktivitenin başlamasından kısa bir süre
sonra HPV ile karşılaşılmaktadır.
Özel durumlarda aşılama
y Gebeler
y Laktasyon dönemi
y Immünsüprese kişiler
y 26 yaşından büyük kadınlar
y Erkekler
y Aşı takvimi problemleri
Gebeler
y “B” kategorisinde
y Gebelikte kullanımı önerilmiyor
y Hayvan çalışmalarında teratojenite
gösterilememiş.
y Aşı takvimi sırasında gebe kalınırsa, tamamlama
gebelik sonrasına bırakılabilir.
y Yapılan çalışmalarda aşılanıp da 1 ay içinde gebe
kalan grupta kontrollerle aynı oranda gebelik kaybı
ve konjenital anomali saptanmış.
Laktasyon dönemi
y Aşı antijenleri ve antikorlarının süte geçip
geçmediği tam bilinmiyor.
y Emziren annelere aşı yapılabilir (aşı inaktif bir
virüs partikülüdür)
y 500 kuadrivalan aşı, 495 plasebo ile 995
emziren kadında yapılan çalışmada yan etkiler
arasında fark gözlenmemiştir.
y Gelişen yan etkiler ise aşı ile ilişkili değildir.
İmmünsuprese kişiler
y Kontrendikasyon oluşturmaz.
y Yararı daha az olabilir.
y Etkinliği kanıtlanmamış.
26 Yaşından büyük kadınlar
y Çok az ülkede kitle aşılaması uygulanmaktadır. (Avustralya’da
10-45 yaş arası kadınlarda kullanımı için ruhsat alınmıştır.)
y
>25 yas kadınlarda da yeni enfeksiyon riski vardır. (latent
enfeksiyonun reaktivasyonu ?!!)
y
Onkojenik HPV tipleri ile yeni enfeksiyon riski %5 - %15
bildirilmektedir.
y
Kadının ve erkeğin seksüel davranışı önemli bir risk
faktörüdür.
y
HPV enfeksiyonunun CIN3 veya serviks kanserine
progresyonu yaşlı kadınlarda da olabilir ve genellikle
progresyon daha hızlı gelişir.
26 Yaşından büyük kadınlar
y Rutin aşılama programlarının ana hedefi, kız çocukları ve
genç kadınlar olmalıdır.
y Aşılama programları 25-26 yaşlarına kadar uzatılabilir
y 25 yaşından sonra, HPV aşılaması, aşılamanın potansiyel
yararları göz önünde bulundurularak bireysel olarak
değerlendirilmelidir.
Castellsagué Xavier ve ark: HPV vaccination against cervical cancer in women
above 25 years of age:key considerations and current perspectives Gynecol
Oncol (2009)
Erkeklerde aşı
y ABD’de erkeklerde kullanımına henüz ruhsat verilmemiş.
Avustralya’da 9-15 yaş arası erkeklerde kullanım için ruhsat
almış.
y 9-15 yaş arası erkeklerde immunojenik ve güvenilirliği
konusunda elde veri olsa da etkinlik konusunda detaylı bilgi yok.
y
Erkeklerde potansiyel koruma alanları:
y Anogenital siğiller
y Anal, penil, oral, baş ve boyun kanserlerinin bir bölümü
y Jüvenil respiratuvar papillomatozis
* Bulaşmayı azaltabilir – toplum sağlığı
Aşı takviminde aksaklıklar
Yanlış bir takvim ile aşılanma
y İlk ve ikinci doz arası en az 4 hafta olmalı
y İkinci ve üçüncü doz arası ise en az 12 hafta
geçmeli
y Eğer aşılama dozu eksikse veya belirtilen aralar
geçmeden aşı tekrarlanmışsa o doz tekrarlanmalı
Kesintiye uğramış aşı takvimi
y Aşılama takvimine tekrar başlamaya gerek yoktur
y Eğer ilk dozdan sonra kesinti olmuşsa ikinci doz
hemen verilir ve üçüncü doz için en az 12 hafta
beklenir
y Eğer sadece üçüncü doz gecikmişse son doz hemen
yapılır.
HPV Aşı uygulaması sonrası yan etkileri
YAN ETKILER
Senkop (vasovagal veya
vasodepressör reaksiyon)
y
Özellikle adölesan ve genç
kadınlarda daha sık görülüyor.
y Uygulamadan sonra 15 dakika
hasta istirahat etmeli ve
izlenmelidir.
Lokal yan etkiler
y Ağrı (en sık)
y Hafif ve orta şiddette şişme
ve eritem (2. sık)
Sistemik yan etkiler
y Ateş (en sık)
Ciddi Yan Etkiler
y < %0.1
Kontrendikasyon
y Hipersensitivite ve Alerji
Rapel gerekir mi ?
HPV aşılarından sonra immün cevabın süresi
bilinmiyor
Rapel gerekli olabilir ? olmayabilir ?
Cervarix®: 7.3 yıla kadar uzun süreli takip ile Faz
IIb çalışması
2001
2002
2003
HPV-001 çalışması
(birincil etkililik
çalışması)
N = 1,113
27 ay
takip1
2004
2005
2006
2007
HPV-007 çalışması
(birincil etkililik çalışmasının uzatılmış
takibi)
N = 776
4,5 yıl
takip2
5,5 yıl
takip3
6,4 yıl
son
analiz4,5
2008
2009
2010
HPV-023 (9.5 yıla
kadar bir akt grupta
daha fazla uzatılmış
takip)
7,3 yıl
takip6,7
1. Harper D, et al. Lancet 2004; 364:1757–1765;
2. Harper D et al. Lancet 2006; 367:1247–1255;
3. Gall S, et al. AACR 2007; Abstract;
4. Harper D, et al. SGO 2008; Abstract;
5. Romanowski B, et al. Lancet 2009, in press;
6. Carvalho ND, et al. IPvC 2009; Abstract;
7. Carvalho ND, et al. ESGO 2009; Abstract.
2009 IPV (Malmö, Mayıs) kongresinde
Dörtlü Aşı için 9.5 yıla varan %100
klinik etkinlik datası açıklandı.
HPV aşılarında gösterilmiş en uzun
süreli klinik koruma
‰Koruyucu etki süresi?
‰Faz III çalışmalara göre koruyucu etki
ikili aşıda 7.3 yıl.
dörtlü aşıda 9.5 yıl.
‰Rapel dozlar gerekli olacak mı ?
‰Henüz bilinmiyor.
‰Kanserin uzun dönemde geliştiği düşünülürse
aşının kanser önleyici etkisinin
anlaşılabilmesi bu süreden daha uzun zaman
alacaktır.
Sonuçlar
y Aşılama 9-26 yaş arasındaki kadınlara önerilmeli.
y Hedef kitle seksüel aktiviteye başlamamış genç
kızlar olmalıdır.
y Aşılama, oluşmuş siğiller, servikal displazi ve
kanser için koruyucu veya tedavi edici değildir.
y Daha ileri yaş grubundaki kadınlara da
bilgilendirilerek aşı yapılabilir.
y Bu kadınlarda aşı tiplerine karşı enfeksiyon varsa
bu tiplere karşı koruyucu olmayacağı bilgisi
verilmelidir.
Sonuçlar
y Aşı immünsüprese kadınlara önerilebilir.
y
Ancak bu grupta etkinlik net olarak kanıtlanmamıştır.
y
Gebelik sırasında mümkünse aşı yapılmamalıdır.
y
Laktasyon döneminde aşı uygulanabilir.
y
Akut hastalık durumunda aşı yapılması hastalık geçene kadar
ertelenmelidir.
y
Aşılara karşı hipersensitivite veya allerji öyküsü olan
kadınlarda aşının potansiyel kar-zarar hesabı yapılmalıdır.
ZOSTER AŞISI
Zona zoster
y Primer varicella infeksiyonundan sonra duyu
nöronları içerisinde latent kalan VZV’un,
reaktivasyon sonucu duyu gangliyonları, sinirler
ve cildi etkilemesi ile oluşan bir hastalıktır
Zona zoster
y Genellikle tek dermatomu
tutan raş sıklıkla nöropatik
ağrı ve kaşıntı gibi
rahatsızlıklara neden olur.
y Bazı hastalarda raş kalıcı
cilt değişikliklerine ve
postherpetik nevralji
denilen uzun süren ve
hayat kalitesini çok kötü
etkileyebilen bir
komplikasyona da yol
açabilmektedir
Zona zoster
y Zona zoster olgularının yarısından fazlası ve
klinik olarak önemli postherpetik nevralji 60
yaş üstü kişilerde görülmektedir.
y Postherpetik nevralji aylar-yıllar
sürebilmekte ve sıklıkla tedaviye yanıt
vermemektedir
y Zona’nın yaş ilerledikçe artması, yaşa bağlı VZV
immunitesinin azalmasına bağlıdır
Zona önleme çalışması:
2005 yılında yeni, canlı zayıflatılmış bir aşıyla (Zostavax[R],
Merck&CO., Inc)
y 60 yaş ve üstündeki kişilerde,
y 1:1 plasebo kontrollü,
y çift kör, çok merkezli çalışma
y birincil hedef: hastalık yükü
y Çalışma grubu: ortalama yaşı 69, toplam 38,546 kişi
y Sonuç; aşının hastalık yükünü % 61.1 azalttığı,
PHN görülme sıklığını ise % 66.5 azalttığı,
zona görülme sıklığı % 51.3 azaldığı
Zoster aşısı
y Uygulama:
Tek doz, deltoid bölgeye 0,65ml
Zoster aşısı
y Rutin
Varicella aşısına göre 14 kat daha yüksek doz virüs
titresi içeriyor.
y İmmun sistemi normal olan yaşlı grubunda HZ'e bağlı
morbiditeyi azaltmakta etkili ve güvenli
y ABD'de Aşı Uygulamaları Tavsiye Komitesi Haziran 2006'da
aşının uygulanmasını ABD'de tavsiye etmiştir
y Herhangi bir kontrendike durumu olmayan,
daha önce zoster atağı geçirmiş olan
kronik tıbbi sorunları olanlar da dahil olmak üzere,
60 yaş ve üstü tüm kişilere önerilmektedir.
y Uygulama öncesinde varisella hikayesinin alınması veya serolojik
testlerinin yapılmasına gerek YOK
Zoster aşısı
y Aşı etkinliği:
y 60-69 yaş grubunda %64
y >70 yaş grubunda %38
Zoster aşısı Kontrendikasyonları:
y immun yetmezlik
y immun sistemi baskılayıcı tedavi alanlarda,
y aktif tedavisiz tüberkülozu olanlarda
y Hamilelik
y Neomisin alerjisi olanlarda
y Çocuklarda kullanılmamalıdır.
Zoster aşısı- Yan etkiler
y Enjeksiyon yerinde kızarıklık, ağrı, şişlik, kaşıntı
y Başağrısı
y Ateş
y Eklem ağrısı
y Miyalji
y Döküntü
Zoster aşısı
y Maliyet: Tek doz asi ABD'de 145-152 dolardır.
y Etki süresi: 30 yıl süreceği varsayılıyor
DNA AŞILARI
Aşılar
• 1796 Jenner: hayvana adapte virüs
• 1800’ler Pasteur: Attenüe virus
• 1996 DNA aşıları
Üçüncü aşı devrimi
DNA aşıları
y DNA aşıları oluşturulması ve uygulaması
oldukca basit en yeni aşı tekniklerinden
biridir.
y Bir çok infeksiyöz ajana olduğu
kadar allerjik ve neoplastik hastalıklara
karşı da korunma yaratacak
potansiyeli taşımaktadır.
DNA aşıları
y Yabancı antijenleri kodlayan DNA uygun bir
promotor ile bir bakteri plazmidine yerleştirilir
y Genetik bilgiyi taşıyan plazmid DNA verilir.
y Antijenin konak hücresinde yeniden sentezi söz
konusudur.
y Konak hücrede sentezlenen antijen MHC sınıf I
sunumu ile sitotoksik T hücre yanıtı oluşturur.
y Konak hücre içindeki bu antijen üretimi aynı
zamanda yüksek avidite ile konformasyonel
determinantları tanıyan hümoral immun yanıtın
oluşması ile de sonuçlanır.
DNA Aşıları
y IM injeksiyonu ile verilen DNA aşısı çesitli
y
y
y
y
hücrelerce alınır.
CpG motifleri proinflamatuvar sitokinleri
indükler.
DNA tarafından kodlanan antijen ifade edilip
APC’lerce sunulur.
Kodlanan antijen endojen yolla ifade edilip
dentritik hücreler tarafından MHC sınıf I ve II
ile ilişkili olarak sunulur.
Dentritik hücrelerde antijenin ifadesi CTL’yi
duyarlılaştırır ve antikor üretimini indükler.
DNA Aşıları
y Uygulama yolu oluşan bağışık yanıtta da
farklılıklar yaratmaktadır.
y ID injeksiyonu hem T1 hem de T2 tip yanıt
olustururken, IM injeksiyon baslıca T1 tip
yanıt doğurmaktadır.
y Bunun mekanizması henüz bilinmemektedir.
DNA AŞILARI
Viral gen
Rekombinan DNA
Teknolojisi
Plasmid
ekspresyonu
Plasmid ile birlikte yabancı gen
Plasmid DNA
amplifikasyonu
Plazmid DNA
Purifikasyonu
Kullanıma hazır
DNA aşıları
y Rotavirüs
y HIV,
y HBV,
y HCV,
y influenza,
y kuduz,
y rotavirüs,
CMV,
y HSV
y Ebola virüsü
DNA aşıları- Avantajlar
y Birçok farklı antijeni ifade edebilmesi,
y DNA’yı soğukta depolama zorunluluğu olmaması
y bağışık yanıtı kuvvetlendirecek diğer proteinleri
(sitokin ve kostimulatuvar) de aynı anda ifade
edebilmesi
Düşük maliyetli ve dayanıklı olması
y bağışıklama ile infeksiyon oluşmaması
y verilen antijene oluşan yanıtın mevcut antikorla
inhibe edilmemesi
DNA aşıları- Dezavantajlar
y koruyucu bağışık yanıtın süresi belirsiz
y DNA’nın konak hücreye entegrasyonu ve
anti-DNA antikor oluşumu riski
DNA aşıları-Mevcutçalışmalar
‰Haziran 2006,DNA aşısı atlarda denendi
Batı nil virüsüne karşı atta bağışıklık
oluşturdu
‰Ağustos 2007, Multiple skleroza karşı DNA
aşısının etkin olduğu bildirildi
DNA aşıları-Sonuç
y DNA aşıları henüz araştırma aşamasında
y Halen piyasada DNA aşısı bulunmamakta
y Ancak bu durum henüz başlangıç
y DNA aşıları gelecek neslin aşıları olacak
Şarbon Aşısı
Şarbon
•Bacillus anthracis’in yol açtığı zoonotik bir
hastalık
•İlk hayvan aşısı 1881 de Louis Pasteur
tarafından geliştirilmiştir
•2001 de biyoterörizmde kullanılmıştır.
Bacillus anthracis
y Gram-positif aerop bakteri
y Sporları toprakta yıllarca canlı
kalır
y Toksinleri doku zedelenmesi ve
ödemden sorumludur
Şarbon – Klinik formlar
y 3 klinik form
y Kutanöz (En sık)
y gastrointestinal (nadir)
y Ac
Kutanöz Şarbon
y İnkübasyon süresi 1-12 gün
y Papül, vezikül, nekrotik ülser
(eskar)
y Ağrısız
y Fatalite hızı:
y Antibiyotik tedavisi
almayanlarda – %5-%20
y Antibiyotik tedavisi
uygulananlarda– %<1
Gastrointestinal Şarbon
y İnkübasyon sürei 1-7 gün
y Karın ağrısı, ateş, kanlı kusma,
kanlı ishal
y Fatalite hızı %25-60
Akciğer Şarbonu
y İnkübasyon süresi: 1-7 gün
y Prodrom dönemi: öksürük, miyalji, halsizlik,
ateş
y Klinik: Hızlı genel durum bozulması, ateş,
dispne, siyanoz, şok,
y Radyoloji: Mediastende genişleme
y Fatalite hızı
y Antibiyotik tedavisi almayanlarda –– 85%- 97%
y Antibiyotik tedavisi uygulananlarda– 75%
Şarbon
y Rezervuar
Infekte hayvanlar, toprak
y Bulaş
Direk temas (kutanöz)
Yemek ile (gastrointestinal)
İnhalasyon (AC)
Şarbon- Risk grubu
y Hayvancılık ile uğraşanlar
y Laboratuvar çalışanları
y Hayvan ürünleri ile çalışanlar (yün,
deri vb.)
y Biolojik terörizm
TÜRKİYE’DE İNSAN ŞARBONU, 1995-2005
Doganay M, Metan G. Vector-Borne Zoonotic Dis 2009, 9(2): 131-140
Şarbon aşısı
y 1881 Pasteur hayvanlar için ilk aşı (canlı
attenüe)
y 1939 Canlı hayvan aşısı (iyileştirilmiş)
y 1954 İlk hücresiz insan aşısı
y 1970 İyileştirilmiş hücresiz insan aşısı
ruhsat almış (AVA)
Şarbon aşısı
y Toksijenik
B. Anthracis suşunun hücre
içermeyen kültür süzüntüsü
y Aşı ölü ya da canlı bakteri içermez
y Kültür süzüntüsü 3 toksini de içerir:
protektif antijen, letal toksin, ödem
faktörü
y Adjuvan: aluminum hydroxide
y Koruyucu :benzethonium chloride
y stabilizatör: formaldehyde
Şarbon aşısı- Etkinlik
y 3 dozu takiben %95
serokonversiyon
y Eski aşı ile yapılmış kontrollü
çalışmada:
y Etkinlik %92.5 (kutanöz ve AC
şarbonu)
y Bağışıklık süresi ?
Şarbon aşı şeması
y 0, 2, and 4 hafta ilk dozlar
y Ek dozlar 6, 12, ve 18. ayda
y Daha sonra yılda 1 rapel
Kimler Şarbon aşısı olmalıdır?
y 18 ila 65 yaş arasında olan ve mesleği
gereği yüksek miktarda Bacillus
anthracis bakterisine maruz kalanlar.
y Biyolojik silahlar'dan kaynaklanan
şarbon bakterisiyle karşılaşma riski
olan askeri personel
Şarbon ileTemas sonrası aşılama
y Temas sonrası aşılama ile ilgili
etkinlik verisi bulunmamaktadır
y Hayvanlarda Temas sonrası
aşılama tek başına etkili değildir
y Hayvanlarda temas sonrası
aşılama ile antibiyotik tedavisinin
kombinasyonu etkin bulunmuştur.
Temas sonrası aşılama ile antibiyotik
tedavisinin kombinasyonu
y Henderson, et al (1956): ilk PA-kökenli aşı
y Yöntem: 5 gün penisilin tedavisi ile penisilin + aşı
y Sonuç: Sadece penisilin alan 10 hayvandan 9’u ölmüş,
y Kombine tedavi alanların hepsi yaşamış
y Friedlander et al (1993): aluminum hydroxide PA
filtrate aşısı (mevcut FDA-ruhsatlı aşı)
y Yöntem: 30 günlük antibiyotik tedavisi ile aşı +
doksisiklin tedavisi karşılaştırılması
y Sonuç: Sadece antibiyotik alan grupta 10 hayvandan 9’u
sağ, Kombine tedavi alanların hepsi sağ
Anthrax Vaccine
Şarbon aşı yan etkie Reactions
y LoKal reaksiyonlar
y hafif
y ciddi
y Sistemik semptomlar
y Ciddi reaksiyon
20%-50%
1%
5%-35%
nadir
Şarbon aşı yan etki
y Hafif Reaksiyonlar
y Aşının uygulandığı yerde ağrı, kızarıklık ve kaşıntı ( yaklaşık her
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
10 erkekten birinde, yaklaşık her 6 kadından birinde).
Aşının uygulandığı yerde şişlik ( yaklaşık her 2 kişiden birinde ).
Kas ağrıları veya eklem ağrıları ( yaklaşık her 5 kişiden birinde).
Baş ağrısı ( yaklaşık her 5 kişiden birinde ).
Bitkinlik ( yaklaşık her 15 erkekten birinde, yaklaşık her 6
kadından birinde).
Ateş ve titreme ( yaklaşık her 20 kişiden birinde).
Bulantı ( yaklaşık her 20 kişiden birinde ).
Orta Şiddette Reaksiyonlar
Aşının uygulandığı yerde geniş kızarıklık (yaklaşık her 20
kişiden birinde )
Şiddetli Reaksiyonlar
Ciddi allerjik reaksiyonlar ( çok nadir - Yüzbin dozda birin
altında )
Şarbon aşı kontrendikasyonlar
y Bir önceki şarbon aşısı dozuna karşı alerjik
reaksiyon,
y Aşı içeriğindeki maddelerden birine allerji
öyküsü
y Daha önce Şarbon geçirenler
y Gebelere rutin aşılama yapılmamalıdır.
(Şarbonla karşılaşmış veya karşılaşma ihtimali
olan gebelerde aşılama önerilebilir)