Bölüm 13 - rasimenar.com

Transkript

BÖLÜM 13
AKUT STEM‹’DE YO⁄UN
SEKONDER KORUNMA
Prof. Dr. Rasim ENAR
STEM‹’nin De¤iflen Perspektifi:
Hassas pla¤›n y›rt›lmas›, sonucunda teflekülü ve atero-trombotik total okluzyon akut STEM‹ oluflumuna sebep olmaktad›r (Bölüm 5). Trombüs oluflumu sonras› <6 saatte ‹V trombolizden 90
dakika sonra %70 hastada sa¤lanan) reperfüzyonun (AMI-3 ak›m)
akibeti: %20-30 olguda Tromboliz ile birlikte bafllayan retromboz
ve protrombotik reaksiyon sonucunda reM‹ ve tekrarlayan iskemi
art›fl›d›r (Resim 1, Resim 2); trombusun litik tedavi ile parçalanmas› sonucu distal embolizasyon (Resim 3) ve buna ba¤l› mikro
infarktlar (%20-30). Sonuçta; gerçek baflar›l› reperfüzyon (doku
düzeyinde ve kal›c› reperfüzyon aç›kl›k) s›kl›¤› bu 2 olumsuz faktörden sonra %30 civar›na inmektedir. Bunun klinik yans›malar›:
1. Erken dönemde; mortalite azalmas›, tekrarlayan iskemi, reM‹ art›fl›,
2. Orta dönemde; infarkt ekspansiyonu, ekstansiyonu: SV
fonksiyonlar›nda bozulma ve mortalite’de art›fl.
3. Geç dönemde; SV remodeling ve kalp yetersizli¤i mortalite ve morbiditesinde artma.
Yaklafl›m: Erken-KBÜ-Hastane döneminde yo¤un sekonder
koruma: Multi-faktöryel tedavi:
1. Güçlü Anti-trombosit tedavi: ASP‹R‹N, KLOP‹DOGREL
2. Anti inflamatuvar tedavi: STAT‹N
1115
1116
KANITA DAYALI AKUT M‹YOKARD ‹NFARKTÜSÜ K‹TABI
Resim 1. Trombusun parçalanmas› sonucu: Mikro trombemboliler; küçük distal damarlar›n t›kanmas› (ok-iflareti) ve M‹KRO‹NFARKTÜS (y›ld›z iflareti).
Resim 2. Baflar›l› tromboliz’den sonra ihtimal lezyon bölgesinde (plak
rüptürü; sorumlu lezyonda) oluflan trombosit trombozu.
REOKLUZYONU-1. ad›m› (Elektron mikroskobu ile).
AKUT STEM‹’DE YO⁄UN SEKONDER KORUNMA
1117
Resim 3. Reperfüzyon sonra sorumlu lezyonun durumu: Fibrin, eritrosit,
trombositler ve aterotrombozun kal›nt›lar›. ‹htimal hasar›n
distal ve proksimaline yay›lm›fl; Reoklizyonun 1. ad›m›
(Elektron mikroskobu).
3. Komplet RAAS-blokaj: ACE-‹, b-bloker, Aldosteron ategonisti.
4. Yaflam fleklinin düzenlenmesi ve de¤ifltirilmesi: egserisiz,
obezite kontrolu, sigara’n›n terk edilmesi, hipertansiyon, diyabet
ve hiperlipideminin s›k› kontrolu.
AM‹’Y‹ ANLAMAK
1118
STEM‹’DE REPERFÜZYON-PARADOKSU
* AM‹’de kazan›lan akut reperfüzyon zaferi asl›nda yeni
bir savafl›n bafllang›c›d›r (sekonder-korunma)”.N.R 2005
STEM‹’nin akut faz›ndan kurtulan bütün hastalara, hastaneden/KBÜ’den ç›kmadan önce sekonder korunman›n bafllanmas› planlanmal›d›r (AHA/ACC-2004; S›n›f-I indikasyon).
G‹R‹fi: Trombolitik dönem öncesi verilerine göre ‹lk AM‹’den
kurtulan hastalar›n %80’i, sonraki 5 y›lda baflka bir kardiyovasküler hastal›¤a yakalanma flans› vard›r. AM‹’nin ilk 6 y›l›n› iflaret
eden verilere göre; infarkt geçiren erkeklerin %20’si, kad›nlar›n
%35’i 6 y›l içerisinde tekrar kalp krizi ve benzer oranlarda kalp
yetesizli¤i geçireçirmifllerdir.
Dolay›s› ile tekrarlayan Kardiyovasküler olay riski yüksek M‹
hastas›n› teflhis etmek hastan›n sonraki morbidite ve mortalitesini
kontrol alt›na almak anlam›na gelmektedir. Mekanik kardiyovasküler tedaviler (PTCA ve Pypass operasyonu) kardiyovasküler
hastal›¤› yoketmeyip fikse etmektedir. Çok say›daki tedavi seçene¤i, günümüzde hasta ve kardiyologlar için kardiyovasküler hastal›¤›n gelece¤i için kaynak teflkil etmektedir.
Modern T›p, ilerlemifl aterosklerozu geriletmekte baz› kanser
tiplerini tam tedavi etmekten daha az baflar›l› olmufltur.
Kardiyovasküler hastalar sinsi ve kronik bir hastal›ktan ömürboyu muzdariptirler.
1119
* Sekonder korunma giriflimlerin amac›; M‹’den hayatta kalanlar›n risk faktörlerini de¤ifltirimek (-modifiye etmek) ve kardiyovasküler hastal›¤›n do¤al-seyrini iyilefltirmektir. Bu prensibin klinik
yans›malar›; risk faktörlerinin modifikasyonu, remodeling, reM‹’nin,
aritmik nonaritmik komplikasyonlar›n›n önlenmesi (Tablo 1).
• Post M‹ mortalite; birinci y›l en yüksektir, erkek ve kad›nda
y›lda %2-5 olup sol ventrikül fonksiyonlar› ve yafla ba¤›ml› olarak
ilk y›ldan sonra da bu de¤iflmeden devam etmektedir. Post M‹ anginan›n bulunmas› ise sonraki koroner arter hastal›¤› mortalitesini iki kat art›rmaktad›r. Sekonder korunmada dikkat edilecek
postM‹ morbiditeler reM‹ (%8/birinci y›lda), kalp yetersizli¤i
(semptomlu/semptomsuz; %30-35/birinci y›lda)
ACC-27. Bethestda konferans›’nda (Tablo 2);
Aterosklerozun risk faktörleri görüflülüp
4 kategoride toplanm›flt›r (JACC 1996;27:976-978);
Böylece uygulanacak giriflimin önemi’de (-korunma yaklafl›m›)
vurgulanm›flt›r.
1. Giriflim uygulanmas› ile Kardiyovasküler riskin düfltü¤ü ispatlanm›fl risk faktörleri:
Sigara içmek, LDL-K, satüre-ya¤/kolesterol oran› yüksek diyet,
hipertansiyona ba¤l› sol ventrikül hipertrofisi, trombojenik faktörler.
2. Giriflim ile Kardiyovasküler riskin düfler gibi oldu¤u
risk faktörleri (cevap ve faydas› 1. giriflim kadar net de¤il,
çünkü; bunlar tekbafl›na olmaktan ziyade çoklu riskler ile
beraberdir):
1120
Diyabetes Mellitus, fiziksel inaktivite, HDL, Trigliserid/küçük
yo¤unluktaki LDL, obesite.
3. Risk faktörleri ile yükselmifl kardiyovasküler risk birliktedir; Risk faktörleri flayet düzeltilebilirlerse kardiyovasküler risk düfler:
Psiko-sosyal faktörler, Lipoprotein (a), Homosisteyin, oksidatif
stress (alkol tüketimine ba¤l› olmayan).
4. Kardiyovasküler risk ile birlikte olan risk faktörleri, fakat bunlar bunlar de¤ifltirilemez:
Yafl, erkek cinsiyet erken kardiyovasküler hastal›¤›n aile hikayesi (Modifiye/de¤ifltirilemeyen risk faktörleri).
• ‹lk M‹’lerin 30 gündeki toplam mortaliteleri, yaklafl›k %25 oldu¤u isbatlanm›flt›r.
Yüksek-riskli hastalarda giriflim ihtiyac› anginal semptom olmamas›na ra¤men oldukça aç›kt›r (yüksek mortalite;daha agressif
korunma giriflimi/daha çok fayda).
Dolay›s› ile “Primer” ve “Sekonder” giriflim (-korunma tedavileri) kelimeleri basitçe hasta hikayesinde geçmiflte M‹’nin gösterilmesi esas›na dayanmaktad›r. Bu tan›mlaman›n ötesinde geçmiflteki ve halen devam koroner olaydan ba¤›ms›z olarak, izlenmekte
olan hastan›n risk spektrumu daha genifltir; M‹ hikayesi olmayanlar, ve en az bir damar›nda agressif sekonder korunma tedavisine
ihtiyaç duyulan, anlaml› aterosklerozu gösterilmifl hastalar bu
yönden de¤erlendirilmelidir. Diyabetik hastalar da bu grup içerisinde tart›fl›lmaktad›r AHA, ATP-III, NCEP-3 primer, sekonder ko-
1121
Tablo 1: Post infarkt takibinde tedavi prensipleri
1. Risk faktörü modifikasyonu:
Sigara yasak, lipogram, hipertansiyon kontrolü, aerobik egsersiz, psikolojik
destek, diyabetikler: HbA1C düflünülmesi, LDL < 100 mg/dL’ye ulaflmak için
statinler.
2. Koroner hastal›¤›n yayg›nl›¤›n› de¤erlendir:
Rezidüel iskemi ?, ‹skemik ve canl› dokuya göre revaskülarizasyon.
3. SV fonksiyonlar›n› de¤erlendir, SV dilatasyonunu önlemek.
SV disfonksiyonu, anteriyor M‹ veya diyabet: ACE-‹, Ald-ant., b-bloker (di¤erleri ile kombine, kan bas›nc› kontrollü).
4. Reinfartüsün önlenmesi:
* Aspirin, kontrindike ise klopidoprel, diyabetiklerde konbine (?)
* b-bloker
* Veropamil, diltiazem (su disfonksiyonu yok ise)
* ACE‹ veya ARB (her ikiside olabilir)
* Statin tedavisi, agressif: LDL < 70-100 mg/dl hedef ve ulaflmak için (hsCRP
<%2 mg)
* Seçilmifl hastalarda antikoagülasyon
5. Aritmi d›fl›ndaki komplikasyonlar:
* Postinfarkt angina: nitrat, + kalsiyum kanal blokeri, b-bloker, revaskülarizasyon için de¤erlendirmek.
* Klinik kalp yetmezli¤i: ACE‹/ARB, b-bloker, Ald-nt ve diüretikler.
* Hiberne miyokard; Dobutamin stress ekokardiyografiden sonra revaskülarizasyon.
6. Komplex ventriküler aritmiler (VA):
* De¤erlendirilmeli: Holter ve ‹KD ve EFÇ ile araflt›rmal›.
* Anlaml› KAH d›fllanmal›, SV fonksiyonlar›n› de¤erlendirmek.
* SV fonksiyonlar›n› korumak: efforlu stress testi, egsersiz rehabilitasyonu.
* SVEF %30-40: IKD için holter EFÇ. fiayet süre gen SVT yok ise b-bloker.
SVEF < %30 ‹KD (QRS süresi > 120 msn ilave risk faktörüdür).
* Komplex semptonetik VA: ‹KD veya Amiyodoron için de¤erlendirmek
EFÇ: Elektrofizyolojik çal›flma
‹KD: ‹mplante edilen kordiyoverter defibrillatör
SV: Sol ventrikül
1122
Tablo 2: Kardiyovasküler hastal›kta risk faktörü giriflimleri kategorileri
Kategori I — Giriflimle KVH riskini azaltan RF’ler:
1.
2.
3.
4.
5.
Sigaray› b›rakma
LDL-K
Yükseltilmifl sodüre edilmifl ya¤/kolesterol diyeti
Sekonder hipertasyonda, ventriküler hipertrofi
Trombojenik faktörler
Kategori II — Giriflim sonucu KVH riskini biraz azaltan risk faktörleri:
1. Diyabet
2. Fiziksel inaktivite
3. HDL
4. Trigliserit, küçük-ders-LDL
5. Obezite
Kategori III — Artm›fl KVH riskide birlikte olan RF; modifiye edildiklerinde
(?, edilemezler) KVH riski düflecektir:
1. Psikososyal faktörler
2. Lipoprotein (a)
3. Hormosisteyin
4. Oksidatif stress
5. Alkol tüketimi
Kategori IV — KVH hastal›k riski ile birlikte olan RF; modifiye edilemezler:
1. Yafl
2. Erkek cinsiyet
3. Aile hikayesinde erken olmufl KVH
27. Bethesta Konferans› Raporu, 1999
KVH: Kardiyovasküler hastal›k.
1123
runma k›lavuzlar›nda Diyabetik hastalar KAH’l› ve kardiyovasküler olay geçirmifl hastalara eflde¤er tutulmaktad›r (nedeni; bunlarda ko-morbiditenin ve subklinik KAH’›n (Koroner Arter Hastal›¤›)
bulunmas›).
* Diyabetik hastalar›n ATP-III’de Sekonder-korunma program›na al›nmas› önerilmifltir (JAMA 2001;285:2486-2497./Diabetes Care 1997;20:469-471).
Bu hastalar›n risk spektrumunda; spesifik olarak infarktl› miyokarda yönelik farmakolojik girflimler unutulmamal›d›r. Örne¤in:
beta-blokerler, antitrombosit ilaçlar, ACE-‹nhibitörleri. Bu ilaçlar›n
AM‹ tedavisinde infarktl› miyokard üzerindeki olumlu etkilerinin
ötesinde genel olarak uzun dönemde kardiyoasküler riski de
azaltmaktad›rlar.
* Burada (ATP-III’de) “Sekonder Korunma” kelimesi kardiyovasküler olay riski yüksek, bilinen kardiyovasküler hastal›¤›, Diyabeti veya risk faktörleri kar›fl›m› olan bütün hastalar için kullan›lm›flt›r, bunlar›n 10 y›ll›k M‹ insidensi oldukça yüksektir.
• INTER-HEART çal›flmas›nda;
Uluslararas› (52 ülke) çal›flmada ilk M‹ sonras› hastalar, M‹ olmayan kontroller ile karfl›laflt›r›lm›flt›r (cinsiyet demografik özellikler, yaflam flekli, açl›k olmayan kan örneklerinde lipid profili, fiziksel bulgular).
Sonuçlar: Kontrole göre 9 risk faktörü M‹ olgular›nda anlaml›
olarak daha fazla bulunmufltur. Bunlar; Apolipoproteyin B/A-1
oran› ve sigara içicili¤i, Diyabet, hipertansiyon, obesite, mental
stress, günlük meyve ve sebzenin eksik tüketimi, günlük egserisiz
eksikli¤i.
1124
‹statistiksel de¤erlendirmede; ApoB/A-1 oran› ve içilen sigara
miktar› M‹ riskini basamakl› (stepwise) olarak art›rm›flt›r, günde
1-5 sigara içilmesi bile riski art›rm›flt›r (Lancet 2004;364:937-52).
ED‹TÖR:
1. Anormal lipid profili, sigara içmek, Hipertansiyon, Diyabet, Abdominal obesite, Psikososyal faktörler, sebze, meyve ve alkol tüketimi, düzenli fiziksel aktivite bütün yafl gruplar›nda ve Bölgelerde (Ülkelerde), heriki cinsiyette de M‹ riskinin büyük bölümünü oluflturmufltur (>%90).
2. * Yukar›daki çal›flman›n en çarp›c› sonucu yaflam fleklinin düzenlenmesi ile birçok risk faktörünün kontrol alt›na al›nabilece¤i ve böylece (sigaran›n b›rak›lmas›, Obezite, düzenli egserisiz yapma ve etkin ilaç tedavisi ile; Diyabet ve Hipertansiyonun s›k› kontrolu gibi)
özellikle erken yafllarda erken-M‹’nin ve re-M‹’nin önlenebilece¤idir.
Sekonder korunman›n büyük faydas› bilinmesine ra¤men postM‹ dönemde az kullan›lmakta ve teflvik edilmemektedir.
• STEM‹’de merkezin performans›n› gösteren kriterler (JCHO);
sadece akut faz tedavileri olmay›p hastaneden ç›k›flta önerilen ve
ço¤u sekonder korumada da etkili olan tedavilerdir (Tablo 3).
STEM‹ hastalar›nda sekonder korunma tedavileri mutlak kontrindike olmad›klar› taktirda tüm hastalarda tedavinin cinsiyetten ve
yafltan ba¤›ms›z bir parças›d›r (Tablo 4).
Aterosklerotik-vasküler hastal›k s›kl›kla multipl vasküler yatakta bulunabilmektedir, bundan dolay› doktorlar STEM‹ hastalar›nda periferik vasküler, serebrovasküler hastal›¤›n varl›¤›n› araflt›rmal›d›rlar.
1125
Tablo 3: JCHO; AM‹’de merkezin performans›n› gösteren kriterler
1. Geliflte Aspirin vermek.
2. Ç›k›flta Aspirin yazmak.
3. EF < %40 ölçülerde ç›k›flta ACE-1 yazmak.
4. Sigaray› b›rakmay› önermek/ikna etmek
5. b-bloker geliflte vermek.
6. b-bloker ç›k›flta vermek
7. Gelifl-fibrinolize bafllama zaman›.
8. Gelifl-primer PKG’ye bafllama zaman›.
9. Hasta mortalitesi (hastaneye kabul edilenlerde).
Theroux P: Acute Corunary Syndrome. Sanders Publ. 2003 p-685.
• KAH ölümlerinin %70’i, M‹’lerin ise %50’si geçmiflte KAH’›
bilinen hastalarda meydana gelmektedir. Koroner hasta›¤› bilinenlerde hesaplanm›fl olas› fatal ve nonfatal M‹ KAH oldu¤u bilinmeyenlere göre 4-7 kat daha fazla bulunmufltur.
STEM‹’den iyileflenlere Sekonder korunma tedavilerinin ve risk
azaltma stratejilerinin düzenlenmesi, Kardiyovasküler hastal›k
komplikasyonlar›n› azaltmak için en büyük f›rsat ve etkin bir strateji olarak kabul edilmektedir.
• Günümüzdeki Sekonder-Korunma Yaklafl›m› ve Tedavileri:
a. Sigaray› b›rakma, aggresiv lipid düflürme, hipertansiyon ve
diyabetin kontrolu,
b. Proflaktik Aspirin, Beta-, bloker, ACE-‹ kullan›lmas› sekonder korunman›n faydas›n›n gösterildi¤i esas anahtar tedavi komponentleridir (Tablo 4).
1126
Tablo 4: Postmi ve koroner arter hastal›¤›nda sekonder korunmada 4
major proflaktik ilaç grubu
1. Antitrombosit ilaçlar
Æ Aspirin ve/veya klopidrogrel
Æ Seçilmifl hastalarda oral antikoagülasyon
2. b-blokerler
Æ Metoprolol hemisüksinat
Æ Atenolol
3. Statinler
4. RAS antagonistleri
Æ ACE
Æ ARB
Æ Aldosteron antagonistleri
Æ + De¤iflik kombinasyonlar
Diyet; kolesterol, LDL-kolesterolunun art›fl›n› kolaylaflt›rmaktad›r ve Post-STEM‹’de bu tehlike Diyabetik hastan›n diyetinin düzenlenmesine dahil edilmelidir (total kalori, satüre ya¤lar, kolesterol, tuz azalt›lmal›, tah›l/taneliler-lifilier meyve, sebze art›r›lmal›). Diyetteki bu de¤ifliklikler hipertansiyon ve lipid düflürülmesinin herikisine de faydal›d›r.
1127
HASTANIN ÇIKIfiTAN ÖNCE
B‹LG‹LEND‹R‹LMES‹:
2004-AHA/ACC AM‹-k›lavuzu;
S›n›f-I indikasyon:
1. Tüm STEM‹ hastalar hastaneden ç›k›fltan önce yaflam flekli
de¤iflikli¤ine ve kardiyovasküler hastal›k için önemli olan
ilaç tedavilerine uyum gösterebilmesi için aktif olarak e¤itilmelidir (Tablo 5).
2. Post-STEM‹’li hastalar ve aileleri akut kardiyak semptomlar›n
tan›nmas› ve buna uygun hareket flekli için genifl olarak bilgilendirilmelidirler:
a. Semptomlar (gö¤üs a¤r›s› ve gö¤üste iskemik tipte flikayet)
bafllad›ktan 5 dakika sonra düzelmiyor veya kötüleflti ise,
b. Sublingual 1 tablet nitrogliserinden 5 dakika sonra semptomlar düzelmedi veya kötüleflti ise Acil-ambulans (H›z›)
servisi ça¤›r›lmal›d›r.
c. Semptomlar›n tekrarlamas› durumunda erken de¤erlendirme ve etkin tedaviyi (erken reperfüzyon gibi) garantiye
almak için Acil-ambulans servisi ça¤r›lmal›d›r.
3. STEM‹ hastan›n (özellikle yüksek riskli hastalar; geçmiflte M‹,
ACBG, PTCA veya kalp durmas› geçirmifl) aile bireylerine
KPC (kardiyo pulmoner canland›rma) yapabilmeyi ö¤renmeleri ve acil servislerin adreslerini bilmeleri tavsiye edilmelidir.
• STEM‹ meydana geldikten sonra, Sekonder-Korunmada tedavinin temel hedefi; yaflam fleklinin düzenlenmesi ve medikal
tedavi ile, agressif risk faktörü azaltmakt›r. Hastay› e¤itme
yaklafl›m›n en önemli baca¤›d›r.
1128
• Afla¤›daki k›lavuz e¤itimin baflar›s›na yard›mc› olabilir:
1. Hastan›n bazal anlay›fl›n› de¤erlendirmek.
2. Hastan›n sorunlar›n› dan›flmas›n› sa¤lamak (bölgesel sa¤l›k
sistemini önermek).
3. Epidemiyolojik ve klinik bilimsel kan›tlar› kullanmak.
4. Anlaflmal› profesyonel personeli kullanmak.
5. Tedarik edilebilen kaynaklar›n profesyonelce kullan›lmas›.
Grup tedavileri ve sözlü yaklafl›ma ilave yaz›l›, sesli-görüntülü e¤itim (televizyon) stratejiler kullan›lmas› hastanede kal›fl
süresini k›saltm›flt›r, bu yöntemlerle sa¤lanan ayda özel e¤itim progranlar›n›nkine yak›n bulunmufltur.
6. Ö¤renme stratejilerinin herhangi birisinin uygulanmas› hiçbirisini yapmamaktan daha iyidir. Bilgisayar yard›m› ile
e¤itim ise daha yeni bir yöntemdir.
7. Hastan›n uzun dönem yaklafl›m/tedavisi için hareket plan›
gelifltirmek.
8. E¤itim sürecine aile bireylerini katmak.
9. Hat›rlatma, tekrarlama, yeniden zorlama ve düzenli aralarla hastan›n anlay›fl› de¤erlendirilmelidir.
10.Kalp krizinden 6 y›l sonra erkeklerin %18’i, kad›nlar›n
%35’i bir kalp krizi daha geçirmektedir.
* Kardiyak-arrest epizodlar›n›n büyük bölümü STEM‹’den
hastaneden ç›k›fltan 18 ay sonra meydana gelmektedir. Bundan dolay› aile bireylerinin iskemi semptomlar›n›n tan›nmas› ve güvenilir erken de¤erlendirme ve tedavi için uygun
hareketin yap›lmas›n› sa¤lamak için ileri düzeyde e¤itilmeli,
daha ötesi STEM‹ geçirmifl hastalarda ani ölüm oran› genel
populasyonun 4-6 kat›d›r.
STEM‹ hastalar›n›n aile bireylerine KPC ö¤renmeleri tavsiye edilmelidir.
<140/90 veya
<130/80 mmHg
(kr. Böbrek hastal›¤›
ve diabet varsa)
Kan bas›nc›
kontrolü
Lipid Yaklafl›m›: LDL-K < 100 mg/dL
Trigliserid
<200 mg
Tamamen b›rakmak
Sigara içmek
HEDEF
(Tablonun devam› sonraki sayfada)
Diyet tedavisi tüm hastalara bafllanmal› (total kalorinin <%7’si
satüre ya¤lar, <200 mg/gün kolesterol).
Fizik aktivite art›r›lmal›, vücut a¤r›l›¤› düzenlenmeli, Omega-3 ya¤
asitlerinin tüketimi art›r›lmal›.
Lipid profilleri tüm hastalarda de¤erlendirilmeli.
STEM‹’nin ilk 24 saatinde tedavi afla¤›daki gibi düzenlenmeli:
LDL-K<100 mg/dL (tedavi bazal›):
LDL-K düflürülmesi için Statin bafllanmal›.
LDL-K≥100 mg/dL (tedavi bazal›):
Yo¤un LDL-K düflürücü tedavi, ilaçlar ile bafllanmal›, tercihen statinler (agressif; Atormostatin -40-80 mg/gr).
fiayet kan bas›nc› ≥ 120/80 mmHg ise:
Yaflam flekli modifikasyonuna bafllanmal› (vücut a¤›rl›¤› kontrolü,
fizik aktivite, alkol azalt›m›)
fiayet kan bas›nc› ≥ 140/90 mmHg ise:
Kr. Böbrek hastalar› veya diabetiklere özel:
‹laç tedavisi, b-blokerler, ACE-‹, RAAS inhibitörleri
Hasta ve ailesi sigaran›n b›rak›lmas› için kuvvetle teflvik edilmeli.
‹kinci-el sigara içicili¤i yasaklanmal›.
Farmakolojik tedavi, nikotin yerine koyma, bupropion ve gelifltirilmifl
programlar önerilebilir.
TAVS‹YE ED‹LEN
Tablo 5: STEM‹’de sekonder korunma hedefleri ve ACC/AHA önerileri (-1-)
1129
Kad›n: <35 inç
Erkek: <40 inç
HbA1C < %7
Bel çevresi
Diyabette
yaklafl›m
(Tablonun devam› sonraki sayfada)
Uygun hipoglisemik tedavi ile Açl›k Plazma Glikozu normale yak›n
düzeye getirilmelidir. Ayr›ca HbA1C < %7 sa¤lanmal›d›r.
Di¤er risk faktörlerinin tedavisi, fiziksel aktivite, vücut a¤›rl›¤›n›n
düzenlenmesi, kan bas›c›, kolesterol düzeylerinin normale yak›n
düzeye indirilmesi gereklidir.
Hedef bel çevresi için uygun yaflam flekli de¤iflikli¤i yap›lmal› ve
metabolik sendrom için tedavi stratejileri uygulanmal›d›r.
Vücut Kitle ‹ndeksi (VK‹) ve bel çevresi ölçülüp de¤erlendirilmelidir.
Tedaviye yan›t monitörize edilmelidir. Fizik aktivite uygunsa, vücut
a¤›rl›¤› düzenlenmesine bafllanmal›d›r. Arzulanan VK‹: 18,5-24,9 kg/m2
VK‹: 18,524,9 kg/m2
Vücut a¤›rl›¤›n›n
düzenlenmesi
LDL-K düflürücü tedaviden sonra, Fibrat veya Niyasin kullan›m›
düflünülmelidir.
LDL-K düflürücü tedaviden önce Fibrat veya Niyasin düflünülmelidir.
Omega-3 ya¤ asitleri, yüksek trigliserit de¤erlerinde eklenmelidir.
Non-HDL-K
<130 mg/dL
TAVS‹YE ED‹LEN
Lipid yaklafl›m›:
Trigliserid
≥500 mg/dL
Lipid yaklafl›m›:
Trigliserid
200-499 mg/dL
HEDEF
Tablo 5: STEM‹’de sekonder korunma hedefleri ve ACC/AHA önerileri (Devam›) (-2-)
1130
ACE-‹nhibitörleri, yüksek riskli hastalara erken bafllanmal›
(Anteriyor M‹, Geçirilmifl M‹, Killip S›n›f› ≥ II, -S3, radyolojik kalp
yetmezli¤i, SVEF ≤ 0.40).
Anjiotensin reseptör blokerleri, ACE-‹ intolerans› olanlarda (klinik
veya radyolojik kalp yetmezlik bulgular› olanlar veya SVEF ≤ 0,40.
Tüm hastalara bafllanmal› ve kontrendikasyonu görülene kadar
veya sonsuza kadar devam edilmelidir.
RAAS Blokerleri
b-blokerler
*Fizik Aktivite (egzersiz): Yürüyüfl, jogging, bisiklet sürmek, di¤er aerobik. 30-60 dk. Haftada 3-4 defa.
ASP‹R‹N: Kontrendikasyon yoksa 75-162 mg/gün süresiz kullan›lmal›. Aspirin kontrendike ise KLOPIDOGREL 75 mg/gün düflünülmeli. WARFAR‹N; özellikle Aspirin ve Klopidogrel’in kontrendike oldu¤u STEM‹’de INR 2,5-3,5 olacak flekilde verilebilir.
TAVS‹YE ED‹LEN
Antitrombosit
Ajanlar/
Antikoagülanlar
HEDEF
Tablo 5: STEM‹’de sekonder korunma hedefleri ve ACC/AHA önerileri (Devam›) (-3-)
1131
1132
KOLESTEROL’UN DÜfiÜRÜLMES‹;12,13,14
1994 y›l›nda ilk kez 4S çal›flmas›nda lipid-düflürücü tedavi ile
kardiyak olaylar›n azald›¤› gösterilmifltir (Lancet 1994;1:13831389). Eski çal›flmalar›n hiçbirisinde 4S’in aksine M‹ hikayesi
olan hastalarda kolesterol veya LDL düzeyinin düflürülmesinin
mortalite faydas› gösterilememifltir.
Lipid düflürücü tedavinin yan etkileri ise daha eski jenerasyon
lipid tedavileri ile (rezinler, niyasinler) s›k görülmüfltür. Bundan
dolay› birçok doktor bu ajanlar› rutin olarak kullanmaktan çekinmektedir.
4S çal›flmas›, plasebo-kontrollu randomize çal›flma olup; 20-40
mg Simvastatin ile total kolesterol düzeyinin <200 mg’a getirilmesinin primer sonlanma noktas› mortatiteye etkisi; plaseboya göre
faydas› araflt›r›lm›flt›r.
Olgular›n ortalama kolesterol düzeyi 261 mg/dL olup, yaklafl›k
%20’si ise kad›nd›. Aktif tedavideki hastalarda tüm mortalite 4
y›lda %30 anlaml› düflmüfltür.
* Altgrup analizinde faydan›n tüm altgruplarda oldu¤u görülmüfltür; kad›n, sigara içiciler, hipertansif, ve yafll› hastalar.
* Post-hok analizde fayda; özellikle diyabetiklerde daha belirgin bulunmufltur ve risk azalmas› %55, gelecekte revaskülarizasyon giriflimi ihtiyac›nda %37 risk azalmas› saptanm›flt›r.
Statin tedavisinin maliyet kazanc›, tedavi görenlerde, görmeyenlere göre, di¤er tüm Pravastatin sekonder korunma çal›flmalar›ndaki gibi fazla bulunmufltur (daha ucuz ve kârl›).
• Bu verilerin çarp›c›l›¤›; Post-M‹ hastalarda optimal LDL düzeyi ile birtak›m sorular› meydana ç›karm›flt›r.
1133
LDL-K’nin 100 mg/dL’den daha afla¤› yaklafl›k 70 mg/dL’ye düflürülmesi kardiyovasküler riskte ilave azalma sa¤l›yor mu? Bu
önemli sorunun cevab› 4S ve CARE çal›flmalar›n›n Post-hok analizine kalm›flt›r; CARE çal›flmas›nda bazal LDL düzeyi <125
mg/dL olan hastalara bak›ld›¤›nda Statin tedavisi ile bunlarda
klinik olaylarda fayda görülmemifltir. CARE çal›flmas›nda, LDL’de
mutlak veya %’de azalma ile kolesterol düzeyi normal olan stabil
post-M‹ hastalarda, sonraki koroner olaylar aras›nda çok az iliflkili bulunmufltur. Benzer olarak WOSCOPS çal›flmas›nda tedavinin faydas›, hastan›n bazal LDL düzeyleri ile liflkili bulunmam›flt›r. *Buradan ç›kan sonuç; LDL’in %24’den daha fazla düflürülmesi daha fazla fayda sa¤lamad›¤›n› göstermifltir (TNT ve PRONEIT’de aksi gösterildi; 2005).
Aksine 4S’de yüksek kolesterollü Koroner Arter Hastalar›nda
(KAH), kardiyovasküler hastal›k azalmas› LDL’deki azalman›n
miktar› ile iliflkili bulunmufltur.
HPS çal›flmas›nda, KAH hikayesi veya yüksek riskli hastalar
(diyabetik veya kardiyovasküler hastal›¤›n di¤er kan›tlar› olan)
aras›ndan LDL de¤erleri normal olanlarda yaklafl›k LDL düzeyi,
tedavi grubunda (40 mg Simvastatin) 80 mg/dL, Plasebo grubunda ise 125 mg/dL olup, HPS’de kardiyovasküler hastal›¤› olanlarda veya Diyabetiklerde major vasküler olay olan hastalarda risk
oran› birbirine yak›n yaklafl›k %30 düflmüfltür (bazal LDL-C< 100
mg/dL veya >135 mg/dL olanlarda da). Fayda, tüm alt gruplar ve
bazal LDL düzeylerinde bulunmufltur (Arch Intern Med 1997;
157:157:2413-2446).
TNT çal›flmas›nda ise stabil KAH ‘da 80 mg Atorvastatinin LDLK’yi <100 mg/dL’ye düflürerek (ortalama 77 mg) anlaml› olarak
daha fazla fayda sa¤lad›¤› gösterilmifltir (Bölüm 4).
1134
* ATP-III; vasküler hastal›¤› olan tüm hastalar›n veya diyabetiklerin tedavi edilmesini önermektedir, hedeflenen LDL-kolesterol
düzeyi<100 mg/dL (Circulation 2004;110:227-239).
** NCEP, ATP-III, ve Amerikan-Diyabet Cemiyeti;17,20,23
Diyabetik hastalarda; di¤er risk faktörlerinin varl›¤›ndan ba¤›ms›z olarak LDL > 130 mg/dL ise düflürülmeye bafllanmas›n›
tavsiye etmektedir.
Akut koroner sendromlarda, lipid-düflürücü tedavinin faydas›
stabil kardiyovasküler hastal›ktan daha az sorgulanm›flt›r.
MIRACL çal›flmas›nda, akut koroner sendromdan sonra h›zla
bafllanan agressif lipid düflürücü tedavinin (Atorvastatin 80 mg)
faydas› de¤erlendirilmifltir (JAMA 2001;285:1711-1718). 16 hafta
sonra primer sonlanma noktas› (ölüm, reM‹, kardiyak arrest, veya anginan›n kötüleflmesi ile hastaneye yeniden yat›fl)
Atorvastatin ile %14.8, plasebo grubunda ise %17.4 olmufltur.
Toplanm›fl sonlanma noktas›n›n bir komponenti olan tekrarlayan
semptomatik iskemi ile hastaneye hemen yat›flta verilen Atorvastatin ile azalm›fl ve istatistiksel olarak anlaml› düzeye ulaflm›flt›r
(%6.2, ile %8.4).
Lipid testine giden kardiyovasküler hastal›¤› olanlar›n bir bölümü herhangi bir dislipideminin bulunmas› ile agressif lipid düflürücü diyet ve medikal ilaç tedavisi alt›na al›nabilir.
* Hat›rlanmas› gereken önemli nokta; M‹’nin akut faz› lipid düzeylerini de¤ifltirebilir, bu etkiler sadece LDL düzeyini düflürmektedir Post-M‹ LDL düzeyi;
a. ‹lk 24 saat içerisinde kontrol edilmelidir; LDL-K >100
mg/dL bulunmas› ve, kardiyak olay öncesi güvenilir bilgi-
1135
ye ba¤l› olarak bazal LDL yüksek ise; en az›ndan düflük
doz Statin bafllanmal›.
b. LDL-K akut olay s›ras›nda <100 mg/dL’ye düflmüfl olabilir, doktorlar tedavinin do¤rulu¤unu anlamak için sonradan LDL-K düzeyini zorunlu olarak kontrol etmelidirler.
c. Alternatif olarak HPS çal›flma bulgular›nda, birçokvasküler hastal›k veya diyabeti olan hastalarda Lipid düzeylerinden ba¤›ms›z olarak Statin tedavisinin faydal› olabilece¤i belirtilmifltir (Lancet 2002;360:/90326, 7-22).
Statin tedavisi öncesindeki klinik çal›flmalar diyet ve mevcut
kolesterol düflürücü tedaviler ile kolesterolun düflürülmesi ile nonfatal-M‹’de %25, fatal-M‹’de %14 anlaml› azalma gösterilmifltir.
Daha sonra STEM‹’den iyileflenlerin hedef al›nd›¤› çal›flmalarda, 4S çal›flmas›nda KAH’l› hiperkolesterinemili kad›n ve erkeklerde 5.4 y›ll›k gözlemde KaH mortalitesi Simvastatin ile Plasebo’ya
göre %42, ve total mortalite ise %30 azalm›flt›r. Çal›flman›n önemli bir sonucu; rölatif fayda, bazal LDL-kolesterol de¤erlerinin her
düzeyinde (düflükten-yükse¤e tüm persantiller) benzer olmufltur
(Lancet 1994;344:1383-9).
CARE çal›flmas›nda benzer hasta grubunda M‹’den iyileflen ve
total-kolesterolu ortalama 209 mg/dL ve LDL-kolesterol ortalama
139 mg/dLolan hastalarda Pravastatin ile Plaseboya göre 5 y›lda
primer sonlanma noktas› fatal KAH ve nonfatal Mi anlaml› olarak düflmüfltür (N Engl J Med 1996;335:1001-9).
L‹P‹D çal›flmas›nda M‹ ve anstabil angina hikayesi olan 21-75
yafl›ndaki hastalara 40 mg Pravastatin plaseboya göre major kardiyovasküler olaylar› KAH ölümleri, total mortalite ve inme’de rö-
1136
latif azalma s›ras› ile; %24, %22, %19 olup bu de¤erler istatistiksel
olarak anlaml› bulunmufltur (N Engl J Med 1998;339:1349-57).
L‹SA çal›flmas›nda semptomatik KAH ve hiperkolesterinemisi
olanlarda Fayda Fluvastatin tedavisindeki semptomatik hastalarda da saptanm›flt›r ve Fluvastatin ile Plaseboya göre %71 daha az
kardiyak olay bulunmufltur (Atherosclerosis 1999;144:263-70).
Düflük INR’li oral antikoagulasyon ile kolesterol-düflürücü tedavinin kombinasyonunun Safen ven greftlerdeki geç etkileri, tedavi ile agressif olarak 40-n80 mg/günde Lovastatin + ihtiyaç halinde 8 gr/günde Kolestiramin + AHA-I.-basamak diyet ile LDL’nin
<100 mg/dL’nin alt›na düflürülmesi anjiyografik olarak Safenven greft aterosklerozunu azalm›flt›r. 4-5 y›lda Safen-greftlerde
LDL-kolesterolu 132 mg/dL’ye hafif düflmüfl olanlara göre obstrüktif de¤iflikliklerde rölatif %29 azalma olmufltur (N Engl J Med
1997;336:153-62). Çal›flmada 5 y›lda düflük-doz Warfarinin faydas› görülmemifltir. 7.5 y›ll›k takipte iserevaskülarizasyon %30,
toplanm›fl sonlanma noktas› (ölüm, nonfatal M‹, inme PKG,
ACBG operasyonu) agressif lipid düflürücü tedavi ile %24 anlaml› azalm›flt›r.
• Yukar›da özetlenen 8 çal›flman›n önemli sonucu: NCEP
KAH’› olanlarda LDL-kolesterolunun <%100 mg/dL’ye düflürülmesini önermifltir (Circulation 2000;102:157-65).
HPS (heart protection study) çal›flmas›nda, 40-80 yafl›ndaki
koroner Kardiyovasküler hastal›k, diyabet, ve/veya hipertansiyonu olan kad›n ve erkek hastalar 40 mg simvastatin veya plasebo
ile 5 y›l takip edilmifltir. Primer sonlanma noktas› total mortalite
Simvastatin ile rölatif %12 anlaml› düflmüfltür. Statin tedavisinin
faydas› tüm altgruplarda (kad›n, >75 yafl, diyabetikler, bazal
1137
LDL-kolesterol<100 mg/dL) bulunmufltur. Çal›flman›n en önemli
sonucu ise; LDL-kolesterolu 100-129 mg/dL olan ve diyet ve yaflam
flekli de¤iflikli¤ine aday KAH’l›lar›n tamam›nda Statin tedavisinin
faydas› gösterilmifltir (Lancet 2002;360:7-22).
STEM‹’den iyileflen yaklafl›k hastalar›n %25’inde total kolesterolun arzulanan düzeyde oldu¤u gösterilmifltir fakat Lipid profilinde HDL-kolesterol fraksiyonu düflüktür. Düflük HDL-kolesterol
ise KAH gelifliminin ba¤›ms›z öngörenidir. Bundan dolay› HDLkolesterolu, düflük oldu¤u hastalarda yükseltmeye çal›fl›lm›flt›r.
VA-HIT çal›flmas›nda 5 y›l Gemfibrozil tedavisi ile HDL-kolesterolu yükselterek, Trigliseridi düflürerek di¤er lipid risk faktörlerinin modifikasyonu LDL-kolesterolu 100-129 mg/dL oldu¤unda ise
KAH riskini azaltm›flt›r.
Primer sonlanma noktas› LDL-kolesterolunda anlaml› düflme
olmadan fatal ve nonfatal M‹ rölatif %22 azalm›flt›r.
Bu çal›flma sonucuna göre Lipid-modifiye eden ilaçlar (fibratlar); LDL-kolesterolu 100-129 mg/dL olanlarda, HDL-kolesterol<40 mg/dL olanlarda bir tedavi seçene¤idir (N Engl J Med
1999;341:410-8).
Birçok hastada Trigliserideminin KAH’a etkisi tart›flmal›d›r.
Trigliserid düzeyi HDL-kolesterol düzeyi ile birlikte ters yönde olarak de¤iflmektedir. fiayet Hipertrigliseridemi (Trigliserid >200
mg/dL) yaflam flekli de¤iflmesi, diyet, egserisizden sonra Statin tedavisi bafllat›lmal›d›r.
KAH riski olanlarda Trigliseridleri düflürmek için ilave tedavi
verilmelidir (Tablo 6). Bu süreçte tedavinin hedefi; non-HDL-kolesterol < 100 mg/dL.
Diyet ve ilaç tedavileri lipid anormalliklerini düzeltmede genç-
1138
Tablo 6: Düflük HDL-K’nin tan›m›
ERKEK
< 40 mg/dL
KADIN
< 50 mg/dL
HDL-K’yi yükselten giriflimler
Yaflam flekli de¤iflikli¤i
• Zay›flama
• Aerobik egzersizi
• Sigaray› b›rakmak
• Akdeniz diyeti, bal›k/azalt›lm›fl karbonhidrat
tüketimi
• fiarap, akflam yeme¤i ile (2-6 0z)
‹laçlar
• Statinler
• Fibratlar
• Niyasin
• Bal›k ya¤›, Omega-3 ya¤ asidlerinden zengin
beslenme
• Tiyazolidinler
Circulation 2005; 111:89-091
• 10Z = 60-70 cc
lerde oldu¤u gibi yafll›larda da etkili olmufltur. Klinik çal›flmalar
bu tedavinin total mortaliteyi 70 yafl›na kadar, koroner tekrar›n›
75 yafl›na kadar olanlarda düflürdü¤ünü bildirmifltir.
PROSPER çal›flmas›nda ise70-82 yafl›ndakilerde 40 mg Pravastatin ile LDL-kolesterolun %34 düflürülmesi primer sonlanma noktas›n› (KAH ölümü, nonfatal-M‹, fatal veya nonfatal inme) 3.2
y›lda rölatif %15 anlaml› düflürmüfltür (N Engl J Med 1996;
335:1001-9). Ancak unutulmamas› gereken yafll› hastalarda yüksek kan bas›nc›, sigara içicili¤i, ve diyabet gibi di¤er risk faktörleri s›kt›r. Özellikle bu grupta gençlerde oldu¤u gibi KAH oluflumunu kolaylaflt›ran tüm risk faktörlerine yönelik dislipidemi tedavisine ek rehabilitasyon ve tedavi programlar› uygulanmal›d›r.
1139
‹lk sekonder korunma çal›flmalar›nda STEM‹’nin akut faz›nda
Statin kullan›lmam›flt›r. ‹lk çal›flmalarda Statin STEM‹’den 4-6 ay
sonra bafllanm›flt›r, sonra akut koroner sendromda (AKS) hastane döneminde bafllanan Statin tedavisinin güçlü faydas› bildirilmifltir. Bu birkaç çal›flma sonucuna göre Statin AKS’de hastane
döneminde bverildi ve kardiyovasküler sonuçlar›n düzeldi¤i görülmüfltür.
L-CAD (Lipid-koroner arter hastal›¤›) çal›flmas›nda AKS hastalar›na pravastatin ile birlikte Kolestiramin veya ± Niyasin tedavisi veya standart bak›m uygulanm›flt›r (Am J Cardiol 2000;86:
1293-8). Tedavi hastane dönemi s›ras›nda bafllat›lm›flt›r, 2 y›lda
klinik olaylar anlaml› olarak azalm›flt›r.
M‹RACL çal›flmas›nda AKS ile hastaneye yat›r›lan hastalar 96
saat içerisinde Atorvastatin 80 mg veya plasebo olarak randomize edilmifllerdir (JAMA 2001;285;1711-8). Primer sonlanma noktas› (ölüm, nonfatal M‹, ressüsite edilmifl kardiyak arrest veya miyokardiyal iskeminin tekrarlamas›) %17.4’den %14.8’e düflmüfltür. Major klinik fayda Atorvastatin ile daha az inme ve daha düflük iskemi tekrarlama riski olmas›d›r.
‹sveçten bir çal›flmada;
RIKS-HIA (Swedish Registry of cardiac Intensive Care) Hastanede ç›k›fltan önce bafllanan Statin tedavisi ile 1 y›lda mortalite %25
azalm›flt›r (JAMA 2001;285:230-6). Bu çal›flma sonucunun etkisi;
2003-NCEP’de Statin tedavisinin erken bafllanmas› önerilmifltir.
PROVE-IT/TIMI-22 çal›flmas›nda, AKS ile hastaneye yat›fl›n ilk
10 gününde bafllanan yo¤un (Atorvastatin 80 mg/gün) ve hafif lipid düflürücü tedaviler (Pravastatin 40 mg/gün) karfl›laflt›r›lm›flt›r. Lipid-düflürücü tedavinin Hedefi; LDL-kolesterol < 100 mg/dL
1140
(mediyan 95 mg/dL). Primer sonlanma noktas› (tüm ölümler, M‹,
hastaneye yat›fl gerektiren anstabil angina, revaskülarizasyon ve
inme) Hafif-lipid düflürücü tedavi ile %26.3, Yo¤›n-lipid düflürücü tedavi ile ise %22.4 bulunmufltur, sonuç; Lipid-düflürücü tedavi lehine %16 zarar riski azalmas›. Fayda tedavinin bafllamas›ndan 30 gün içerisinde ve bütün LDL-kolesterol (LDL-K) düzeylerinde ve < 100 mg/dL olanlarda da bulunmufltur. Ancak en büyük fayda LDL-K ≥ 125 mg/dL olanlarda saptanm›flt›r (N Engl J
Med 2004;350:1562-4). Fayda bütün önemli altgruplarda da görülmüfltür (kad›n/erkek, genç/yafll›, diyabetik/nondiyabetik). Çal›flmadan ç›kar›lan önemli ders; AKS hastalar›n›n yo¤un tedavisi
Statinler ile LDL-K hedefini < 100 mg/dL’ye hs CRP ise <%2 mg’a
indirilmesidir.
KAH ile hastaneye yat›r›lan hastalarda Lipid-düflürücü tedavinin ç›k›fltan önce bafllanmas›, 6 ay tedavinin düzenli devam ettirilmesi ç›k›fltan sonra bafllananlara göre 3-kat daha fazla bulunmufltur (arch Intern Med 2003;163:2576-82).
AHA/ACC, 2004-AM‹ K›lavuzu, Lipid Tedavisi
Önerileri (Circulation 2004;110:227-239)
S›n›f I:
1. Diyet tedavisi; Düflük satüre ya¤l› ve kolesterol (satüre ya¤lar total kalorinin < %7, ve kolesterol < 200 mg/gün) STEM‹’den iyilefltikten sonra ç›k›flta bafllanmal›d›r. Afla¤›dakilerin
tüketilmesi teflvik edilmelidir; omega-3 ya¤ asidleri, meyveler,
sebzeler, suda eriyebilen (eriyik halinde) lifler ve tüm taneli
tah›llar. Kalori al›m› enerji tüketimi ile dengelenilmelidir ve
sa¤l›kl› vücut a¤›rl›¤› muhafaza edilmelidir (sa¤lanmal›d›r).
1141
2. Bütün STEM‹ hastalarda Lipid profili yap›lmal›d›r veya yak›n
geçmiflteki kay›tlar elde edilmelidir.
Önerilen; Lipid profili açl›kta ve semptomlar›n ilk 24 saati
içerisinde tayin edilmelidir.
3. STEM‹’den sonra hedef LDL-K <100 mg/dL.
a. LDL-K>100 mg/dL hastalara ç›k›flta statin tedavisi bafllanmal›d›r.
b. LDL-K< 100 mg/dL veya bilinmeyen LDL-K düzeyinde Statin tedavisi ç›k›flta bafllanmal›d›r.
4. Non-HDL-K < 130 mg/dL ve HDL-K <40 mg/dL olan hastalar
buna uygun HDL-K yükseltici non-farmakolojik tedavi program›na al›nmal›d›r (egserisiz, zay›flama, sigaray› b›rakma).
S›n›f IIa:
1. Non-HDL-K ≥ 130 mg/dL olan hastalarda ilaç tedavisinin ç›k›flta verilmesi uygundur. Hedef; non-HDL-K <130 mg/dL
(Tablo 6).
2. Niyasin veya Fibrat tedavisi LDL-K <100 mg/dL ve non-HDLK<130 mg/dL olan fakat nonfarmakolojik tedaviye ve diyetdestek tedavisine ra¤men HDL-K<40 mg/dL bul›unanlara verilmesi HDL-K’yi yükseltmek için uygun olabilir.
Niyasin reçete edilmesi yerine Niyasinli diyet deste¤i verilmemelidir. (Niyasin mutlaka doktor kontrolunda uygulanmal›, monitorize edilmeli).
3. LDL ve HDL düzeylerinden ba¤›ms›z Niyasin veya Fibrat tedavileri, Trigliserid düzeyi > 500 mg/dL bulundu¤unda verilmesi uygundur. Bu durumda non-HDL-K hedefi < 130 mg/dL.
1142
H‹PERTANS‹YON
Hipertansiyon kan bas›nc›n›n >140/90 mm Hg olmas› olarak
tan›mlanm›flt›r (Arch Intern Med 1997;157:2413-2446), normal kan
bas›nc› ise 130/85 mm Hg olarak kabul edilmifltir. Hipertansiyon,
gelecekteki kardiyovasküler olaylar›n ba¤›ms›z major risk faktörüdür, sol ventrikül hipertrofisininin oluflmas›na neden olmakta ve
vasküler endotel fonksiyonlar›n› bozmaktad›r, ve plak rüptürü riskini hemodinamik sürtünme kuvvetlerini yükselterek art›rmaktad›r.
Birçok çal›flmada, Post-M‹ hipertansiyonda devaml› yüksek
kan bas›nc›n›n yüksek reM‹ ve mortalite oranlar›na sebep oldu¤u
bildirilmifltir.
Birçok farmakolojik giriflim/tedavi KAH’da kan bas›nc›n› düflürmek için tarif edilmifltir (örne¤in; Beta-blokerler veya ACE-‹nhibitörleri).
Bu ilaçlar›n baz› faydalar›n›n, sadece kan bas›nc›n› düflürmekten öte di¤er risk faktörleri ile ilgili olumlu etkileri sonucunda da
oldu¤u görülmüfltür.
* Önemli gerçek; Hipertansiyon için verilmifl ilaçlar, ile diyet
düzenlenmesi, ve egserisiz tüm hipertansif Kardiyovasküler hastal›¤› olanlarda tedavinin özünü teflkil etmektedir.
* JNC-7’ye göre; M‹ sonras› hastalar ACE-‹, beta-blokerler ve gerekirse Aldasteron antagonistleri ile tedavi edilmelidir.
• Hedef kan bas›nc›: <140 mm Hg, veya kronik böbrek hastal›¤› veya diyabette <130/80 mm Hg (Hypertension 2003;41:1178-9).
Birçok hastada bu hedefe ulafl›labilmesi için 2 veya daha fazla ilaca ihtiyaç vard›r.
1143
• fiayet kan bas›nc› hedefin >20/10 mm Hg üzerinde ise tedaviye bafllarken 2 ilaç kullan›lmal›d›r.
ALLHAT çal›flmas›nda Tiyazid-diüreti¤e dayal› antihipertansif
tedavisine dayal› tedavinin koroner olaylarda ACE-‹ veya uzun
etkili-kalsiyum kanal blokerlerine dayal› tedavi rejimine eflde¤er
oldu¤u bildirilmifltir ve di¤er olaylarda (kalp yetersizli¤i, inme) ise
daha üstün oldu¤u bildirilmifltir (JAMA 2002;288:2981-97). Çal›flmada birçok hastaya Tiyazide ilave olarak Beta-bloker verilmifltir. Beta-blokerler sonraki M‹ veya ani kardiyak ölümü önlemifltir.
Bilindi¤i gibi bu ilaçlar kontrindikasyonu olmayan tüm STEM‹’lerde indikedir ve kalp yetersizli¤i olanlarda daha etkilidirler.
* ‹ntrensek Sempatikomimetik etkili Beta-blokerler kullan›lmal›d›r. Beta-blokerler çok önemli ilaçlar olup sadece yüksek derece-kalp blo¤unda, gösterilmifl intolerans veya mutlak kontrindikasyonlarda durdurulmal›d›r.
Astmal› birçok hasta kardiyoselektif beta-blokerleri iyi tolere
etmektedir. Komplikasyonlar› önlemede Tiyazidlerin etkinli¤i
gösterildikten sonra ihtiyaç halinde ikinci veya üçüncü ilaç olarak
düflünülmelidirler (kuvvetle !).
* ACE-‹nhibitörleri (tolere edilemiyorsa ARB’ler) SV disfonksiyonu da olanlarda hipertansiyonun uzun dönem tedavisinde sonraki kalp yetersizli¤i ve mortaliteyi önlemek için kullan›lmal›d›rlar.
ACE-‹’ler ve ARB’lerin Diyabetik ve nondiyabetik böbrek hastal›¤›n›n progresyonuna olumlu etkileri (önleyici) gösterilmifltir. Ancak kullan›l›rken hiper-kalemiye dikkat edilmelidir.
1144
Uzun-etkili Kalsiyum antagonistleri kan bas›nc› hedefine ulaflmak için di¤er ajanlarla birlikte kullan›labilirler. K›sa-etkili Kalsiyum antagonistleri ise kullan›lmamal›d›r (dihidropiridin).
* Kan bas›nc› ≥ 120/80 mm Hg olan bütün hastalarda yaflam
fleklinin modifikasyonu önemlidir. Bunlar; obeslerde zay›flama
sebze ve meyvelerden zengin diyet tüketimi, total ve satüre ya¤lar› azaltma ve sodyumun <2.4 gr/gün al›nmas›.
AHA/ACC, 2004-AM‹ kl›avuzu Kan bas›nc›
kontrolu için öneriler
S›n›f I:
1. Kan bas›nc› <140/90 mm Hg, kronik böbrek hastalar› ve diyabetiklerde <130/80 mm Hg’ya kadar ilaçla tedavi edilmelidir.
2. Yaflam flekli modifikasyonu kan bas›nc› ≥ 120/80 mm Hg bulunan bütün hastalara bafllat›lmal›d›r (-vücüt a¤›rl›¤› kontrolu,
diyet de¤ifliklikleri, fiziksel aktivite, sodyum k›s›tlamas›).
S›n›f IIb:
1. Post-M‹ hastalarda kan bas›nc› hedefi: 120/80 mm Hg uygun
olabilir.
S›n›f III:
1. K›sa-etkili Dihidropiridin grubu kalsiyum antagonistleri hipertansiyon tedavisinde kullan›lmamal›d›r.
1145
ASP‹R‹N
Kontrindike olmad›¤› taktirde tüm Post-M‹ hastalar›na antitrombosit tedavi verilmelidir (Aspirin ve/veya Klopidogrel AM‹’de Aspirinin h›zla ve hemen verilmesi Trombolitik tedavi kadar etkili
bulunmufltur, k›sa dönemde mortaliteyi %23 azaltm›flt›r (Bölüm 4).
ATC Metaanalizinde kardiyak olaylar›n antitrombosit tedavi ile
1/3 oran›nda azald›¤› gösterilmifltir (BMJ 1994;308:81-106). CURE’de ise Aspirine eklenen klopidogrel ile 9 ayda major olaylar›n
tek bafl›na Aspirine göre %20 daha fazla azald›¤› bildirilmifltir (N
Engl J Med 2001;345:494-502).
Antitrombosit Tedavi;
12 randomize çal›flman›n metaanalizinde (the Antiplatelet
Trialists collaboration) uzun süre antitrombosit tedavi alanlarda
reM‹, inme, veya vasküler ölüm %25 azalm›flt›r (1000 tedavi alan
hastada 36 daha az olay).
Bu çal›flmada Aspirin’den üstün bir antitrombosit tedavi bulunmam›flt›r ve 80-325 mg/gün Aspirin dozu etkili görülmüfltür
(BMJ 2002;24:721-86).
CAPR‹E çal›flmas›nda Aspirin ile Klopidogrel, vasküler riski
yüksek hastalarda karfl›laflt›r›lm›flt›r. Ciddi vasküler olaylar›n Klopidogrel ile Aspirine göre anlaml› olarak rölatif %8.6 azalm›flt›r.
* Bu sonuçlara göre Gerçek Aspirin allerjisinde Klopidogrel Aspirinin gerçek alternatifidir (Lancet 1996;348:1329-39).
STEM‹’den sonra vasküler olaylar›n sekonder korunmas›nda
Warfarin kullan›m› tart›flmal›d›r.
Büyük randomize çal›flmalarda yeterli dozda verilen antikoagulanlar›n komplikasyonlar› azaltt›¤› gösterilmifltir, ancak bu-
1146
nun bedeli hemorajik komplikasyonlarda az miktarda ancak anlaml› artm›flt›r.
WAR‹S-II’de INR 1.8-4.2 olacak kadar Warfarin toplanm›fl sonlanma noktas›n› (ölüm, nonfatal reM‹, tromboembolik inme) tekbafl›na Aspirine göre anlaml› olarak azaltm›flt›r, Warfarin tedavisi ile major, nonfatal kanama, tekbafl›na Aspirine göre az miktada ve anlaml› art›fl göstermifltir.
* STEM‹’de Warfarin ile kronik tedavi Aspirin allerjisinde Klopidogrele alternatiftir.
Aspirinin antihemostatik etkisi serebral hemoraji riskini art›rmaktad›r.
Bu etki tromboembolik inme riskine Aspirinin faydal› etkisi taraf›ndan maskelenmektedir. Ancak bu komplikasyon çok düflük
olay riski olan sa¤l›kl› kiflilerde daha belirgin olarak ortaya ç›kmaktad›r.
• Aspirin ve ‹boprofenin trombosit fonksiyonlar›nda etkileflimi
in vivo gösterilmifltir.
* Aspirin ile birlikte ‹boprofen al›nmas› (fakat rofekoksib, diklofenak, veya asetaminofen ile de¤il) Aspirin ile meydana gelen irreversibl trombosit inhibisyonu antagonize edilmektedir (N Engl J
Med 2001;345:1809-17).
Sonraki çal›flmalarda ise, kardiyovasküler hastal›¤› olanlarda
Aspirin + Ibuprofen ile toplam ve kardiyovasküler mortalite; tekbafl›na Aspirin, Aspirin + Diklofenak, veya Aspirin + di¤er NSAI‹laç alanlarda sadece Aspirin alanlara göre artm›flt›r (Lancet
2003;361:573-4).
* Düzenli NSAI (Non Steroidal Anti ‹nflamatuvar)-‹laç kullan›m›
(> 60 gün/y›l) Aspirinin klinik faydalar›n› inhibe etmektedir. Ancak intermitant kullan›m›n (<59 gün/y›l) bir etkisi olmamaktad›r.
1147
Yukar›daki sonuçlara göre Ibuprofenin Aspirinin kardiyoprotektif etkilerini k›s›tlad›¤› kan›tlanm›flt›r.
Bu klinik pratikte dikkat edilmesi gereken çok önemli bir noktad›r.
Yak›n zamanda aç›klanan primer korunma çal›flmas›nda (N
Engl J Med 2005;352:1293-304). ≥ 65 yafl sa¤l›kl› kad›nlarda düflük doz Aspirin (£ 100 mg/gün) 10 y›l takipte iskemik inme riskini azalt›rken M‹ veya kardiyovasküler ölüm risklerini ise etkilememifltir.
Önceki çal›flmalarda Sa¤l›kl› Erkeklerde ise bunun tersi gösterilmifltir; £ 100 mg Aspirin ile iskemik inme etkilenmezken di¤er
sonlanma noktalar›; M‹ veya kardiyovasküler ölüm azalm›flt›r
AHA/ACC, 2004-AM‹ k›lavuzunda
Antitrombosit Tedavi:
S›n›f I:
1. STEM‹’den iyileflen hastalara 75-162 mg/gün oral Aspirin verilmelidir ve süresiz kullan›lmal›d›r.
2. Gerçek Aspirin allerjisi varsa Klopidogrel tercih edilmeli (75
mg/gün) veya, alternatif olarak ise Tiklopidin (günde 2 defa
250 mg) kullan›lmal›d›r.
3. Gerçek Aspirin Allerjisi varsa, Warfarin; hedef INR 2.5-3.5
<75 yafl ve kanama riski olmayanlarda, INR dikkatle monitorize edilmek koflulu ile Warfarin tedavisi Klopidogrele kullan›fll› bir alternatiftir.
S›n›f III:
1. Ibuprofen, Aspirinin antitrombosit etkilerini bloke etti¤inden
birlikte kullan›lmamal›d›r.
1148
BETA-BLOKERLER:11,15
Beta-blokerlerin kardiyak olaylar›n tekrarlama riskini azaltt›¤›
görülmüfltür (Bölüm 4).
• Bu etkileri miyokardiyal iskemiye yard›mc› olan mekanizmalar üzerinden olmaktad›r;
a. oksijen tüketimini azaltmak,
b. kan bas›nc›n› düflürmek,
c. ventriküler aritmileri azaltmak.
Trombolitikler öncesi dönemde yap›lan eski çal›flmalarda Betablokerlerin mortalite faydas› gösterilmifltir; ani ölüm insidensini
azaltmak, k›sa dönemde mortalite riski bir metaanalizde %14 azalm›flt›r.
Yüksek dozda non-selektif beta-blokerlerin, özellikle HDL düzeyini düflürerek blokerlerin lipid profiline az miktarda olumsuz
etkileri bildirilmifltir (klinik olarak önemsiz).
* KAH hastalar›nda, kan bas›nc›n› kontrol etmek için Beta-blokerler mükemmel bir seçimdir (Arch Intern Med 1997;157:24132446).
AM‹’nin ‹yileflme faz›nda Beta-bloker verilmesi ve uzun süre
devam edilmesi önerilmektedir.
Beta-bloker tedavisinin AM‹’de kullan›mda en önemli gecikme
nedenleri; düflük kalp debisi ve kalp yetersizli¤i tehlikesi bulunmufltur.
1983’de yap›lan metaanalizde beta-blokerler ile mortalite
%10’dan %7.9’a düflmüfltür.
• Pratik deneyime uygun Beta-bloker seçimi;
a. Parsiyel agonist etki sempatik aktiviteye biraz ihtiyaç du-
1149
yulan durumlarda (‹notropik ve kronotropik etkilere ihtiyaç oldu¤u durumlarda tercih edilebilir.
b. AM‹ ‘de Sekonder korunmada agonist aktivitesi olmayan
(‹SA-negatif) Beta-blokerlerin kullan›lmas› daha uygundur.
b-blokaj›n klardiyo-selektivitesi AM‹’nin akut, kronik
ve ‹yileflme-Fazlar›nda tedavinin etkinli¤ini etkilemektedir.
Atenolol ve Karvedilol’un karfl›laflt›r›ld›¤› tek merkezli randomize post-Mi çal›flmada; 12 ayl›k takipte iki hasta grubu aras›nda
(Atenolol/Karvedilol) SV global EF farkl› bulunmam›flt›r (Cardiology 2005;103:248-155).
• Mortalite azalmas›n›n mekanizmas›;
Beta-blokerler ‹nfarkt›n birkaç saatinde verildi¤inde ‹nfarkt alan›n› küçültürler (Bölüm 4). Bunun faydas› uzun dönemde görülmektedir ve bu fayda küçük bir grup hastada meydana gelmektedir.
Bu ‹laçlar›n antiaritmik etkileri önemli olup ani ölüm insidensini ortalama %31 azalt›klar› gösterilmifltir.
5 farkl› Beta-blokerin ‹yileflme-Faz›nda bafllanmas› sonucunda
geç mortalite azalm›flt›r.
Antiaritmik, Antifibrilatör etkileri ile ani ölüm insidensini azaltm›fllard›r.
BHAT çal›flmas›nda ventriküler ektopik aktivite ve ani ölüm
aras›nda çok-de¤iflkenli analizde anlaml› iliflki gösterilmifltir ve
bunlar›n herikiside Propranolol ‹le azalm›flt›r (JAMA 1982; 247:
1707-14). Buna göre Beta-blokerlerin AM‹ sonras› antiaritmik etkilerinin varl›¤› kan›tlanm›flt›r.
1150
Bu etki aritmisi olanlarda olmayanlara göre daha belirgindir.
Ani ölümlerden koruyucu bir etkisi ise birçok çal›flmada reinfarkt› önleyerek olmufltur.
• Reinfarktüsten Koruma;
15 çal›flman›n toplam analizinde nonfatal reM‹’yi azaltt›¤› gösterilmifltir kontrol grubunda toplam reinfarkt %7.7, Beta-bloker
grubunda ise %5.9 bulunmufltur (Pindolol, Oxprenolol, Metoprolol, Sotalol, Timolol, Propranolol).
*Sonuç; reinfarktüsü önlemek güçlü bir s›n›f etkisidir, aç›klamas›; bu faydan›n yans›mas› sonucunda ani ölümler de tedavi ile
azalmaktad›r, bunlar nonfatal reM‹’li hastalard›r.
ReM‹’yi önleyici etkinin mekanizmas›; iskemiyi azaltmak,
a. Antitrombosit etki: agregabilite, prostasiklin sal›m› ile hemodinamik de¤ifliklik aras›ndaki dengenin bozulmas›ndan kaynaklanan trombosit agregasyonu b1 antagonistlerden etkilenmezler.
Propranololun bu özelli¤i gösterilmifltir, ancak in vitro Prostasiklin sentezini art›rmam›flt›r.
Baz› Beta-blokerler adrenerjik stimülasyonun yönetti¤i FaktörVIII art›fl›n› inhibe etmektedirler.
• Plak rüptürüne neden vazomotor tonus de¤iflikliklerini azaltarak rüptürü önlemektedir.
• Faydan›n tan›mlanabildi¤i Altgrup;
Beta blokerlerin major tehlikeleri, yan etkileri ciddi sol ventrikül disfonksiyonu ve AV ileti bozuklu¤u olan hastalarda görülmüfltür.
Ancak mekanik ve elektriki komplikasyonu olan hastalar iyileflme periyodunda bafllanan Beta-bloker tedaviden daha fazla fayda görmüfllerdir.
1151
Hastalar›n retrospektif analizinde elektriki komplikasyonlar›
olan hastalarda (Ventriküler Taflikardi, Fibrilasyon, AV-Blok, yeni atriyal fibrilasyon) beta-bloker tedavi ile bu komplikasyonlar›n
Rölatif Riski 0.43’e düflmüfltür (Circulation 1984 ;69:761-5).
Mekanik komplikasyonlarda (randomizasyondan önce kompanse veya hafif kalp yetersizli¤i veya hipotansiyon) Rölatif Risk
Propranololdan sonra 0.57 olmufltur (BHAT çal›flmas›ndan).
Yukar›daki komplikasyonlardan hiçbirisi olmayanlar Betabloker tedaviden çok az fayda bulmufltur (Rölatif Risk = 0.94).
9 major uzun-dönem çal›flman›n toplanm›fl sonuçlar›na göre
(7 farkl› Beta-bloker ile); Plasebo ile mortalitesi yüksek hastalar
(M‹ ve angina hikayesi olan hastalar, mekanik veya elektriki
komplikasyonlar, Dijital kullan›m›) beta-bloker tedaviden özellikle fayda görmüfltür.
Bu sonuç 9 çal›flmada da desteklenmifltir (Eur Heart J 1988; 9:
8-16).
Beta-bloker tedaviden sonra kalp yetersizli¤inin tekrarlamas›
da de¤erlendirilmifltir.
BHAT çal›flmas›nda randomizasyondan önce kalp yetersizli¤i
hikayesi %19 plasebo grubunda, %18 oranlarda Propranolol grubunda bulunmufltur (Circulation 1986;73: 503-510).
Randomizasyondan önce kalp yetersizli¤i hikayesi olanlarda
plasebodan sonra %12.6 Propranololdan sonra ise %14.8 s›kl›klarda ortalama 25 ayl›k taskiplerde kalp yetersizli¤i geliflmifltir (iki
grupta da benzer).
Di¤er komplikasyonlar›n tersine kalp yetersizli¤i mortalitesi beta-bloker tedavi ile ayni oranda azalm›flt›r fakat say› olarak mutlak fayda daha fazla bulunmufltur (Bölüm 4; COMMIT, CCS-2).
Bu grupta ani ölüm Beta-bloker tedavisi ile 3 kat daha fazla
azalm›flt›r.
1152
Benzer sonuçlar kompanse kalp yetersizli¤inde de bulunmufltur.
Miyokard infarktüslü hastalar›n yaklafl›k 1/3’ü risk spektrumunda ‹ntermediyer risk grubunda bulunmaktad›r.
Bunlar Beta-bloker tedavinin mortalite azalmas›ndan major
fayda görmemifltir (total mortalite ani kardiyak ölüm, reM‹). Angina semptomu olan hasta grubunda ise mortalite ile ilgili olmayan faydas› olmufltur.
Tedavinin en h›zl› görülen yan etkisi kalp debisinin düflmesine
ba¤l› koroner dolafl›m›n de¤iflmesine ba¤l› halsizlik ve erken yorulma (spesifik olmayan semptomlar).
Uzun süre tedavinin etkileri ise; Trigliseridlerin art›fl›, HDL-kolesterolun düflmesi (Agonist aktivite art›fl›na ba¤l›)
Beta-bklokerlerin erken ve geç dönemdeki faydalar› yüksek
riskli hastalarda daha fazla bulunmufltur (-SV fonksiyonlar› bozulmufl veya ventriküler aritmileri olan ve reperfüzyon tedavisi
yap›lmam›fl hastalar). Beta-blokerlerin sekonder korunmada da
faydalar› gösterilmifltir. Hafif veya ciddi kalp yetersizli¤i bulunan
hastalarda Beta-blokerler yavaflca titre edilerek verilmelidir. STEM‹’den hayatta kalanlara ve sonra revaskülarizasyona gidecek
olanlara uzun dönem için Beta-bloker verilmelidir. Bunlarda
ACBG veya PKG ile revaskülarizasyona ra¤men mortalite faydas›
bulunmufltur. Tart›flmas›z faydalar›na ra¤men Beta-blokerler
yafll›lar gibi yüksek-riskli gruplarda daha az kullan›lmaktad›rlar.
Kontrindikasyonu olmayanlarda Beta-bloker verilmesi oldukça
iyi bir prognoz sa¤lamaktad›r.
‹lk STEM‹’de; iyi ventrikül fonksiyonlar›, angina yok, negatif
stress testi, kompleks ventrikül erken at›m› olmayan hastalara da
s›kl›kla Beta-bloker verilmektedir ve bu grupta iskemik semptomla-
1153
r›n tekrar› çok az olmufltur . Egsersiz ile kalp h›z› ve kan bas›nc›n›n kontrolu kolaylaflm›flt›r. Baz› hastalarda rölatif kontrindikasyondan dolay› Beta bloker tedavi engellenmektedir. * Günümüzde bu tedavinin faydalar›; Astma ancak tedavi s›ras›nda aktif de¤ilse, ‹nsüline-ba¤›ml› diyabetes mellitus, KOAH, ciddi periferik
damar hastal›¤›, RR intervali> 0.24 saniye, ve hafif SV yetersizli¤i
olan (Killip <2) hastalarda da (-rölatif kontrindikasyon) saptanm›flt›r. Bu hastalar ola¤an olarak rutin monitorize edildikleri zaman yan etki görülmemifltir (Bölüm 4).
Beta-bloker tedavinin ne kadar devam ettirilmesi konusunda
görüfller tart›flmal›d›r. Büyük çal›flmalarda tolere eden hastalarda
tedavi en az 2-3 y›l tedavi sürdürülmüfltür.
Beta-Blokerler;
S›n›f I:
1. STEM‹’den sonra düflük-riskliler hariç (-normal ventrikül
fonksiyonlar›, baflar›l› reperfüzyon olan, anlaml› ventriküler
aritmisi olmayanlar) ve kontrindikasyonu bulunmayan tüm
hastalara verilmelidir. Tedavi olay›n birkaç günü içerisinde
bafllamal›d›r. fiayet akut olarak verilmifl ise sürekli verilmeye
devam edilmelidir.
2. Ciddi SV yetersizli¤i olan hastalarda Beta-bloker verilmelidir
ve dozu yavaflca art›r›lmal›d›r.
S›n›f IIa:
1. STEM‹’den sonra düflük riskli hastalara kontrindikasyonu
(geliflte ≥ Killip-2) bulunmuyorsa verilmesi uygundur.
1154
ACE-‹NH‹B‹TÖRLER‹:
ACE-‹’lerin Post-M‹ mortalite faydalar› gösterilmifltir (Bölüm 4).
Faydalar›; ventrikül fonksiyonlar›n› düzeltmek, semptomlar› ve
yeniden hastaneye yat›fl› azaltmak, ve SV disfonksiyonunda, Diyabet veya bilinen vasküler hastal›¤› olanlarda daha az vasküler olay.
SAVE çal›flmas›nda ACE-‹ tedavisi ile mortalite %19 düflmüfltür.
Günümüzde genel olarak Post-M‹ 1-2. günlerde ACE-‹ bafllanmas› tavsiye edilmektedir.
HOPE çal›flmas›nda vasküler hastal›¤› olanlarda, diyabetikler, sistolik-kan bas›nc›>120 mm Hg olanlarda tüm hastalarda ACE-‹ standart tedavi olarak önerilmifltir (N Engl J Med 2000;342:145-153).
• Renin-Anjiyotensin-Aldasteron Sistemi (RAAS) ‹nhibisyonu:
ACE‹’ler ventriküler remodelingini olumlu olarak etkilemektedir ve zamanla ventrikül dilatasyonunu azaltmaktad›r, SV disfonksiyonu olan hastalarda ise (EF<0.40) klinik olaylar ve/komplikasyonlar› azaltmaktad›r. Kalp yetersizli¤i, reM‹ ve ölüm geliflimi ve di¤er Klinik sonuçlar daha az meydana gelmektedir. Kalp
yetersizli¤inin klinik bulgular› olmayan fakat hikayesinde M‹ geçirmifl hastalarda kardiyovasküler mortalite, gelecekteki Mi ve
kardiyak arresti azaltm›flt›r.
STEM‹’den sonra randomize ACE‹ kullan›lan çal›flmalarda tedavi ile uzun dönem prognozun düzeldi¤i gösterilmifltir. Genifl
infarkt ve Anteriyor lokalizasyon SV kontraktilitesinde anlaml›
bozulma olan infarktlarda bu etki sa¤lanm›flt›r.
Bu hasta profilini ihtiva eden SAVE çal›flmas›nda (infarkt›n ortalama 11 gününde hastalara Kaptopril verilmifltir ve sonuçta
1155
mortalite %20 azalm›flt›r (N Engl J Med 1992;327:669-77). Özet
olarak SAVE’nin protokolu; AM‹’den 3-16 gün sonra aktif iskemi
ve klinik kalp yetersizli¤i olmayan SVEF £ %40 kaptopril ve plasebo olarak randomize edilip ortalama 42 ay takip edilmifltir, radyoniklid ventrikülogram bafllang›çta ve 36 ay sonra tekrarlanm›flt›r, sonuç; trombolitik tedavi, aspirin, beta-bloker alanlarda/almayan AM‹’lerde postM‹ asemptomatik SV disfonksiyonu olanlarda
kaptopril ile mortalite ve morbidite takipte daha fazla düflmüfltür.
A‹RE çal›flmas›nda ise; infarkt›n ilk gününde klinik kalp yetersizli¤i olan hastalarda infarkt›n 5 günü içerisinde hastalar plasebo veya Ranipril olarak randomize edilmifltir (protokolu; Post-M‹
kalp yetersizli¤i bulgular› olan hastalar, post-M‹ 3-10 günde ramipril 2.5 mg X 2/gün tolere edenler sonra 5 X 2/gün veya plasebo olarak randomize edilmifltir, klinik takip süresi ortalama 15 ay
olup M‹ sonras› devaml› veya geçici kalp yetersizli¤i olanlarda ramipril ile takipte mortalite 30 günden sonra anlaml› düflmüfltür).
Sonuçta total mortalite ACE‹ ile rölatif %27 anlaml› düflmüfltür
(Lancet 1993;342:321-8).
TRACE çal›flmas›nda; Ekokardiyografide SV disfonksiyonu
olanlarda mediyan AM‹’nin 4 gününden sonra Trandolapril veya plasebo olarak randomize edilmifltir, mortalite bu hastalarda
anlaml› olarak rölatif %22 düflmüfltür (protokolu; AM‹ sonras› 26 günde ekokardiyografik olarak SV disfonksiyonu gösterilmifl
hastalar Trandolapril 1 mg/gün Æ 1-4 mg/gün veya plasebo olarak randomize edilmifllerdir. 24-50 ay klinik takip sonucunda;
Trandolapril ile kardiyovasküler mortalite, ani ölüm ve kalp yetersizli¤inin progresyonu anlaml› olarak azalm›flt›r (N Engl J Ed
1995; 333:1670-776).
1156
SOLVD çal›flmas›nda; asemptomatik SVEF <0.35 ve %80’ni geçmiflte de M‹’si olanlara daha geç olarak Enalapril verilmifltir (Am
J Cardiol 1992;70: 894-900).
Çal›flman›n Koruyucu – baca¤› mortalitenin iyileflmesi yönünde e¤ilim göstermifltir fakat fark istatistiksel olarak anlaml› bulunmam›flt›r. Ancak bu çal›flma kombine edilmifl sonlanma noktas›
(ölüm veya hastaneye yatmas› gereken kalp yetersizli¤i geliflmesi)
riski ACE‹ ile %20 azalm›flt›r (N Engl J Med 1992;327:685-91).
• ACE‹ çal›flmalar›n›n sekonder analizinde; tedavinin faydas›n›n primer olarak görüldü¤ü hastalar; Anteriyor M‹ veya SVEF
<0.40 hastalar.
SAVE çal›flmas›nda tedavi gören hastalarda reM‹ %25 azalm›flt›r. ACE‹’lerin faydas›n›n bilinen KAH’l› fakat kalp yetersizli¤i olmayan hastalarda faydas›n› belirlemek için bafllat›lan çal›flmalarda STEM‹’den sonra yayg›n kronik ACE‹ kullan›lmas›n› destekleyen güçlü kan›tlar saptanm›flt›r.
HOPE çal›flmas›nda 4-6 y›ll›k uzun dönemde yar›s› kad›n,
%52’si M‹ hikayesi, olan ve %10’nu1 y›l içerisinde M‹ geçiren yüksek-riskli hastalarda Ramipril 10 mg/gün, kombine edilmifl sonlanma noktas› (ölüm, inme, ve total kardiyovasküler mortalite)
rölatif olarak %22 anlaml› düflmüfltür. Anlaml› azalma sonlanma noktas›n›n her ckomponentinde meydana gelmifltir.
EUROPA çal›flmas›nda (Lancet 2003;362:782-8); 8 mg Perindopril bilinen KAH’› fakat klinik kalp yetersizli¤i hikayesi olmayan
ortalama 60 yafl›ndaki hastalara verilmifltir. Yaklafl›k 2/3 hastada
hikayede randomizasyondan >3 ay önce geçirilmifl M‹ hikayesi
bulunuyordu. Perindopril tedavisi ile ortalama 4.2 y›l takipte kombine edilmifl sonlanma noktas› (nonfatal-M‹, kardiyovasküler mor-
1157
talite ve ressusite edilen kardiyak arrest) anlaml› %20 azalm›flt›r.
• Fayda bir y›lda görülmeye bafllay›p çal›flma boyunca artmaya devam etmifltir.
EUROPA’da tüm hastalar›n KAH’› olmas›na ra¤men bunlar›n
riski HOPE göre daha düflüktü (HOPE’de hastalar >55 yafl ve
%39’u ise Diyabetikti). EUROPA’da ise1/3 hasta <55 yafl olup, diyabet ve hipertansiyon daha azd›. Ayr›ca bu çal›flmada di¤er sekonder korunma tedavilerinin rölatif olarak yüksek oranda kullan›lmalar›na ra¤men Perindopril ile ACE‹ tedavisinin faydas›,
görülmüfltür (trombosit inhibitörleri %91, lipid-düflürücü tedavi
%69, beta-blokerler %63.
• HOPE ve ilk ACE‹ çal›flmalar›n›n sekonder analizinde STEM‹’den sonra ACE‹ tedavisi, kontrindikasyonu olmayan tüm hastalara önerilmifltir.
VALIANT çal›flmas›nda ARB Valsartan incelenmifltir.
CHARM’da ise Kandesartan kronik kalp yetersizlikli hastalarda
de¤erlendirilmifltir.
Bu çal›flmalar›n ç›k›fl noktas› kalp yetersizli¤inin %50-60 kadar›n›n sebebi iskemik kalp yetersizli¤idir, bu tedaviler, STEM‹’nin
uzun dönem tedavisi hakk›nda bilgilenmemizi de sa¤lam›flt›r.
* Semptomatik kalp yetersizli¤i ve SVEF £ 0.40 hastalar›n
ACE‹’ye toleranslar› yoktur (CHARM-Alternative trial). Kandesartan (hedef doz: günde bir defada 32 mg) plasebodan daha etkili
bulunmufltur (kardiyovasküler ölümleri veya kalp yetersizli¤i ile
hastaneye yat›fl rölatif %23 önlenmifltir), (Lancet 2003;362:7726). Semptomatik kalp yetersizli¤i ve SVEF £ 0.40 ve ACE‹ tedavisindeki hastalara (CHARM-added trial), Kandesartan (günde birdefa 32 mg) Plasebodan daha etkili bulunmufltur (kardiyovasküler ölümleri ve kalp yetersizli¤i ile hastaneye yat›fl rölatif %15 ön-
1158
lenmifltir) (Lancet 2003;362:767-71).
VAL‹ANT çal›flmas›nda ise Valsartan ve Kaptopril tek bafllar›na
kullan›ld›klar›nda eflit etkili bulunmufltur (N Engl J Med 2003;
349:1893-906). ACE‹ ve ARB kombinasyonun daha yüksek yan
etki profili görülmüfltür.
* Kombinasyon isteniyorsa ARB için Kandesartan tercih edilmelidir. Kombinasyonun tolere edebilen, kreatinin %2.5 mg/dL,
serum potasyum £ 5.0 mmol/L olan hastalarda mortaliteyi düflürmekte etkili oldu¤u bildirilmifltir (CHARM alternatif trialde hastalar›n %24’ü).
ACE‹, ARB ve Aldasteron antagonistlerinin üçlü kombinasyonu
CHARM-added hastalar›n›n %17’sinde kullan›lm›flt›r.
ACE‹ le ARB kombinasyonu Valsartan; önce 20 mg/gün ve sonra oral 160 mg/gün’e kadar titre edilmifltir. Oral Kandasertan; bafllang›çta 4-8 mg/gün ve sonra 32 mg/gün’e kadar titre edilmifltir.
* STEM‹’li, Semptomatik kalp yetersizli¤i ve SVEF<0.40 hastalarda uzun dönemdeki tedavide ACE‹ ve Aldasteron antagonistlerinin ARB’lere kombine edilmesi düflünülmelidir (kreatinin erkek/kad›nlarda£2.5/2.0 mg/dL, serum potasyum£5.0 mEq/L).
Semptomatik kalp yetersizli¤i ve SVEF>0.40 olan Hastalarda
(CHARM-Preserved trial) Kandesartan Plaseboya göre kardiyovasküler ölümlere etkisi olmam›flt›r (Lancet 2003;362: 777-81).
Kalp yetersizli¤i ile hastaneye yat›fl azalma e¤ilimi göstermifltir.
ACE‹’ler hakk›ndaki genifl deneyime dayan›larak RAAS inhibisyonunda STEM‹’nin uzun dönem tedavisinde bu ilaçlar birinci tercih konumundad›r.
1159
* ARB’lerden Valsartan ve Kandesartan, ACE‹’yi tolere edemeyen STEM‹ ile semptomatik kalp yetersizlikli hastalara uzun dönem verilmelidir.
ANJ‹YOTENS‹N RESEPTÖR BLOKERLER‹16,19
(ARB):
ACE-‹nhibitörleri, beta-blokerler ve Aldesteron antagonistleri
AM‹ sonras› klinik kalp yetersizli¤i veya sol ventrikül disfonksiyonu bulunan hastalarda ani-ölüm ve major nonfatal kardiyovasküler olay risklerini azaltm›fllard›r.
Ancak AM‹ sontas› optimal tedaviye ra¤men klkinik kalp yetersizli¤i önemli büyüklükteki bir altgrup hastada kötüleflmektedir.
Bununla ilgili olarak; insan kalbindeki çal›flmalarda ACE-‹nhibitörleri ile total Anjiyotensin-II teflekkülünün ancak %13’ü bloke
edilebilmifltir (fiekil 1).
Sebebi: ACE-ba¤›ms›z yollar (fiimaz, Katepsin, Kallikrein) Anjiyotensin-I’I Anjiyotensin-II’ye çevirmektedir.
Bu görüflün ›fl›¤›nda ARB (Anjiyotensin Reseptör Blokaj›) ile
anjiyotensin tip-I Reseptörleri bloke edilerek Anjiyotensin-II’ye
karfl› daha komplet bir korunma en az›ndan teorik ve deneysel
platformda sa¤lamak mümkün olmufltur.
Bu tedavi yaklafl›m› AM‹’de çeflitli ARB’ler ile ACE-‹nhibitörleri
ile randomize edilerek karfl›laflt›r›lm›flt›r.
OPT‹MAL çal›flmas›nda (Lancet 2002;360:752-60); Losartan
(50 mg/gün) kaptopril (150 mg/gün) ile karfl›laflt›r›lm›flt›r, burada
Kaptopril lehine tüm sebeplerden ölüm olan primer sonlanma
noktas›nda güçlü azalma e¤ilimi saptanm›flt›r (p= 0.07), kardiyo-
1160
Anjiotensinojen
Renin
Kardiyak
kimaz,
tripsin,
peptidaz
Bradikinin
Anj I
ACEKininaz II
Anj II
AT1-R
Vazokonstriksiyon
(endotelin, sempatik
akt, direk)
Su/tuz retansiyonu
(aldosteron)
Remodeling
AT2-R
B2-R
‹naktif
parçalanma
ürünleri
Antiproliferatif
Doku tamiri
Vazodilatasyon
NO
Vazodilatasyon
Natri/diüresis
Miyosit hipertrofisinin
inh. ve regresyonu
Fibrozun inh. ve
regresyonu
T-PA düzeyinde artma
K›saltmalar
Anj : Anjiyotensin
AT-R : Anjiyotensin tip 1-2 reseptör
ACE : Anjiyotensin konvertingenzim inhibitörleri
B2-R : Bradikinin 2 reseptörleri
NO : Nitrik oksit
fiekil 1. Renin anjiyotensin sistemi ve etkileri
1161
vasküler sebeplerden ölüm ise Kaptopril ile anlaml› olarak azalm›flt›r (p= 0.03).
VAL‹ANT çal›flmas›nda ise; Valsartan ile Kaptopril ve Valsartan+ Kaptopril kombinasyonu yüksek riskli hastalarda (klinik veya radyolojik sol ventrikül sistolik disfonksiyonu), karfl›laflt›r›lm›flt›r (n= 14, 808). Randomizasyon ile Valsartan (160 mg/günde 2
defa), Kaptopril (50 mg/günde 3 defa) kombinasyon tedavisi (Valsartan 80 mg/günde 2 defa, Kaptopril 50 mg/günde 3 defa)
AM‹’den 12 saat-10 günde verilmifltir.
Çal›flman›n primer sonlanma noktas›: her sebepten ölüm.
Mediyan 24.7 ayl›k takipte mortalite: Valsartan grubunda
%19.9, Kaptopril grubunda %19.5, Kombinasyon grubunda ise
%19.3 saptanm›flt›r. ölümün zarar riski (Zarar Riski); Valsartan
ile Kaptopril karfl›laflt›r›ld›¤›nda = 1.0 bulunmufltur (p = 0.98).
kombinasyon grubunda ise kaptopril grubuna göre ölümün Zarar Riski = 0.98 olmufltur (p = 0.73).
Kaptopril ile Valsartan karfl›laflt›r›ld›¤›nda toplanm›fl sonlanma npoktas› (Fatal ve nonfatal kardiyovasküler olaylar) ve tüm
mortalite takip döneminde eflit görülmüfltür. Yan etkiler mono-tedavi ile kombinasayon tedavisine göre daha az geliflmifltir.
Hipotansiyon ve renal disfonksiyon valsartan ile daha s›k, öksürük, döküntü ve tad bozuklu¤u ise Kaptopril ile daha fazla görülmüfltür.
Sonuçta valsartan 320 mg/günde Kaptopril kadar etkili olmufltur.
• Ancak çal›flman›n önemli bir bulgusu:
Kombinasayon tedavisi ile Anjiyotensin sisteminin daha komplet bloke edilmesi Yaflam-Beklentisini düzeltmeden, yan etkileri
1162
art›rm›flt›r (N Engl J Med 2003 ;349:1893-906).
Çal›flman›n Beta-bloker kullanan alt grubunda (%70) üçlü tedavinin avantaj› ve risk art›fl› bulunmam›flt›r.
• OPT‹MAL çal›flmas›nda Losartan dozunun 50 mg/günde tutulmas› önemli bir eksikliktir. Araflt›mac›lar Losartan dozunun
yavaflça 100 mg’a yükseltilmesini önermifllerdir.
Bu dozda kardiyovasküler olaylar daha fazla azalm›flt›r (N
Engl J Med 2003;349:1963-1965).
• Sonuç olarak; AM‹ sonras› yüksek riskli hastalarda ARB indikasyonu aç›k ve net olmay›p bunun için; ilac›n klinik tecrübesi, tolerabilitesi, güvenilirli¤i ile fiyat› dikkate al›nmas› gereken
çok önemli parametrelerdir.
AHA/ACC, 2004-AM‹ k›lavuzunda RAAS
‹nhibisyonu:
S›n›f I:
1. STEM‹’den sonra kontrindikasyonu olmayan tüm hastalara
ç›k›flta verilmelidir.
2. Uzun-dönem Aldasteron blokaj› ciddi renal disfonksiyonu
(kreatinin erkek/kad›nda £ 2.5/2.0 mg/dL) ve hiperpotasemi
(£ 5.0 mEq/L) olmayan halen tedavi dozunda ACE‹ alan ve
SVEF £ 0.40 STEM‹, semptomatik kalp yetersizli¤i veya diyabet olan hastalara verilmelidir.
3. ARB ç›k›flta, ACE‹ intolerans› olan ve klinik veya radyolojik
kalp yetersizli¤i bulgular›, SVEF £ 0.40 hastalara Valsartan ve
Kandesartan verilmesi önerilmektedir.
1163
S›n›f IIa:
1. ACE‹ ‘yi tolere eden STEM‹ hastalarda uzun dönem tedavide
ARB faydal› bir alternatiftir (Kalp yetersizli¤inin klinik ve radyolojik bulgular›, SVEF £ 0.40 olan hasta grubunda).
Bu amaçla Valsartan veya Kandesartan tavsiye edilmektedir.
S›n›f-IIb:
1. ACE‹ ve ARB kombinasyonu Persistant semptomatik kalp yetersizli¤inde ve SVEF<0.40 olanlar›n uzun dönem tedavisinde düflünülmelidir.
HORMON TEDAV‹S‹3,4,5
Östrojenlerin vasküler sisteme anlaml› faydalar› oldu¤u bildirilmifltir. Östrojenin, KAH olaylar›n oluflmas›nda kad›nlar ile erkekler aras›ndaki 10 y›l fark› aç›klamaktad›r.
HRT’nin (Hormon Replacement Therapy; Hormon-yerine koyma tedavisi), fayda ve gücü geçmiflte tart›fl›lm›flt›r.
HERS çal›flmas›nda devaml› kombine edilmifl Östrojen ve Medroksi progesteron asetat›n faydas› bulunamam›flt›r (JAMA 1998;
280:605-613).
Sonraki çal›flmalarda da benzer sonuçlar al›nm›flt›r.
* Sonuçta: kad›nlara kalp hastal›¤› riskini azaltmak için HRT verilmemelidir (Circulation 2001;104:499-503).
Patoloji-patofizyoloji; Over kormonlar› ve özellikle Östrojen
kardiyovasaküler sistemde faydal› etkileri gösterilmifltir. Konjuge
At Östrojeni endotelin yönetti¤i vazodilatasyonu ve aterosklero-
1164
zun progresyonunu geciktirdi¤i bildirilmifltir.
Östrojen akut olarak postmenapozal kad›nlarda Asetilkolin’e
cevap olarak koroner kan ak›m›n› art›rm›flt›r (nongenomik cevap). Mekanizmas›; plazma östrojen reseptör-ba¤›ml› etki, östrojen-ba¤›ml› protein kinaz-kaskad›.
Endojen over hormonlar›n›n peri vazoreaktiviteyi yönettikleri
bildirilmifltir; menstruasyon periyodu s›ras›nda endotel fonksiyonlar›n›n de¤iflkenli¤i gibi.
Postmenapozal kad›nlarda miyokardiyal iskemi oluflturan egserisiz zaman› uzam›flt›r.
Progestinlerin vasküler etkilerini gösteren veriler net de¤ildir.
• Östrojen koagulasyon yolunu aktive etmektedir.
Sonuçta; Faktör-VII’nin antijen ve aktivitesi artmaktad›r.
Trombin oluflumu ve aktivitesinin art›¤›n› gösteren belirtiler, düflük Trombin oluflumunun ve aktivitesinin inhibitörleri, di¤er tarafta ise fibrinolitik aktivitede art›fl ile PA‹-1’de aktivite ve konsantrasyon düzeyinde düflme.
• Bunlar›n ›fl›¤›nda Oral HRT’nin net etkisi: prokoagulan,
ve buna ba¤l› olarak çal›flmalarda venöz tromboembolizm riski 2,
3-kat artm›flt›r (Circulation 2004;109: e53-e55).
Östrojen CRP düzeyini yükseltmektedir, bu bulgu HRT ile artm›fl vasküler komplikasyonlar›n olas› yard›mc› mekanizmas›d›r.
• Östrojenin kardiyovasküler sistemdeki fizyolojik etkileri k›saca (Circulation 2001;104:499-503):
fi kardiyovasküler hücreler üretken dokular, kemik, karaci¤er
ve beyin bilinen östrojen reseptörlerinin ekspresyonu yapar-
1165
lar; östrojen reseptör-a, (ER-a) ve östrojen-b (ER-b). Bu reseptörler endojen östrojenin ve farmakolojik östrojen agonistlerinin önemli hedefleridirler. Östrojen-östrojen reseptör
kompleksleri genifl vasküler etkilere sahiptirler: vazomotor tonusun düzenlenmesi, vasküler hasara karfl› yan›t. Bunlar
ateroskleroz ve iskemik hastal›¤›n geliflimine karfl› koruyucudur.
fi Di¤er dokular ve karaci¤erdeki östrojen reseptörleri ise; faydal› (lipid profillerini düzelten gen ekspresyonu ve lipoprotein de¤iflliklikleri) ve olumsuz, ters (koagulasyon proteinlerin
gen ekspresyonunu (art›r›rlar) ve fibrinolitiklerin (azalt›rlar) etkilerinin herikisinide yönetmektedirler.
• Genel olarak östrojenlerin yönetti¤i iki vasküler etki tan›mlanm›flt›r: östrojenle temastan sonra gen ekspresyonundan ba¤›ms›z olarak; h›zl› ve geçici vazodilatasyon (klinik anlam› belirsiz).
Bu endotelyal Nitrik Oksid sentaz enziminin ER-a’n›n yönetti¤i aktivasyonun sonucudur.
Aterosklerotik lezyonunun geliflimini veya vasküler lezyonu s›n›rlayan uzun dönem etkileri östrojen tedavisinden saatler ve
günler sonra meydana gelmektedir (vasküler gen ekspresyonunda
de¤iflikli¤e ba¤l›).
• Oral östrojen tedavisi lipid profilini de¤ifltirmektedir LDL-kolesterolu ve Lipoprotein (a)’da olumlu düflme, HDL kolesterolunda
artma görülmüfltür.
Östrojen medroprogesteron asetat ile kombine edili¤inde
HDL’yi yükseltici faydal› etkisi azalmaktad›r (bu etki do¤al pro-
1166
gesteron kombinasyonunda daha az). Oral östrojen tedavisi ile Trigliserid düzeyini ª %20 art›rmaktad›r, ancak bunun klinik önemi gösterilememifltir.
• Östrojen/HRT etkilerinin KVH risk markerlerine etkileri (JAMA 1995;273:199-208);
* Östrojen tedavisinden olumlu etkilenen parametreler: Fibrinojen, plazma viskozitesi, PA‹-1, t-PA, insülin sensivitesi, homosisteyin, vetrombosit agregasyon markerleri ve endotelyal aktivasyon.
Ayr›ca östrojen intimal hiperplaziyi düz kas göçünü inhibe etmektedir.
Anjiyogenezi uyarmakta olup, antioksidan etkileri de bildirilmifltir.
HRT CRP düzeyini yükseltmektedir (olas› inflamatuvar etki).
Protrombin fragman 1 ve 2’ninart›fl› ve aktive edilmifl proteinC rezistans› ve antitrombin-III’de düflme. Bu etkiler KVH geliflimini oldukça ters etkilemektedir (HRT’nin bu markerlere etjkilerinin
klinik önemi bilinmemektedir).
• Büyük bölümü çal›flmalar›n sonlanma noktalar›na dayanan genel görüfl; östrojen/HRT’nin KVH korunmas›ndaki pozitif
rolünü desteklemektedir. HRT çal›flmalar›nda hiçbir kardiyovasküler fayda bulunamam›flt›r ve erken KVH risk art›fl›n›n sebebi
HRT’nin gösterilmifl/bilinen aterosklerozlu kad›nlara bafllanmas›
ile olmufltur (ayr›ca bu çal›flmalar en önemli analiz defektleri bulunmaktad›r).
Eski/ilk gözlemsel çal›flmalar›n metaanalizinde, özellikle önceden ve halen hormon kullanmakta olanlarda koroner olaylar
%35-50 azald›¤› bulunmufltur. Ancak bu çal›flmalar›n düzeltil-
1167
mifl sonuçlar› hormon deste¤inin kardiyak korunma KVH’den
primer korunmadaki kullan›lmalar› hipotezini desteklememifltir
(Ann Intern Med 2002;137:273-284).
HERS çal›flmas›nda ise; hormon (konjuge östrojen +medprogesteron asetat) ve plasebo gruplar›nda nonfatal M‹+ koroner ölüm
KAH’l› kad›nlarda anlaml› fark görülmemifltir. Ayr›ca hormon
grubunda koroner olaylarda zamana-ba¤l› anlaml› art›fl e¤ilimi
görülmüfltür (tedavinin birinci y›l›nda, 3-5 y›ldan daha az).
Ancak bu sonuç azalt›lm›fl (+ 2.7 y›l) takipte de devam etmifltir.
Ancak HRT HERS-II’de güçlü yard›mc› riskler eflitlendikten sonrakoroner olay riskini azaltmam›flt›r (JAMA 2002;288:49-57).
HRT’nin Kardiyovasküler faydan›n eksikli¤ine karfl›l›k önemli zararlar› bildirilmifltir; özellikle ilk y›llarda venöz tromboembolizm
2-kat artm›flt›r, cerrahiye ihtiyaç gösteren safra kesesi hastal›klar›
%50 artm›flt›r.
KAH’l› yafll› kad›nlarda östrojen/progestin rejimi kardiyovasküler fayda sa¤lamam›fl ayr›ca zararl› olmufltur (over kanseri riski, inme).
* Kardiyovasküler olaylar› azaltmak için kullan›lmamal›d›r
(Circulation 2003;107:1336-1339).
KANITLAR
I. KAH’l› Kad›nlarda HRT;
HERS çal›flmas›nda; KAH’l› postmenapozal kad›nlara 0.625
mg (gün konjuge at Östrojeni (KAÖ) +2.5 mg/günkonjuge medroksiprogesteron asetat (KMP) veya Plasebo olarak andomize edilmifltir (JAMA 1998;280:605-613).
1168
4.1 y›ll›k takipte primer sonlanma noktas› (koroner ölüm ve
non-fatal M‹) gruplarda farkl› bulunmam›flt›r. Ancak birinci y›lda aktif HRT grubnunda daha fazla koroner olay geliflmifltir.
HRT’nin özellikle zararl› veya faydal› oldu¤u bir altgrup gösterilememifltir.
Lipoprotein (a) düzeyi yüksek kad›nlarda HRT’nin fayda ve
daha düflük düzeyde zarar› saptanm›flt›r.
HERS-II’de uzun dönem takipte geniflletilmifl tedavinin faydas›
bulunmam›flt›r (JAMA 2002;288:49-57).
Çal›flmada Tromboembolizm ve safra-yollar› cerrahisi, ve istatistiksel olarak anlaml› olmayan meme kanseri riskleri ve total
mortalite artm›flt›r (JAMA 2002;288:58-66).
ERA çal›flmas›nda; KAH’l› kad›nlar Östrojen, Östrojen + KMP
(konjuge medroksi progesteron) veya plasebo olarak randomize
edilmifllerdir (N Engl J Med 2000;343:343:522-529). Koroner anjkiyografi bazalde ve ortalama 3.2 y›l sonraki takipte yap›lm›flt›r.
koroner aterosklerozun kantitatif de¤erlendirilmesinde; minimum lumen çap› de¤ifliklikleri ve di¤er anjiyografik sonlanma
noktalar› gruplar aras›nda farkl› bulunmam›flt›r.
WAVE çal›flmas›nda; KaH’l› kad›nlar histerektomi ile tekbafl›na
Östrojen, uterusu olanlarda östrojen +KMP, veya plasebo olarak
randomize edilmifllerdir (JAMA 2002;288:2432-2440).
Kad›nlar ayr›ca Vitamin C, E veya vitamin-plasebo olarak randomize edilmifllerdir. Koroner anjiyografi bazalda veortalama
2.8 y›l sonra yap›lm›flt›r. Kantitatif metodla de¤erlendirilen ateroskleroz progresyonu (primer sonlanma noktas›, minimum lumen çap›nda y›ll›k de¤ifliklik) aktif hormon tedavisindekilerde
artm›fl bulunmufltur.
1169
II. KAH olmayanlarda HRT;
Çal›flmada uterusu sa¤lam kad›nlara KAÖ (konjuge at östrojeni)
+KMP veya plasebo verilmifltir. Primer sonlanma noktas› toplanm›fl
nonfatal M‹, ve koroner ölüm, HRT tedavisindekilerde artm›flt›r.
Risk özellikle tedavinin birinci y›l›nda belirginleflmifltir, her grupta
hastalar›n %97’sinde bilinen KAH yoktu (JAMA 2002;288: 321.
HRT’N‹N ‹ND‹KASYON TARTIfiMALARININ,
BEL‹RS‹ZL‹⁄‹:
• Postmenapozal kad›nlarda kabul edilmifl KAH’dan korunma
stratejileri;
1. KAH olan/olmayan kad›nlarda, AHA/ACC taraf›ndan KAH’›n
risk faktörlerinin yaklafl›m ve tedavisinde tavsiye edilen: yaflam
flekli ile ilgili yaklafl›mlar, sigaran›n yasaklanmas›, uygun beslenme ve düzenli egserisiz tüm kad›nlarda indikedir. Yaflam fleklini
de¤ifltirme giriflimleri ile hedef de¤erlere ulafl›lamad› ise Lipidlerin düflürülmesi ve kan bas›nc› kontrolu için Farmakoterapi önerilmektedir (Circulation 1999; 99:2480-2484).
2. KAH’l› kad›nlarda antitrombosit ajanlar veya indike ise antikoagulanlar, b-blokerler ve ACE-‹nhibitörleri kontrindikasyonu
olmamas› durumunda HRT tedavide düflünülmelidir. Kad›nlarda
klinik pratikte koruyucu tedavilerin daha az kullan›ld›¤› unutulmamal›d›r.
Bunu aflmak için E¤itim programlar› ile kad›n hastalarla KVH
riskleri tart›fl›lmal› ve tedavi ile risk azalt›lmas›n›n faydalar› kan›tlarla ispatlanmal›d›r.
• HRT için öneriler (AHA, Statements for Healtcare Professionals önerileri-Circulation 2001;499-503):
1170
1. HRT KVH sekonder korunmas› için bafllanmamal›d›r.
2. KVH’l› kad›nlarda HRT devam› veya durdurulmas› için karar
verilmeli, KVH’l› kad›n hasta uzun dönem HRT kullan›yorsa
kifliye özel nonkoroner riski ve faydas›, hastan›n iste¤i de
dikkate al›narak de¤erlendirilmelidir.
3. fiayet kad›nda akut Kardiyovasküler olay geliflmifl ise veya
hasta immobil durumda ve HRT al›yorsa; HRT’nin kesilmesi düflünülmelidir.
• Hastanede kald›¤› süre immobilizasyona ba¤l› DVT riskini
minimize etmek için derin ven trombozu (DVT) proflaksisi yap›lmal›d›r.
HRT’nin tekrar bafllanmas› kifliye özel nonkoroner fayda ve riske göre hasta iste¤ini de dikkate alarak de¤erlendirilmelidir.
*AHA/ACC, 2004-AM‹ k›lavuzuna göre
Hormon Tedavisi
S›n›f III:
1. Östrojen ve Progestin ile hormon tedavisi STEM‹’den sonra
koroner olaylar›n sekonder korunmas›nda hormon tedavisi
almayan-Post-menapoza yeni girmifl kad›nlara verilmemelidir.
2. STEM‹ s›ras›nda Östrojen +Progestin almakta olan Post-menapozal kad›nlara hormon tedavisi devam ettirilmemelidir.
Ancak hormon tedavisi bafllayal› 1-2 y›l› geçmifl kad›nlarda, hormon tedavisinin devam› di¤er indikasyonlardan dolay› arzu edilebilir.
Risk-fayda oran› dikkate al›nmal› ve yatak istirahatindekilerde uygulanmamal›d›r.
1171
EGSER‹S‹Z VE REHAB‹L‹TASYON19-23
Egserisizle uygulanan rehabilitasyon program›ndan ba¤›ms›z,
kardiyovasküler sisteme uygun birçok fizyolojik faydal› cevaplar
meydana gelmektedir.
22 çal›flman›n metaanalizinde Post-M‹ rehabilitasyon ptogram›n›n total mortaliteyi %20, Kardiyovasküler mortaliteyi %22 ReM‹’yi, %25 azaltt›¤› bildirilmifltir (Circulation 1989;80:234-44).
Kloner RA ve Simkovich; yak›n zamanda yay›nlad›klar› görüfllerine göre (JACC 2005;45:0939-40); egserisizin kalp için iyi bir
uygulama oldu¤unu bildirmifllerdir. Egserisiz programlar›: (a)
egserisiz tolerans›n› düzeltmekte, (b) kardiyak morbidite ve mortaliteyi azaltmakta, (c) koroner risk faktörlerini düzeltmekte ve
(d) endotel fonksiyonunu art›rmaktad›r.
Egserisiz ayr›ca zay›flamay› art›rmakta ve böylece metabolik
sendrom, diyabet, hipertansiyon, ve lipid anormalliklerini azaltmaktad›r (N Engl J Med 1993 ;328: 533-7).
Yak›n zamanda yay›nlanan hayvan çal›flmas›nda; egserisize
antremanl› hayvan deneklerde (egserisizle en az 1 ayda oluflturulan; iskemi/reperfüzyon modeli) oluflturulan M‹ daha küçük ve
SV fonksiyonlar› daha iyi bulunmufltur (JACC 2005;45: 931).
Egserisizin iskemik prekondisyonlanmay› sa¤lad›¤› gösterilmifltir, böylece hayvan deneklerde kalpte iskemik hasar azalm›flt›r.
Klinik çal›flmalarda fiziksel aktif yafll›lar Preinfarkt anginan›n
pre-kondisyona (ön flekillenme) – benzer etkisinden daha fazla
fayda görmüfllerdir (JACC 2001;38:1357-65).
Koroner arter hastal›r›nda bir epizod akut egserisiz hastay›
ikinci egserisiz epizoduna prekondisyonlamaktad›r. K›sa dinlenme periyodu ile peflpefle iki egserisiz testine giren hastalar ikinci
testte iskemi geliflmeden egzersizde daha uzun süre kalmay› baflar-
1172
m›fllard›r (egzersiz kapasite ve süresi uzad›). Benzer flekilde hastalar kateterizasyon laboratuvar›nda koroner anjiyoplasti, pacing’in
meydana getirdi¤i ikinci iskemi epizoduna karfl› daha dirençli bulunmufltur (Circulation 1995;71:687-92./JACC 1994;24:1133-42).
• Deneysel çal›flmalarda ve egserisizin oluflturdu¤u Prekondisyonlamada mekanizma; Superoksid Dismutaz aktivasyonuna
ba¤l› bulunmufltur (J Exp Med 1999;189:1699-1706).
AM‹ öncesi egserisiz çal›flmalar› nebde büyüklü¤ünü azaltmakta, arteriyoler yo¤unlu¤u art›rmakta, ve Stres-ve enerji-metabolizmas› ile ilgili genlerin adaptasyonu sa¤lamaktad›r ve sonuçta SV Remodelingi s›ras›nda kalp fonksiyonlar›n› düzeltmektedir
(JACC 2005;45:931-80).
* Çal›flmalar koroner okluzyon geliflmeden önce düzenli egserisiz yapman›n faydal› etkilerini göstermifltir, aksine koroner okluzyondan hemen sonra egserisiz (yüzme) SV remodelingini kötülefltirebilir; SV daha dilate, daha ince infarkt duvar›.
‹yileflme faz›nda egserisiz duvar stressini art›rarak erken iyileflmeyi bozmaktad›r. ‹nfarkt tam iyilefltikten sonra egserisiz iskemi
olmad›kça güvenlidir.
* Unutulmamas› gereken; özellikle haz›rl›ks›z kiflilerde a¤›r fiziksel egserisiz epizodu AM‹’yi tetikleyebilir. Egzersiz s›ras›nda sigara içilmemeli ve egzersiz yemek sonras› yap›lmamal›d›r.
Kardiyak rehabilitasyon programlar› kardiyak hastal›¤›n fizyolojik ve psikolojik etkilerini azaltmak için planlanmaktad›r.
Böylece ani ölüm veya reinfarktüs riski azalmakta, kardiyak
semptomlar kontrol kontrol edilmekte, aterosklerotik süreç stabilize edilmekte ve geriye döndürülmektedir.
1173
Hastan›n psikolojik ve mesleki durumu;
Seçilmifl hastalarda rehabilitasyon programlar› ile olumlu yönde artmaktad›r (-düzelme).
Kardiyak Rehabilitasyon (a) medikal evolusyon, (b) egserisiz
önerileri, (c) kardiyak risk faktörleri modifikasyonu içeren uzun
süreli ve detayl› bir programd›r.
Kardiyak Rehabilitasyon de¤iflik flekillerde uygulanabilir; hastanede gözlemcili gruplarla, doktor muayenesinde, veya kamu
imkanlar› ile. Klinik olarak stabil düflük-riskli hastalarda rehabilitasyon profesyonel rehabilitasyon sa¤l›k merkezinin düzenli k›lavuzlu¤unda ba¤›ms›z olarak yap›labilir.
• EGSER‹S‹Z; gözlemcili/gözlemcisiz bisiklet sürmek, readmil yürüme, “Jogging” (tempolu yürüme), Jimnastik fleklinde yap›labilir.
Ev egserisiz programlar›n›n düflük-riskli gruplarda faydal› oldu¤u gösterilmifltir. Detayl› kardiyak rehabilitasyon programlar›n›n total mortaliteyi az miktarda düflürmüfltür. Nonfatal-M‹ oluflumuna hiçbir giriflimin herhangi bir etkisi olmam›flt›r.
Araflt›rmac›lar Kardiyak Rehabilitasyonun kardiyak ölümleri
azaltt›¤›n› bildirmifllerdir. Ancak sadece egserisiz veya detayl›
Kardiyak Rehabilitasyon girifliminin daha fazla faydal› olabilece¤i bilinmemektedir.
Egserisiz programlar›, e¤itim, dan›flma, davran›fl ile ilgili giriflimleri içeren Kardiyak Rehabilitasyon ile uygulanmal›d›r: bu organize yöntem egserisiz tolerans›n›, semptomlar› (anginal a¤r›larda, kalp yetersizli¤i semptomlar›; nefes darl›¤› ve halsizlikte
azalma) ve lipid düzeylerini düzeltmektedir.
Bununla birlikte sigaray› kesme programlar›n›n u›ygulanmas›
1174
sonucu sigara azalt›lm›flt›r ve psikolojik durum iyileflmifltir. Totalkolesterol ve LDL-K’nin azalmas›na ilave olarak HDL düzeyinin
artt›¤› da bildirilmifltir. Genel çal›flmalarda, STEM‹ hastalar›n›n
sadece 1/3’ünün kardiyak Rehabilitasyon hakk›nda hastaneden
ç›k›fltan önce bilgilenme ve dan›flma deste¤i ald›¤› bulunmufltur.
AHA/ACC, 2004-AM‹ k›lavuzunda Kardiyak
Rehabilitasyon:
S›n›f I;
Kardiyak Rehabilitasyon/Sekonder-korunma programlar› tedarik edilebiliyorsa STEM‹ hastalar›na; özellikle de¤ifltirilebilen
çoklu-risk faktörleri olan ve/veya hafif-yüksek riskli hastalara, ve
gözlemcili egserisiz e¤itimi temin edilenlere tavsiye edilmelidir.
Haftan›n büyük bölümünde tercihen hergün 30 dakika hafif
egserisiz tavsiye edilmektedir. 30 dakikal›k günlük egserisiz
günde 2-3 parçaya bölünerek yap›labilir. STEM‹’den sonra hastalar›n ç›k›fltan hemen sonra günlük yürüyüfl yapmalar› teflvik
edilmelidir. Fiziksel aktivite zay›flamada önemli olup enerji tüketimini art›rd›¤›ndan dolay› vücut a¤›rl›¤›n›n korunmas›nda
rol oynamaktad›r.
Kardiyovasküler hastal›kta; fiziksel aktivite semptomlar›
azaltmakta ve di¤er kardiyovasküler risk faktörlerini düzeltmektedir.
Günlük egserisiz planlamas›n›n ötesinde spesifik a¤›r aktivite programlar› gerekebilir (merdiven ç›kmak, bahçe iflleri, eviflleri aktiviteleri). Aerobik-egserisize ilave orta-hafif dirençli egserisiz de tavsiye edilmektedir.
Bu program aerobik-egserisizden 2-4 hafta sonra bafllanmal›d›r.
1175
Fiziksel Aktivite:
S›n›f I:
1. Risk de¤erlendirmesi esas›na egserisiz testi önerisi için k›lavuzdur.
2. Hastaya uygulanacak egserisiz program› ç›k›fltaki semptomla
s›n›rl› effor testi sonuçlar›na göre (MET) düzenlenmelidir
(Tablo 7).
STEM‹’den iyileflen tüm hastalar minimum 30 dakika egseriz yapmaya teflvik edilmelidir; tercihan haftada 3 veya 4
defa (-yürüme, Jogging, bisiklet sürme, di¤er aerobik aktiviteler), bu program günlük yaflam flekli aktiviteleri ile ile desteklenmelidir (-ifl aralar›nda yürümek, bahçe ve ev iflleri).
3. Tedarik edilebiliyorsa Kardiyak rehabilitasyon/sekonder korunma programlar› STEM‹ ve özellikle multipl de¤ifltirilebilen
risk faktörleri olanlara ve/veya hafif-yüksek riskli hastalara,
gözlemcili egserisiz programlar› temin edilmeli ve tavsiye
edilmeklidir.
1176
Tablo 7: Baz› önemli aktiviteler için gerekli enerji düzeyi
A. <3 MET:
a. Kendi Kendine Bak›m: Y›kanma, trafl olma, giyinme, masa bafl› görev,
tabak y›kama, otomobil kullanma, hafif ev iflleri.
b. Meslek: Otura¤an, daktilo-masa bafl› görev, ayakta duran/magazada,
memur
c. E¤lence-Dinlence: Golf, triko örme, elde dikifl dikme, yelken.
d. Fizik Kondisyon: Yürüyüfl (2 km/saat), bisiklet (dura¤an), beden e¤itimi
B. 3-5 MET:
a. Pencere temizlemek, çim biçmek, yatak yapmak, 15-30 1b. yük tafl›mak.
b. Hafif fleyleri rafa kald›rmak, araba tamiri, kayak yapmak, hal› döflemek.
c. Sosyal dans, golf (yürümek), yelken kullanmak, tenis (çiftli), voleybol
(6’l›) bisiklet (6-8 mil/saat).
d. Yürüyüfl (3-4 mil/saat), beden e¤itimi.
C. 5-7 MET:
a. Bahçeyi kazmak, çimleri elle biçmek, yavaflça merdiven ç›kmak, 30-60
Ib yük tafl›mak, kuvvetle kazmak.
b. Hal› döflemek, çöpleri kürekle atmak, b›çk› ile odun kesmek, haval› cihazlar ile çal›flmak.
c. Badminton (top ve küçük raketlerle oynanan oyun), tenis (tekli), kayak
yapmak (da¤dan afla¤›), s›rt›nda hafif paket tafl›ma, basketbol, futbol.
d. Yürüme (4,5-5,0 mil/saat), bisiklet (9-10 mil/saat), yüzme.
D. 7-9 MET:
a. Testere ile tahta kesmek, kürekle a¤›r çöp atmak, orta h›zda merdiven
ç›kmak, 60-90 Ib. yük tafl›mak.
b. Hendek kazmak.
c. Kano kullanmak, da¤a t›rmanmak, suda top oynamak.
d. Yürüme (5 mil/saat), yüzme, kürekle, makine kullanmak, a¤›r beden e¤itimi, bisiklet (12 mil/saat).
E. >9 MET:
a. Yukar›ya yük tafl›mak (>90 Ib.), merdivenleri h›zla ç›kmak, kürekle kar
atmak.
b. Hamall›k, a¤›r ifl.
c. El topu (handbol), squash, yo¤un basketbol, kayma turlar›.
d. Koflmak (6 mil/saat), bisiklet (13 mil/saat), iple s›çrama, yokufl yukar›
yürüme (5 mil/saat).
1177
DEPRESYON7,8,9 (Tablo 8)
M‹’den kurtulan hastalar›n yaklafl›k 1/4’ünde Nekahat veya iyileflme s›ras›nda depressif semptomlar bulunmaktad›r. Post-M‹
depresyon mortalitenin ba¤›ms›z ve güçlü öngörenidir (JAMA
1993;270:819-25, Circulation 1995;91:999-1005).
Ancak araflt›rmac›lar, önceden var olan depresyonun mortaliteyi art›rd›¤›n› gösterememifllerdir. Buna karfl›l›k 4 ayl›k mortalite
Post-M‹ belirgin depressif semptomlar› olanlarda anlaml› olarak
artm›flt›r.
Bunlarda Post-M‹ depresyon ve azalm›fl SV fonksiyonlar› birlikte olup 4 ayda mortalite %50 artm›flt›r (Circulation 1997;96/suppl
I:1-341). Bu olumsuz etki 18 ayl›k takipte de görülmüfltür.
Tablo 8: Major depressif epizodun tan›sal kriterleri
SEMPTOMLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Günün büyük bölümünde üzgün.
Güne ilgisi kaybolmufl.
‹fltah ve vücut a¤›rl›¤›nda de¤ifliklikler.
Uyku paterninde de¤ifliklikler.
Psikomotor ajitasyon veya gecikme.
Halsizlik veya enerji kayb›.
‹tibar› az, suçluluk hissi.
Konsantre olmama ve karar verememe.
‹ntihar› düflünme veya yaflamak için hayat›n de¤erli olmad›¤›n› düflünmek.
MAJOR DEPRESYON KR‹TERLER‹
• Semptomlar 1 veya 2
• Total 5 semptom
• En az 2 hafta hergün
• Günlük fonksiyonlar›n›n bozulmas›
Theroux P: Acite Coronary Syndrome. Saunder (USA), 2003, p. 137).
1178
M‹’den hemen sonra major depressif epizod geçirenlerde de
mortalite artm›flt›r.
Ç›k›fltan sonra Hastan›n çevresinin yetersiz duygusal deste¤i
yüksek mortalite ve kardiyak olaylar ile iliflkili bulunmufltur.
AM‹ sonras› anksiyete, kardiyak olaylar›n ba¤›ms›z öngöreni
bulunmufltur.
• D-tipinde kiflilik (negatif duygular›n› supresse etme e¤ilimi
olan), Post-M‹ hastalarda kardiyak olaylar›n/komplikasyonlar›n
ba¤›ms›z öngöreni görülmüfltür, bunlarda kardiyak ölüm veya
nonfatal reM‹ 4.7 kat artm›flt›r (Lancet 1996;347:417-21,/Circulation 1998;97:167-73).
• Depresyon ile iliflkili kesin mekanizmalar; sosyal deste¤in
eksikli¤i, anksiyete, D-tipi personalite, bu hastalardaki AM‹ sonras› görülen olumsuz kardiyak olaylar, ve komplikasyonlar› izah
edememektedir. Olas› aç›klamas› hastan›n uygulanan tedaviye zay›f kompliyans göstermesi, depresyonla ba¤lant›l› aritmik mekanizma ve artm›fl ani ölüm riski.
Yeni yay›nlanm›fl bir çal›flmada; ani emosyonel stresten sonra
SV disfonksiyonu geliflen hastalarda (gö¤üs a¤r›s›, pulmoner
ödem, kardiyojenik flok) koroner anjiyografi (hastalar›n tamam›nda; 18/19 hastada normal koroner) ve ekokardiyografi ile EF
mediyan SVEF %20 yap›lan tetkiklerde hastalar›n ço¤unda plazma katekolamin düzeyi ve strese ba¤l› miyokardiyal disfonksiyon
hasta grubunun tamam› ile Killip-2 hastalar ile karfl›laflt›r›lm›flt›r.
Hastalarda 2-4 haftada EF anlaml› derecede anlaml› düzelmifltir. Endomiyokardiyal biyopside mononükleer infiltrasyonlar
ve kontraksiyon band-nekrozu saptanm›flt›r.
Plazma katekolamin konsantrasyonu M‹ grubundan belirgin
olarak daha yüksek bulunmufltur.
1179
* Sonuçta: emosyonel Stressin koroner arter hastal›¤› olan/olmayanlarda reveversibil a¤›r SV disfonksiyonunu presipite etti¤i
bulunmufltur, bu sendromun sebeplerinin merkezinde fliddetlendirilmifl sempatik aktivasyondur (sempatik f›rt›na).
‹lk çal›flmalar KAH hastalar›nda depresyonun prevalans›n›
%18-60 bildirilmifltir. Sonraki çal›flmalarda ise Kardiyovasküler
hastal›¤› (KVH) olanlarda Depresyon prevalans› rölatif olarak buna uygun bulunmufltur (%16-23; ortalama-%19, mediyan-%18).
Fiziksel hastal›¤›n ciddiyeti baflka bir medikal hastal›¤› da bulunan depresyonlu hastalardada en önemli de¤iflkendir.
Çal›flmalarda, ilerlemifl KVH veya fonksiyonel kapasitede
önemli miktarda azalma olanlarda depresyon KVH’de prevalans› daha yüksek oranda gösterilememifltir.
‹skemik Kalp Hastal›¤› Risk Faktörü-Depresyon:
Major depresyon iskemik kalp hastal›¤› geliflmesi sriskini bir-kat
art›rmaktad›r. Ancak bu görüfl tart›flmal› kalm›flt›r.
Bu hipotezin bir aç›klamas›; psikiyatrik hastal›¤› olanlar genel
olarak KAH geliflimini sa¤layan di¤er risk faktörlerine de sahiptirler.
Yak›n geçmiflteki çal›flmalarda, depresif semptomlu veya major
depresyonlu hastalarda kardiyovasküler mortalite ve morbiditenin artt›¤› gösterilmifltir.
Dolay›s› ile KVH’n›n patofizyolojik progresyonunda hastal›¤a
sekonder duygusal reaksiyon/depresyon ba¤›ms›z öngören bulunmufltur.
• Depressif hastalarda non-depressiflere göre yüksek-frekansl›
Kalp-h›z› de¤iflkenli¤i (KHD) azalm›flt›r. Anjiyografik olarak
KAH’› gösterilen deprese hastalarda 24-saatlik Holter monitori-
1180
zasyonunda KHD’nin anlaml› olarak azald›¤› bulunmufltur.
Yüksek-frekansl› KHD’nin azalmas› parasempatik tonusun azald›¤›n› yans›tmaktad›r (önemi: ventriküler aritmiye predispozisyon, olas› yüksek kardiyovasküler mortalite).
* Klinik yans›mas›; mental strese ba¤l› reaksiyonda miyokardiyal iskemi ve ventriküler anstabilite.
M‹ sonras› hassas miyokard, akut iskemi lombinasyonu, ve
duygusal yüklenmenin fatal ventriküler aritmileri tetikledi¤i bilinmektedir (Am J Pschiatry 1993;150:124-129).
KAH’l›larda bu faktörler aras›ndaki iliflki günümüzde çok
araflt›r›lmaktad›r. Bir çal›flmada KAH’l›lar›n 5 y›ll›k takibindeKAH’l›larda bazalde mental stress ile uyar›lan miyokardiyal iskemide sonraki fatal ve nonfatal kardiyak olaylar›n oran› anlaml›
olarak daha yüksek bulunmufltur.
Bu etki yafl bazal SVEF’si ve geçirilmifl M‹’den ba¤›ms›z görülmüfltür. Bu çal›flmada psikolojik stres ve kardiyak komplikasyonlar iliflkinin miyokardiyal iskemi taraf›ndan yönetildi¤i bulunmufltur.
Ayr›ca miyokardiyal iskemi ventriküler instabilitenin en anlaml› predispozan faktörü görülmüfltür (JAMA 1996;21:1651-56).
Di¤er yard›mc› faktörler ise; SSS (sempatik sinir sistemi) kontrol
mekanizmalar› VF efli¤ini anlaml› olarak düflürmektedir.
VF’nin bu hastalarda ani kardiyak ölümün sorumlu mekanizmas› oldu¤una inan›lmaktad›r ve KAH’ta en s›k görülen ölüm sebebidir. Psikolojik stres anormal ventriküler aktiviteyi predispoze
etmekte, ve ventriküler hassas periyod efli¤ini VF noktas›na kadar
düflürmektedir (J Cardiovasc Pharmacol 1985;7:S12-S18).
1181
• Vagus siniri de ventrikül miyokard›na direk etki ile sempatik
aktivite ile kar›flarak antiaritmik etki göstermektedir. Parasempatik aktivite yükselmifl adrenerjik tonus ile elektriki olarak destabilize miyokard›n koruyucusudur (Eur Heart J 1986;7:99-106).
‹nsanlarda psikolojik stres ile ventriküler ektopik aktive artmakta VF riski yükselmektedir.
Major depresyon ile stress cevaplar› birçok benzerlikler göstermektedir. Herikiside kan bas›nc› ve kalp h›z› art›fl› ile karakterizedir.
• Trombosit reseptörleri ve/veya reaktivitesinin de¤iflmesi;
Kardiyovasküler sistem üzerine depresyonun olumsuz etkileri
Trpmbosit mekanizmalar› ile de yönetilmifltir. Psikolojik stres ile
artm›fl trombosit cevab›n›n/aktivasyonunun koroner iskemik
olaylar›ve komplikasyonlar›n› tetikledi¤i gösterilmifltir.
Trombositler hemostaz ve tromboz olay›nda, AKS (akut koroner sendrom) ve aterosklerozun gelifliminde santral rol oynamaktad›rlar. Ayr›ca bunlar›n hasarl› damar duvar›n›n subendotelyal
komponentleri ve baflta Trombin di¤er plazma koagulasyon faktörleri ileetkileflimleri vard›r.
‹nsan trombositleri adrenerjik, seretonin, ve dopaminerjik reseptörler ihtiva etmektedir.
• Trombosit membran›n›ndaki a2 -adrenerjik reseptörlerin stimülasyonu, dolafl›mdaki katekolamin düzeyini art›rmaktad›r ve
di¤er trombosit agonistlerinin etkisini güçlendirmekte ve konsantrasyonlar›n› yükseltmektedir. Trombosit cevaplar›/aktivasyonu
bafllamaktad›r (-sekresyon, agregasyon, ve araflidonik asid yolunun aktivasyonu).
KVH ve major depresyon olan hastalarda trombosit aktivasyonu non-deprese hastalara göre artm›flt›r (Trombosit faktör-4, b-
1182
tromboglobin plazma düzeyi artm›fl). 20 y›ll›k Hipoteze göre depresyonlu hastalarda SSS ve trombosit seretonerjik fonksiyonlar›
de¤iflmifltir, bunlar›n sonucunda trombosit aktivasyonu ve sekresyonu artm›flt›r. Sonuç; depresyonlularda post-Mi artm›fl KVH
ve/veya mortalite (Clin Chem 1994;40:288-295).
Trombositlerden seretonin sekresyonu trombosit agregasyonu ve
vazokonstriksiyonunu herikisinide art›rmaktad›r. Bu etki 5HT2 (5
hidroksi Triplamin 2) reseptörleri ile yönetilmektedir. Vazokonstriksiyon, özellikle normal endotel hücrelerinin defektli vazodilatasyonuna-karfl› mekanizmalar ile oluflmaktad›r (KAH’l›larda s›k).
Çal›flmalarda depressif hastalarda trombosit 5HT2 ba¤lama yo¤unlu¤unun artt›¤› gösterilmifltir.
• Sonuç olarak; depressif hastalarda trombositler intrasellüler
serbest kalsiyum konsantrasyonu seretonin stimülasyonundan
sonra kontrollere göre anlaml› olarak artm›flt›r.
Bunun sonucunda; zay›f agonistler ile trombosit sekresyon ve
agregasyon cevaplar› seretonine göre zay›f agonistler ile stimülasyonda ve artm›fl kan ak›m h›z›nda (sürtünmenin teflvik etti¤i agregasyon) dahi, trombosit sekresyon ve agregasyonu artm›flt›r.
* Sempato-adrenal hiperaktivite, fliddetlenmifl trombosit reaktivitesi ve trombosit seretonin sisteminde de¤ifliklikler depressif hastalarda KVH geliflimini art›ran mekanizmalard›r (Tablo 9).
Psikiyatrik Morbiditenin ‹laç Tedavisi:
Yak›n zamandaki çal›flmalarda, Psikiyatrik morbiditenin ilaç
tedavileri M‹ insidensini azaltm›flt›r ve Anstabil angina M‹’den
sonra yaflam beklentisi oran›n› düzeltme e¤ilim göstermifltir.
Depresyon ve anksiyete bozukluklar›n›n medikal olarak tedavi
1183
edilmesi hastay› stabil etmektedir.
Antidepresan ‹laçlar; Selektif Seretonin Gerial›m ‹nhibitörleri
(SG‹), Trisiklik ajanlar, modifiye edilmifl-Trisiklik ajanlar, Seretonin ve Noradrenalin Gerial›m ‹nhibitörleri (Tablo 9). ‹laçlar›n
Hepsi tedavi edici dozlar›nda 6 haftada depresyonlu hastalarda
%60-70 remisyon sa¤lamaktad›r.
Baz› antidepresanlar Panik-bozukluklarda etkilidir, fakat
SG‹’ler tedavi seçiminde öne ç›km›flt›r, birlikte Seretonin ve Noradrenalin Gerial›m ‹nhibitörleri de Anksiyete bozukluklar›nda da
etkilidir (generalize olmufl anksiyete bozuklu¤u dahil). Benzodiazepinler anksiyete bozuklu¤›unda halen en s›k kullan›lan ilaçlard›r, ancak reçete edilirken problemlerinden hasta haberdar
edilmelidir (BMJ 2004; 328:939-943).
Tablo 9: Serotonin eksikli¤i ile kardiyovasküler risk aras›ndaki iliflkisinin
kan›tlar› (BMJ 2004; 328:940)
1. Sorebrospinal s›v›da serotonin düzeyini art›ran rejim, saptanabilen ventrikül fibrilasyon efli¤ini 3 kat art›rm›flt›r, ve ayr›ca kalbin de¤flik sempatik aktiviteleri azalm›flt›r.
2. Rostral-vental medulla’da bulunan serotonorjik nöronlar sempatik aktiviteyi düzenledikleri görülmüfltür.
3. Kalp h›z› de¤iflkenli¤i kardiyovasküler reaktivitenin merkezidir, aritmiler ve
kardiyak olaylara karfl› korumaktad›r; panik bozukluklarda ve SGA-‹ ile tedavi de düzelmifl hastalarda azalmakta.
4. Selektif SGA-‹’leri kardiyovasküler riske karfl› antitorbosit ilaç almalar›na
ra¤men trombosit aktivasyonu daha da azaltarak korumaktad›r.
5. Birçok selektif SRA-‹ mm serotonin tafl›y›c›lar›na affintesi yüksektir (trobostlerde serotonin depolamas›); bu ilaçlar›n kardiyoprotektif etki mekanizmas› (?)
SGA ‹: Serotonin gri al›m inhibitörleri
SRA-‹: Serotonin al›m› inhibitörleri
1184
• Tedavinin güvenilirli¤i; Karsiyovasküler hastalarda Trisiklik
antidepresanlar›n kullan›m› ile ilgili olarak hayvan çal›flmalar›nda kontraktiliteyi olumsuz etkiledikleri bulunmufltur. Yüksek dozlarda disritmiler ciddi hipotansiyon gözlenmifltir ve EKG çal›flmalar›nda Tip-I antiaritmiklere benzer teorik olarak Proaritmik riski art›rd›klar› saptanm›flt›r.
Aksine epidemiyolojik ve klinik çal›flmalarda normal dozlarda
kalp yetersizli¤ini çok az veya hiç kötülefltirmedi¤i görülmüfltür.
Bununla uyumlu olarak ise ani ölümde art›fl olmam›flt›r. Tedavi
olmayanlara göre M‹ mortalitesini daha fazla düflürmüfltür (Arch
Intern Med 2003;163:592-600./In J Clin Pract 2000; 54:10-4./JAMA1998; 279:287-9).
Ortostatik hipotansiyon problem olabilir ve bir çal›flmada anlaml› kalp yetersizli¤i hastalar›n yar›s›nda ilac›n yan etkiden dolay› kesilmesine sebep olmufltur (Clin Pharmacol ther 2002; 742:
429-37).
Nortriptilin di¤er Trisikliklere görekan bas›nc›nda daha büyük düflmeler meydana getirmektedir (JAMA 2002; 288;701-9).
Önerilen; kardiyovasküler hastalarda eski Trisikler yerine düflük
risk potansiyeli nedeni ile selektif-SG‹ tercih edilmelidir.
Selektif-SG‹’lerin antikolinerjik etkil göstermeyip, kardiyotoksik
etkileri daha azd›r, aritmilerin ise seyrek görüldü¤ü bildirilmifltir.
Karfl›laflt›rmal› bir çal›flmada büyük bölümünde ‹skemik kalp
hastal›¤› bulunanlarda SG‹ olarak Paroxetin veya Nortriptilin
verilmifl ve depressif semptomlarda remisyon sa¤lanm›flt›r, ancak
Paroxetinin anlaml› olarak daha az kardiyovasküler yan etkileri
geliflmifltir.
Kardiyovasküler hastal›¤› olan hastalar genellikle birçok ilaç
almaktad›r (antihipertansifler, lipid düflürücü ilaçlar, ve antiaritmikler), bunlara SG‹ verilirken Farmakokinetik etkileflime dikkat
1185
edilmelidir. Bu gruptaki birçok ilaç s›n›f› Sitokrom P-450 enzimleri ile (CYP2D6 ve CYP3A4) metabolize edilmektedir. SG‹ Paroksetin ve Fluoksetin güçlü CYP2D6 inhibitörüdür.
Fluoksetin ve Nefazodon CYP3A4 inhibitörü olup baz› kardiyovasküler ilaçlar›n plazma konsantrasyonunu art›rmaktad›r
(propranolol, metoprolol, flekayinid, enkayinid CYP2D6 ile metabolize olmakta).
Simvastatin, Amlodipin, Nifedipin, Diltiazem, ve Amiyodaron
CYP3A4 ile metabolize olmaktad›r. Genetik olarak düflük CYP2D6
aktivitesi olanlarda (bu enzimin aktivitesi klinik olarak önemlidir) Metoprololun yan etkileri 5 kat daha fazlad›r.
Sertralin, Sitalopram ve Trisiklik ajanlar Paroksetin ve Fluoksetine göre metabolize eden enzimi daha az inhibe etmektedir
(Am Heart J2001;142:617-v 23).
Seretonin ve Noradrenalin-G‹’si (geri al›m inhibitörü) Venlafaksin koroner arter hastalar›nda kullan›lm›flt›r (>300 mg/gün
dozlarda dikkat edilmelidir), ilaç doza ba¤›ml› kan bas›nc›n›
yükseltmifltir.
• SADHART çal›flmas›nda AM‹ veya Anstabil anginan›n 30 gününde 369 hasta çal›flmaya al›nd› ve çift-kör Sertalin (50-200
mg/gün, 24 hafta) veya Plasebo olarak randomize edilmifltir.
Sertalin Plasebo kadar güvenilir bulunmufltur, Sertalin geçmiflte ataklar› olan ciddi depresyonlu hastalarda anlaml› olarak daha etkili bulunmufltur (JAMA 2002;288:701-9).
Psikososyal faktörlerin Koroner arter hastal›¤›n›n (KAH) progresyonunu kolaylaflt›rd›¤›na ait anlaml› an›tlar bulunmaktad›r.
*Genel olarak KAH’› içeren hastalarda bu kan›tlar 5 spesifik
noktada odaklanm›flt›r; (1) Depresyon, (2) Anksiyete, (3) Personalite karakteri, (4) Sosyal izolasyon, (5) Kronik yaflam stresi.
1186
Bu faktörler ve KAH aras›ndaki iliflki çeflitli ilgili patofizyolojik
davran›fl mekanizmalar›na bölünmüfltür. Dolay›s› ile psikososyal
durumlar büyük s›kl›kta olumsuz sa¤l›k davran›fllar›n›n›n meydana geliflini kolaylaflt›rmaktad›r; kötü diyet, sigara içicili¤i gibi.
Direk patofizyolojik mekanizmalar›n en önemlileri ise; nöroendokrin ve trombosit aktivasyonu.
• Hayvan modellerinde kronik psikososyal stresin afl›r› sempatik sinir sistemi aktivasyonuna ba¤l› olarak koroner arter aterosklerozunu fliddetlendirdi¤i gösterilmifltir. Geçici endotel disfonksiyonu, hiperkolesterinemi, kad›nlarda psikososyal strese ba¤l› over
disfonksiyonu, premonapozal kad›nlarda afl›r› adrenerjik aktivasyon bunlar asterosklerozu fliddetlendiren önemli faktörlerdir.
• Akut strese ba¤l› sempatik sinir sisteminin (SSS) kifliye özel
farkl› cevab› hayvan modellerinde; miyokard iskemisi, aritmogenez, trombosit fonksiyonlar›n›n uyar›lmas›, ve kan viskozitesini
aterosklerozun varl›¤›nda (KAH’l›larda) hemokonsantrasyona
ba¤l› artmas›.
Akut stres ayr›ca koroner vazokonstriksiyona da sebep olmaktad›r (sebebi akut strese endotelyal disfonksiyon). SSS’nin hipercevapl›l›¤›, psikolojik uyar›ya cevap olarak yükselmifl kalp h›z› ve
kan bas›nc› ile klinik olarakaflikar hale gelmektedir.
Günümüzdeki verilerde, SSS’nin hiper-cevapl›l›¤› ile h›zland›r›lm›fl Karotis aterosklerozu geliflimi, fliddetlenmifl koroner ve karotis aterosklerozu ile mental-stress aras›nda ba¤lant› bildirilmifltir (Circulation 1999;99:2192-2217).
• Bu bilgilerin ›fl›¤›nda ve 3 klinik çal›flma sonucuna göre;
1. Mi teflhisi s›ras›nda Deprtessif semptomlar›n düzeyi 1 y›lda-
1187
ki düzeye göre uzun-dönem yaflam beklentisine daha s›k› ba¤l›d›r. Özellikle Hafif-ciddi düzeyde depresyon olas› kardiyovasküler
mekanizmalar depresyonu mortaliteye ba¤lad›¤› ileri sürülmektedir (Circulation 2002;105:1049-1053).
2. Post-M‹ depresyon, 1-y›ll›k kardiyak mortalitenin öngöreni
olup, sosyal destek, ve yaflam beklentisi ile ilgili bulunmam›flt›r.
Fakat çok yüksek düzeyde destek depresyonun mortalite üzerindeki olumsuz etkisini tamponlam›flt›r. Daha ilerisi yüksek düzeyde
destek depresyonlu hastalarda post-M‹ 1 y›lda depresyonun semptomlar›n› düzeltmifltir. Yüksek düzeyde destek depresyon semptomlar›n› düzelterek depresyonun negatif prognostik etkilerinden
hastay› korumufltur (Circulation 2000;101:1919-1924).
3. Post-M‹ hastane dönemi depresyonu kad›n ve erkek hastalarda 1-y›ll›k mortalitenin anlaml› öngöreni bulunmufltur ve bu di¤er post-M‹ risklerden ba¤›ms›zd›r (Psychosomatic medicine
1999; 61: 26-37).
AHA/ACC, 2004-AM‹ k›lavuzunda STEM‹’de
Psikososyal destek;
S›n›f-I;
Hastan›n psikososyal durumu tayin edilmelidir; depresyon
semptomlar›, anksiyete, uyuku bozukluklar› ve sosyal çevre
deste¤i dahil.
S›n›f-IIa;
Tedavi, Kavrama kabiliyeti/davran›fl tedavisi ile Serotonintekrar-al›m ‹nhibitörleri (SR‹; serotonin reuptake inhibitors,
Sertaline gibi) hastaneden ç›k›fltan sonra meydana gelen STEM‹’li depresyonda gerekebilir.
1188
POSTM‹ HASTANIN TIBB‹ TAK‹P V‹Z‹TLER‹:
Genel pratikte hasta-doktor iliflkisinin hayati önemi vard›r ve
STEM‹’den kurtulanlar ve aileleri ile de sa¤lanmal›d›r. Bu hastalar
hastaneden ç›k›fltan 3-6 hafta sonra görülüp geliflmeleri de¤erlendirilmelidir.
AHA/ACC, 2004-AM‹ K›lavuzuna Göre
Öneriler:
S›n›f I;
1. Takip vizitlerikardiyovasküler semptomlar olsun/olmas›n ve
fonksiyonel kapasiteden ba¤›ms›z olarak takip-vizitleri programlanmal›d›r.
2. Hastan›n kulland›¤› ilaçlar›n listesi takip-vizitlerinde tekrar
tayin edilmelidir.
3. ACE-‹, Beta-blokerler ve Statinlerin uygun titrasyonu yap›lmal›d›r.
4. Ç›k›fl öncesi risk de¤erlendirmesi ve ifle bafllama plan› yeniden gözden geçirilmeli ve devam ettirilmelidir. Bunun içeri¤i; SV fonksiyonlar›n›n kontrol edilflmesi ve erken Post-STE
M‹ EF 0.31-0.40 veya daha düflük olanlarda Holter-monitorizasyon ile muhtemel ‹KD kullan›lmas› gözden geçirilmelidir.
5. Hastan›n takip-Vizitini yapan doktor hasta ve aile bireyleri ile
sekonder korunman›n prensiplerini gözden geçirip de¤erlendirmelidir.
6. Hastan›n psikososyal durumu takipte tayin edilmelidir; depresyon semptomlar›, anksiyete veya uyku bozuklu¤u ve sosyal çevre deste¤i.
1189
7. Takip-vizit doktoru; fiziksel aktivite, ifle dönüflü, seksüel aktiviteyi, seyahat etme, araba kullanma ve uçma ilgili konular› detayl› olarak hasta ile tart›flmal›d›r. Burada çeflitli aktivitelerin MET de¤erleri k›lavuz al›nmal›d›r.
8. Ailelerin hastaneden ç›k›fltan sonra KPC e¤itimine ilgileri sorulmal›d›r.
9. Doktor hasta ve aileleri ile afla¤›daki konular› görüflmelidir:
a. Hastan›n kalp krizi riski.
b. STEM‹ semptomlar›n› tan›mak.
c. Bulgular›n belirsizli¤i, s›k›lma, çekinme dygular› ve korkuya ra¤men semptomlar 5 dakika geçmesine ra¤men düzelmedi veya kötüleflmifl ise Acil-servisinin ça¤r›lmas› tavsiye edilmelidir.
Akut kardiyak olay›n uygun flekilde tan›nmas› ve gere¤inin yap›lmas› için plan yap›lmal›; acil t›p sistemine girmek için telefonlar (ülkemiz için H›z›r-Acil ambulans servisinin yeterli).
10. Hastane ç›k›fl›ndan sonra hastaya rehabilitasyon program›na kat›lmas›n›n tavsiye edilmesi uygun olabilir.
‹fiE DÖNÜfiTE YETERS‹Z/BAfiARISIZ OLMAK:
Günümüzde ifle-dönüfl oran› %63-94’dür. PAM‹-II’de, primer
PTCA yap›lan düflük riskli STEM‹ hastalarda (yafl<70, EF>0.45, 12 damar hastal›¤›, PTCA sonucu iyi) hastalar›n 2 hafta sonra ifle
dönmeleri teflvik edilmifltir.
Bu hastalarda süreçte hiçbir ters olay görülmemifltir (JACC
1995;25:5A).
1190
• Hastan›n ifle dönüflündeki Yetersizlik durumlar›; STEM‹’den
sonra kardiyak rehabilitasyon programlar›n›n mortaliteyi düflürdü¤ü hastan›n kendisini fiziksel düzelmesi ve ruhsal olarak daha
iyi hissetmesini sa¤lad›¤› baz› kan›tlar ile gösterilmifltir. Rehabilitasyona giden hastalar›n ifle-dönüflü daha h›zl› olmufltur.
STEM‹’den önce hafif depressif flikayetleri olan hastalar›n fonksiyonel durumlar›n›n iyileflmesinin bozulmas› artmaktad›r.
STEM‹’den önce fonksiyonel ba¤›ms›zl›k ölçüler yüksek olan
hastalarda. Hastanede yat›fl daha k›sa benzer flekilde eve ç›k›fl erken olmufltur.
• STEM‹ öncesi aerobik-kapasitenin tepe noktas› ve depresyon
skoru post-STEM‹ fiziksel fonksiyonun ba¤›ms›z öngörenleridir.
ad›nlarda ayni yafl ve depresyon skorundaki ve komirbiditeye
ra¤men erkeklere göre iziksel fonksiyon skoru daha düflüktür.
‹stirahat EF’si fiziksel fonksiyonel skorun öngöreni de¤ildir.
* ‹fle dönüfl ihtimalinin kuvvetli öngereni; hastan›n kardiyak fonksiyonel durumu de¤ildir.
Diyabet, ileri yafl, Q-dalgal› M‹, ve Preinfarktüs Angina yeniden ifle bafllayamayanlarda s›k bulunmufltur.
• Ancak psikolojik de¤iflkenler örne¤in; inanç, ifl güvenli¤i, yetersiz olmak gibi hastan›n duygular›, doktor ve hastan›n iyileflme
ümdi ve bütünleflme derecesi daha güçlü öngörücüdür.
Fiziksel olarak ifle ihtiyaç duyulmas› da rol oynamaktad›r.
* ReM‹, kalp yetersizli¤i, ve anstabil angina gibi Post-M‹ olaylarin sidensi 1-12 ayl›k takipte 10 haftada düflük düzeye ulaflmaktad›r. ‹fle dönüflte buna dikkat edilmelidir.
• Di¤er Aktiviteler; Hastalar fiziksel ihtiyaç duyulan aktivitelerine erken dönmeyi arzu etmektedirler.
Aktivitenin güvenilirli¤i kademeli egserisiz testinde MET ile mu-
1191
kayese edilerek belirlenmelidir (Bölüm 12).
Komplike STEM‹’de (KPC’ye ihtiyaç duyulan, veya birlikte hipotansiyon, ciddi aritmiler, yüksek-derece blok, kalp yetersizli¤i).
fi Araba-sürmek; semptomlar geçtikten sonra 2-3 ay geciktirilmelidir.
fi Uçak ile seyahat etmek; 7500-8000 ayakta (feet) birçok uçak
bas›nç ayarl›d›r. Alveolar oksijen tansiyonun düflmesi hipoksiye
sebep olabilir. ‹ç-hatlarda maksimum bas›nç ayar› 800 feet’dir
(2440 metre).
Dolay›s› ile STEM‹’nin ilk 2 haftas›nda uçufl; istirahatte angina
veya dispne yok ise veya hastan›n uçufl korkusu bulunmuyorsa
dikkate al›nmal›d›r. Birisi taraf›ndan refakat edilmeli, Nitrogliserin bulundurulmal› ve uça¤a özel olarak transportu sa¤lanmal›.
ZAYIFLAMA:
* Obezite; major kardiyovasküler risk faktörü olup, Metabolik
sendromunda önemli bir komponentidir.
Metabolik sendromun klinik kriterleri afla¤›dakilerden
herhangi 3 tanesini bulunmas›d›r;
1. Bel çevresi erkeklerde>40 inç, kad›nlarda >35 inç olmas›.
2. Trigliseridler en az 150 mg/dL; HDL-K erkeklerde <40
mg/dL veya kad›nlarda < 50 mg/dL.
3. Kan bas›nc›; diyastolik > 85 mm Hg, sistolik >130 mm Hg
olmas›.
4. Açl›k kan flekeri; en az 110 mg/dL.
Metabolik sendrom KAH geliflme riskini anlaml› olarak kolaylaflt›rmaktad›r. Tedavisinde vucut a¤›rl›¤›n›n kontrolu ve fiziksel
aktivite primer stratejidir. Özellikle obezite faktörüne STEM‹’den
1192
sonra tüm hastalarda sekonder korunma stratejilerinde dikkat
edilmelidir.
‹stenen hedef; sa¤l›kl› vucut a¤›rl›¤›n›n sa¤lanmas› ve idame ettirilmesi.
* Sa¤l›kl› vucut a¤›rl›¤› = Vucut-kitle indeksi 18.5-24.9 kg/m2
olarak tan›mlanm›flt›r (Amerikal›lar için).
Vucut a¤›rl›¤› fazla hastalara STEM‹’den sonra kardiyak rehabiliyasyonun bir parças› olarak zay›flama rejimi düzenlenmelidir.
Düzenli egserisiz ve yaflam-boyu mant›kl› ve tutarl› bir diyet
sa¤l›kl› vucut a¤›rl›¤›n›n devam ettirilmesi için önemlidir. Zay›flama
ile di¤er kardiyovasküler risk faktörlerinin azalmas› artmaktad›r.
• Bunlar; LDL-K Trigliseridler, bozulmufl glikoz, kan bas›nc›.
Bafllang›ç olarak tavsiye edilen hedef; 6 ayda vucut a¤›rl›¤›n›n 6
%10’nun kayb›d›r. Zay›flama h›z›; her hafta 1-2 Pound (1 pound=
454 gr) olmal›d›r.
AHA/ACC, 2004-AM‹ k›lavuzu Yaklafl›m›:
S›n›f I:
1. Bel çevresinin ölçülmesi ve vucut-kitle indeksinin (VK‹) hesaplanmas› önerilmektedir.
* Arzu edilen VK‹; 18.5-24.9 kg/m2.
* Bel çevresi; erkeklerde >40 inç (1 inç = 2.5 cm), kad›nlarda >35 inç ise hastalar metabolik sendrom yönünden incelenmelidir ve zay›flama stratejileri uygulanmal›d›r.
2. Hastaya zay›flama için uygun strateji ve fiziksel aktivite kardiyak rehabilitasyon ile birlefltirilerek tavsiye edilmelidir.
3. Kardiyak rehabilitasyon ile birlefltirilen tedavide cevap olarak VK‹ ve bel çevresi monitorize edilmelidir.
1193
D‹YABET VE ‹NSÜL‹N REZ‹STANSI;
Diyabet ve ateroskleroz aras›ndaki yak›n iliflkiye odaklanan gittikçe artan merak sonucunda bu ba¤lant› metabolik anormalli¤in
di¤er formlar›nada yay›lm›flt›r (fiekil 2); bozulmufl açl›k glikozu,
‹nsülin rezistans› sendromu (metabolik sendrom).
GL‹KOZ
END
OT
E
PRO‹NSÜL‹NE
BENZER
MOLEKÜLLER
L
EXON 1
3’
Transkripsiyon
Artmas›
PA‹-1
GEN
‹NSÜL‹N
PA‹-1 ≠
ARTMIfi
VLDL-TR‹GL‹SER‹D
‹NSÜL‹N
REZ‹STANS
H‹PERTANS‹YON
OBEZ‹TE
GL‹KOZ
TOLERANSI
fiekil 2. PA‹-1 ve ‹nsülin resistans›: Glikoz metabolizmas›n›n bozulmas›
hipertrigliseridemi, düflük HDL-kolesterol, hipertansiyon, proinsülin-benzer moleküller, glikoz ve VLDL-trigliserid ve insülin, obezite direk olarak
endotel hücrelerinden transkripsiyonu ve sekresyonu uyar›rlar.
1194
Günümüzde Diyabet KAH’a eflde¤er kabul edilmektedir.
Buna göre diyabetik hastalarda LDL<100 mg/dL’ye kadar tedavi edilmelidir, ayr›ca diyabet tedavisinin KAH üzerindeki güçlü etkisi dikkat çekicidir; s›k› glisemik kontrol, kan bas›nc›n›n tedavisi, diyabetin metabolik parametrelerin düzeltilmesi (daha iyi glisemik kontrol, indirek olarak trigliserid düzeyinin düflmesi ile
HDL’nin yükselmesi diyabetin ve KAH sonuçlar›n› bir derecede
düzeltmektedir.
Yeni antidiyabetik ilaçlar›n (Tiyazolidinler) aterosklerotik
komplikasyonlar› k›s›tlayan direk vasküler yetkileri bildirilmifltir (J
Cardiovasc Risk 2001;8:203-10).
Diyabetiklerde STEM‹ s›ras›nda s›k› glikoz kontrolu akut ve 1
y›ll›k mortaliteyi daha fazla düflürmüfltür.
* Glikoz kontrolunun tarifi; Hb A1C’nin <%7 olmas› mikrovasküler hastal›¤› azaltmakta olup kuvvetle tavsiye edilmektedir.
Diyabetin kontrolu Diyabet ile ilgili olaylar› azaltt›¤› gösterilmifltir (örne¤in M‹ rölatif %16 azalm›flt›r).
• Tiyazolidinler, mono-tedavide veya oral hipoglisemiklere, ‹nsüline, diyet kontroluna kombine olarak s›kl›kla kullan›lmaktad›r. Ayr›ca Tiyazolidinler ‹nsülin rezistans› ile mücadele etmekte
olup böylece vasküler, nörohormonsal, ve miyokardiyal fonksiyonlar› düzeltmektedir. Kullan›mlar› s›ras›nda s›v› retansiyonuna sebep olup Preload’u art›rmaktad›rlar. Bu etki Diüretiklere dirençlidir.
* Sonuçta Tiyazolidinler NYHA s›n›f-III, veya/IV kalp yetersizlikli STEM‹ hastalarda kullan›lmamal›d›r.
1195
AHA/ACC, 2004-AM‹ k›lavuzunda Diyabet
Tedavisi:
S›n›f I:
Hb A1C>%7 olanlarda hipoglisemik ajan bafllanmal›d›r.
S›n›f III:
Tiyazolidinler NYHA s›n›f-III/IV Kalp yetersizli¤i STEM‹ hastalar›nda kullan›lmamal›d›r.
POST-M‹ ALDOSTERON BLOKAJI1,2,20
M‹ sonras› SV geometrisi ve doku bütünlü¤ünün de¤iflmesi
akut ve kronik Faz olarak iki bölümde toplanmaktad›r.
Akut-Faz, ‹nfarkt-Ekspansiyonu olarak tan›mlanmaktad›r ve
post-M‹ ilk günlerde meydana gelmektedir (Bölüm 10); infarktl›
miyokard›n incelmesi vedilatasyonundan ibarettir. ‹kinci-Faz ise‹nfarkt nebdesinin stabilize olmas›ndan bafllamaktad›r ve noninfarkt bölgelerde dilatasyon, hipertrofi ve canl› miyokard›n reaktif
fibrozu ile devam etmektedir. Bunlar›n tümü maladaptif bir süreç
olup SV disfonksiyonu ve kalp yetersizli¤inin progresyonunu kolaylaflt›rmaktad›r.
Bu süreçlerden infarkt iyileflmesini etkilemeden bir veya daha
fazlas›n› azaltan ilaçlar (RAAS blokerleri; beta-bloker, ACE‹, aldosteron antagonistleri) Post-M‹ SV fonksiyonlar› ve yaflam beklentisi oran›n› düzeltmektedir.
Örne¤in RAAS’› (renin-anjiyotensin-aldesteron sistemi) inhibe
eden ACE-‹nhibitörleri, AT1 reseptör antagonistleri, her ikiside de
SV dilatasyonu ve nebde oluflumundan etkilenmeyen infarkt uza-
1196
¤›ndaki miyokardtaki fibrozunu azaltt›klar›, stabilizasyonu sa¤lad›klar› gösterilmifltir (Bölüm 4).
Bunun aksine Glukokortikoidler, ‹buprofen, yak›n geçmiflte
Endotelin-reseptör antagonistlerinin infarkt ekspansiyonunu fliddetlendiri veinfarktl› miyokarda tamir edici kollajen depolanmas›n› geciktirdikleri bildirilmifltir.
Sonuç; bu ajanlar ile SV disfonksiyonunda kötüleflme, ventrikül
anevrizma oluflmas›, adiren ventriküler rüptür.
Birçok araflt›rmac› Aldesteron-reseptörlerinin antagonize edilmesinin, Aldosteronun yönetti¤i reaktif kardiyak fibrozuazaltt›¤›n›
göstermifltir.
Bilindi¤i gibi Aldasteron reaktif fibrozu stimüle etmektedir, tamir
edici miyokardiyal fibrozda Aldasteronun rolu bilinmemektedir.
M‹’nin akut faz›nda Selektif Aldasteron antagonistinin Eplerenon (Epl) kullan›m›nda ‹nfarkt iyileflmesi olumsuz olarak etkilemedi¤i gösterilmifltir.
• Bunun anlam› “normoaldosterinemi, maladaptiv miyokardiyal Remodelingini yönetmek için yeterlidir” hipotezine çal›flmalardan ç›kan cevap; selektif-Aldasteron reseptör antagonistleri bu etkiyi azaltmaktad›r (Am J Physiol Heart circ Physiol 2001;50: 164754).
RALES (N Engl J Med 1999;341:709-717) çal›flmas›n›n sonuçlar›na göre; Aldosteron Blokaj›n›n (AB) kullan›m› sistolik SV disfonksiyonuna ba¤l› ciddi kalp yetersizli¤inde gittikçe artmaktad›r (Circulation 2003;107:2525-2527). AM‹’de AB’nin rolu net de¤ildir.
EPHESUS (Circulation 2003;1072559-2565) çal›flmas›n›n sonuçlar›na göre SV sistolik disfonksiyonu ile komplike AM‹’de (EF
£ 0.40, kalp yetersizli¤i bulgular›) selektif AB Eplerenon post-M‹ 3-
1197
14 günlerde 50 mg/gün verildi¤i ve standart tedaviye (reperfüzyon, Aspirin, Statinler, ACE-‹/ARB, ve b bloker) eklendi¤i zaman 1
cayda mortaliteyi %15, kardiyovasküler mortaliteyi %17 anlaml›
olarak azaltm›flt›r (özellikle ani kardiyak ölüm %21 azalm›flt›r).
Yard›mc›-primer sonlanma noktas› da %13 azalm›flt›r; kardiyovasküler mortalite/kardiyovasküler hospitalizasyon (non-fatal
M‹, non-fatal inme, kalp yetersizli¤i ve ventriküler aritmiler).
Kardiyovasküler hospitalizasyon azalmas›n›n nedenleri; kalp
yetersizli¤inden yat›fl›n %15, kalp yetersizli¤i epizodu ile hospitalizasyon %23 azalmas›d›r.
Total mortalite/total hospitalizasyon %8 düflmüfltür.
Bu faydalar›n yan›nda; hiperkalemi (≥ 6 mEq/L) insidensi
%1.6 artm›fl, hipokalemi (£ 3.5 mEq/L) ise %4.9 düflmüfltür. Eski
Spironolakton tecrübelerine göre meme a¤r›s›, jinekomasti, erkeklerde impotans veya kad›nlarda menstrual düzensizlik insidensi
artmam›flt›r.
‹lginç olarak mortalite ile özellikle ani ölüm azalmas› AB’den
sonra rölatif olarak erken meydana gelmektedir ve 16 ay sürmüfltür (Post-M‹ 3-14 günde AB bafllanmas›na paradoks).
Baz› çal›flmalar M‹’nin erken saatlerinde ilk Anteriyor M‹’de bbloker alan/almayanlarda baflar›l› koroner randomizasyondan
hemen sonra hastalar AB için randomize edilmifltir ve Kanreoat
200 mg-‹V + oral Spironolakton 25 mg/günde, 1 ay verilmifltir.
SV remodelingi anlaml› olarak düzelmifltir. SVEF anlaml› olarak düzelmifltir ve SV end-diyastolik volumu ile kalpten geçen/elde edilen Aldasteron ile birlikte kollajen oluflumu anlaml› azalm›flt›r anlaml› olarak azalm›flt›r.
Bu faydal› etki sistemik kan bas›nc›n› etkilemeden meydana
gelmifltir (Circulation 2003;107:2559-2565).
1198
• Yukar›daki iki çal›flman›n sonuçlar› birbirini tamamlam›flt›r. Çal›flmac›lar AB’nin faydas›n› ventriküler remodeling ve kollajen oluflumuna AB’nin miyokardiyal nebde iyileflmesine kar›flmadan erken etkisine ba¤lam›fllard›r.
a. AB’nin faydas›; Kalp yetersizli¤inden hospitalizasyonun
azalmas› AB’nin SV remodelingine ve kollagen oluflumuna
etkisidir, bu mekanizma AB’nin ani ölüme etisini de aç›klamaktad›r; de¤iflik nörohormonlar›n aktivasyonu, (anjiyotensin-II, Endotelin) ile birlikte miyokardiyal gerilme, ventriküler remodeling ve kollajen oluflumunun azalmas› ventriküler iletinin homojenitesini de düzeltmektedir ve olas› ventriküler atitmileri azaltm›flt›r.
b. Di¤er mekanizmalar; kalpten elde edilenaldasteron AB
blokaj› ile azalm›flt›r, bu intrasellüler potasyum miktar›n› ve
buna ba¤l› ventriküler aritmi e¤ilimini etkilemektedir. Mineralokortikoid reseptör aktivasyonu, doku potasyumunu düflürmekte ve katekolaminlerin meydana getirdi¤i ventriküler
aritmi e¤ilimini güçlendirmektedir.
Kronik kalp yetersizli¤i çal›flmalar›nda AB dolafl›mdaki
Norepinefrin düzeyini azaltarak miyokardiyal Norepinefrin
al›m›n› düzeltmifltir ve QT dispersiyonu k›saltm›flt›r. Yak›n
geçmiflte deneysel olarak miyokardiyal hasar ve kalp yetersizli¤inden; oksijen serbest radiklallerinin (SOR) ve Prostoglandin E2 artmas› sonucunda görülebilen sitokinler (TNF-a
gibi) sal›m› sorumlu tutulmufltur (JACC 2001;37:1800-807).
SOR ve Prostoglandin-E2 kan-beyin seddini geçerek santral mineralokortikoid reseptörlerini aktive etmektedirler, bunun sonucunda santral Sempatik aktivite artmaktad›r.
1199
Sonuçta; AB yapan ilaçlar miyokardiyal Norepinefrin al›m›n›n
düzeltilmesinde önemli rol oynamaktad›r ve Norepinefrin al›m›
ve Sempatik aktivasyon azalmakta.
AB ajanlar›n›n kalp-h›z› de¤iflkenli¤ini azaltt›¤› ve birlikte Nitrik Oksid sa¤lanmas›n› düzeltti¤i gösterilmifltir, ROS oluflumunun
düflmesi ve ani ölümde önemli rol oynamaktad›r.
ED‹TÖR
Yukar›daki klinik iki çal›flmaya göre kesin mekanizmalar›ndan ba¤›ms›z olarak AM‹’de akut fazda AB’nin AM‹’nin güncel standart tedavisine kombine edilmesi önemli ve do¤ru bir ek tedavi olacakt›r.
• ‹ndikasyon;
1. Sol ventrikül disfonksiyon bulgular› olanlarla s›n›rl› indikasyon.
2. ACE-‹, b-bloker gibi kontrindikasyonu olmayan ve SVEF’sinden,
reperfüzyon tedavisi (uygulans›n/uygulanmas›n) ve sonuçlar›ndan (reperfüzyon; +/-) ba¤›ms›z ilac› tolere eden tüm hastalara
verilmeli verilmeli.
• AB M‹’nin ilk saatlerinde bafllanmal› ve en az post M‹ 1 ay devam
edilmelidir. Kullanma Süresinin daha fazla uzat›lmas›n›n faydas› bilinmemektedir. Ancak uzam›fl AB kullan›m› ventriküler remodelinge,
ve morbidite/mortaliteye AB etkisinin devam etmesi için uzun süre
kullan›lmas› gerekli olabilir.
*Önemli not: Spironolakton ve Epleronunun yan etki profiline AB
seçiminde dikkat edilmelidir. Epleronun yan etkileri (jinekomasti,
meme a¤r›s›, erkekte impotans, kad›nda menstruasyon bozuklu¤u)
daha azd›r.
1200
WARFAR‹N TEDAV‹S‹
Akut koroner sendromlarda sekonder korunmada beklenilenin
ötesinde ölüm ve reinfarkt hastal›¤›n bafllamas›ndan 4 ve 6 hafta
sonra Aspirin tedavisine ra¤men yaklafl›k %10 ve %15 s›kl›kta görülmek indeks olaydan 6 ay sonra koagulasyon kaskad›n›n artm›fl
aktivitesi saptanm›flt›r. Ayr›ca yüksek Faktör-VII konsantrasyonu
hem ilk olaydan hemde tekrarlayan iskemik olaylardan sorumludur (Bölüm 4).
Bu gözlemler oral antikoagulanlar›n kullan›m›n› tekrar gündeme getirmifltir.
INR Protrombin ve Quick testlerinin yerini alm›flt›r.
Birçok çal›flmada Aspirin ile kombine edilmifl ve dozu ayarlanm›fl (INR’ye göre) Koumarin’ler de¤erlendirilmifltir. Ayr›ca bunlar›n aspirin ile kombinasyonlar› ve tekbafl›na kullan›lmalar› karfl›laflt›r›lm›flt›r.
Patofizyolojik Esaslar ve Yaklafl›m;
Koroner tromboz olay› 3 major evreye ayr›lmaktad›r:
1. Damar hasar› ve trombositlerin trombojenik subendotelyal
yüzeyler ile temas›,
2. Trombositlerin adezyon ve agregasyonu,
3. Fibrinden zengin p›ht›n›n oluflmas›.
Aç›¤a ç›kan Subendotelyal Kollajen sadece trombositleri de¤il,
koagulasyon sistemini de aktive etmektedir.
• Sonuç olarak Protrombinden Protrombinaz kompleksi (Faktörler-Xa, -Va ve Fosfolipidler) taraf›ndan Trombin ayr›l›r.
Trombin güçlü bir trombosit aktivatörü olup Aspirin veya Klopidogrel taraf›ndan inhibe edilemez.
1201
Ayr›ca Trombin koagulasyonun Fibrinojenden fibrinin ayr›lmas› evresinde önemli Ko-faktörleri (Faktörler-V ve -VIII) aktive etmektedir.
Trombin ayr›ca Faktör-XIII’ü de aktive eder. Böylece p›ht›y›
Endojen ve ekzojen Fibrinolize dirençli duruma getirmektedir.
• Sonuç olarak teorik platformda antitrombosit ve antitrombin
tedavilerden oluflturulan antitrombotik stratejiler tekbafl›na antitrombosit tedavilerden daha etkilidir.
Aspirin ile FOH, DMAH veya Direk Trombin ‹nhibitörlerinin
kombinasyonlar›n›n akut koroner sendromlar›n hastane dönemindeki tedavi s›ras›nda faydal› görülmüfltür. Ancak hastaneden ç›kt›ktan sonra tekrarlayan iskemik olaylar seyrek bulunmam›flt›r.
Koagulasyon aktivitesindeki devaml› art›fl› dikkate al›n›r ise
hastane sonras› uzat›lan oral antikoagulan kullan›m› faydal› olmaktad›r (Bölüm 4).
Farmakoloji;
Warfarin, Koumarin derivesidir.
Warfarin gibi oral antikoagulanlar K-vitaminine ba¤›ml› koagulasyon Faktörlerinin; II, VII, IX, X Karaci¤erde meydana gelifline
kar›flmaktad›rlar.
* Ayr›ca Protein-C ve S-regülatör antikoagulan; Warfarin tedavisi sonucunda biyolojik olarak daha az aktif flekilde üretilmeye
bafllarlar.
• Yar›lanma ömrüne ba¤l› olarak tedavinin ilk 24 saati içerisinde önce Protein-C ve Faktör-VII konsantrasyonu düflmektedir.
Faktörler -II, -IX ve -X konsantrasyonlar› yaklafl›k 4 günde düflmektedir.
1202
Bu beklenenden düflük antikoagulan etkiye ba¤l› oral antikoagulan tedavi bafllad›ktan erken dönemde veya tedavi kesildikten
sonra Prokoagulan etki meydana gelmektedir.
Warfarinin gastrointestinal sistemden emilimi h›zl› olup biyoyararl›¤› ise yüksektir. Dolafl›mdaki ilaç plazma proteinlerine (büyük
bölümü albumin) ba¤lanmaktad›r, daha sonra ise Karaci¤erde birikip metabolize olmaktad›r.
Warfarinin optik olarak 2 izomeri vard›r (R ve S formlar).
Ya¤da eriyen-vitamin-K’n›n diyete ba¤l› olarak al›m› art›p azalabilmektedir.
Gastrointestinal malabsorbsiyon ve Karaci¤er disfonksiyonu
oral anti koagulanlara karfl› cevab› etkilemektedir.
Gastrointestinal sistemden h›zla absorbe olmakta ve al›m›ndan
90 dakika sonra maximal kan konsantrasyonuna ulaflmaktad›r, yar›lanma ömrü 36-42 saattir.
Heriki izomeride metabolik olarak farkl› yollardan geçmektedir.
Warfarinin doza ba¤l› cevab› genetik ve çevresel faktörlerden
etkilenmektedir.
Sitokrom P450’yi kodlayan genin mutasyonu önemlidir. Sitokrom P450 Warfarinin oksidatif metabolizmas›ndan sorumlu Karaci¤er enzimidir. Bu Karaci¤er enziminin genetik olarak polimorfizmi halinde daha düflük dozlara ra¤men daha fazla kanama
komplikasyonlar› meydana gelmifltir.
• Warfarinin Antitrombotik Etkisi:
Vitamin-K’ya ba¤›ml› 4 koagulasyon faktörünü azaltarak antikoagulasyon etkisini meydana getirmektedir.
Ancak antikoagulan ve antitrombotik etkileri; protrombin ve
Faktör-X’unun azalmas›, Faktörler-VII ve –IX’un azalmas›ndan daha önemli bulunmufltur.
1203
* Warfarinin antitrombotik etkisi için Protrombinin (Faktör-II)
azalmas›na ihtiyaç göstermektedir. Bunun ise rölatif yar›lanma
ömrü 60-72 saat olup di¤er Vitamin-K ba¤›ml› faktörler için 6-24
saat bulunmufltur (antikoagulan etkileri daha h›zl› bafllamaktad›r).
Hayvan çal›flmalar›nda Doku-Faktörü ile meydana gelen intravasküler koagulasyonun Warfarin taraf›ndan önlenmesi Protrombinin azalmas› sonucu olmufltur. Protrombin konsantrasyonun yar›ya düflmesi ile Trombin aktivitesini yans›tan Fibrinopeptid-A’n›n
teflekülü daha az olmufltur. Protrombinin düflmesi ile Trombin teflekkülü nü ve Fibrine ba¤l› Trombin miktar›n› azaltaca¤›ndan
trombojenite azalmaktad›r.
‹laç Etkileflimleri:
Birçok ilaç Warfarinin metabolik klirensini etkilemektedir. Antibiyotiklerden Trimethoprim/Metronidazol etkisini art›rmakta, Rifampisin azaltmakta, s›k kullan›lan Steroid olmayan antikoagulanlar ise antikoagulan etkisini art›rmaktad›r.
Aspirin >1 gr/gün + Warfarin kanama riskini art›rm›flt›r. Kolestiramin Warfarinin antikoagulan etkisini azaltm›flt›r (absorbsiyonunu bozarak).
S-Warfarinin metabolizmas›n›n inhibisyonu daha önemli bulunmufltur. Çünkü bunun Vitamin-K antagonist etkisi 5 kat daha
güçlüdür.
Fenilbutazon, Sülfinpirazon, Metronidazol ve Trimetropim +
Sülfometoksazol S-Warfarin klirensini inhibe etmektedirler. Hepsi
de Warfarininin Protombin zaman› üzerindeki etkisi art›rmaktad›r.
Simetidin, Omeprazol R-‹zomerin klirensini inhibe etmektedir,
Warfarin tedavisi s›ras›nda Protrombin zaman›n› az etkilemektedirler (uzatmak).
1204
Amiyodaron S ve R formlar›n›n herikisininde klirensini inhibe
etmektedir. Bunun neticesinde antikoagulan etkisi artmaktad›r.
Barbituratlar, Rifampisin, Karbamazepin Hepatik klirensini art›rmaktad›r.
Kronik alkol kullan›m› da warfarin klirensini art›rm›flt›r. Ancak
rölatif olarak büyük miktarlarda fiarap Protrombin zaman›n› Warfarin tedavisindeki hastalarda çok az etkilemifltir.
Genetik ve deneysel çal›flmalarda “Warfarin’e Rezistan” gösterilmifltir.
Bu durumlarda gerekli antikoagulasyon için normalin 5-20 kat› daha fazla doza ihtiyaç duyulmufltur.
Ayr›ca Karaci¤er reseptör affinitesinde azalma da bildirilmifltir.
Faktör-IX-Propeptidin mutasyonu sonucunda Protrombin zaman›nda fazla uzama olmadan kanamalar meydana gelmifltir (Bu
mutasyon toplumda <%1.5 bulunmufltur).
Bunun sonucunda Koumarin tedavisi s›ras›nda Faktör-IX belirgin derecede azalm›flt›r ve di¤er Vitamin-K ba¤›ml› koagulasyon
faktörleri %30-40’a düflmektedirler.
* Sonuçta; Bu koagulopati Protrombin zaman›n› uzatmadan
Warfarin tedavisi s›ras›nda kanama riskini yükseltmektedir. Bu cevap özellikle yafll›larda Warfarinin klirensinin azalmas› ile daha
fliddetli olmaktad›r.
• Warfarin almakta olan hasta diyetteki K-Vitamin miktar›ndaki de¤iflikliklere hassast›r.
‹kinci ve Üçüncü Jenerasyon Sefalosporinler Vitamin K’nin siklik dönüflümünü inhibe etmektedirler ve Warfarinin etkisi art›rmaktad›rlar.
Tiroksin koagulasyon faktörlerinin metabolizmas›n› art›rmaktad›r.
1205
Salisilat >1.5 gr/gün ve Asetaminofen Warfarinin antikoagulan
etkilerini art›rm›flt›r. Bu ilaçlar›n Warfarin benzer etkileri bulunmaktad›r.
Heparin Warfarinin antikoagulan etkisini güçlendirmektedir.
Protrombin zaman›n› çok az uzatm›flt›r. Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar, Pensilinler (yüksek doz), Moksolaktam, Warfarine
ba¤l› kanama riskini trombosit fonksiyonlar›n› inhibe ederek art›rmaktad›rlar.
Bunlar›n en önemlisi yayg›n olarak kullan›lan ve uzun süren
etkisi nedeni ile Aspirindir. Nonsteroidal antiinflamatuarlar gastrointestinal sistemin üst bölümünde erozyona neden olarak yüksek
dozda Warfarin ile (INR 3.0 ve 4.5) kanama riskini art›rm›fllard›r.
Sekonder korunma çal›flmalar›nda Aspirinin Warfarine klinik
etki ve maliyet olarak daha üstün oldu¤u, antitrombotik tedavi
için Aspirinin tercih edilmesi gerekti¤i bildirilmifltir. ‹ki önemli çal›flmada kombine edilmifl sonlanma noktala noktalar› (ölüm, reM‹,
veya inme) düflük doz Aspirin kombinasyonu ile Warfarin
(INR<2) istatistiksel olarak anlaml› azalm›flt›r (Bölüm 4).
1206
Warfarin tedavisi;
S›n›f I:
1. Afla¤›daki antikoagulasyon indikasyonlar›nda post-STEM‹ hastalar›nda Aspirin-allerjisinde verilmelidir;
a. Stent implante edilmemiflse INR = 2.5-3.5.
b. Stent implante edilmiflse 75 mg/gün Klopidogrel ile birlikte
‹NR = 2.0-3.0.
2. Warfarin (‹NR = 2.5-3.5), Aspirin allerjisinde Post-STEM‹, Stent
implante edilmemifl hastalarda Klopidogrelin faydal› bir alternatifidir.
3. Warfarin (‹NR = 2.0-3.0) STEM‹ hastalarda devaml› veya paroksismal AF’den sonra verilmelidir.
4. Post-STEM‹ hastalarda görüntüleme yöntemlerinde SV trombus
saptanan hastalardaWarfarin en az 3 ay verilmelidir ve kanama
riski olmayan hastalarda süresiz kullanmaya devam edilmelidir.
5. Warfarin tekbafl›na (INR = 2.5-3.5) veya Warfarin (2.0-3.0) + Aspirin (75-162 mg) kombinasyonu post-STEM‹ stent implante
edilmeyen ve antikoagulasyon indikasyonu olanlara verilmelidir.
S›n›f IIa:
1. Post-STEM‹ <75 yafl, spesifik antikoagulasyon indikasyonu olmayanlara ve antikoagulasyon monitorizasyonu mümkün olanlara, Sekonder korunma için; Warfarin tekbafl›na (INR = 2.5-3.5)
veya Warfarin (INR = 2.0-3.0) + Aspirin (75-162 mg) kombinasyonu faydal›d›r.
2. Post-STEM‹ SV disfonksiyonu ve yayg›n bölgesel duvar hareket
bozuklu¤u olan hastalara Warfarin verilmesi uygundur.
S›n›f IIb:
1. Warfarin verilmesi; kalp yetersizli¤i olan/olmayan a¤›r SV disfonksiyonulu hastalarda düflünülebilir.
1207
• Oral Antikoagulan Tedavinin; Antikoagulasyonun Ölçülmesi:
Oral antikoagulan tedavinin tedavinin takibinde en s›k kullan›lan test Protombin zaman›d›r. Bu test Vitamin –K’ye ba¤›ml› prokoagulan p›ht›laflma faktörlerinin 4 tanesinden üçünün azalmas›n› (II, VII, X) göstermektedir.
Bu faktörler Warfarin ile yar›lanma ömürlerine ba¤l› olarak tedavinin ilk günlerinde azalmaktad›rlar.
* Protrombin Zaman› özellikle Faktör-VII’nin azalmas›n› yans›tmaktad›r. Faktör-VII’nin yar›lanma ömrü ª 6 saattir. Daha sonra
Faktörler-X ve -II azalmaktad›r ve böylece Protrombin Zaman›n›n
uzamas› kolaylaflm›flt›r.
Protrombin Zaman›n ölçülmesi; Sitratl› plazmaya Kalsiyum
ve tromboplastin ilave edilmektedir. Tromboplastin dokulardan
(akci¤er, beyin, plasenta) elde edilen fosfolipid protein olup doku faktörünü ve fosfolipid ihtiva etmektedir. Bunlar Faktörler-X
ve –VII’nin aktivasyonu için gereklidirler.
Tromboplastinler Warfarinin antikoagulan etkilerine karfl› de¤iflik cevaplar vermektedirler. Elde edildikleri kayna¤a ba¤l› olarak,
fosfolipid içeriklerine, ve haz›rlanma yöntemlerine göre verilen
tromboplastine cevap Warfarin ile meydana gelmifl p›ht›laflma faktörlerindeki de¤iflikli¤i yans›tmaktad›r (Faktör-VIIa/Doku Faktörü
kompleksi ile Faktör-X’nun aktivasyonu). Tromboplastine cevaps›zl›k sonucunda Protrombin zaman›nda daha az uzama olmaktad›r.
Tromboplastine cevap ‘‹nternasyonal Hassasiyet ‹ndeksi
(ISI; International Sensivity Index) olarak ta ölçülebilmektedir.
Warfarin tedavisinde Protrombin zaman›n ölçülmesi Protrombin Zaman› oran› olarak (hasta plazmas›n›n normal kontrol plaz-
1208
mas›na basit oran›) yans›t›ld›¤› zaman fazla kesin de¤ildir. Çünkü
Tromboplastinlerin warfarine cevab› de¤iflitir. Dolay›s› ile ülkeler
aras›nda oral antikoagulan dozlar›nda önemli farklar bulunmaktad›r.
Bundan dolay› oral antikoagulasyonda INR standart› kullan›lmaktad›r.
Tromboplastinlerin ISI 1.4 ile 2.8 aras›nda de¤iflmektedir.
Düflük ISI’da Tromboplastinlere cevap daha fazlad›r. ‹nsanda
rekombinant teknolojisi ile haz›rlanan vesentetik doku faktörünün lipidlendirilmifl halini ihtiva eden Tromboplastinin ISI’si 0.91.0 bulunmufltur.
Her merkezin lokal tromboplastini ile ölçülen Protrombin Zaman› (PZ) standartlanm›fl INR ölçülmesi;
• INR = (hasta PZ/ortalama normal PZ).
Log INR = ISI (log görülmüfl PZ oran›).
• ISI; lokal laboratuarda Protrombin zaman›n› ölçülmesinde
kullan›lan Tromboplastin-miyar›n›n de¤erdir.
Azalm›fl K-Vitaminine ba¤›ml› koagulasyon faktörlerinin cevab›n› yans›tmaktad›r verilen Tromboplastine daha fazla cevap oluflturan miyar (=belirteç) daha düflük ISI de¤erindedir. tromboplastinler ile rekombinant doku faktörünün ISI de¤eri 1.0 ise protrombin zaman› oran› INR’ye eflittir.
Pratikte Warfarin dozunun düzenlenmesi:
Warfarin dozunun düzenlenmesi, tedaviye bafllama ve idame
erttirmek olmak üzere 2 bölüme ayr›lmaktad›r.
Tedaviye bafllad›ktan sonra INR monitorizasyonu istenen ce-
1209
vap al›nana kadar (bafllang›çta s›k, sonra daha seyrek) tekrarlanmal›d›r.
Oral Warfarinden kullan›lan doza ba¤l› olarak 2-7 gün sonra
antikoagulan cevap oluflmaktad›r.
‹lk ≥ 4 günde antikoagulasyon isteniyorsa birlikte heparin kullan›lmal›d›r.
Bu strateji ile pratikte kullan›lan yükleme dozuna gerek olmamaktad›r.
Teorik nedenlerden dolay› tedaviye idame doz ª 5 mg/gün
bafllanmal› ve 4-5 gün sonra INR ≥ 2 olunca ve 2 gün tedavi edici düzeyde kal›nca Heparin durdurulmal›d›r.
fiayet Hemen antikoagulasyona ihtiyaç yoksa hastane-d›fl›nda
4-5 mg/gün ile bafllanabilir. 6 gün sonra antikoagulan etki görülebilir. <4-5 mg/gün Warfarine hassas olgularda ve yafll›larda, kanama riski yüksek olanlarda da kullan›lmal›d›r.
INR istenilen düzeye ulafl›ncaya kadar hergün kontrol edilmelidir.
* Peflpefle 2 gün ölçümlerde hedef düzeye ulafl›ld› ise ilk 1-2
hafta 2-3 defa/haftada tekrarlanmal›d›r. Daha sonra sa¤lanan stabiliteye göre daha seyrek kontrol gerekmektedir (4 haftada bir
defa). Baz› hastalarda diyet de¤iflilliklerine, birlikte ilaç kullan›m›
alkol tüketimine ba¤l› olarak INR düzeyi oynamalar gösterebilmektedir. Bu durumlarda doz düzenlemeleri gerekebilmektedir.
Warfarin tedavisinin etkinli¤i INR’nin tedavi edici düzeyde tutulmas›na ve böylece idame ettirilmesine ba¤l›d›r.
Oral Antikoagulasyon Efli¤i:
Oral antikoagulasyonun dikkatli monitorizasyonu hem kanama
komplikasyonlar›n› hemde tekrarlayan trombuslar› önlemifltir. An-
1210
cak warfarin tedavisi ile ayni INR’de Doku-Faktörü ile baz› hastalarda tam kan koagulasyonu meydana gelmektedir.
Ayn› INR düzeyine ra¤men baz› hastalarda Doku Faktörüne anlaml› de¤iflik cevaplar meydana gelmektedir.
Oral antikoagulanlar azalm›fl Vitamin-K’nin rejenerasyonu bloke etmektedirler.
Dolay›s› ile Vitamin-K-Ba¤›ml› (VKB) koagulasyon proteinlerinin boflalmas›na neden olmaktad›rlar.
Bu bileflikler glutamat›n g-karboksiglutamata çevrilmesini ve
bu dönüflüm sonras› VKB koagulasyon proteinlerine de¤iflmesini
bloke etmektedir (Protrombin, Faktörler -VII, -IX, X, proteinler C, -S, -Z). bu proteinlwerin NH2 uçlar›ndaki glutamat fi -g-karboksiglutamat de¤iflimi bunlar›n Kalsiyum ile etkileflimi ile membran fosfolipidleri ile aniyonik kompleksler olufltururlar.
Membran etkileflimleri hemostazisteki katalitik fonksiyonlar›n›n
devam›n› sa¤lar.
• Doku-faktörü in vivo koagulasyonu bafllatmaktad›r (aç›¤a
ç›kmas›/ekspresyonu sonucunda).
Doku-Faktörü dolafl›mdaki F-VIIa’ya ba¤lanmaktad›r.
Bunun sonucunda tenaz kompleksleri; F-IX, -X aktive olmaktad›r.
F-IXa, F-VIIIa, Kalsiyum intrensek tenaz-kompleksini meydana getirirler.
Bunlar VKB Zimojen F-X’u fi Fxa’ya aktive eder ve böylece
Trombin oluflumunun “Yay›lma-faz›” bafllar.
Son olarak Protrombin Trombine çevrilir (VKB Protrombinazkompleksi; F-Xa + F-V a + kalsiyum + membran) taraf›ndan.
Trombin ise koagulasyonun anahtar enzimidir.
1211
Warfarin s›k kullan›lan bir antikoagulan olup major kanama
komplikasyonu s›k› INR takibine ra¤men %1 ile %5 s›kl›kta görülebilmektedir. Antikoagüle kanda etkili INR düzeyine ra¤men doku-faktörünün bafllatt›¤› koagulasyonu göstermek önemlidir.
Benzer INR’ye ra¤men bu hastalarda doku-faktörü taraf›ndan
oluflturulabilen koagulasyon efli¤i farkl› olabilir. Bu durum özellikle damar anamolilerinde kanama riskini art›rabilir.
• Bu hastalarda Doku-Faktörüne Kan›n cevaplar›; Trombin teflekkülü, trombosit aktivasyonu, Fibrinopeptid A sal›m› ve Fibrin
teflekkülü INR ölçümü ile öngörülemeyebilir (Circulation 2001;
104:2311-2317).
Yüksek INR düzeyinde yaklafl›m:
INR düzeyi ile kanama riski aras›nda yak›n iliflki bulunmaktad›r. INR 4’ü afl›nca kanama riski artmaktad›r ve >5’de h›zla risk
yükselmektedir. Bu durumda;
1. Warfarin önce durdurulmal›d›r,
2. Vitamin-K1 verilmelidir (en az 10 mg),
3. Taze plazma veya konsantre Protrombin infüzyonu yap›lmal›d›r (h›zl› yan›ta ihtiyaç oluyorsa).
Bu yaklafl›mlar›n seçimi klinik duruma göre belirlenmelidir.
Warfarin kesildikten günler sonra (2-3 günde Warfarin durdurulduktan 4-5 gün sonra) normal düzeye ulaflmaktad›r. VitaminK1 uygulanmas›ndan sonra INR 24 saat içerisinde düflmektedir.
• Vitamin-K1 intravenöz oral ve subkutanm kullan›labilir. ‹ntravenöz uygulama daha h›zl› etkili olmas›na karfl›l›k nadiren anaflaktik reaksiyonlara neden olabilir. Subkutan uygulama geç etkilidir. Oral kullan›m avantajl›d›r.
1212
INR’si fazla uzam›fllarda Vitamin-K1 1-2.5 mg/gün-oral, Warfarinin kesilmesi ile 24 saat içerisinde INR <5 düzeyine ulaflmaktad›r.
Vitamin-K kullan›lanlarda tekrar Warfarin bafllanmas›nda bir
süre warfarin rezistans› görülmektedir.
Warfarin kullan›m› ile ilgili ACCP (American
College of Chest Physician) önerileri
(Circulation 2003;107:1692-1711):
1. INR tedavi edicidüzeyde fakat <5 ise hastada klinik olarak
anlaml› kanama geliflmemektedir. Cerrahi giriflim için h›zl›
INR düflürme yaklafl›m›na gerek yoktur. Dozun düflürülmesi
veya sonraki dozun atlanmas› ile INR istenilen düzeye düflebilir. Difl çekimi Warfarin kesilmeden Traneksamik asid, Epsilon-Aminokaproik asid a¤›z çalkalanabilir.
2. INR 5-9 aras›nda ise ve hasta kanam›yor ise ve kanama predispozusyonu riskfaktörleribulunmuyor ise sonraki 1-2 doz
atlanabilirve Warfarin daha düflük dozda INR tedavi edici düzeye gelene kadar devam edilmelidir. Bu yaklafl›ma alternatif olaraksonraki doz atlan›r ve yerine 1-2,5 mg Vitamin-K1
oral olarak verilebilir. Bu yaklafl›m; hastada kanama riski bulunuyorsa uygulanmal›d›r.
3. INR’nin h›zla normala döndürülmesi hemen cerrahi giriflim
veya difl çekimi için gerekebilir. Vitamin-K1 oral olarak 2-5
mg verilmelidir buflekilde INR 24 saat içerisinde düflmektedir. fiayet 24 saatte INR yüksek kalm›fl ise ilave 1-2 mg ekleme doz verilebilir.
1213
4. INR>9 ve klinik olarak anlaml› kanama meydana gelmemiflse Vitamin-K1 3-5 mg oral verilmelidir. 24-48 saat içerisinde
InR düflmektedir. INR s›k› olarak takip edilmelidir ve flayet
düflmemiflse Vitamin –K1 tekrarlanmal›d›r.
5. Warfarin fazlal›¤›na ba¤l› (INR >20) ciddi kanama durumunda antikoagulasyonun h›zla normale döndürülmesi için Vitamin-K1 yavafl intravenöz infüzyon (10 mg) fleklinde uygulanmal›d›r. Ayr›ca klinik duruma göred taze plazma ve konsantre Protrombin infüzyonlar› ile desteklenebilir. Ayr›ca 12 saat
ara ile vitamin-K1 verilesi gerekebilir.
6. Hayat› tehdit eden kanamalarda protrombin kompleksi tedavisi ve birlikte 10 mg vitamin-K1 (yavafl infuzyon) uygulanmal›d›r. Bu tedavi istenilen INR düzeyine ulafl›lana kadar tekrarlanmal›d›r.
Ancak yüksek dozlarda Vitamin-K1 kullan›lm›fl ise tekrar
Warfarin baflland›¤›nda birlikte Heparin istenilen INR sa¤lanana kadar devam ettirilmelidir.
ANT‹OKS‹DANLAR18,22
Epidemiyolojik çal›flmalar ya¤da-eriyen Antioksidan-vitaminlerin (Beta-karoten, Vitamin-E) artm›fl al›m›n›nda STEM‹ dahil kardiyovasküler olaylar›n azald›¤› görülmüfltür.
• Yak›n zamanda Vitamin-E ile yap›lan plasebo kontrollu randomize çal›flmada gösterilmifl KAH’l› hastalarda non-fatal M‹ riski
1214
rölatif olarak %77 düflmüfltür, kardiyovasküler ölümler ve total
mortaliteye ise etkisi olmam›flt›r (Lancet 1996;347:781-6). Ancak
bu çal›flmada dikkate al›nman›n yorumunu güçlefltiren hususlar;
çal›flma ortas›ndaki Vitamin-E dozundaki de¤ifliklik ve Vitamin-E
alanlardaki Beta-bloker kullan›m›ndaki dengesizlik.
• Postmenapozal kad›nlarda yap›lan prospektif araflt›rmada Diyette Vitamin-E al›m›n›n art›fl› (Vitamin-E deste¤i/yüklemesi ile
de¤il) kardiyovasküler riski azaltm›flt›r. Randomize bir çal›flmada
M‹ ‘den kurtulanlarda 3 ay sonra Vitamin-E; 300 mg/gün, veya n3 poli-ansatüre ya¤ asidleri; 1 gr/gün, veya herikisinide/hiçbirini
alanlardave almayanlarda 3.5 y›lda n-3 polian-satüre ya¤ asidleri
ile Primer sonlanma noktas› (ölüm, nonfatal M‹, veya inme) riski
rölatif olarak %10 azalm›flt›r. Vitamin-E alanlarda ayni etki görülmemifltir.
Sonuçta; STEM‹’den sonra n-3 poli-ansatüre ya¤ asidlerinin diyette al›nmas›n›n klinik faydas› olabilir (Lancet 1999;354:447-55).
Vitamin-E’nin bu çal›flmada faydas› gösterilememifltir.
• Beta-karotenin ise birkaç selektif çal›flada Kardiyovasküler
(KV) hastal›¤a inand›r›c› faydas› bulunamamam›flt›r. Buna karfl›l›k
baz› çal›flmalarda Beta-karoten tedavisi ile akci¤er kanseri artt›¤›
bildirilmifltir.
• Suda-eriyen enzimatik antioksidanlar›n kardiyovasküler hastal›kta kullan›m›n› destekleyen kan›tlar da oldukça azd›r (Tablo
10). Bir çal›flmada Vitamin-C yüklenmesi ile KV riskin azald›¤›
düflünülmüfltür, büyük bölümü epidemiyolojik olan çal›flmalarda
ise faydas› bulunamam›flt›r.
STEM‹’de rutin Vitamin-C kullan›m› önerilmemektedir.
•
•
•
•
• 400 IU vitamin E
•
•
•
•
HATS
HOPE
HPS
VEAPS
• 300 mg vitamin E n3
PUFA (bal›k ya¤›)
GISSI Prevention
600 mg vitamin E
250 mg vitamin C
20 mg b-karoten
400 IU vitamin E
800 IV vitamin E
1000 mg vitamin C
25 mg b-koroten
100 mcg selenyum
ANT‹OKS‹DAN TEDAV‹
ÇALIfiMA
Vitamin kaoten intima-mediya kal›nl›¤›n›
azaltmam›flt›r
Major kardiyovasküler olaylar benzer
(%22.6, 22.7)
Sekonder kardiyovasküler sonuçlar veya her
sebepten ölüm farkl› bulunmam›flt›r
Klinik sonlanma noktas› plasebo ile %24,
antioksidanlar ile %21 (ölüm, inme, nonfatal M‹,
revaskülarite olan iskemi)
Bal›k ya¤› ile primer sonlanma noktas› anlams›z
%10 azalm›flt›r. Toplanm›fl sonlanma noktas›na
E vitamini etkin olmad› (ölüm, M‹, inme)
SONUÇLAR
Tablo 10: Seçilmifl kardiyovasküler çal›flmalarda antioksidan tedavinin etkilerinin evolusyonu.
1215
1216
Antioksidan vitaminler ile yap›lan toplum ve epidemiyolojik
çal›flmalarda baz› mikro-besinlerin KVH (Kardiyo Vasküler Hastal›k) riskine faydal› etkileri olabilece¤i görülmüfltür (Vitamin-E,
Vitamin-C ve b-Karoten).
Yak›n zaman öncesindeki epidemiyolojik ve populasyon al›flmalara uygun olarak in vitro araflt›rmalarda aterosklerotik pla¤›n gelifliminde oksidatif sürecin rolü belirtilmifltir. Aterosklerotik
sürecin alt›nda arter duvar›ndaki proaterojenik ve protrombotik
oksidatif olaylar antioksidanlar taraf›ndan inhibe edilebilmifltir.
Buna ba¤l› 1999-y›l›ndaki k›lavuzlarda antioksidandan zengin sebze, meyvelerin diyette tüketiminin art›r›lmas› önerilmifltir
(Circulation 1999;99:591-595). Geçmifl 5 y›lda kontrollu çal›flmalarda antioksidan vitamin ve mineral deste¤inin KVH riski
üzerindeki etkileri araflt›r›lm›flt›r.
Sonuçta; bilimsel olarak CVH riskini azaltmak için antioksidan-vitamin deste¤i kullan›lmas› konusunda fikir birli¤ine var›lamam›flt›r (Circulation 2004;110:637-641).
Antioksidanlar;
S›n›f III:
Vitamin-E ve/veya Vitamin-C gibi antioksidan yüklemesi KV
hastal›¤› önlemek için STEM‹’den iyileflenlere verilmemelidir.
1217
POST-M‹ HASTALARDA;
R‹SK AZALTILMASINDA YAKLAfiIM:
Yüksek-riskli hastalarda M‹’den korunma için detayl› yaklafl›mkifliye göre biçimlendirilmelidir.
National Inst›tutes of Health (NIH) taraf›ndan gelifltirilen görüfle göre (Cardiol Rev 2001;9:96-105,/JACC 1999;33:2092-2197):
KARD‹YOVASKÜLER R‹SK TEDAV‹S‹’N‹N;
ABCDE’si:
fi A: Antikoagulan/Antitrombosit Ajanlar (-Aspirin, Klopidogrel,
Warfarin).
ACE-‹nhibisyonu (-Hope çal›flmas› esaslar›na göre).
fi B: Kan Bas›nc› (normal < 130/95 mm Hg; flayet > 1 gr proteinüri varsa, < 125/75 mm Hg).
Beta-blokaj (özellikle Post-Mi düflmüfl SVEF, veya uyar›labilir iskemi).
fi C: Kolesterol optimal LDL < 100 mg/dL, normal Trigliserid <
%150 mg/dL, HDL > 40 mg/dL.
Sigaran›n b›rak›lmas› (-Nikotin yerine koyulmas›; yavafl ve
düflük doz sal›ml› nikotinli yama, sak›z, sprey Bupropion, dan›flmanl›k).
fi D: Diyet/vücut a¤›rl›¤› (Normal Vücut-Kitle-‹ndeksi < 25, satüre edilmifl ya¤lar›n azalt›lmas›, meyvelerin, sebzelerin, suda eriyebilen liflerin art›r›lmas›).
Diyabet/glisemik kontrol (-normal açl›k kan flekeri < 110
mg/dL, HbA1C < %7).
1218
fi E: Egzerisiz (-k›sa aktivite 30 dakika/günde, haftan›n büyük
bölümünde günlük, egserisiz testi sonuçlar› dikkate al›nmal›).
Hastan›n ve aile bireylerinin e¤itilmesi, psikososyal destek
sa¤lanmas› Ejeksiyon Fraksiyonu (-düflük ise; ≤0.40 aCE-‹/ARB,
Spironolakton, b-blokerler).
D‹YABET‹KLER’DE;
R‹SK AZALTILMASININ HEDEFLER‹11,17,19,20,23:
Kardiyovasküler hastal›k Diyabetiklerde morbidite ve mortalitenin önde gelen sebebidir.
• 1998 y›l›nda temel bir çal›flmada bilinen KAH’› bulunmayan
diyabetik hastalarda, 7 y›lda KAH prognozu geçmiflte M‹ geçirmifl
nondiyabetik hastalar›nkine benzer bulunmufltur (N Engl J Med
1998;339:229.).
Bu çal›flman›n önemli sonucu; ‹sbat edilmifl Diyabet koroner
Hastal›¤a eflde¤er bulunmufltur.
ED‹TÖR
Diyabetiklerde, LDL-kolesterol (LDL-K), Trigliserid (TG) ve Kan Bas›nc› (KB) ve kan flekerinin hedef de¤erlerine olabildi¤ince agressif
flekilde hastan›n tolere edebilece¤i en düflük düzeylere ulafl›lmal›d›r.
1219
A. Lipid Yaklafl›m›:
Diyabetiklerde Statin tedavisinin faydas› iyi gösterilmifltir. Tüm
Diyabetikler için ATP-III k›lavuzunda tavsiye edilen hedef LDL-K
< 100 mg/dL’dir (JAMA 2001;285:2486-97). Yeni yay›nlanan TIMI22’de LDL-K<70 mg/DL ile hsCRP<2 mg; özellikle diyabetlilerde
maksimum fayda sa¤lad›.
• HPS çal›flmas›nda Vasküler olay riski 20,000 hastan›n Diyabetik olan yaklafl›k %20-25’i (5,693) 5 y›ll›k takipte 40 mg Simvastatin ile Vasküler olay geliflme riski rölatif %19 azalm›flt›r (Lancet
2003;361:2005-16).
• Mutlak risk azalmas› ise %4.9 bulunmufltur. Anlam›: 1 major Vasküler olay›n önlenebilmesi için sadece 20 Diyabeti¤in tedavi edilmesi yeterlidir. Simvastatinin faydas›n›n sa¤lanabilmesi
için; LDL-K için herhangi bir bafllang›ç eflik düzeyine gerek yoktur. ‹nisiyal LDL-K<100 mg/dL hastalarda Simvastatin yaklafl›k
%25 rölatif risk azalmas› gerçeklefltirmifltir.
B. Kan Bas›nc›na Yaklafl›m:
Diyabetik hastalar›n teflhis edildiklerinde yaklafl›k %40’›nda
Hipertansiyon saptanm›flt›r (Br Med J 2000;321/7258:412-419).
Bu hastalarda; KAH riski, periferik arteriyel risk, inme, nefropati ve retinopati komplikasyonlar› belirgin olarak artm›flt›r (Ann
Epidemiol 2000;10/6:380-88). JNC-VI’da Diyabetik ve Hipertansiyonun herikisinde de 1997’den beri önerilen hedef;130/85 mm
Hg olmufltur (Arch Intern Med 1997;2157/21: 2143-46).
Ancak çal›flmalar KB (kan bas›nc›) daha fazla düflürülmesinin faydas›n› göstermifltir.
• HOT çal›flmas›nda diyastolik KB’de hedef £ 80 mm Hg al›n-
1220
m›fl olup böylece kardiyovasküler olaylar›n riski, £ 90 mm Hg hedef al›nanlara göre rölatif %50 azalm›flt›r (Lancet 1998; 351:
1755-62).
• UKPDS çal›flmas›nda ortalama KB’de ker %10 düflüfl ile M‹
%11, ölüm oran› ise %15 azalm›flt›r. Sistolik KB < 120 mm Hg
olanlarda risk en düflük düzeyde bulunmufltur (Br Med J 2000;
321/7258:412-19).
HOT ve UKPDS çal›flmalar›ndaki kan›tlara göre; KB 120/80
mm Hg 130/80 mm Hg’ye (National Kidney Faundation tavsiyesi) göre daha uygun hedef önerilebilir (Am J Kidney Dis 2000;
36/3:646-61).
• HOPE çal›flmas›nda, Ramipril ile tedavi edilen Diyabetiklerde ACE-‹’lerin kardiyovasküler faydalar› gösterilmifltir. 4.5 y›lda
ölüm riski %24, M‹ riski %22, ‹nme ise %33 azalm›flt›r (Lancet
2000; 355:253-262).
• SECURE çal›flmas›nda ise Ramipril ve Vitamin-E ile Karotisteki ultrasomnografik de¤ifliklikler araflt›r›lm›flt›r.
HOPE’nin altgrup çal›flmas›nda Ramipril ile doza ba¤›ml› Karotis aterosklerozunun progresyonunda B-Mod ultrasonografide
azalma saptanm›flt›r (Circulation 2001;103/7: 919-925).
• L‹FE hipertansiyon çal›flmas›, ARB (anjiyotensin reseptör blokeri) Losartan’›n Beta-bloker Atenolol’un etkinli¤inden daha üstün oldu¤unu (kardiyovasküler olaylar ile) kan›tlamak için yap›lm›flt›r (Lancet 2002;359:1004-1010). Diyabet, hipertansiyon SV
hipertrofi içeren altgrupta ‹nsüline-ba¤›ml› Diyabet sonlanma
noktas› Losartan ile azalm›flt›r (RENAAL).
INT’de ise ‹rbesartan ile Diyabetiklerde son-evre renal hastal›k
1221
geliflimi anlaml› olarak azalm›flt›r (anlaml› proteinüri, hafif-orta
bazal renal disfonksiyonu olan diyabetiklerde), (N Engl J Med
2001;345:861-869./N Engl J Med 2001;345:870-878).
• ALLHAT çal›flmas›nda %36’s› Diyabetik olan hastalarda tedavinin Vasküler komplikasyonlar› önlemede ACE-‹’lerden daha
üstün oldu¤u hipotezi araflt›r›lm›flt›r. Tiyazid Klortalidon ACE-‹
Lisinoprilden daha üstün bulunmufltur (kardiyovasküler sonlanma noktalar›nda). Ancak bu çal›flmada hedef KB tayin edilmemifltir (JAMA 002;288/23:2981-2997).
C. Kan glikoz’una Yaklafl›m:
Kötü glisemik kontrol KAH’›n risk faktörüdür.
S›k› glisemi kontrolunun KAH riskini azalt›¤›n› gösteren tart›flmas›z çal›flmalar bildirilmifltir. UKPDS çal›flmas›nda randomize
olarak Metformin verilen hastalarda total mortalitenin standart tedaviye göre %46 azald›¤› bulunmufltur. Metformin ayr›ca standart
tedavi rejimine göre M‹ riskini rölatif olarak %30 düflürmüfltür
(Lancet 1998;352:854-865). Yak›n zamandaki bir çal›flmada (kontrol ve komplikasyon çal›flmas›nda) yo¤un tedavi grubunda standart tedaviye göre karotis intima-media kal›nl›¤›n›n progresyonu
anlaml› olarak daha az olmufltur (N Engl J Med 2003;348:22942303).
Mikrovasküler komplikasyonlar yo¤un glikoz kontrolunda
azalm›flt›r. Ancak fayda için daha düflük glikoz efli¤i bildirilmemifltir. ACC- Endokrinologlar›n önerisine göre; Diyabetiklerde Glisemik kontrol ve tedavisinin hedefi: Hemoglobin A1C <
%6.5 olmal›d›r.
• ‹nsülin rezistans›, Hipertansiyon, dislipidemi ve obeziteyi ih-
1222
tiva eden Metabolik Sendrom Tip-2 Diyabette KAH riskini art›rmaktad›r (Diabetologia 2001;44:1148-1154). Metabolik Sendromda Tiyazolidinler kardiyak riski azaltm›flt›r (N Engl J Med 2004;
351:110-18).
• Tiyazolidinler (Piyoglitazon, Rosiglitazon) Diyabetiklerde hiperglisemi tedavisinde yayg›n olarak kullan›lmaktad›r. Bu ajanlar
periferik ‹nsülin-sensitizerleridir (insülin hassasiyetini artt›r›rlar).
Lipoprotein metabolizmas›na pozitif etkileri bulunmaktad›r. Rosiglitazon ve Piyoglitazonun lipid düzeylerine etkilerini karfl›laflt›ran randomize çal›flmada. Lipid düzeylerindeki olumlu düzelme
sadece Piyoglitazon ile görülmüfltür (Diabetes Care 2002;25:708711). Tiyazolidinler ayr›ca vasküler endotelde olumlu de¤ifliklikler meydana getirmektedirler. Proaterojenik makrofajlarda sitokin
üretimi azaltmaktad›r ve olas› kan›ntrombojenitesini daha fazla
azaltmaktad›rlar.
Metformin ise Tip-II Diyabette en s›k kullan›lan ajand›r, ‹nsülin rezistans›n› düflürmekte, protrombotik faktör aktivitesini inhibe etmekte, ‹nsülin ve ‹nsülin-rezistans non-diyabetik hastalarda
Lipoprotein metabolizmas›n› art›rmaktad›r. Ayr›ca Metformin ve
Tiyazolidin Siglitazonun herikisi de ‹nterlökin-8 (-aterogenezde
etkili sitokin) üretimini azaltmaktad›r. Günümüzde, Diyabetiklerde glisemik kontrolu sa¤lamak için klinikte Metformin ve Tiyazolidinler primer olarak tüketilmektedirler. Nondiyabetiklerde ise
Metabolik sendromun teflhis edilmesi ve bunlar›n yo¤un risk azalt›lmas› önemlidir.
• Kan glikoz düzeyi hastanedeki ve uzun-dönemdeki gelecekteki prognozun ba¤›ms›z öngörenidir (yeni kardiyovasklüler olaylar ve mortalite). AM‹’de geliflte sadece bir defa glikoz düzeyinin
1223
ölçülmesi prognoz ve sonuçlar› hakk›nda baz› bilgiler vermektedir (JACC 1995;26:57-65). Kan glikozunu normallefltirmek için agressif tedavi (N Engl J Med 2001; 345:1359-67) anormal glikometabolik durumun etkisini azaltmakta ve prognostik etkisini yok etmektedir (D‹GAM‹ sonuçlar›).
• ECLA-GIK çal›flmas›nda; yüksek-doz GIK infüzyonun (%25
glikoz, ‹nsülin 50 U/l, potasyum 80 meq/l) <12 saatte gelen akut
STEM‹’de (%74 Tromboliz, %9 PKG) 30 gündemortaliteyi düflükdoza göre azaltabilece¤i bildirilmifltir (JAMA 2005;293:437-46).
ED‹TÖR
a. Diyabetiklerde; LDL-Kolesterol daha Aterojenik, Trombositler daha Trombojenik, Ateroskleroz ise daha yayg›n ve fliddetlidir.
b. Diyabetiklerde Sekonder-korunma prensibi; Glisemi kontrolu daha s›k›, LDL-kolesterol, Kan-bas›nc› mümkün oladu¤u kadar düflürülmeli, trombosit-‹nhibisyonu daha komplet ve güçlü olmal›d›r.
“Diyabetik hastalarda risk faktörlerinin agressif olarak
(akut olarak;h›zl› ve fliddetli) düflürülmesini önermekteyiz.”
• Kesin hedef ise süratle geliflmektedir, LDL-K ATP-III’e göre<100
mg/dL, (<70 mg/dL + hsCRP<%2 mg), LDL-K bafllang›çta<100
mg/dL olan Diyabetiklerde hedef LDL-K daha düflük olmal›d›r (<5070 mg/dL) (Lancet 2003; 361: 2005-2016).
Hasta tolere edebilirse Kan-Bas›nc›≤120/80 mm Hg’ye kademeli
olarak düflürülmelidir (JNC-VI, HOT, UKPDS çal›flmalar›,-Br Med J
2000;321/7258:412-19).
• Yeni görüfle göre uzun dönem optimal mikrovasküler risk azalt›lmas› için glisemik kontrolle hedef Hemoglobin A1C düzeyi < %6.5
olmal›d›r.
*Özellikle dikkat edilmesi gereken husus: Tip-2 Diyabetiklerin
yaklafl›k %60’›nda HbA1C düzeyi <%7 mg/dL’ye indirilememifltir.
%60’da da hipertansiyon ve hiperlipidemi ise yetersiz tedavi edilmektedir (Diabetes Care 2000;23/6: 754-758).
1224
ED‹TÖR; SORU-CEVAPLAR
1. Tedaviye bafllama için LDL-K efli¤i?;
Klasik çal›flmalar 4S ve CARE’de LDL-K< 120 mg/dL’’de Statinlerin (Pravastatin, Simvastatin) faydas› bildirilmifltir. Faydan›n daha
düflük LDL-K düzeylerinde de devam etti¤i görülmüfltür (< 100
mg/dL). AM‹’de geliflte açl›k LDL-K 70-100 mg/dL-akut statin indikasyonu olabilir.
TNT çal›flmas›nda LDL-K< 75 mg/dL hastalarda Statin tedavisinin stabil koroner arter hastalar›nda kardiyovasküler olaylar› önlemeye devam etti¤i bildirilmifltir (2005 ACC kongresi, Orlando).
2. Daha fazla düflürülmüfl LDL-K daha iyimidir?;
Yak›n zamanda sonuçlar› aç›klanan çal›flmalara göre (IDEAL,
TIMI-22, TNT), hedeflenmifl LDL-K de¤erinin daha fazla düflürülmesinin ilave faydas› oldu¤u görüflünü desteklemifltir.
TNT’de stabil koroner arter hastalar›nda 80 mg atorvastatin ile
(ortalama LDL-K; 77 mg/dL) yo¤un Lipid-düflürücü tedavi 10 mg
Atorvastatin ile (ortalama LDL-K; 101 mg/dL) sa¤lanan klinik faydan›n ötesinde faydal› olmufltur. Ancak karaci¤er Transaminazlar›nda
yükselme insidensi daha s›k (N Engl J Med 2005;352:1425-435).
meydana gelmifltir. TIMI-22’de maksimum fayda LDL-K<%70 mg
ve hsCRP<%2 mg.
NCEP-III’de bu stratejide dikkat edilmesi gereken di¤er önemli
parametre özellikle Diyabetiklerde, Metabolik Sendrom hastalar›nda HDL-K al›nm›flt›r. Apo-B’ninde tedavide hedef al›nmas› tavsiye
edilmektedir, özellikle total Apo-B dolafl›mdaki aterojenik partiküllerin en iyi göstergesidir. Hs-CRP ise LDL-K’nin aterojenik potansiyeli ile uyumludur. Statin tedavisinden sonra LDL-K düzeyi düflmeden
koroner olaylar›n daha erken azalmas›n›n sebebi; hs-CRP’nin tedavinin birinci haftas›nda düflmesi ve beflinci gününde ise buna ba¤l›
endotel fonksiyonlar›n›n düzelmesi ile izah edilmektedir (Hipotez:
Akut koroner sendromlarda LDL-K düzeyinden ba¤›ms›z ilk 5 günde Statin tedavisinin bafllanmas›.
• Statinlerin antiinflamatuvar antilipemik etkilerine göre daha h›zl› oluflmakta ve bu etki statin kesildikten sonra daha h›zl› kaybolmaktad›r.
3. Takipte Lipid ölçümleri ‹ndike veya gerekli mi?;
ATP-III görüflüne göre Dislipidemide önerilen hedeflenen yaklafl›mda; hastan›n bafllang›çtaki bazal parametrelerinden Dislipidemi-
1225
nin sekonder sebepleri ve birlikte bulunan de¤iflkenlerin d›fllanmas› ile karar verilmektedir (lipid profilini de¤ifltiren; diyet, sigara içicili¤i, alkol al›m›).
M‹RACL çal›flmas›nda Akut Koroner Sendromlu hastalarda 2496 saatte erken bafllanan plaseboya karfl› 80 mg Atorvastatinin etkisi de¤erlendirilmifltir (JAMA 2001;285:1711-18). Çal›flmada koroner olaylar %16 azalm›flt›r. Faydan›n büyük bölümünü anginan›n
kötüleflmesi ile hastaneye yat›fl›n azalmas› meydana getirmifltir.
Çal›flmada hastaneden ç›k›fltan önce bafllanan yüksek-doz Atorvastatinin kardiyak olaylar› k›sa dönemde azaltt›¤› ve ayr›ca bu
stratejinin güvenilir oldu¤u bildirilmifltir.
HPS’de, 5 y›l günde tek doz 40 mg Simvastatin verilmifltir. Takip
süresinde görülen yan etkiler Plaseboya yak›n bulunmufltur. LDLK< 100 mg/dL hastalarda istenmeyen etkiler bulunmam›flt›r.
• Sonuç; Yüksek-riskli hastalarda tedavinin bafllamas›ndan önceki
bazal lipid de¤erleri belirleyicimidir (?) veya tedavi daha sonra titre
edilebilirmi (?), takipte lipit profili ölçümleri ne s›kl›kta ve handi lipid
parametrelerine (direk LDL-K, lipid profili, ApoB) bak›lmal›d›r (?),
hedeflenen LDL-K düzeylerin Yüksek-risk kategorisi için anlam›
varm›d›r (?).
Bu sorular›n büyük bölümü klinik çal›flmalarda hiçbir zaman cevapland›r›lamayabilir.
• NCEP-III önerilerindeki; bak›m›n minimum standartlar›:
a. Mortaliteyi düflürdü¤ü ve güvenilirli¤i kan›tlanm›fl 40 mg/dL
Simvastatine eflde¤er Statinin kullan›lan en-yüksek dozu; tecrübeli ellerde Simvastatin 80 mg, Atorvastatin 80 mg, Rosuvastatin 80 mg (?), Pravastatin 80 mg’›n›n etkili ve güvenilir oldu¤u kan›tlanm›flt›r.
b. -Doz art›r›ld›kça Miyozit ve Rabdomiyoliz riski yükselmektedir,
< 2 hasta/milyon hasta. Karfl›laflt›r›ld›¤›nda, bu kategoride major kardiyovasküler olay riski, > %20/10 y›l veya 20,000 milyon; risk-fayda oran› yüksek-risk hastalar›nda Statin kullan›lmas› lehinedir.
c. -Sonuç olarak 40 mg/gün Simvastatine eflde¤er dozda Statin
tedaviye bafllamak için güvenilirdir.
d. -6-12 hafta sonra LDL-K< 100 mg’ya göre dozun titre edilmesi uygundur. LDL-K’nin Güvenilir daha düflük s›n›r düzeyi bildirilmemifltir.
1226
4. C-Reaktif Proteyin ölçülmelimidir, koroner olaylar› tetikleyici yükselmifl düzeyi ne olmal›d›r?;
CRP inflamatuvar uyar›ya karfl› cevap olarak karaci¤erde oluflsan inflamatuvar cevapt›r. Prospektif çal›flmalarda ise hs-CRP
(high sensivity,-yüksek duyarl› CRP), ba¤›ms›z kardiyovasküler
riskfaktörü ve LDL-K’den daha üstün risk öngörücü bulunmufltur.
Statinler s›n›f-etkileri ile hs-CRP’yi düflürmektedir (Hedef<%2 mg).
Önemli nokta: yükselmifl hs-CRP hastalarda Statinden fayda,
LDL-K düflük bulunmas›na ra¤men görülmektedir (N Engl J Med
2001;344:1959-1965).
Günümüzde; kardiyovasküler hastal›k riskinden korunmak için
rutin hs-CRP tayini tavsiye edilmekte/veya karfl› ç›k›lmaktad›r. Yüksek-riskli kiflilerde Statin ile tevavide kuvvetle önerilmektedir. Ancak
hs-CRP halen en fazla orta-risk kategorisindeki hastalarda bak›lmaktad›r. Bu kategoride günümüzdeki risk öngörme stratejileri kesin olmayabilir (özellikle metabolik sendrom).
• PROVE-IT ve TIMI-22 çal›flmalar›n›n sonuçlar›na göre; akut koroner sendromlarda Statin tedavisi ile ikili hedefe ulafl›lan hastalarda
(LDL-K<70 mg/dL ve hsCRP< 2 mg/l) reM‹ insidensini %28 azalm›flt›r (Bölüm 4). Bu hedeflere ulafl›lan hastalarda hangi Statin kullan›l›rsa kullan›ls›n (80 mg Atorvastatin veya 40 mg Pravastatin)
uzun dönemde en iyi yaflam beklemntisi sa¤lanm›flt›r (JACC 2005;
45:1644-48).
* hsCRP <1 mg/l ile LDL-K< 70 mg/dL olan hastalarda daha fazla
yaflam beklentisi faydas› elde edilmifltir. Bu çok-düflük düzeyde
hsCRP’ye Pravastatin 40 mg ile %5.98, Atorvastatin 80 mg ile
%26.1 s›kl›kta ulafl›labilmifltir.
ED‹TÖR
Sonuçlar›n de¤erlendirmeleri;
1. Statin tedavisinin dozu azalt›ld›ktan sonra hsCRP düzeyinin
uzun-dönemde stabil kalmas› LDL-K stabilitesi kadar çok önemlidir.
1227
2. Post-akut koroner sendromlarda agressif sekonder korunma
program› hs CRP’ye olumlu katk›s›ndan dolay› süresiz devam
ettirilmelidir; statin tedavisine ilave sigaray› b›rakmak, zay›flama,
egserisiz.
3. hsCRP’nin düflmesi ile kardiyovasküler olaylarda sa¤lanan fayda LDL-K düflmesine göre daha erken meydana gelmektedir.
4. Ezetimibe, Fibratlar, Gemfibrozil hsCRP’yi de düflüren di¤er lipid-düflürücülerdir. Ancak bunlar›n Statinler ile kombine edilmeleri ile hsCRP’yi tek bafllar›na sa¤lad›klar› düflüfle göre LDL-K
gibi daha fazla azalmaktad›r (Circulation 2003;107:2409-15).
5. Düflük HDL-K hastalarda uygun tedavi ne olmal›d›r?;
ATP-III ‘de tan›mlanan düflük HDL-K’nin tedavisi halen biraz
tart›flmal›d›r. Fibrik asit derivesi Gemfibrozil, HDL-K’ye etkisinden ba¤›ms›z olarak kardiyak olaylar› azaltm›flt›r.
HATS çal›flmas›nda (N Engl J Med 2001;345:1583-1592),
anjiyografik olarak gösterilmifl Koroner Arter Hastalar›nda (HDLK<35 mg/dL) 3 y›l tedaviden sonra (Simvastatin; 10-20 mg tekbafl›na, Niyasinle antioksidanla birlikte/veya de¤il) Simvastatin/Niyasin kombinasyonu HDL-K’yi %26 yükseltmifltir ve major
kardiyovasküler olaylar› ise anlaml› olarak daha fazla azaltm›flt›r.
HPS’de, LDL-K< 100 mg/dL 40 mg/gün Simvastatin bazal
LDL-K daha yüksek olan kiflilerdekine benzer flekilde faydal› olmufltur. Yüksek-riskli grubunun bu alt-basama¤›nda günümüz
kan›tlar›na göre; yüksek doz Statin indikedir (40 mg/gün Statine
eflde¤er), düflük doz Statin ile birlikte Niyasin (2-4 gr/gün), ve
Gemfibrozil (1200 mg/gün) uygun seçenekler olabilir.
Bütün Fibratlarda kardiyoprotektif etkinin eflit oldu¤u halen
belirlenememifltir.
6. HDL-K yükselmesinin, kardiyovasküler korunmada faydal› oldu¤unu gösteren kan›t varm›d›r, HDL-K korunmada hedef olmal›m›d›r?;
Çal›flma verilerin dikkatle yap›lan istatistiksel analizlerinde
KDL-K’nin Aterosklerotik klinik sonuçlar› ba¤›ms›z olarak etkile-
1228
di¤i bulunmufltur (düflük HDL-K çal›flmaya al›nma kriterlerine
gören yap›lan; BIP, DAIS, HATS çal›flmalar›). Statinler, plasebo
ve Fibratlar ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda HDL-K düzeyini %5-10 yükseltmifltir. Fibratlar ile al›nan sonuçlar ise daha az uyumlu olmufltur, sadece Gemfibrozil ve Simvastatin (4S’de) HDL’yi yükseltirken kardiyovasküler olaylar› azaltm›flt›r. Düzeltilmifl çokluregresyon analizinde bu iliflki istatistiksel olarak anlaml› bulunmufltur.
NCEP ATP-III’de HDL-K; (Risk faktörü kategorisinde)<40
mg/dL olarak belirlenmifltir.
Farmakolojik tedavinin d›fl›nda, bunun yan etkilerininde dikkate al›nmas› ile HDL-K’yi yükselten ve kendi süreçleri içerisinde kardiyovasküler olaylar› önleyen yaflam-flekli de¤ifliklikleri,
non-farmakolojik stratejiler; sigaray› b›rakma, uygun diyet, zay›flama, egserisiz, ve hafif alkol al›m› (Tablo 6).
7. Kombinasyon Tedavisi;
Ciddi Dislipidemi, yüksek-doz tekli tedaviyle intolerans geliflmesine ra¤men istenilen hedef de¤erlere ulafl›lamad› ise Kombinasyon tedavisi (bir veya daha fazla lipid düflürücü ajan) verilmelidir.
a. Familyal Hiperkolesterinemideki gibi LDL-K’de ciddi elevasyon bulunuyorsa; safra asidlerini ba¤layan asidlerin ilavesi
(Kolestipol veya Kolestiramin) veya Ezetimibe (intestinal kolesterol inhibitörü). Bu strateji ile LDL-K’de belirgin düflüfl sa¤lanabilir (≥ %60).
b. devaml› Hipertrigliseridemi ile özellikle birlikte düflük LDLK bulunmas› Statin/Fibrat kombinasyonuna iyi cevap vermektedir. Ancak bu kombinasyonun faydas› randomize çal›flmalarda
henüz araflt›r›lmam›flt›r (fayda/toksisite potansiyeli).
c. Statinler ve Niyasin kombinasyonu, Küçük çal›flmalarda
deneyimli ellerde kullan›lan bu kombinasyon oldukça faydal› bulunmufltur.
d. ‹ntestinol-Sterol absorbsiyonunun selektif inhibitörleri ile ilgili geliflmeler Lipoproteyin bozukluklar›n›n tedavisinde anlaml›
ilerleme sa¤lam›flt›r.
1229
Bu amaçla günümüzde kulllan›m› kabul edilen birinci ajan; Ezetimibe. Moleküler düzeyde etkisinin kesin mekanizmas› tamamen anlafl›lamam›flt›r, ancak ilaç selrektif olarak intestinal
epitelyal hücreler taraf›ndan selektif olarak al›nmas›n› önlemektedir.
LDL-K düzeyi yükselmifl hastalarda indikedir. Düflük dozda
Statin ile kombinasyonu LDL-K’yi %55-60 düflürmektedir, etki,
yüksek-maksimal doz Statininkine yak›nd›r.
EASE çal›flmas›nda devam eden Statin tedavisine Ezetimibe
(10 mg/gün) ilave edilmifltir bu kombinasyon ile 6 haftada hedef
LDL-K düzeyinde tekbafl›na Statine göre düzelme görülmüfltür
(%2.7 ilave LDL-K düflüflü). NCEPATP III’ün önerdi¤i LDL-K hedefine daha fazla yaklafl›lm›flt›r (Mayo Clin Proc 2005;80:58795).
e. Aterosklerozun tedavisinde Lipproteyin metabolizmas›n›
düzenleyen yeni tedavi modelleri (Circulation 2003;107:20592065); HDL-K’ye Kolesteril Ester Transfer Proteyini ‹nhibitörleri
(KET-‹), veya Lesitin-kolesterol Asil Transferaz (LKAT) inhibitörleri (Asil-koenzim A asetil transferaz ‹nhibitörleri).
1230
POSTM‹ SEKONDER-KORUNMA’DA;
ÖZEL DURUMLAR-SORUNLAR
Eski bir deyifle göre (Genetikci Luigi Luca Cavalli Sforza);
“bilimde bugünü anlamak için geçmifl, biyoloji ve geliflim
çok iyi anlafl›lmal›d›r. Çünkü biyoloji geliflmenin geçmiflidir” (N Engl J Med 2005;352:1366-8’den de¤ifltirilmifltir).
• PostM‹ sekonder korunman›n içiçe girmifl 2 faz› bulunmaktad›r; Akut-faz, Kronik-faz. Bu iki faz›n hedefleri farkl› olmas›na
ra¤men kullan›lan medikal tedavileri aynidir (fiekil 3, 4).
ERKEN FAZ
• H›zla KBÜ’ye ulaflmak
• H›zl› Lizis ve PKG
• A¤r›y› azaltmak
• Aspirin
• b-bloker
• ACE-‹
• Gelecekte; kök hücre
KRON‹K FAZ
• ACE‹, b-Bloker, Ald. ant.
• Stalin, Aspirin, Klupidogrel,
ACE‹, gerekli ise
revaskülarizasyon
ZAMANLI
REPERFÜZYON
‹nfark alan›n›
küçültmek
1
2
3
REMODEL‹NG,
Kalp yetmezli¤i
KAH’dan KORUNMA
AN‹ ÖLÜMÜ ÖNLEMEK
Agressif Korunma
• b-bloker, EF < %30; ICD
fiekil 3. AM‹’de erken ve geç fazlarda yaklafl›m›n farklar›
fiekil 4. Yo¤un akut korunman›n felsefesi. STEM‹’nin erken ve geç fazlar›nda farmakolojik tedavilerin
erken dönemde akut etki mekanizmalar› ve bunlar›n orta-geç dönemde (hasta ve sonras›) sonuçlar›faydalar›.
fi
ASA, ACE‹/ARB, statin, klopidogrel
(+),
Ald. Antag., yaflam fleklinin
düzenlenmesi
ASA/B-Bloker, ACE‹,
Statin (+), Klopidogrel (±)
Sonuçlar:
• Tekrarlayan iskemi Ø
• Reinfarktüs Ø
• Remodelling Ø
• Kardiyovasküler risk Ø
Zamandan ba¤›ms›z
fayda seçilmifl hastalarda
Zamana ba¤›ml›Fayda olmazsa olmaz
Mekanizmalar›:
• Plak stabilizasyonu
• Anti-trombosit
• Anti-inflamatuar
• RAAS blokaj›
GEÇ
ERKEN
1231
1232
Kronik-faz; mevcut tedavilerinin çeflitli özel ve genel nedenlerden dolay› denetlenmesi ve yeniden düzenlenmesi ve stratejinin
de¤ifltirilmesi aç›s›ndan çok önemlidir. Afla¤›daki sorunlar akutfazda çok görülmemekle kronik fazda tedavinin etkinli¤inde
önemlidir (Tablo 11). Özet olarak PostM‹ sekonder korunmada
her 2 fazdaki amaç birbirini tamamlamaktad›r; akut-fazda: infakt
alan›n› küçültmek, akut plak stabilizasyonunu sa¤lamak ve kronik-fazda ise: plak stabilizasyonunu devam ettirmektir (ReM‹’yi
önlemek). Bunun için uygulanan çok amaçl› çoklu-medikal tedavilerin etki mekanizmalar›da birbirini tamamlay›c› niteliktedir
(Tablo 12).
Tablo 11: Sekonder korunmada dikkat edilmesi gereken özel durumlar
(kronik fazda).
1. ASA/Klopidogrel rezistanslar›
2. ‹laç etkileflimleri (ACE inh/ASA, Klopidogrel/Statin)
3. Depresyon
4. Rehabilitasyon
5. Selektif SOX-2 antagonistleri, NSA‹‹ kullan›m›
6. ASA allerjisi
7. G‹S komplikasyonlar› olan hastalarda anti-trombosit tedavi
8. Majör ilaç s›n›flar›ndan hastaya uygun ajan›n seçimi (biyoyararl›l›k,
farmakokinetizm, farmakodinamizm)
1233
Tablo 12: S›k kullan›lan post MI sekonder koruma ilaçlar›n›n biyolojik
etkileri
Statin
ACE‹
Beta Bloker
ASA
Plakta inflamasyonu Ø
+
+
+
+
Pla¤›n trombotik özelli¤i Ø
+
0
+
+
Pla¤›n lipid içeri¤i Ø
+
+
0
+
Endotel disfonksiyonunu
düzeltme
+
+
+
0
Kan›n koagülasyonu Ø
+
+
0
+
Duvar-plak stresi Ø
0
+
+
0
Anti-aterosklerotik etki
+
+
+
0
Am J Cardiol 2005; 95:373-8
‹LAÇ REZ‹STANSLARI
Aspirinden sonra Tiyenopiridinlerde (Tiklopidin ve Klopidogrel) son y›llarda trombokardiyolojide kullan›lan etkin antitrombosit/antitrombotik ilaçlard›r. Buna karfl›l›k “Aspirin-Rezistans›” t›bbi
bir tan›m olman›n ötesine geçememifl olup belirsizli¤ini korumaktad›r. Anlam›: Aspirinin Tromboksan-A2 teflekkülünün inhibisyonunun yetersiz olufludur. Bu olay›n sonuçlar› kanama zaman›,
trombosit agregasyonundan ilgisiz veya PFA-100 sistemi gibi
trombosit fonksiyonlar›na spesifik de¤ildir.
“Klopidogrel-Rezistans›” ise daha az bilinmektedir (Tablo 13).
Bu tan›m ise Ön-ilaç olan Klopidogrel ve aktif metabolitinin muhtemelen etkisiz metabolizmas› ile ilgilidir. Aspirin ve Klopidogrel
rezistanslar› klinik uygulamada dikkat edilmemektedir.
1234
Yak›n zamanda yay›nlanan çal›flmada ≥ 65 yafl kad›nlarda primer korunmada 10 y›l takipte; düflük doz Aspirin (100 mg) erkeklerde AM‹’den korunmada etkili olurken iskemik inmeden korunmada etkisiz bulunmufltur. Kad›nlarda ise bunun tersi görülmüfltür; düflük doz Aspirin kad›nlarda ‹nmeyi önlerken M‹’den ve kardiyovasküler ölümlerden korunmada etkisiz olmufltur (N Engl J
Med 2005;352:1293-304). Sonuç; “cinsiyete ba¤›ml› Aspirin-paradoksu”. Çözüm; yüksek KAH-riskli kad›nlarda Aspirin <100 mg
kullan›lmal›d›r (Yüksek riskli kad›nlarda 100 mg üzerinde Aspirin
kullan›m› önerilmeli).
ASP‹R‹N REZ‹STANSI
Tan›m› için birçok tarif yap›lm›flt›r, bunlardan baz›lar›;
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:1980-87:
‹. Klinik olaylar ile birlikte Vasküler okluzyonun Aspirinle önlenmesinin yetersiz olmas›.
Bu fenomen “Aspirin Rezistans›” olarak tan›mlanmaktad›r, ancak “tedavi yetersizli¤i” olarak isimlendirilmelidir (J Tromb Haemost 2003;1:1710-13). Bu olay, çok faktörlü hastal›klar›n korunmas›nda kullan›lan Aspirin gibi di¤er bütün antitrombotik ilaçlar
ile de gözlenmektedir.
Aspirin Trombosit agregasyonun sadece bir yolunu inhibe etmektedir. Trombosit agregasyonu ise vasküler okluzyonu meydana getiren trombus teflekkülünü düzenleyen mekanizmalardan sadece bir tanesidir (en önemlisi, fakat tek de¤il). Vasküler okluzyon ise klinikte çeflitli flekillerde derecelerde kendini göstermektedir (asemtomatik-letal gibi). aspirin di¤er antitrombotik ilaçlar
ile risk alt›ndaki tüm hastalarda klinik olaylar›n önlenmesi müm-
1235
kün de¤ildir. Sonuç: “Aspirin-rezistans› için Klinik sonuçlara dayanan bu tan›mlama kabul edilmemelidir.
‹‹. Aspirinin trombosit fonksiyonlar›n›n in vivo veya in vitro
olarak Aspirin taraf›ndan yetersiz inhibe edilmesi.
Trombosit fonksiyonlar›in-vivo olarak kanama zaman› ile ölçülmektedir. birçok durumda ise in-vitro ›fl›k-transmisyon Agregometrisi veya primer hemostaz› de¤erlendiren global teknikler ile
ölçülmektedir (PFA-100 sistem, nadiren Ultegra h›zl› Trombosit
ölçümü-ASA). Bu tekniklerin sensibvite ve de¤iflkenleri farkl›d›r.
Bunlar birisi Aspirinin farmakolojik hedefi olan Tromboksan-A2
teflekkülüdür, burada önemli nokta Aspirinin tam olarak trombosit dfonksiyonlar›n› inhibe edememesinin nedeni trombosit fonksiyonlar› sadece TXA2 taraf›ndan düzenlenmemektedir. Çal›flmalarda Aspirin cevab›n› ölçmek için kullan›ln teknikler ise kesin olmay›p yetersizdir. Kanama zaman› birçok de¤iflkene ba¤›ml› bir
yöntemdir (trombosit fonksiyonlar›, trombosit say›s›, plazma faktörleri, kan hücreleri ve damar duvar›). Bundan dolay› Aspirin
herkeste ve birçok kiflide kanama zaman›n› uzatmamaktad›r.
TXA2’ye ba¤l› trombosit fonksiyonlar› Aspirin’in etkileyemedi¤i
di¤er de¤iflkenler taraf›ndan kolayca bask›lanamamaktad›r.
Sonuç: Kanama zaman› Aspirinin trombosit inhibisyonunu ölçmek için uygun bir yöntem de¤ildir.
Ifl›k-transmisyon Agregometrisi, trombosit süspansiyonundan ›fl›k transmisyonunun geçiflini ölçmektedir (bu agonistler taraf›ndan oluflantrombosit agregatlar›nda artmaktad›r). Bu yönteminde pre-analitik ve analitik de¤iflkenleri fazlad›r ve sonuçlar›n›n standardizasyonu güçtür (trombosit agonistlerinin kayna¤›na
ba¤l›, kaydedicinin skalalar›n›n aritmetik ve logaritmik ölçümleri
gibi). Sonuç: bu yöntem Aspirinin trombosit sensivitesini ölçmek
1236
için uygun de¤ildir (kullan›lan agonist ve konsantrasyonuna ba¤›ml›). 10 mmol/L ADP kullan›larak ortalama ≥ %70 agregasyon,
0.5 ng/mL Araflidonik asitle ≥ %20 daha az agregasyon meydana
gelmesi Aspirin Rezistans› olarak tan›mlanm›flt›r (Am J Cardiol
2001;88:230-235. JACC 2003;41:961-965). ADP ile trombosit agregasyonu genel olarak TXA2’den ba¤›ms›zd›r. 10 mmol/L ile tam
trombosit agregasyonu TXA2 tefleküllünden ba¤›ms›zd›r. 2-4
mmol/L intermediyer konsantrasyonda ise TXA2 teflekkülü
ADP’ye aggregasyon cevab›n› fliddetlendirmektedir. Artaflidonik
asid ise TXA2 prekürsörü olup Aspirin etilerini araflt›rma çal›flmalar›nda ADP’ye göre daha uygun bir trombosit agonisttir. Araflidonik asid ile meydana getirilen trombosit agregasyonu; Araflidonik
asidin TXA2 sentezleme ve trombosit granüllerinden di¤er agonistlerin salg›lama etkilerinin toplam›d›r. Araflidonik Asid oldukça
yüksek konsantrasyonlarda in vitro bir miktar trombosit lizisine
sebep olmaktad›r.
Kollajen Aspirin rezistans› çal›flmalar›nda kullan›lan bir di¤er
trombosit agonistidir. Kollajen trombositleri reaktive ederek trombosit fonksiyonlar›n›n aktivasyonunu sa¤lamaktad›r. Trombositlerden TXA2 teflekkülü, salg›lanm›fl ADP’ye cevab›n art›fl›. Dolay›s› ile kollajen ile meydana getirilen trombosit agregasyonu Aspirin cevab›n› ölçmek için ideal bir testtir.
PFA-100 sistemi ise in vitro (damar duvar›na benzer: kollajen +
ADP + epinefrin ile kaplanm›fl biyolojik aktif membranlarda, devaml› sabit negatif bas›çl› aspirasyonla-hasarl› damar duvar›n› takliteden p›ht›lanm›fl kan örneklerinin kanama zaman›) kanama zaman› için düflünülmelidir (Clin Appl Thromb Hemost. 1996;2:241-249).
‹‹‹. TXA2 oluflumunun inhibisyonunda Aspirinin yetersiz oluflu.
1237
Bu tan›m› kan›tlamak için yap›lan çal›flmalarda in vitro ve in vivo
olarak Aspirinintrombosit fonksiyonlar› inhibisyonunun yetersiz/”Aspirin-rezistans›” oldu¤u (TXA2 teflekülünün inhibisyonunun
yetersizli¤i) gösterilememifltir.
Aspirin-Rezistans›’n›n mekanizmalar›;
I. Gerçek-Aspirin rezistans›; bundan sorumlu mekanizmalar
Circulation 2002;105: 1620-2./JACC 2004;43:526-5531:
1. Aspirinin biyoyararl›l›¤›n›n art›fl›.
2. Aspirinin ‹buprofen gibi di¤er NSA‹-ilaçlar ile kompetisyonu; Aspirinin SOX-1’in Ser 530 taraf›ndan kabulunun
önlenmesi.
3. H›zland›r›lm›fl trombosit oluflumu, kan dolafl›m›nda meydana gelen Aspirinsiz yeni trombositler.
4. Aspirinli trombositlerde di¤er kan hücreleri veya vasküler
hücrelerden sal›nm›fl PGH2’den intrasellüler TXA2 oluflumu.
5. Aspirine sensitiv-olmayan yeni oluflmufl trombositler veya
di¤er hücrelerdeki SOX-2’den TXA2 meydana getirilmesi.
6. Teorik olarak: Aspirin inhibisyonuna daha az duyarl›
SOX-1 varyantlar›n›n bulunmas›.
II. Kan›tlanmam›fl-Aspirin rezistans›; önemli olas› sorumlu
mekanizmalar;
JACC 2004; 43:979-84. Thromb Haemost 2003; 1: 2048-50.
Stroke 1994;25:2331-6./ Eur Heart J 1991;12: 428-33:
• Aspirin tedavisi s›ras›nda trombosit fonksiyonlar›nda yeterli
olmayan inhibisyonun meydana gelmemesinden kullan›lan trombosit fonksiyon testlerini etkileyen çeflitli de¤iflkenler sorumludur;
1238
1.
2.
3.
4.
5.
ADP ile oluflan GP-IIb/IIIa aktivasyonuna artm›fl sensivite.
Kollajene artm›fl cevap,
Plazmada yüksek vW faktörü konsantrasyonu,
GP-IIb/IIIa polimorfizmi.
Araflidonik asid deriveleri ‹soprostanlar›nn (güçlü proagregatuvar aktivite), non-enzimatik, oksidasyon-ba¤›ml›
yol ile sentezi
6. Kiflisel faktörler (hiperlipidemi, sigara içme, fiziksel veya
mental stresler)
7. Kronik Aspirin kullan›m›nda Aspirin tolerans› (?).
• Aspirin-Rezistans›n›n klinik sonuçlar›;
N Engl J Med 2001; 345:1809-17./Circulation 2002;105: 165055./BMJ 2003; 327:1322-23
* Gerçek aspirin rezistans›: Aspirin tedavisi s›ras›ndaidrarda 11dehidro-TX B2 suboptimal azalmas› gelecekteki M‹ ve serebrovasküler ölüm riskini art›rm›flt›r. ‹boprofen alanlarda TXA2 biyosentezisentezinin Aspirin ile yetersiz inhibe edildi¤i gözlenmifltir, sebebi; SOX-1 düzeyinde iki ilac›n kompetisyonudur.
Gözlemsel çal›flmalar›n post-hoc analizlerinde Aspirin kardiyoprotektif etkisinin ‹boprofen ile azald›¤› bulunmufltur.
Kan›tlanmam›fl-Aspirin rezistans›: Aspirin tedavisi ile trombosit
fonksiyonlar›n›n suboptimal inhibisyonu kardiyovasküler veya serebrovasküler olay insidensini yükseltmifltir. Büyük çal›flmalarda
tedavi s›ras›ndatrombosit fonksiyonlar›n›n monitorize edilmesi tedavi yetersizli¤ini riskini öngörmek için faydal› bulunmufltur. Ancak bu fenomen Aspirin-rezistans› olarak tan›mlanmamal›d›r.
Çünkü bu tan›m› Aspirin ile inhibe edilemeyen birçok de¤iflken
belirlenmektedir.
1239
Tablo 13: ASA/Klopidogrel rezistanslar›n›n mekanizmalar›
1. ‹laçlar›n biyoyararl›l›¤›.
2. Tek nükleotid polimorfizmi (klopidogrel için; trombosit P2Y12 reseptör
haplotipi, SOX-1, SOX-2, TXA2 sentaz).
3. Di¤er kan hücreleri ile etkileflimi.
4. Di¤er faktörler (hiperkolesterolemi, sigara, diyabet).
5. Belirsizlikler (trombosit cevab› de¤iflkenli¤i, düzensiz ve yetersiz dozda ilaç
kullan›m›).
• SOX: Siklooksigenaz.
ED‹TÖR
Gerçek veya kan›tlanmam›fl Aspirin rezistanslar›n›n laboratuvar
testleri ile tayin edilmesi ve böylece de kardiyovasküler olaylar› klinik öngörmenin de¤erini art›rmak bugünkü yetersiz kan›tlara göre
mümkün olamamaktad›r. Kan›mca; klinikte Aspirinin antitrombosit
etkisini azaltan durumlara (ilaç etkileflimleri; ACE‹, NSA‹-ilaçlar, antiasidler gibi) ve tedavinin düzenli kullan›lmas›na daha fazla dikkat
edilmesi daha önemlidir.
KLOP‹DOGREL REZ‹STANSI;
Atherioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:2281-85.
Lancet 1996; 348:1329-39.
Atherioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:2007-11
• Tan›m›: Klopidogrelin kardiyovasküler olaylar› önlemede Aspirine göre marjinal üstünlü¤ü olmas›na ra¤men Klopidogrel-rezistans› tedavi yetersizli¤i olarak tan›mlanmaktad›r. ‹nvitro ADP’ye
trombosit agregasyon cevab›n›n derecesi klopidogrel-rezistans›n›
1240
tarif etmekte kullan›lmaktad›r. Klopidogrel, ADP reseptörü P2Y12
antagonize etmektedir. Trombositlerin ikinci ADP reseptörü P2Y1
‘i eksprese etti¤i bilinmelidir. Bu ikincil ADP reseptörü, ADP’nin
meydana getirdi¤i trombosit agregasyonunun ilk dalgas›n› bafllatmaktad›r. Rezidüel P2Y1’e ba¤›ml› ADP’nin-oluflturdu¤u-trombosit
agregasyonunun derecesi hastalararas›nda oldukça de¤iflkendir
(konjenital P2Y12 defekti P2Y12’nin fonksiyonlar›n›n satüre konsantrasyonda spesifik antagonistler ile tam olarak bloke olmas›
normal kiflliler).
ADP2’nin oluflturdu¤u trombosit agregasyonu Klopidogrele
özel cevab› araflt›rmak için uygun de¤ildir. En iyi test; ADP’ninoluflturdu¤u Adenil siklaz innhibisyonunun derecesini k›s›tlamaktad›r (sadece P2Y12 taraf›ndan yönetilmektedir).
MEKAN‹ZMALAR
Circulation 2003;107:32-7.
Circulation 2003;108:989-95.
Circulation 2004;109:1335-38.
• Klopidogrel Tiklopidin gibi bir ön-ilaçt›r;
1. Metabolize olmalar› için karaci¤erde antiagregan aktivitesi
olan aktif metabolite metabolize olmalar› gerekmektedir,
buna ba¤l› olarak farmakolojik etkisinin ilk al›m›ndan biraz
sonra araflt›r›lmak önemlidir. Daha önemli nokta ise; aktif
metabolitin plazma düzeyi kifliler aras›nda çok de¤iflkendir,
bunun sonucu ise: ADP’nin oluflturdu¤u trombosit agregasyonun inhibisyonu kifliden-kifliye oldukça de¤iflkenlik göstermektedir.
1241
2. Çal›flmalarda hastalar›n yaklafl›k %50’sinde Klopidogrele cevap vermedi¤i veya düflük cevap verdi¤i gösterilmifltir.
Klopidogrel inhibisyonun kifliler-aras›nda farkl›l›k göstermesinin karaci¤er Sitokrom-P450 enziminin metabolik aktivitesi ile korelasyon göstermektedir (bu enzim Ön-ilac› aktif metabolite aktive etmektedir).
3. Klopidogrelin hedefi P2Y12’nin polimorfizmi kiflisel klopidogrel cevab›n› modüle edebildi¤i henüz daha bilinmemektedir.
4. Ateroskleroz hastalar›nda kullan›lan di¤er ilaçlar ile etkileflimi) Atorvastatin gibi).
Klinik sonuçlar›: PCA’ya giden hastalarda Klopidogrel ile trombosit inhibisyonu oldukça kifliler-aras› oldukça farkl›l›k göstermifltir (6. günde ortalama ADP’nin oluflturdu¤u trombosit agregasyonu bazale göre ª %103 ± 8 artmakta). Klopidogrel ile Trombosit
inhibisyonu yetersiz olanlarda tekrarlayan kardiyovasküler olay
riski artm›flt›r (Circulation 2004;109:3171-75).
• Aspirin ve Klopidogrel rezistans›n›n araflt›r›lmas›
(Thromb Vasc Biol 2004;24:1980-87);
1. ‹laçlara kompliyans›/tolerans› olmayan hastalar d›fllanmal›d›r.
2. Antitrombosit ilaçlar›n spesifik hedeflerinin ölçülmesi:
a. Aspirin için; SOX-1, Laboratuvar ölçümleri: serum TXB2
veya idrarda TXB2 metabolitleri.
b. Klopidogrel için; P2Y12, Laboratuvar ölçümleri: Prostoglandinlerin-oluflturdu¤u trombosit siklik AMP veya VASP
fosforilasyonunun art›fl›n›n ADP ile inhibisyonu.
3. Antitrombosit ilaçlara cevab› ölçmek: bazalde ve tedaviden
sonra.
1242
ED‹TÖR
Yukar›daki testlerin rutin kullan›lmas› tavsiye etmiyorum, ancak
postM‹ sekonder korunmada; yüksek riskli hastalarda: çoklu farmakolojik tedavi alanlarda, tekrarlayan-refrakter iskemisi olanlarda,
özellikle Aspirin tedavisine s›k s›k ara verenlerder, haftada en-az iki
gün NSA‹-ilaç alanlarda, yukar›daki testleri kullan›lmas› daha etkin
bir stratejidir.
ÖZET OLARAK;
Pratikte Aspirin ve Klopidogrel rezistans›nda düflünülmesi gereken
olas› mekanizmalar (Tablo 13) (Circulation 2004;110:e489-e493):
1. ‹laçlar›n biyoyararl›¤›; tedaviyi tolere edememe (kompliyans›n
olmamas›), düflük dozda kullan›m, enterik kapl› Aspirin gibi absorbsiyonunun zat›f olmas›, etkileflimler (Aspirinin; NSA‹-ilaçlar
ile birlikte al›nmas› ve serin SOX-1 için kompetisyon, sitokrom
P450 ile yöneltilen Klopidogrel; metabolizmas›n›n Atorvastatin ile
etkileflmesi).
2. Trombosit fonksiyonlar›; Aspirin için: TXA2 teflekkülünün inkomplet supresyonu, h›zlanm›fl trombosit oluflumu ile kan dolafl›m›na ilac›n etkilemedi¤i yeni formlar›n kar›flmas›. Aspirin için:
trombositlerde stressin-oluflturdu¤u SOX-2. ADP ve kollajene
trombosit sensivitesinin artmas›.
3. Tek-nükleotid polimorfizmi; Reseptörler: P2Y12 haplotip (klopidogrel), GP-IIb/IIIa, kollajen ve tromboksan reseptörleri gibi.
Enzimler: SOX-1, SOX-2, TXA2 sentaz (Aspirin).
4. Di¤er kan hücreleri ile etkiflleflim; Endotel hücreleri ve monositler trombositlere PGH2 tedarik ederler (SOX-1’i atlayarak) ve
böylece kendi TXA2’lerini sentez ederler (aspirin).
5. Di¤er faktörler; sigara içmek, diyabet, hiperkolesterinemi gibi.
1243
6. Belirsizlikler (?); Aspirin veya Klopidogrele cevab›n de¤iflkenlik
göstermesi. Trombosit cevab› de¤iflkenli¤i. Tedavi yetersizli¤i
(arteryel trombozisin çok faktörlü olmas›). Düzensiz ilaç kullan›lmas›, kronik kullan›mda ilac›n bazan kesilmesi (Aspirin).
• Aspirin veya Klopidogrel rezistans›nda olas› yaklafl›m/tedavi
(Tablo 14);
1. Kullan›lmakta olan ‹laç dozlar› kontrol edilmeli,
2. Rezistans flüphesi durumunda kullan›lmakta olan dozlar art›r›lmal› örne¤in: Aspirin >150 mg/gün, Klopidogrel 300 mg/gün
(özellikle yüksek-riskli kad›nlarda >100 mg/gün verilmelidir).
3. Yukar›daki trombosit fonksiyon testleri bazal-doz art›r›lmadan
önce ve sonra yap›lmal›d›r.
4. Kombinasyon tedavisine geçilmelidir: Aspirin + Tiyenopiridinler
(klopidogrel veya tiklopidin).
Tablo 14: ASA/Klopidogrel rezistans›nda tedavi yaklafl›m›
1. ‹laç dozlar›n›n kontrol edilmesi
2. fiüpheleniliyorsa; dozlar artt›r›lmal› (ASA > 150 mg/gün, Klopidogrel > 300
mg/gün).
3. Bazal doz artt›r›lmadan trombosit fonksiyonlar› ölçülmelidir.
4. Kombine tedaviye geçilmelidir (ASA + Klop.).
5. ‹drarda dehidro T x B2 miktar›.
1244
ASP‹R‹N ALLERJ‹S‹:
Circulation 2004;110:e1-e4.
J Allergy Clin Immunol 1999;104:5-13.
J Allergy Clin Immunol 2003;111:180-6.
Biomed Pharmacother 1988;42:493-8
Aspirin’in “ALTIN MOLEKÜL”, Kardiyovasküler hastal›klar›n
her aflamas›nda ve trombokardiyolojide tart›flmas›z ve rakipsiz etki ve faydalar›na ra¤men hastan›n hikayesinde Aspirine karfl› yan
etki ve ters reaksiyonlar›n bulunmas› kardiyovasküler hastalar›n
uzun dönem tedavisinde Aspirin kullan›m›n› engellemektedir ve
bu hastalarda kardiyovasküler olaylardan optimal korunma anlaml› azalmaktad›r.
• Aspirinin yan etkileri;
a. Gastrointestinal intolerans, bu etkiyi öngörücüleri; kullan›lan doz ve kiflisel-yan›t.
b. Hipersensivite reaksiyonlar› (intolerans, idiyosenkrazi,
psödoallerji olarak da tan›mlanmaktad›r) 3 tiptedir: solunum sensivitesi (astma ve/veya rinit), deri sensivitesi (ürtiker ve/veya anjiyoödem), sistemik sensivite (anaflaktoid reaksiyon).
* Bunlar›n klinik önemi; mevcut solunum hastal›¤›n› Aspirinin
fliddetlendirmesi (SHfi): SHfi’nin klinik triyad›; Astma-Aspirin hipersensivitesi-rinit/nazal polipler. SHfi’de agressif mukozal inflamasyon sonucunda mevcut rinit ve astma NSAI-ilaçlar ve Aspirinden sonra fliddetlenmektedir. SHfi tüm astma olgular›n›n %1015’nin sebebidir, eriflkin ve kad›nlarda prevalans› daha yüksektir.
1245
Bunlarda belirgin veya inatc›/persistan-a¤›r astma (çok önemli),
nazal polipler, tekrarlayan sinüs infeksiyonlar› s›kt›r ve baz› ailelerin birden fazla bireyinde görüfllebilir.
ASA ve NSAI-ilaçlar ile SOX-1’in inhibisyonu Prostoglandinlerin
teflekkülünü azaltmaktad›r (en önemlisi PGE2). PGE2, 5-lipoksigenaz yolunu stimüle etmektedir ve böylece Lökotirinler artmakta,
bunlardan LTD4, LTE5; eozinofil kemotaksisini yönetirler, vasküler
permeabiliteyi ve mukus bezlerinin sekresyonu artmakta, bronkokonstriksiyonu presipite etmektedir.
Yaklafl›m ve tedavi:
1. Aspirinin kesilmesi,
2. Uerine tiyenopiridinlerden birisinin hemen bafllanmas› (tercihen Klopidogrel),
3. Baz› hastalarda standart desensitizasyon uygulanmas› (sekonder korunmada yüksek-riskli hastalarda).
ASP‹R‹N VE C‹NS‹YET:
Woman Health Study (WHS) çal›flmas›nda kardiyovasküler risk
azalmas› kad›nlarda erkeklerde bulunan›n tersi bulunmufltur (N
Engl J Med 1989;321:129-35). PHS (Physicians Health Study) çal›flmas›nda ise Aspirin M‹ riskini anlaml› olarak azaltm›flt›r. ≥ 50
yafl›ndaki KAH olmayan erkeklerde M‹ riskinde azalma %44 saptanm›flt›r. ‹nme riski ve kardiyovasküler ölümlere ise faydas› bulunmam›flt›r. WHS çal›flmas›nda ise ≥ 65 yafl›ndaki KAH hikayesi
olmayan kad›nlarda Aspirin kardiyovasküler ölümler ve M‹ riskine anlaml› etkisi olmam›flt›r. Ancak iskemik inme riski %24 azalm›flt›r. 55, 580 olguluk metaanalizde ise; kad›n ve erkeklerde saptanan bulgular z›t bulunmufltur.
1246
Aspirin, veya asetilsalisik asid 19. yüzy›l ortalar›nda Avrupa’da
sentez edilmifltir; salisilik asidin daha az iritan formu (JACC 2004;
44:642-3). Aspirinin çok iyi bilinen mekanizmas›, Aspirin siklooksigenaz›n herikisininde devaml› inaktivatörüdür (Bölüm 4). Bu
enzim Prostanoidlerin sentez yolunda ilk enzimdir, bu etki trombotik kardiyovasküler olaylar›n korunmas›n›n temelidir.
Optimal dozu bilinmemektedir, tan›m›; aterrotrombozu önleyen hemoraji riski minimal oland›r. En az günde 30 mg etkili olabilir (Chest 2004;119 suppl:39S-63S). Aspirinin cinsiyete göre moleküler farmakolojik fark›n› göteren bilgi yoktur. Farmakodinami¤i farkl›d›r; standart doz Aspirin sonras› konsantrasyonu kad›nlarda erkeklerden daha yüksektir, ve Aspirin alm›fl trombositlerde in
vitro testlerde kad›n ve erkeklere farkl› cevap vermifltir (Clin ‹nvest 1984;74:571-80). Birçok sekonder korunma çal›flmas›nda ise
Aspirinin her iki cinsiyette de etkili oldu¤u gösterilmifltir. ancak
bu konuda yap›lan önemli analizde (Chest 2004; 119 Suppl:39S63S) Çal›flma grubunda Aspirinin Kardiyovasküler risk ile iliflkili
mutlak aterotrombotik faydas›; iki cinsiyette kesin olarak ayr›lm›flt›r. WHS çal›flmas›ndada; ≥45 yafl›ndaki sa¤l›kl› kad›nlarda gün
afl›r› 100 mg Aspirin ile 10 y›l takipte M‹ riski veya kardiyovasküler sebepli ölümleri etkilemeden iskemik inme ve total inme riskini azaltm›flt›r (N Engl J Med 2005;352:). Aspirin uygun, beklenen faydas› ≥ 65 yafl alt grubundaki kad›nlarda bulunmufltur. Menapoz durumu, menapoz sonras› hormon replasman tedavisi kullan›p/kullanmama ile Aspirinin etkisini modifiye eden global kardiyovasküler risk durumu ile ilgili bulunmam›flt›r. Tahmin edildi¤i gibi bu çal›flmada ülserler ve kanamalar Aspirin alan kad›nlarda almayanlara göre daha s›k geliflmifltir.
1247
Bulgular›n aç›klama ve tart›flmas›nda;
1. Her gün afl›r› 100 mg Aspirin kullan›m› Tromboksan düzeyini %93, Prostasiklin düzeyini ise %85 azaltm›flt›r, bu etkiler erkekler ve kad›nlarda benzerdir (J Cardiovasc Risk 1996;3:209-12).
2. HOT çal›flmas›nda; Aspirinin günde 75 mg kullan›lmas› M‹
riskini azaltm›flt›r. Erkeklerde risk %42 düflmüfl, kad›nlarda daha
az ve anlams›z azalm›flt›r (J Hypertens 2000;18:620-42).
3. Gün afl›r› aspirin kullan›m› Aspirin rezistans›n›n geliflmesinde rolu olabilir ve bu etki sinsiyete göre farkl›l›k gösterebilir, ayr›ca Aspirin rezistans› sigara içicilerde daha s›kt›r (Ann Intern Med
2005;142:370-80).
4. Kad›nlarda inme M‹ göre rölatif olarak erkeklere göre daha
yüksektir, ayr›ca WHS’de kad›nlarda iskemik inme Aspirin ile azal›rken hemorajik inme ise artm›flt›r (inme net olarak azalm›flt›r).
ED‹TÖR
Yukar›daki primer korunma sonuçlar›na göre kardiyovasküler risklerden korunmada postM‹ kad›n hastalarda;
a. Aspirin ≥ 100 mg hergün düzenli kullan›lmal›,
b. Aspirin rezistans›n›n di¤er faktörleri araflt›r›lmal› ve d›fllanmal›d›r.
c. Kad›n hastan›n di¤er kardiyovasküler riskleri belirlenmeli ve agressif, yo¤un olarak tedavi edilmeli veya düzeltilmelidir (hastaya
biçimlendirilmifl tedavi).
d. Aspirine Klopidogrel ilave edilmesi düflünülmelidir.
1248
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹LER‹N;
GASTRO‹NTEST‹NAL KANAMA
R‹SKLER‹N‹ AZALTMAK:
BMJ 2000;321:1183-7.
Circulation 2003;108:1682-7.
Gastroenterology 1999;117:17-25.
Circulation 2002;106:1893-900.
Pharmacol Ther 2003;18:443-9.
N Engl J Med 2005; 352:e287-9.
Kardiyovsasküler hastal›klar›n tedavisinde klinikte dikkat edilmesi kardiyovasküler fayda ve gastro intestinal risk aras›ndaki
kompetisyondur. Düflük-doz Aspirin (£325 mg/gün) kardiyovasküler ve serebrovasküler trombotik olaylar›n riskini daha azaltmaktad›r. Aspirin Siklo-oksigenaz enzimini inhibe ederek trombosit ahregasyonu bloke ederek Tromboksan sentezini azaltarak tromboyu önlemektedir. Siklo-oksigenaz›n gastrointestinal sistemde inhibisyonu Aspirin ile gastrointestinal ülserasyonlar ve major kanamalar›n meydana gelmesine sebep olmaktad›r. Bu mekanizma antitrombotiklerin faydalar›n› önemli miktarda k›s›tlamaktad›r. Gastrointestinal kanama riski, düflük-doz Aspirin ile plaseboya göre 2-3
kat artmaktad›r, bu risk, Aspirinin etkili oldu¤u en düflük dozuna
do¤ru kullan›lan Aspirin dozu azalt›ld›kça düflmektedir. En düflük
riske sahip kabul edilen etkin doz: 75 mg/gün (risk plaseboya göre 2-kat). 10 mg/gün Tedavi dozu alt›ndaki Aspirin do¤al olarak
gastrik Siklooksigenaz› inhibe etmekte gastrik ülserasyona sebep
olmktad›r. Bu etki; antitrombotik etkili ve gastrointestinal (G‹S) riski olmayan günlük Aspirin dozununkine benzememektedir.
1249
• Klinikte s›k karfl›lafl›lan konu; antitrombosit tedaviye ihtiyac›
olan ve ayr›ca yüksek G‹S kanama riskli hastalar (yak›n zaman
önce aspirin veya di¤er NSAI-ilaçlar ile üst-G‹S kanama hikayesi):
k›lavuzlar geçmiflteki G‹S intolerans› nedeni ile Aspirin alamayan
hastalarda Klopidogrel kullan›lmas›n› önermifltir. Klopidogrelin
G‹S kanama oran› Aspirine göre daha azd›r (%0.5 ve %0.7). Endoskopik çal›flmada Klopidogrel Aspirin 325 mg/gün dozuna göre dahac az gastroduedonal hasar meydana getirmifltir.
• Birçok faktör Aspirinin G‹S komplikasyon risklerini art›rmaktad›r;
a. NSAI-ilaçlar›n birlikte kullan›lmas› gibi.
b. hastada ülser veya G‹S komplikasyonlar›n›n hikayesi bulunmas›, (c) yafl,
c. konjestif kalp yetersizli¤i,
d. birlikte antikoagulan veya kortikosteroid kullan›m›.
e. NSAI-ilaçlarla tekrarlayan G‹S kanamalar.
* Öneri: Aspirin ile ülser oluflma tiski fazla olanhastalarda nonülserojenik antitrombosit alternatif olarak Klopidogrel verilmelidir. hastan›n G‹S kanama hikayesinden dolay› Klopidogrel ile
sonraki kanama riskinin tayin edilmesi için prospektif tetkik edilmesi gerekmemektedir.
Yak›n geçmiflteki bir çal›flmada (N Engl J Med 2005;352:23844); Aspirinin-oluflturdu¤u üst G‹S kanamas› olanlarda midedeki
Helikobakter Pilori eradike edildikten sonra hastalar Klopidogrel
75 mg/gün veya Aspirin 80 mg/gün + proton-pompas› inhibitörü
(esameprazol 20 mg x 2/gün) randomizasyon ile verilmifltir. 1 y›ll›k takip sonucunda; flafl›rt›c› olarak Klopidogrel grubunda ülser-
1250
lere ba¤l› tekrarlayan üst G‹S kanama oran› aspirin + Esomeprazol grubuna göre anlaml› artm›flt›r (%8.6 ve %0.7). Aspirin ile
meydana gelen alt-G‹S kanamalar›n oluflmas›n› Esomeprazol önleyememifltir (sebebi; alt ve üst-G‹S’de proton-pompas› sistemlerinin farkl› olmas›). Çal›flmadan ç›kar›lan önemli sonuç; Üst-G‹S
toksitite/kanama riski yüksek hastalarda düflük-doz Aspirin (80
mg/gün) ile birlikte proton pompas› inhibitörü verilmelidir.
Klopidogrel ise Siklo-oksigenaz› inhibe etmemesine ra¤men
G‹S’de ülserojenik etki göstermektedir.
Etkileri olabilir; ilaç almayan kiflilerde asemptomatik gastrodüedonal ülser spontan olarak ayda %2 s›kl›kla meydana gelmektedir, bu ülserler ilaçlar veya Helikobakter Pilori ile ilgilidir, sebebi
bilinmemektedir. dolay›s› ile antitrombosit ilaçlar asemptomatik
ülserleri klinik olarak semptomlu duruma getirebilir veya ülser
kanamas› yapabilir, asemptomatik ülserin iyileflmesini engelleyebilir (trombosit agregasyonu ülseriyileflmesinde önemli; büyüme
faktörlerinin teflekkülü anjiyogenezi h›zland›r›r).
• Günümüzün cevaps›z sorular› (?);
a. G‹S komplikasyon riski yüksek hastalarda trombotik
komplikasyonlar› önlemek için antitrombosit tedaviye ihtiyac› olanlarda etkin en-düflük Aspirin dozu nedir (?).
b. Aspirin veya di¤er NSAI-ilaçlar› almakta iken GIS komplikasyonlar› olanlarda Aspirin tedavisi ne olmal›d›r (?):
Günümüzde önerilen; Aspirinin Klopidogrel ile de¤ifltirilmesi veya düflük-doz Aspirin + proton pompas› inhibitörü.
1251
KIRMIZI-fiARAP, ALKOLLU ‹ÇECEKLER:
Circulation
Circulation
Circulation
Circulation
2005;111: e10-e11.
2003;108:1917-23.
2000;102: 489-490.
2000;102:487-8.
Geleneksel olarak k›rm›z› flarab›n kalp hastal›¤›ndan korudu¤u
söylenmektedir. Ancak bu söylentinin gerçek t›bbi bir temeli var
m› (?). Hafif Alkol kullan›m›n›n sa¤l›¤a temel faydas› aterosklerozun geliflimine etkisi ve arteryel sistemde, özellikle kalbi besleyen
koroner arterlerde ya¤l› plaklar›n toplanmas›/kümelenmesi ile
iliflkili görülmektedir. Bu kümeler kalbe kan ak›mn› h›zland›rmakta ve damarlar› t›kayan p›ht›n›n teflekkülünü art›rmaktad›r (sürtünme kuvvetini artt›rarak; endotel erozyonu ve trombosit adezyonu). Sonuç anginal gö¤üs a¤r›s› veya öldürücü kalp krizi.
• Alkollu içkilerin hafif tüketilmesinin tan›m›; günde 1-2 içki
al›nmas›, bunun farkl› toplum gruplar›nda toplam yaflam beklenti oran›n› art›rd›¤› vurgulanmaktad›r. Genel olarak bir standart içki: 1.5 oz likör, 5 oz (1 oz = 30 ml, 1 flarap-barda¤› = 60 ml,) flarap veya 12 oz birad›r. Hasta gruplar›nda, kardiyovasküler hastal›k geliflme riski yüksek, orta yafll› kad›n ve erkeklerde ise,
Hafif yumuflak içkilerin daha fazla faydal› oldu¤u görülmüfltür.
Total mortalite riskinin hafif alkol tüketimi ile azalmas› genelde
%30 olup, aterosklerotik riskin düflmesi sonucudur. 21 epidemiyolojik çal›flman›n kombine edilmifl sonucunda koroner arter hastal›¤›n›n riski günde 0-2 içki tüketimi ile yaklafl›k %20 azalm›flt›r.
Bunun faydas›, sa¤l›kl› kifliler, kalp krizi hikayesi olan hastalar ve
diyabetiklerin hepsinde görülmüfltür. Bir çal›flmada kardiyovasküler hastal›¤› olmayan erkek profesyonel sa¤l›kc›larda 12 y›ll›k ta-
1252
kipte günde/1-2 içki, haftada/3-4 gün al›nmas› kalp krizi riskini
en fazla %32 azaltm›flt›r. Yumuflak, hafif miktarda alkol tüketimiiskemik inme riskini yaklafl›k %20 azaltmaktad›r. Bundan dolay›
sonraki (gelecekteki) inmeyi önlemede faydal› olabilir.
• K›rm›z›-flarap daha faydal›m›d›r (?); al›nan her tip alkollu içki faydal› görülmektedir. Baz› çal›flmalarda k›rm›z› flarab›n
sa¤l›¤a ek faydas› oldu¤u ileri sürülmüfltür. “French-Paradox”unun aç›klamas› olarak düzenli k›rm›z›-flarap içilmesi bildirilmifltir. Fransa’da satüre-ya¤lardan zengin Frans›z diyeti yenmesine ra¤men di¤er bat› Avrupa ülkelerine göre koroner ateroskleroz insidensinin daha düflük olmas›: di¤er alkollü içkilere göre
k›rm›z›-flarab›n daha fazla kardiyoprotektif etkisi oldu¤unu desteklemifltir. Kopenhag flehrinde yap›lan bir çal›flmada kad›n ve erkekler 12 y›l gözlenmifltir, flarap içenlerde koroner arter hastal›¤›
veya inmeden ölümün hiç flarap içmeyenlere göre yar›ya indi¤i
görülmüfltür. Bira ve di¤er alkollu içkileri içenlerde bu fayda ve
avantaj görülmemifltir. Daha sonra yap›lan 13 çal›flman›n analizinde k›rm›z› flarap içilmesi ile aterosklerotik hastal›¤›n riskinde %32
azalma bulunmufltur, bu analizde ise Bira içilmesi ile ise %22 risk
azalmas› saptanm›flt›r (k›rm›z›-flaraba göre anlaml› olarak daha
az). Uzmanlara göre K›rm›z›-flarab›n bu etkisi net olmay›p baz› çal›flmalarda ise gösterilememifltir.
ED‹TÖR
Hastan›n yaflam flekli; diyet al›flkanl›¤›, egserisiz, sosyoekonomik
durumu, sigara kullan›m›, alkol kullan›m flekli (alkolun cinsi, miktar›, s›kl›¤›) alkol içenlerde aterosklerozun geliflimi ve progresyonunda daha önemli faktörler olup bunlara dikkat edilmesi aterosklerozun geliflimini zaten önlemektedir (güçlü bilimsel kan›tlarla desteklenmifl olarak).
1253
K›rm›z›-flarab›n kimyasal içeri¤i faydal› etkisini sa¤lamaktad›r. K›rm›z›-flaraptaki Flavonoyidler ve Resveratrol gibi polifenolik birleflikler aterosklerozun bafllamas›nda ve progresyonunda aktif rol oynad›¤› düflünülmektedir.
• Ateroskleroz sürecinde k›rm›z›-flarab›n etkisi; Etanol’e
ek olarak k›rm›z›-flaraptaki Polifenolik birlefliklerin aterosklerozun
bafllama ve progresyonunda aktif rolleri olabilir. Ateroskleroz damarlar›n relaksasyon veya vazodilatasyon özelliklerini kaybetmesi ile bafllamaktad›r. Bu süreci geleneksel risk faktörleri; sigara içmek, yüksek kan bas›nc›, yüksek kolesterol konsantrasyonu ve
diyabet h›zland›rmaktad›r. Alkol ve k›rm›z›-flarapta bulunan Polifenolik birlefliklerin herikiside sa¤l›kl› damarlar›n (ve damar yap›lar›n›n) de¤iflmeden sa¤l›kl› kalmas›na olumlu etkileri görülmektedir. Nitrik Oksid oluflumunu art›rmak; damar tonusunun düzenlenmesinde santral-rol, vasküler hasara karfl› koruyucu, inflamatuvar hücrelerin damar duvar›na adezyonunu inhibe eder, trombosit aktivasyonunu k›s›tlamak.
Düzenli alkol kullan›m›n›n sebep oldu¤u bir baflka önemli de¤iflikli¤i; HDL düzeyini yaklafl›k %12 art›rm›flt›r (herhangi bir alkol
tipinin günde/1-2 içki al›nmas›): bu etki ile pla¤›n ya¤l› materyalinin miktar› ve dolafl›mda ise LDL-K azalm›flt›r.
fiarab›n olas› antioksidan özellikleri erken aterosklerotik plak
oluflumu ve progresyonunu k›s›tlamaktad›r. fiarap, Aterosklerozu
art›ran önemli baz› p¤roteyinlerin ekspresyonunu azaltt›¤› bilinmektedir.
Pla¤›n rüptür olmas› ile aterosklerozun son evresi getçekleflmektedir ve sonuçta Mi veya inme meydana gelmektedir. K›rm›z›-flaraptaki Alkol ve Polifenollik birlefliklerin herikisininde plak
y›rt›ld›¤› zaman antip›ht›laflma veya antitrombotik etkileri oldu¤u
1254
görülmüfltür. Hafif-orta miktarda alkol tüketenlerde Fibrinojen,
VW-faktörü, Faktör-VII gibi kan proteinlerin konsantrasyonunun
ve trombosit adezyonunun azald›¤› saptanm›flt›r.
Hergün bir bardak k›rm›z›-flarap Aterosklerozu k›s›tlar
m› (?); Epidemiyolojik ve deneysel çal›flmalar›n pozitif sonuçlar›na ra¤men bilimsel klinik çal›flmalar›n sonuçlar›; “aterosklerozdan
korunmak için alkol kullanmayan kiflilere k›rm›z›-flarap içmeye
bafllamalar›n› tavsiye etmek için yeterli de¤ildir”. Buna karfl›l›k
çok fazla alkol tüketmeninalkolik kardiyomiyopati (kalp kas›n›n
pompa fonksiyonunun ileri derecede güçsüzleflmesi), yüksek kan
bas›nc›, kalp vurular› ve ritminin elektriki bozukluklar› gibi kardiyovasküler hastal›klar› kolaylaflt›rd›¤› defalarca belirtilmifltir
Afl›r› alkol kullan›m›; karaci¤er sirozu, kanserler, pankreatit,
nörolojik bozukluklar› meydana getirmektedir.
ED‹TÖR
Günümüzde hafif miktarda alkol tüketimin desteklendi¤i hiçbir formal öneri bulunmamaktad›r, aksine bu stratejiye hastan›n sapmas›
bir tak›m dezavantajlar› birlikte getirebilir. Hastan›n yaflam flekli gibi di¤er major de¤ifltirilebilir risk faktörlerinin düzeltilmesi ihmal edilebilir. Özelllikle postM‹ depresyon zemini olan hastalarda alkol miktar› ilgili sorunlar görülebilir (miktar›n art›r›lmas›). AHA’n›n önerisi;
Alkol kullan›m› doktor ve hasta aras›nda tart›fl›lmal›d›r. A¤›r içicilerde alkol tüketimi azalt›lmal›d›r alkoliklerde ise ba¤›ml›l›ktan kurtar›lmas› için yard›m edilmelidir.
1255
GÖ⁄ÜS A⁄RISIZ ANG‹NA PEKTOR‹S;
SESS‹Z ‹SKEM‹:
(Circulation 2002;1906-8.)
Angina pektoris’in kronik seyrinde ve AM‹ s›ras›nda a¤r›s›z iskemi sporadik de olsa medikal literatürde bildirilmektedir.
• Mekanizmalar› (JACC 1983;1:340-5./JACC 1998;12:348-52.):
hastadan-hastaya a¤r›n›n alg›lanmas›n›n farkl› oluflu, a¤r› efli¤i,
a¤r›ya duyarl›¤› klinik olarak sessiz hastalarda azalm›flt›r. Bu fenomenin aç›klamas› santral sinir sistemi de¤iflikli¤i ve disfonksiyonu
(a¤r› duyusunu tesbitinde bozukluk). Çal›flmalar özellikle inflamatuvar sistem aktivasyonunun biyokimyasal paterni (inflamatuvar
sitokinlerin artm›fl oluflumu) bu hastalarda anginal semptomlar›n
bulunmay›fl›n› aç›klamaktad›r (JACC 2001;38:1895-1901).
A¤r›l› anginal ataklar› olan hastalarda 24 saatlik periyodta ço¤unlukla fiziksel egserisiz ve mental stresin tetikledi¤i ilave a¤r›s›z epizodlar› da olmaktad›r, çal›flmalarda iskemik epizodlar›n en
fazla %90’›n›n sessiz olabilece¤ini göstermifltir, bunlar›n ek ba¤›ms›z prognostik faktör olarak sunulmas› tart›flmal›d›r (JACC 1998;
31: 1627-34.). Ambulatuvar iskemisi olan hastalar›n olmayanlara
göre çok-damar hastal›¤› bulunma olas›l›¤› daha yüksektir (JACC
1997; 29:1483-89.).
• Ambulatuvar monitorizasyon indikasyonlar›: Amulatuvar monitorizasyon;
a. ‹skemik kalp hastalar›nda özellikle egserisiz yapamayanlarda iskemiye ba¤l› anlaml› bilgiler vermektedir. Ayr›ca,
b. Prinzmetal anginan›n ve
1256
c. Antiaritmik tedavinin etkisini de¤erlendirmek için gizlenmifl aritmilerin araflt›r›lmas›nda kullan›lmaktad›r (Circulation 1999;100:886-93.).
d. Asemptomatik hastalarda ise iskemik kalp hastal›¤›n›n
primer araflt›r›lmas›nda ve görüntülenmesinde/belgelenmesinde faydal›d›r.
• Egserisiz-testi ve gi¤er görüntüleme yöntemleri; Herhangi bir
standart koroner risk faktörü olan erkeklerde, egserisiz testininoluflturdu¤u ssessiz iskemi iskemik kalp hastal›¤› için güçlü bir
öngören bulunmufltur (JACC 2001;38:72-79). Egserisiz testi semptomatik olsalarda yüksek-riskli erkekleri tan›yabilmektedir, bunlar
risk azalt›lma stratejilerinden fayda görebilmektedir. Stress Talyum
miyokardiyal perfüzyon testi, stress (Dobutaminli) ekokardiyografisi muayenesi birlikte EKG de¤ifliklikleri ve gö¤üs a¤r›s›n›n herikiside olmadan geçici iskeminin kan›tlar› olarak kabul edilmektedir. Bunlar sessiz miyokardiyal iskeminin varl›¤›n› kan›tlanmas›nda kullan›lan son testlerdir. Bunlar ayr›ca daha önemlisi iskeminin ciddiyetini göstermektedir. Bu testler a¤r›n›n olup/olmamas›
ile korelasyon göstermezler (JACC 1994;23:369-76.).
• A¤r›s›z Miyokard ‹nfarktüsü; risk faktörleri: diyabet,
yüksek kan bas›nc›d›r (Bölüm 6). Sonradan teflhis edilmifl M‹’lerin %20-60’› akut fazda tan›namam›flt›r ve bunlar›n yaklafl›k yar›s›
gerçekten sessiz bulunmufltur (hastalar hiçbir semptom tarif edememifltir/söylememifltir). Di¤er hastalar ise aç›klanamayan nefes
darl›¤›, daha önce olmayan halsizli¤in eklenmesi, düzensiz kalp
vurular›. Tan›nm›fl ve tan›namam›fl M‹’nin 10 y›ll›k prognozu benzerdir (yaflam beklentisi ve sonraki kalp yetersizli¤i geliflimi).
1257
ED‹TÖR
PostM‹ hastane döneminden sonra hastalar rezidüel iskemi yönünden her kontrolde de¤erlendirilmelidir. Semptomlu ve semptomsuz
Rezidüel iskeminin belgelenmesinden sonra hastan›n fonksiyonel
kapasitesine bak›lmaks›z›n postM‹ erken veya geç-koroner anjiyografi indikasyonu konmal›d›r.
• Sessiz iskemi postM‹ dönemde; hastan›n FK’s›n›n düzelememesi veya azalmas›, semptomlu/asemptomatik sol kalp yetersizli¤i,
SV disfonksiyonu, atriyal/ventriküler aritmilerin alt›nda mutlaka düflünülmeli ve araflt›r›lmal›d›r.
• Sessiz iskemi teshisinde unutulmamas› gereken noktalar;
a. A¤r›n›n bulunmamas› iskemik kalp hastal›¤› ve rezidüel iskemiyi d›fllamamaktad›r,
b. Asemptomatik iskemi fiziksel veya mental stress ile meydana
gelebildi¤i gibi hiçbir net tetikleyicisi bulunmayabilirde,
c. Coroner risk faktörleri olanlar, teperfüzyon tedavisi verilsin/verilmesin postM‹ hastalar semptomsuz olsalarda erken teflhis
edilmelidirler.
d. Sessiz iskeminin teflhisinde kullan›lan testler; ambulatuvar veya egserisiz EKG, miyokardiyal fonksiyon testleri.
e. Sessiz iskeminin klinik önemi semptomatik, a¤r›l› iskemiye
benzemektedir.
f. 2 veya daha fazla koroner risk faktörü olan asemptomatik sa¤l›kl› kiflilere görüntüleme ile birlikte egserisiz testi tavsiye edilmektedir.
g. Rutin ambulatuvar monitorizasyon ile görüntüleme indike de¤ildir.
h. A¤r›l›/a¤r›s›z iskeminin teflhisi miyokardiyal perfüzyon/fonksiyon testlerin varl›¤› ile kan›tlanmaktad›r,
›. M‹ veya özellikle reM‹ sessiz olabilir ani olarak aç›klanamayan
semptomnlar›n oluflmas›nda veya mevcut semptomlar›n karakter de¤ifltirmesinde (fliddet, süre, s›kl›k, nitrit yan›t› gibi)
postM‹ dönemde kuvvetle düflünülmelidir.
1258
‹SKEM‹K M‹TRAL YETERS‹ZL‹⁄‹:
(Circulation 2005;111:295-301.
Circulation 2005;111: 254-6.
Br Heart J 1977;39:13-8.)
M‹ komplikasyonu Mitral Yetersizli¤i (MY) klinik olarak s›kl›kla tan›namamaktad›r ve postM‹ her sebepten/toplam ölüm riskini
ise art›rd›¤› bildirilmifltir. M‹ sonras› MY’nin prognostik önemi
kalp yetersizli¤ine sebep olmas›ndand›r (Bölüm 9).
• PostM‹ geç Prognoza etkisi; geçmiflte ilk invaziv çal›flmalarda artm›fl 1-y›ll›k mortalite ile MY aras›nda iliflki gösterilmifltir.
Bir çal›flmada prevalans› %17, MY’nin derecesi ile mortalite oran›
aras›nda kademelenmifl bir iliflki gösterilmifltir: %11, %22, ve %52
(s›ras› ile, anjiyografik olarak; MY yok, -2 ve 3-4 MY). Klinik özelliklerin çok de¤iflkenli düzenlenmesinde 3-4 evre MY 1-y›ll›k
mortalite riskini anlaml› olarak art›rm›flt›r (ann Intern Med 1992;
117:18-24). Benzer flekilde planlanm›fl çal›flmada postM‹ MY prevalans› %13 bildirilmifltir ve kardiyovasküler mortaliteyi MY spesifik olarak öngörmüfltür (Ann Intern Med 1992;117: 10-7).
SAVE çal›flmas›nda hafif iskemik-MY (evre 1-2 dahil) postM‹
kardiyovasküler mortalitenin spesifik öngöreni bulunmufltur (Circulation 1997;96:827-33).
‹skemik-MY ile yap›lan ekokardiyografik çal›flmada hafif olsa
dahi MY’nin 1-y›ll›k mortalite oran›n›nda prognostik anlam› kan›tlanm›flt›r; M‹’nin 48 saati içerisinde ekokardiyografi ile: MY yok,
hafif, orta-ciddi MY olarak de¤erlendirilen hastalarda 1-y›ll›k mortalite s›ras› ile %4.8, %12.4, %24 bulunmufltur (Bölüm 9). Çok de¤iflkenli analizde MY 1-y›ll›k mortalite art›fl› ile ba¤›ms›z olarak
1259
anlaml› iliflkili saptanm›flt›r (am J Cardiol 2000;86:903-7). Bir baflka çal›flmada yak›n geçmiflte M‹ geçirmifl hastalarda 5-y›ll›k yaflam
beklentisinde total kardiyak mortalite MY ile anlaml› olarak daha
fazla bulunmufltur, mortalite riski; etkili yetersizlik alan›na ve volumuna göre tarif edilmifl yetersizlik derecesi ile mortalite riski direk olarak iliflkili saptanm›flt›r (Circulation 2001;103:1759-64).
Yak›n zamanda bildirilen çal›flmada (Circulation 2005;111:295301) M‹’nin 30 gününde dopler-ekokardiyografi ile %50 hastada
MY bulunmufltur ve bunlar›n ortalama 4.7 y›l takibinde MY’nin
derecesi ile kalp yetersizli¤i veya ölüm aras›nda pozitif iliflki saptanm›flt›r. Çal›flmada MY’nin derecesi ve prognostik olarak önemlidi¤er risk faktörleri aras›nda kademeli iliflki saptam›fllard›r (ileri
yafl, hipertansiyon, diyabet, yüksek Killip s›n›f›, SVEF, ekokardiyografide E-dalgas› deselerasyon zaman›). Risk; yafl, cinsiyet, Killip s›n›f› ve SVEF’ye göre düzeltildikten sonra orta-a¤›r MY30 günde hayatta kalanlardaartm›fl ölüm riski kalp yetersizli¤i insidensi
ile anlaml› iliflkili bulunmufltur.
• ‹skemik-MY ve SV fonksiyonlar›; Fiztopatolojik süreç:
a. SV’nin fleklinin geometrik de¤ifliklikleri sonucunda oluflan iskemik-MY.
b. M‹ sonras› bölgesel remodeling papiller adalelerin yer
de¤ifltirmesine ve mitralyaprakc›klar›n disfonksiyonu sonucunda yapraklar›n inkomplet birleflmesine/kapanmas›na neden olmaktad›r.
c. Mitral kapaklar›n›n/yaprakc›klar›n SV sistolünde kusurlu
birleflmesi sonucunda mitral anulusunun daha fazla dilatasyonuna sebep olmaktad›r; (+) böylece MY süreci de tamamlanmaktad›r (N Engl J Med 2004;351:1627-34). ‹ske-
1260
mik-MY tekbafl›na bölgesel duvar anormalikleri sonucunda meydana gelmemektedir. Çünkü fonksiyonel MY geliflmesi için tamamlay›c› faktör olarak SV fleklinin de¤iflmesi
gereklidir. MY’nin ciddiyeti; SV sistolik disfonksiyonunun
fliddetinden SV geometrik flekil de¤iflikli¤inin derecesi ile
daha fazla iliflkilidir (Circulation 2000;102:1400-406).
Yetersizli¤in fliddeti; s›kl›kla yetersizlik ak›m› jetinin alan›n› tarif etmek için kullan›lmaktad›r. Etkili-yetersizlik alan› çap› veya
vena kontrakta çap› primer olarak yetersizlik volumlar›n› yans›tmaktad›r. Bu ölçüler fonksiyonel MY’de az kullan›lmaktad›r.
EKG’de dal blo¤u olsun/olmas›n Koroner arter hastal›¤› ve Mi
intraventriküler aktivasyonun gecikmesi ve asenkronizasyonundan sorumlu major faktörlerdir. ‹ntraventriküler asenkroni MY süresini direk olarak etkilemektedir. uzam›fl fonksiyonel MY ise SV
dolumunu k›saltmaktad›r (-sat›m hacmi ve kalp debisi düflmekte).
Öneri: ‹skemik ventrikül disfonksiyonu olanlarda; (1) revaskülarizasyon ile SV daha senkron duruma gelmektedir, (2) Rezistan
olgularda resenkronizasyon tedavisi indikedir.
SV aktivasyonun gecikmesi SV’nin segmental kontraksiyonunun bafllamas›n› geciktirmektedir yetersizlik alan› olan durumlarda MY’nin süresi kardiyak siklusun uzunlu¤una ba¤l› olarak uzamaktad›r. ‹ntraventriküler aktivasyonun gecikmesi s›kl›kla yüzey
EKG’de QRS kompleksinin genifllemesi ile belirginleflebilir (QRS
süresimortalitenin ba¤›ms›z öngöreni olarak bilinmektedir).
Uyar›: Anlaml› MY varl›¤›nda sistolik fonksiyonlar› global olarak hesaplanmas›nda daha yüksek de¤erler bulunabilir, MY varl›¤›nda nas›l ölçüm al›nd›¤›ndan ilgisiz kantitatif de¤erlendirilmesi
dikkatli yap›lmal›d›r.
1261
Sadece bir ölçüm sonucuna göre hastan›n tedavi stratejisi belirlenmemelidir.
• Tedavi ve stratejinin belirlenmesi;
a. MY belirsiz veya hafif bulundu¤unda bunun tedaviye çok
az yönlendirici etkisi olmaktad›r.
b. iskemik-MY orta ve a¤›r derecede saptand›¤›nda; hastan›n semptomlar›n›n profili, sol atriyum ve SV çaplar› yaklafl›m/ve tedavi stratejisinin seçiminde daha fazla etkilidir.
c. Asemptomatik hastalarda; normale yak›n kavite çaplar›,
ile orta-a¤›r MY görülmesi basitce yak›n takibi gerektirmektedir.
d. Semptomatik SV sistolik disfonksiyonunun tedavisinin
merkezinde; ACE‹’ler ve/veya ARB’ler bulunmaktad›r.
Herikisininde orta ve uzun dönemde SV volumlar›n›
azaltt›¤› görülmüfltür. Teorik olarak vazodilatörlerin SV
volumleri ve remodelingine etkisi yetersizlik alan›n› azaltmaktad›r. Beta-bloker tedavi tekbafl›na ve ACE‹ kombinasyonu ile iskemik-MY’de SV volumlar›n› etkin olarak
azaltm›flt›r (Eur J Heart Fail 2003;5:679-91).
e. Cerrahi tedavi; genellikle mitral valvuloplasti/tamir veya
kapak de¤ifltirme ile ACBG kombine edilerek yap›lmal›d›r. Bu hastalarda cerrahi mortalite, kapak tamirinden
sonra mitral kapa¤›n de¤ifltirilmesine göre daha iyi bulunmufltur. Heriki teknikle iskemik-MY’nin cerrahi riski non
iskemik-MY’ninkine göre daha yüksektir. A¤›r iskemikMY’de hastan›n hasta mitral cerrahisi indikasyonu acak
hasta ACBG operasyonuna gidecekse düflünülmelidir.
f. Kardiyak resenkronizasyon tedavisi için; günümüzde ka-
1262
bul edilmifl kriterler bulunmamaktad›r. Aortik kapaklar›n
kapanmas›n›n ötesine kadar uzam›fl MY’de, anormal intraventriküler aktivasyonun varl›¤›nda SV’nin erken dolum
faz›n› engellenmektedir, bu durumda resenkronizasyon
tedavisi düflünülebilir; biventriküler-Pacing bu hastalarda
fonksiyonel MY’nin süresi ve volumunu azaltarak SV dolumu düzeltmekte, at›m hacmini art›rmaktad›r (Circulation 2003;107: 1985-90./JACC 2004;44:1619-25).
M‹’den hayatta kalanlarda Defibrilatör implantasyonuna aday
olanlarda MY’nin de¤erlendirilmesi önemlidir, yak›n geçmiflte M‹
geçirmifl olanlarda ölüm öngörenleri MAD‹T-II’den beri (N Engl J
Med 2002;346:877-83) dikkat çekmektedir SVEF<%30 M‹ geçirmifl
hastalarda Defibrilatör implantasyonun yaflam beklentisine büyük
avantaj› oldu¤u gösterilmifltir (bir görüfle göre fayda sadece QRS
süresi >120 msan olanlarda bulunmufltur). SCD-HeFT çal›flmas›
sonuçlar›; geçmiflte M‹ hiklayesi, SVEF %40 hastalarda defibrilatör
implantasyonunu desteklemektedir (flayet bu hastalarda ciddi MY
veya QRS> 170 ms bulunmuflsa); bu hastalar›n ölüm riski SVEF
<%30 MY olmayan hastalar ve normal intraventriküler aktivasyonlu olanlara Defibrilatör tedavisi sonucunda benzer olmaktad›r.
SVEF gibi QRS süresi ve MY tüm sebeplerden artm›fl ölüm riski ile ba¤›ms›z olarak iliflkili saptanm›flt›r.
• CADILLAC çal›flmas›n›n altgrup analizinde akut STEM‹ hastalar›n bazal sol ventrikülografilerinde (reperfüzyon stratejisi öncesi) herhangi bir derede mitral yetersizli¤inin görülmesi 1 y›lda
mortalitenin güçlü öngöreni bulunmufltur (JACC 2004;43:136874). 30 gündeki mortalite MY’de daha yüksek bulunmufltur (yafl
ve Killip derecesi daha yüksek). Mitral yetersizli¤inin teflhis edil-
1263
mesihastane d›fl›ndaki takipte yüksek-riskli hastan›n tan›nmas›nda
faydal›d›r (standart tedaviye eklenmifl agressif edilmifl medikal veya cerrahi giriflimler faydal› olabilir).
ED‹TÖR
Yukar›daki çal›flmalar M‹ geliflimi s›ras›nda iskemik-MY’nin tan›nmas› ve de¤erlendirilmesi prognostik olarak çok önemlidir; Ekokardiyografi tan› ve yetersizli¤in derecelendirilmesinde ve SV fonksiyonlar›n›n de¤erlendirilmesinde AM‹ ve postM‹ erken dönemde “Alt›n-Standart”t›r (Bölüm 9).
Asemptomatik “sessiz-MY”li hastalarda KBÜ veya hastane ç›k›flnda mutlaka yap›lmal›d›r. MY saptanmas› durumunda derecesi
ve klinik profilinden ba¤›ms›z (a¤›r MY, Killip-III hariç).
Tedavi yaklafl›m›:
1. Rezidüel iskemi ve reperfüzyon uygulananlarda canl› doku
varl›¤› hemen araraflt›r›lmal›d›r, koronmer anatomiye göre
erken/orta dönemde revaskülarizasyon önerilmelidir.
2. Komplet RAAS blokaj›/inhibisyonu önerilmektedir (ACE‹/
ARB + Beta-bloker, + Aldosteron-antagonisti) ve SV remodelinginden di¤er korunma stratejileri AM‹ akut fazda veya hastane-ç›k›fl›nda bafllar›lmal›d›r (antitrombosit tedaviler, antiinflamatuvarlar; Statin).
3. Hastalar›n takibinde Ekokardiyografi flartt›r; SV fonksiyonlar›
(SVEF, diyastolik dolum parametreleri), MY derecesi, SV ve
sol atriyum çaplar› ve volumlar›) 6 ayl›k epizodlar ile dikkatle
de¤erlendirilmelidir (önceki görüntülerle ve ölçümlerle karfl›laflt›rmak çok önemlidir, video kayd› flartt›r).
4. Mitral kapak yap›lar›nda anatomik hasar görülmüyorsa cerrahi indikasyon için acele edilmemelidir cerrahi indikasyonda
dikkate al›nmas› gereken parametreler: SVEF< %40, sol
kalp boflluklar›n›n çaplar›nda artma, MY derecesinde art›fl,
etkin medikal tedaviye ra¤men semptomlarda artma ve
NYHA fonksiyonel kapasitede azalma.
1264
‹LAÇ ETK‹LEfi‹MLER‹:
Uzun dönemde progressif olarak etkileflen en önemli kombinasyonlar dramatik olarak; “AM‹’nin akut ve kronik faz›nda kullan›lan olmazsa olmaz tedavilerdir”. Bunlar: Aspirin/ACE‹ ve Statin/Klopidogrel kombinasyonlar›d›r.
TARTIfiMA:
KLOP‹DOGREL’‹N ANT‹TROMBOS‹T
ETK‹S‹N‹ ATORVASTAT‹N
‹NH‹BE ED‹YOR MU?
Klopidogrelin antitrombosit etkisinin yüksek riskli hastalar›n
ekleme veya alternatif tedavilerinde faydas› randomize çal›flmalar
ve meta-analizde kan›tlanm›flt›r
Klopidogrelin aktif tiyol metaboliti trombositlere h›zla ve irreversibl olarak ADP reseptörlerine ba¤lanmaktad›r ve trombosit
agregasyonunu inhibe etmektedir (Bölüm 4).
Klopidogrel; tiyenopiridin olup trombosit-ADP reseptör blokeridir.
Koroner Stentleme s›ras›nda ve sonras›nda faydal› bulunmufltur. Klopidogrel yo¤un olarak karaci¤er taraf›ndan metabolize olmaktad›r.
En önemli dolafl›mdaki metaboliti Karboksilik asid deriveleridir, bunlar›n trombosit agregasyonuna etkileri yoktur. Tiyol derivesi metabolitleri iseklopidogrelin 2-oxo-Klopidogrele oksidasyonu ve sonrada hidrolizi ile oluflmaktad›r. ‹n vitro çal›flmalarda insan Karaci¤eri Mikrozomlar› ve rekombinant Sitokromlar P450,
1265
Klopidogrelin oksidatif metabolizmas›na çeflitli sitokromlar›n kar›flt›¤› gösterilmifltir.
Kardiyovasküler hastal›¤›n primer ve sekonder korunma çal›flmalar›n›n metaanalizinde statinlerin M‹, inme, kardiyovasküler
ölüm risklerini azaltt›¤› saptanm›flt›r.
Statinler özellikle diyabetik ve çok-damar hastalar› altgruplarda
major koroner olay riskini azaltm›flt›r. bu yüksek-risk hastalar›nda
NECP-III (National Cholesterol Education Program) k›lavuzuna göre LDL-kolesterol<100 mg/dL olana kadar statin tedavisi önerilmifltir. piyasadaki 5 statin; atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin. bunlar›n 4 tanesi (Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Simvastatin) sitokrom P450 yolu ile metabolize olmaktad›r.
Koroner stent tak›lan hastalar Klopidogrel ve Statin tedavisini
sonraki kardiyovasküler hastal›¤a faydas›ndan dolay› birlikte almaktad›r. Baz› çal›flmalarda ise Atorvastatinin Klopidogrelin antitrombosit etkisini inhibe etti¤i bulunmufltur. Bu çal›flmalar›n sonradan analizler ve örnek say›lar›n›n az olmas› hepsinden öte bu
çal›flmalar›n ilac›n CYP 450 3A4 etkilerini de¤erlendiren kontrol
grubu olmam›flt›r.
K›saca: Veriler retrospektif ve nonrandomize analizlere dayanmaktad›r.
PRONTO (Retrospespective Plavix Reduction Of New Thrombus Occurence) çal›flmas›nda; statin verilen ve PKG’ye giden 100
hastada Klopidogrelin trombosit inhibisyonu etkisi karfl›laflt›r›lm›flt›r. Bu çal›flmada Klopidogrel ile atorvastatin aras›nda zararl› bir
etkileflim-(trombosit aktivasyonu üzerine) görülmemifltir. Analizde
atorvastatin alan 25 hastan›n 4’ünde trombositklopidogrel ve Aspirin tedavisinden 2-5 gün sonra trombosit inhibisyonu olmam›fl-
1266
t›r. Fluvastatin ile benzer profil görülmüfltür (9 hastan›n 2’sinde),
Pravastatin ile ise 6 hastan›n 1’de Klopidogrel ile trombosit inhibisyonu olmam›flt›r. Fluvastatin ve Pravastatinin ikisi de Sitokrom
P450 3A4 yolu ile yolu ile metabolize olmuyor. Ancak bu çal›flmada hiçbir Statin almayan grupta da benzer tablo görülmüfltür; 75
kontrol hastas›n›n 12’de klopidogrel ile trombosit inhibisyonu olmam›flt›r.
• Sonuç olarak total %20 hastada Klopidogrel ile trombosit inhibisyonu sa¤lanamam›flt›r. Ancak bu bulgu Statinler ile ilgili bulunmam›flt›r (Circulation 2003;107:1568-1569).
Statin-Klopidogrel etkilefllimine; Karfl›-Görüfl: bu hastalarda
trombosit aktivasyonu oldukça fliddetli olup rutin tedavi rejimleri
belirgin trombosit inhibisyonu meydana getirebilmek için yetersiz
kalmaktad›r.
CAPR‹E’nin retrospektif verileri ve CURE çal›flmalar›n›n Klopidogrel ile statinin birlikte kullan›ld›¤› altgruplar›nda klinik olarak
Statinler ile klopidogrelin anlaml› ters etkilefllimi bulunmufltur.
INTERACT prospektif çal›flmas› bu tart›flmada son sözü söylemek için planlanm›flt›r. Seri olarak trombositlerin karakteristikleri,
tam kan agregometri ve 2 h›zl› metod ile 14 trombosit yüzey reseptörleri ölçülmektedir. Çal›flma devam etmektedir.
Önemli Çal›flma Sonuçlar›:
1. CREDO çal›flmas›nda çift-kör olarak
i. 300 mg-yükleme ve-1 y›l 75 mg/gün Klopidogrel ile
ii. yükleme dozsuz 75 mg/gün 1 ay klopidogrel aspirin alan
ve PKG planlanm›fl hastalara randomize edilerek verilmifltir.
1267
1 y›lda primer sonlanma noktas› toplanm›fl ölüm, M‹, inme)
olup geriye dönük-analizde bazalde Statin almakta olanlarda
birlikte Klopidogrelin etkisi de¤erlendirilmifltir.
Özellikle CYP3A4 taraf›ndan metabolize Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin ve Serivastatin (CYP3A4-MET).
Pravastatin, Fluvastatin non-CYP3A4-MET olan Statinlerdir.
Çal›flman›n totalinde Klopidogrel ile toplanm›fl sonlanma noktas› anlaml› olarak azalm›flt›r (rölatif risk azalmas› %26.9,
p=0.25) fayda statin kullananlarda da benzer bulunmufltur (rölatif risk azalmas›; klopidogrel +CYP 3A4 MET Statin ile: %36.4,
non-CYP 3AT MET statinler ile: %60.6, p=0.03 p=0.11) Pravastatin veya Atorvastatin ile klopidogrel ile birlikte kullananlarda
benzer oranda olay geliflmifltir.
Çal›flman›n sonucunda: geriye dönük-analizde ve kontrol grubu ile klinik gözlemler ve istatistiksel olarak Klopidogrelin
CYP3A4-taraf›ndan metabolize olan Statinler ile birlikte kullan›lmas› ile güçlü negatif etkileflim gösterilememifltir (Circulation
2003;108:921-24).
2. Stentlemeye giden 44 hastaya Klopidogrel + Pravastatin veya Atorvastatin, 27 gönüllüye ise Klopidogrel ile Troleandomisin
(CYP3A4 inhibitörü) veya Rifampisin (CYP3A4 uyaran›) uygulanm›flt›r. Atorvastatin (Pravastatin de¤il) Klopidogrelin antitrombosit aktivitesini azaltm›flt›r.
Sonuç olarak: CYP3A4 klopidogreli aktive etmektedir. atorvastatinise birbaflka CYP3A4 maddesi olup kompetisyon ile bu aktivasyonu inhibe etmektedir. Dolay›s› ile Klopidogrel kullan›m›nda
non-CYP3A4-MET Statinler tercih edilmesi önerilmifltir (Circulation 2003;107:32-37).
1268
3. 600 mg Klopidogrelin antitrombosit etkisinin de¤iflik Statinler ile inhibisyonu araflt›r›lm›flt›r.
Elektif Stentlemeye giden 77 hastada randomize olarak 20 mg
Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin veya plasebo 600 mg Klopidogrel ile birlikte verilmifltir.
ADP ile meydana getirilen trombosit aktivasyonu ilk Klopidogrel dozundan önce, 2 ve 4 saat tayin edilmifltir. Hastalar›n tamam›na aspirin 100 mg/gün kullan›lm›flt›r. Statinlerin hiçbirisi ile
Klopidogrelin trombosit inhibisyonu bloke edilememifltir.
Sonuç olarak: Statinlerin birlikte kullan›lmas› sonucunda
Klopidogrelin antitrombosit aktivitesi anlaml› olarak inhibe olmam›flt›r (en az›ndan 600 mg klopidogrel ile) (Circulation 2003;
108:2195-2197).
• Pratikte tedavide Statin-Klopidogrel etkileflimine önerilenyaklafl›m (Tablo 15).
Tablo 15: Klopidogrel/statin etkileflimi
Yaklafl›m stratejisi:
1. Klopidogrelin günlük dozu artt›r›lmal› (>150 mg/gün)
2. Klopidogrele ASA eklenmeli
3. Klopidogrelle statin kombinasyonunda Pravastatin düflünülmelidir.
1269
ACE-‹NH‹B‹TÖRLER‹ VE ASP‹R‹N ETK‹LEfi‹M‹
ACE‹ ve Aspirin birçok kardiyovasküler hastal›¤›n sekonder
korunmas›nda birlikte etkin olarak kullan›lmaktad›r.
• Hipotez; ACE‹’leri Anjiotensin-II oluflumunu azaltman›n yan›nda bradikinin y›k›m›na kar›fl›p prostoglandin sentezini art›rmaktad›r.
Aspirin ise prostoglandin sentezini inhibe etmekte ve onun
ACE‹ kullan›m› s›ras›nda görülen baz› hemodinamik faydalar›n›nn
bir k›sm›n› ortadan kald›rmaktad›r.
ACE‹’ler Anjiotensin-II’yi azaltarak ve Bradikinini ve vaszodilatör Prostaglandinler (I2 ve E3) art›rarak arteryel kan bas›nc›n› düflürmektedirler.
Araflt›rmac›lar Aspirin ve di¤er nonsteroidal antiinflamatuarlar
vazodilatör Prostaglandinlerin oluflumunu inhibe ederek kan bas›nc›n› düflürücü etkisini azaltt›¤›n› bildirmifllerdir. Di¤erleri ise aspirinin böbrek Prostoglandinleri sentezini azaltt›¤›n› bildirmifltir.
bunlar›n sentezinin azalmas› ACE‹’lerin istenmeyen böbrek fonksiyonlar›n› bask›layan etkisini art›rmaktad›r.
Sonuçta su ve sodyum retansiyonu artm›flt›r. SOLVD çal›flmas›n›n altgrup analizinde ACE‹’lerin mortaliteyi azalt›c› etkisi aspirin
veya antitrombosit tedavi almakta olanlarda daha az saptanm›flt›r.
CONSENSUS-II’nin retrospektif analizindeise iki tedavi aras›nda anlams›z etkileflim gösterilmifltir. bu bulgular di¤er çal›flmalar
taraf›ndan da isbat edilememifltir (M‹ geçirmifl olanlardasol ventrikül disfonksiyonu hastalar›n› içeren çal›flmalar). Sol ventrikül
disfonksiyonu veya koroner arter hastal›¤› olan hastalarda yap›lan
ACE‹ çal›flmalar›n›n metaanalizinde sonuçlar bu varsay›m› isbatlayamam›flt›r (JACC 2000;35:1801-07).
1270
Bu çal›flman›n bir bölümünde ise birlikte kullan›lan aspirinin
AM‹’de k›sa dönemde ACE‹ tedavisine etkisi de¤erlendirilmifltir
(Lancet 2000;355:1575-8).
Bir Meta analizde, ACE‹ kullan›lan 6 uzun dönem randomize
çal›flmadan 22.060 hasta ACE‹ alanlarda birlikte Aspirin al›n›p/al›nmamas›na göre; aspirinin ACE‹ tedavisinin klinik sonuçlar›na etkisi de¤erlendirilmifltir. Major klinik sonuçlar; toplanm›fl:
Ölüm, M‹, inme, kalp yetersizli¤i tekrar hastaneye kabul, veya revaskülarizasyon (Lancet 2002;360:1037-43).
Bulgular: Plasebo grubunda bazal karakteristikler ve prognoz,
bazalinde aspirin almayanlardan oldukça farkl› bulunmufltur.
SOLVD hariç tüm çal›flmalar›n analizinde major klinik sonuçlarda ACE‹ ile orant›sal risk azalmas› aspirinin varl›¤›/ve yoklu¤unda anlaml› fark göstermemifltir (p=0.15) Bu bulgu klinik sonuçlar›n tüm komponentlerinde M‹ hariç (p=0.01) geçerli bulunmufltur.
Ancak ACE‹ tedavisi ile major klinik olaylar %22 anlaml› olarak
azalm›flt›r (p<0.0001). Risk azalmas› geliflte Aspirin almakta olan
(HsR 0.80) ve Aspirin almayan (HsR 0.71) heriki grupta da görülmüfltür. Sonuç olarak: Aspirine eklenen ACE‹ tedavisi nin faydas›
çok az anlaml› azalm›flt›r.
ED‹TÖR
Yukar›daki ilaçlar›n etkilefliminde en önemli hususlar; (a) bunlar›n
sekonder korunmadaki önemli rolleri, (b) uzun-dönem/süresiz kullan›lma tavsiyeleri, (c) genellikle pratikte kombine kullan›lmalar›,
kombinasyonun klinik faydas› tek bafl›na sa¤lanan faydadan daha
fazla. Bu nedenlerden dolay› bu s›n›flar›n kombinasyonlar›nda ilaç
seçimi önemlidir.
1271
Soruna yaklafl›m için Öneri; (Tablo 16)
1. ACE-‹ ve Aspirin kombinasyonu: Aspirin mümkün oldu¤u
kadar düflük dozda<150 mg/gün, ve düzenli kullan›lmal›, kronik kullan›mda Ön-ilaç ACE‹ tercih edilmemeli veya ilac›n farmakokinetizmine dikkat edilmelidir (direk aktif ilaç Lisinopril veya çok iyi farmakokinetizmi olan Perindopril, Trandolapril tercih edilebilir), ilaç etkileflimi ve ACE‹ tolerans› durumunda (tedavinin 6-24 ay sonras›
araflt›r›lmal›); ARB, tedaviye eklenmeli veya ACE‹ yerine verilmelidir. Aspirine devam edilmeli, dozu kontrol edilmeli (<100 mg/gün’e
indirilmeli).
2. Klopidogrel ve Statin kombinasyonu: Klopidogrel alternatifi olmayan Tiyenopiridindir. S›n›f›n öteki ilac› Tiklopidin yüksek yan
etki profilinden dolay› kullan›m› tavsiye edilmemektedir, ayr›ca ilaç
akut fazda veya kronik tedavide Aspirine kombine edilmektedir.
Kombine edilecek güvenli Statin ise Pravastatindir (sitokrom
P450’yi etkilemez), Atorvastatin ve Simvastatin kullan›lmamal›d›r.
Bu etkileflimi aflman›n bir di¤er yöntemi Klopidogrel dozunun art›r›lmas› (>300-600 mg/gün), akut antitrombosit etkinin istendi¤i durumlarda kullan›lmamal›d›r (AKS’nin akut faz›, akut PKG’ye gidiflte), bu durumlarda Statin kesilmesi ile oluflacak Statin-Rebound’unun erken prognoza olan olumsuz etkisi gösterilmifltir (Circulation 2004;110:2333-35./Circulation 2002;105:1446-52), Statinin
Stabil dönemde de¤ifltirilmesi gerekmektedir.
Tablo 16: ACE‹/ASA etkileflimi
ACE‹’lerinin uzun dönem tedavideki faydalar›n›n bir k›sm›n› ASA azaltm›flt›r
(prostoglandin art›fl›na ba¤l›).
Soruna yaklafl›m:
- ACE‹ tedavisi bafllad›ktan 6-12 ay sonra tedavi de¤erlendirilmeli
(flüpheleniliyorsa ACE‹, ARB ile de¤ifltirilmeli)
- ACE‹ kombine edilecekse ASA dozu <150 mg/gün verilmeli.
- ACE‹ ve Klopidogrel etkileflimi gösterilmemifltir.
1272
ASP‹R‹N VE S‹KLOOKS‹JENAZ (SOX)
‹NH‹B‹TÖRLER‹ ‹LE ‹LAÇ ETK‹LEfi‹MLER‹:
Aspirin h›zla Salisilata metabolize olmaktad›r, bunun ise antiinflamatuvar özellikleri oldu¤u gösterilmifltir, olas› mekanizma: kronik
Aspirin kullan›m› s›ras›nda biriken salisilatlar›n gösterdi¤i farmakodinamik etkileflim trombosit fonksiyonlar›na kar›flmaktad›r/bozmaktad›r (Circulation 1985;72:1185-93). NSAI-ilaçlar›n (NSAI-‹) düflük-doz Aspirin öncesinde kullan›m› Aspirinin trombosit fonksiyonlar› üzerindeki uzun etkisini azaltmaktad›r ve Aspirin rezistans›n› kolaylaflt›rmaktad›r (N Engl J Med 2001;345:1809-1817).
Teorik olarak muhtemel SOX-1 geninde ser 529’u etkileyen polimorfizm ve/veya mutasyon baz› hastalarda strüktürel olarak Aspirin rezistans› yapabilir.
Aspirin SOX’u irreversibil olarak inhibe etmektedir (530 pozisyonundaki serin kal›nt›s›n›n asetilasyonu ile). SOX Araflidonik
Asidin anstabil Prostoglandinin termediyer (PGH2)’ye transformasyonunu katalize etmektedir ve Tromboksan (TX) sentaz
PGH2’ye etki ederek trombosit agonisti, vazokonstriktör TXA2’yi
meydana getirmektedir. SOX’ub 2 izoformu bulunmaktad›r; sadece SOX-1 olgun trombositlerden eksprese olmaktad›r. SOX-2 ise
inflamatuvar sitokinler mitojenler taraf›ndan yukar›ya-do¤ru regüle edilmektedir (kanser ve inflamasyondaki prostoglandinlerin
dominant kayna¤›). SOX-1’in varyant› SOX-3’tür, baz› hayvan beyinlerinde bulunmufltur, fonksiyonel önemi bilinmemektedir. Aspirin ile SOX irreversibil inhibisyonu kronik düflük doz Aspirin
kullan›m› ile trombositlerden TXA2’nin teflekkülünün birikmifl inhibisyonunu aç›klamaktad›r. Bu etkinin klinik faydas› çal›flmalar›n
toplu analizinde; yüksek-riskli hastalarda vasküler olaylar yüksekdoz Aspirin ile (500-1500 mg/gün) %19 düflük-doz Aspirin ile ise
(75-150 mg/gün) %32 azalm›flt›r.
1273
Aspirin yüksek dozlarda SOX-2’yi inhibe ederek antiinflamatuvar etki göstermektedir. Trombosit SOX-1’inin düflük dozlarda inhibisyonu ilac›n klinikte görülen kardiyoprotektif etki etkilerini
izah etmektedir (Bölüm 4).
‹boprofen ve Diklofenak gibi NSAI-‹’ler SOX’un reversibil inhibitörleridir. Nukleussuz trombositler, Aspirin ve NSAI-‹’lerin farkl›
etki modellerini fonksiyonel olarak ay›rt edebilmektedir. Yak›n zamandaki çal›flmada; nonaspirin-NSA‹‹’lerin tümünün kardiyovasküler riski art›rd›¤› gösterildi (Arch Intern med 2005;165:978-84).
1. Aspirin ile temas ettikten sonra SOX’un yenilenme için rejenerasyon kapasitesi yoktur (oldukça az), aksine di¤er dokularda
PG teflekkülünde iyileflme birkaç saat içerisinde enzimin PG’yi
tekrar sentez etmesi sonucu mümkündür.
2. NSAI-‹’ler ile de¤iflik dozlar arsas›nda SOX inhibisyonundaki
h›zl› düflüfl, trombosit fonksiyonlar›ndaki belirginleflmifl etkidendir:
Trombosit TXA2 oluflumunun inhibisyonu ile TXA2-ba¤›ml› trombosit agregasyonu inhibisyonu aras›nda non-linear iliflki vard›r.
Trombosit fonksiyonlar›n›n etkilenmesi için trombosit TXA2
oluflumunun >%95’inin inhibe edilmesi gerekmektedir, bu düzeyde bir inhibisyon klinikte kullan›lan dozlarda NSAI-‹’ler ile mümkün de¤ildir, dolay›s› ile bu ilaçlar›n Aspirin gibi kardiyoprotektif
olmalar› mümkün de¤ildir.
Kronik NSAI-‹ ve Aspirin alanlarda. Farmakodinamik etkileflim
meydana gelmektedir, sebebi; NSAI-‹’ler Aspirinin hedefi S 530 taraf›ndan al›nmas›n› engellemektedir; bu etkileflim 400 mg ‹boprofenden 2 saat sonra al›nan Aspirin ile belgelenmifltir. TXA2 oluflumunun ve trombosit agregasyonunun maksimum inhibisyonudozda 24 saat sonra da devam etmifltir. Ancak ilac›n durdurulmas› ile Aspirinin farmakodinamik etkisi korunmufltur, enzim fonk-
1274
siyonu reversibil olarak inhibe edilmifltir ve trombosit agregasyonu 6 saatte %60 azalm›flt›r. fiayet Iboprofen tipik olarak 400 mg/3defa/gün al›nm›fl ise ertesi sabah ‹boprofen dozundan önce verilen Aspirin’de akflam al›nan doz ile etkileflmifltir (N Engl J Med
2001; 345:1809-17). Bir çal›flmada ciddi koroner kalp hastalar›nda
Hastal›k-riski Aspirin ile 1.15’den kronik >1800 mg/gün ‹boprofen
alanlarda 1.27’ye yükselmifltir, araflt›rmac›lar Naproksen ile benzer
etkileflim görmemifltir (JACC 2002;39:318A, abstr). Yak›n zamanda
yay›nlanan bir baflka çal›flmada yüksek-doz Rofecoxib,/Selekoksib (selektif SOX-2 inhibitör) veya Naproksen ciddi koroner arter
hastal›¤› riskine etkileri araflt›r›lm›flt›r. Sonuçta; Rofekoksib kullan›lmas› ciddi koroner kalp hastal›¤› riskini Sekoksib’e göre art›rm›flt›r. Naproksenin ise ciddi koroner kalp hastal›¤›na karfl› koryucu bulunmam›flt›r (Lancet 2005;365/9457:).
Olgun insan trombositlerinde SOX-2 olmamas› Rofekoksib ve
muhtemelen Diklofenak›n düflük-doz Aspirinin trombosit fonksiyonlar›ndsaki etkisini bloke edememesini izah etmektedir.
Rofekoksib ve kardiyovasküler risk; toplanm›fl metaanaliz
(Lancet 2004;364:2021-29): 11 gözlemsel kontrollu randomize çal›flman›n metaanalizinde Naproksen veya non-Naproksen NSAI‹’ler 1 y›l sonra kontrol grubundan çok az farkl› bulunmuflturNaproksenin kardiyoprotektif etkisi çok az bulunmufltur. Rofekoksib ise k›sa ve uzun dönemde M‹ riskini art›rm›flt›r. Merck’in
de¤erlendirmesinde; ilac›n birkaç al›nmas›n›n ilk 18 ayda afl›r› risk
olmad›¤›. Rofekoksibin kardiyovasküler toksisitesinin doza-ba¤›ml› oldu¤unu destekleyen kan›t yoktur. yeni jenerasyon NSA‹’ler (Refokoksib gibi) ile geleneksel (Naproksen gibi) NSAI-‹’lerin aras›ndaki tart›flmay› bafllatan bilimsel gerekçe; yeni jenerasyonlar›n selektif olarak SOX-2’yi inhibe etmeleri ve SOX-1’i hiç etkilememeleri, bundan dolay› ise muhtemelen kardiyovasküler
1275
olaylar›n oran›n› SOX-1 ve SOX-2’nin herikisinide inhibe eden geleneksel NSAI-‹’lere göre art›rmaktad›r. Rofekoksib/Naproksen
VIGOR çal›flmas›nda randomize olarak bu hipotezi araflt›rmak için
kullan›lm›flt›r; Rofekoksib M‹ insidensini Naproksen’e göre 5 kat
art›rm›flt›r (N Engl J Med 2000;343:1520-28). Bu gözlemin mekanizmas›; (1) Non-selektif NSAI-‹’ler TXA2’yi inhibe edici etkisinden dolay› kardiyoprotektif olabilir. (2) SOX-2 inhibitörlerinin zararl› kardiyovasküler etkileri olabilir (TXA2’yi bloke etmeyip faydal› vasküler etkileri olan Prostasiklini (PGI2) inhibe ederek). Deneysel hayvan çal›flmalar›nda PGI2 reseptörleri olmayan s›çanlarda SOX-2 inhibitörleri alanlara benzer klinik etkiler saptanm›flt›r;
vasküler hasara artm›fl cevap ve artm›fl TXA2 teflekkülü ve trombosit aktivasyonu, bu fliddetlenmifl cevap TXA2 ve PGI2 reseptörlerinin herikisininde bulunmad›¤› s›çanlarda kaybolmufltur (Science 2002; 296:539-41).
Bu sonuçlar; “PGI2’nin TXA2’nin kardiyovasküler etkilerini düzenledi¤inin” in vivo kan›t›r. fi 2 Eykosanoid aras›nda denge kardiyovasküler homeostazisi sa¤lamaktad›r: fi SOX-2 inhibitörlerinin Protrombotik etkilerinin izah›.
AHA NSA‹-‹laçlar ile Bilimsel-tavsiyeleri
(Circulation 2005; 111:1713-16):
1. Celecoxib veya Valdecoxib yazan doktorlar bu ilaçlar›n;
hastaya özel olarak riskerine karfl›l›k a¤›rl›kl› faydas› hakk›nda
hastay› bilgilendirmelidir.
Yüksek Gastrointestinal kanama riski olan hastalar, nonselektif nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar›n (NSA‹-‹) intolerans
hikayesi olanlar selektif SOX-2 inhibitörleri seçimi için uygun
aday olabilirler.
1276
2. Hastalarda kardiyovasküler olay riskler ve di¤er s›k NSA‹‹ riskleri her reçete yaz›lmas› s›ras›nda dikkate al›nmal›d›r.
3. A¤r› kontrolu (OTC; over-the-counter) her hastaya önerilmelidir ve NSA‹-‹ yöntemin düzeyinin s›k› kontrolunda yönlendirilmelidir.
Buna göre >10 gün gün NSA‹-‹ tedavisine ihtiyaç duyuluyorsa
doktor konsultasyonu yap›lmal›d›r. Önerilen strateji (Tablo 17)
4. Teoride; SOX inhibitörlerinin SOX-2’ye karfl› SOX-1 inhibisyonunun derecesiters kardiyovasküler etki profilini de¤ifltirebilir. SOX-2 selektivitesinin a¤›rl›¤›n›n önemi belirsizdir.
5. Kan›tlar; ‹buprofen, Aspirinin irreversibil trombosit SOX-1
asetilasyonu kar›flmaktad›r ve aterotrombotik olaylardan koruyucu etkisini azaltabilir. SOX-2 reseptör inhibitör Rofecoxib, Asetaminofen, veya Diklofenak›n böyle bir etkisi gösterilememifltir.
Tablo 17: Anti-inflamatuvar tedavi ihtiyac›nda strateji.
Aspirinin kardiyoprotektif etkisi ile en az etkileflen Anti-inflamatuvar tedavi
seçenekleri (JACC 2005; 45:1302-3):
1. Asetaminofen, Diklofenak, COX-2 inhibitörleri düflünülmeli.
2. Enterik-kapl› olmayan Aspirin NSA‹-ilaçlardan 15-30 dakika önce
(çi¤nenmifl), 2 saat önce (yutulmufl ise) al›nmal›d›r. Son doz Iboprofen’den;
6-8 saat; Naproksenden ise; en az 36-48 saat sonra al›nmal›d›r.
3. Aspirinin anti-inflamatuvar dozlara yükseltilmesi düflünülmeli (günde 4 defa
325 mg)
4. Tedavi mümkün olan en k›sa süre olmas› önerilmektedir.
1277
TROMBOS‹T-‹NFLAMASYON-DEPRESYON;
AKUT KORONER SENDROMLAR:
PostM‹ dönemde kardiyologlar Depresyonu sadece psikiyatrik
bir hastal›k olarak almamal›d›r, glecek koroner olaylar›n risk faktörü (en az klasik KAH risk faktörleri kadar önemli) ve tetikleyicisi olarak de¤erlendirilk zorundad›rlar. PostM‹ hastane dönemi
sonras› Depresyonun araflt›r›lmamas› önemsenmemesi ve tedavi
edilmemesi letal sonuçlar› olabilecek ciddi bir hatad›r.
Psikolojik faktörleri olanlarda birliktete bulunan birçok immun-inflamatuvar faktörler pak flinstabilitesinde rol oynamaktad›r.
Plazma proinflamatuvar sitokinlerin (IL-1 gibi) art›fl› ve antiinflamatuvar sitokinlerin (IL-4 gibi) düflmesi Depresyonda saptanm›flt›r (Am J Psichiatry 2000;157:683-94). Depresyon trombosit aktivasyonununu fliddetlendirmektedir (Beta-tromboglobin sal›m›n›
ve IL-6’y› artt›rarak), (Biol Psychiatry 1997;42:290-5).
Yak›n zamandaki bir çal›flmada 5-HT’nin yönetti¤i trombosit
reaktivitesi Depresyonlu hastalarda deprese olmayanlara göre anlaml› olarak artm›flt›r (Am J Cardiol 200; 89:331-3).
Not; yukar›da genifl olarak de¤erlendirildi¤i gibi AKS’lerde major Depresyon s›kl›¤› %15-23 olup morbidite mortalitenin ba¤›ms›z ba¤›ms›z risk faktörüdür. Anstabil angina ve AM‹ ile hastaneye yat›r›lanlarda antidepresan tedavinin (Sertalin) etkisinin araflt›r›ld›¤› SADHART çal›flmas›nda 2 hafta sonra 50-200 mg/gün bafllanan Sertalin 24 hafta kullan›lm›fl olup tekrarlayan depresyonda
etkili ve kardiyovasküler yönde güvenli bir tedavi bulunmufltur
(JAMA 2002;288:701-9).
1278
• Özet olarak (Psychosomatic Medicine 2004;66:305-16); yukar›da özetlendi¤i gibi Depresyon KAH’›n anlaml› ba¤›ms›z risk faktörüdür. Bu negatif etki psikososyal risk faktörleri ile iliflkilidir (vital bitkinlik, azalm›fl sosyal destek, personalite ile ilgili faktörler,
sinirlilik halleri, negatif duygular, anksiyete). Depresyonun biyodavran›flsal faktörleri ile KAH’›n klinik olaylar› aras›ndaki iliflkinin
modeli (1) Psikososyal risk faktörler: trombosit aktivitesi, HPA
(hiptalamopituitar adrenal) -aks›n›n disregulasyonu, ANS (otonom sinir sistemi) disregulasyonu, inflamasyon, geleneksel risk
faktörleri (diyabet, obezite, hipertansiyon, metabolik sendrom),
(2) Davran›flsal risk faktörleri: sigara, alkol, fizksel aktivite,
medikal uyum.
Depressif semptomlar›n koroner arter hastalar›nda yükselmifl
C-RP ve di¤er patojen faktörlerin (Sitomegalovirus, herpes simplex virus, Ebstein-Barr virusu) yo¤unlu¤u ile birlikte oldu¤u gösterilmifltir. Bunlar›n mekanizmalar› depressif semptomlar kardiyak
hastal›¤› olanlarda mortalite ve morbiditeyi büyütmektedir, beslemektedir (Am J Cardiol 2005;95:317-21).
YAfiLILAR’DA KORUNMA10,11,23
1. SAGE çal›flmas›nda (ACC 2005’de sunulmufltur); Koroner Arter Hastas› 65-85 yafl›ndaki yafll›larda; 48 saat EKG monitorizasyonunda en az 1 epizod ≥ 3 dakika iskemi olan, ve LDL-K; 100-250
mg/dL: Lipid-düflürücü Statin tedavisinin etkisi (miyokardiyal iskemi süresi, epizodu) araflt›r›lm›flt›r.
893 hasta (a) Atorvastatin 80 mg/gün (agressif lipid düflürücü),
(b) Pravastatin 40 mg/gün (orta derecede Lipid düflürücü) olarak
1279
randomize edilmifltir. 12 ayl›k takipte tedavi ile iskemi azalm›flt›r
(gruplar aras›nda fark yok), ciddi yan etkiler gruplarda benzerdi.
Sonuçta; heriki kolesterol düflürücü tedavi ile total miyokardiyal
iskemi süresi anlamfll› olarak düflmüfltür. Orta ve agressif Statin tedavileri ‹skemiyi benzer derecede etkili tedavi etmifllerdir. 80 mg
Atorvastatin ile apolipoproteyin B, LDL-K ve Trigliserid düzeyleri
anlaml› olarak Pravastatin 40 mg’ya göre daha fazla düflmüfltür.
Heriki tedavinin yan etkileri ve güvenilirlikleri benzer olmufltur.
ED‹TÖR
Yay›nlanmam›fl SAGE’de her iki Statin tedavisi ile benzer klinik faydan›n mekanizmas› (antilipidemik/+Pleyitropik etkiler); Atorvastatin
ile; daha güçlü antilipemik etki ve Pravastatin ile; daha güçlü nonlipenik-Pleyitropik etkinin di¤erine üstünlü¤ü sonucudur.
2. AM‹ sonras› sigaray› hastanede kesenler/ve kesmeyen > 65
yaflhastalarda Post-M2 y›ldaki mortalite ve 30-60 gündeki olaylara
etkisi bak›lm›flt›r. Hastanede sigaray› b›rakanlarda; ç›k›fltan sonra
erken (30, 60 gün) vegeç (2 y›ldaki) mortalite daha düflük bulunmufltur. Sigaray› hastanede b›rakman›n en fazla faydas› ilk 30 günde görülmüfltür (AJ Med 2005;118:269-75).
hsCRP;
HASTA TAK‹B‹NDE ÖNEM‹ VE STAT‹N:
Kontrollu çok yeni bir çal›flmada yüksek plazma CRP düzeyi
kad›n ve erkeklerde, geçmiflte kardiyovasküler hastal›¤› olsun/olmas›n artm›fl KAH (koroner arter hastal›¤›) riski ile birlikte bulun-
1280
mufltur TNF-R1 ve sTNF-R2’nin yükselmifl düzeyi kad›nlarda erkeklerin aksine risk art›fl› ile ilgili bulunmufltur. Ayr›ca yükselmifl
‹nterlökin-6 düzeyi yüksek riskle makul (orta düzeyde) iliflkili olabilir.
CRP di¤er markerlerin aksine vucut-kitle indeksi, diyabet ve hipertansiyon gibi KAH risk faktörleri gibi istatistiksel olarak çoklu
de¤iflken analizde düzeltildikten di¤er markerlerin iliflkisi azal›rken CRP’nin kardiyovasküler hastal›k ile iliflkisi de¤iflmemifl, uzun
süre anlaml› kalm›flt›r (N Engl J Med 2004;351:599-610).
TNF-a ve ‹nterlökin-6, CRP dahil hepatik akut-faz proteyinlerini oluflturan temel proteyin/markerlerdir. Bu inflamatuvar markerler kardiyovasküler olaylar›n biyolojik ve yard›mc›, tamamlay›c›
risk faktörleridir; örne¤in metabolik sendromun komponentleri
(obezite, insülin rezistans›, diyabet, hipertansiyon, düflük-HDL-K
düzeyi), ve yaflam flekli faktörleri; sigara içmek, fizilsel inaktivite,
alkolu b›rakma.
Total-kolesterol/HDL-K oran› ise inflamatuvar markerlerin düzeyine göre daha güçlü KAH risk faktörü bulunmufltur. Buna ra¤men CRP KAH’› öngören anlaml› yard›mc›d›r.
ED‹TÖR
CRP (kantitatif, hs-CRP) sekonder korunmada takipte LDL-kolesterol ile mutlaka bak›lmal›d›r. ‹kisinin yüksek bulunmas› tekbafl›na
LDL-K yüksekli¤inden daha güçlü kardiyovasküler olay öngörenidir.
LDL-K, düflük persantilde yükselmifl veya normal düzeyde, artm›fl
hs-CRP ile normal hs-CRP konsantrasyonuna göre daha aterojeniktir.
Takipte önerilen LDL-K <%70 mg, hsCRP ise <%2 mg’dir.
1281
Epidemiyolojik kan›tlara göre; özellikle LDL-kolesterol, aterojenik lipoproteyinlerin düzeyi ile kardiyovasküler komplikasyonlar
ve ölüm riski aras›nda kuvvetli iliflki saptam›flt›r. Statinler ile yap›lan plasebo kontrollu çal›flmalarda aterojenik lipoproteyin LDLK’yi düflüren farmakolojik tedavi oransal olarak kardiyovasküler
riski de azaltm›flt›r.
CRP sistemik inflamasyonun daha stabil ve laboratuvara uygun
bir öçümüdür CRP düzeyi ile kardiyovasküler olaylar aras›nda
güçlü iliflki vard›r. Statinlerin kuvvetli LDL-K düflürücü etkilerinin
yan›nda de¤iflik pleyitropik özellikleri de vard›r; doza-ba¤›ml›
CRP ve di¤er inflamatuvar biyomarkerlerin düflmesini sa¤lamak.
REVERSAL çal›flmas›nda KAH hastalar›nda yo¤un-Statin tedavisi (Atorvastatin 80 mg/gün), orta Statin-tedavisine (Pravastatin 40
mg/gün) göre aterojenik lipoproteyinler ve CRP anlaml› olarak
daha fazla düflmüfltür, buna ba¤l› olarakta aterosklerozun progresyonu azalm›flt›r. Lipid düzeyinde azalma düzeltildikten sonra;
CRP düzeyindeki düflme aterosklerozun progresyonu ile ba¤›ms›z, anlaml› korelasyon göstermifltir. CRP ve LDL-K’nin herikisininde düfltü¤ü hastalarda prtogresyonda yavafllama daha fazla olmufltur (N Engl J Med 2005; 352:29-38).
ED‹TÖR
Sekonder korunmada Statin tedavisinde unutulmamas› gereken;
‹lac›n kesilmesi; Statin reboundu’ dikkat edilmeli; doz yavaflça inilmeli ve 1-2 hafta minimum etki do›zda devam edilip b›rak›lmal›. Hedef LDL-K; postM‹ hastalarda<100 mg/dL, diyabetiklerde <70
mg/dL, hs-CRP; < %2 mg/L olmal›d›r. Yüksek-riskli hastalarda yüksek-dozda güçlü Statin daha iyidir;
1282
a. M‹RACL ve CARE çal›flmalar›nda AM‹’den hemen sonra erken
verilen Statinlerin hastay› kardiyovasküler olaylardan korudu¤u
görülmüfltür,
b. Reversal çal›flmas›nda Statinlerin faydal› antiinflamatuvar desteklenmifltir,
c. PROVED-IT çal›flmas›nda agressif tedavi (80 mg/gün) ortamakul doz statin (Pravastatin 40 mg/gün) tedavisine göre rölatif
risk; revaskülarizasyon ihtiyac› %14, tekrarlayan anstabil angina
%20, her sebepten ölüm %28, ölüm veya M‹ %18 azalm›flt›r.
Atorvastatin ile afla¤›daki sekonder toplanm›fl sonlanma noktalar›anlaml› olarak daha düflük bulunmufltur; KAH, M‹ veya revaskülarizasyona ba¤l› ölüm %14, M‹ veya acil revaskülarizasyona bwa¤l› ölüm %25 azalm›flt›r. Atorvastatinin faydas› bütün
altgruplarda bulunmufltur. Olay oranlar›nda iki Statin tedavisi ile
fark 30 günde (HPS’de 18 ay sonra) meydana gelmifltir. Yüksek
doz Statin ile daha h›zl› kolesterol düflmesi plak stabilizasyonuna sebep olmufltur ve sonraki plak rüptürünü önlemifltir.
d. Akut koroner olay›n oldu¤u gün lipid-düflürücü/Statin tedavinin
bafllat›lmas› yüksek riskli hastalarda faydal› görülmüfltür. PROVE-IT ise AKS’den sonra agressif ve erken Statin tedavisinin
bafllanmas› ve hedef LDL-K60-70 mg/dL al›nmas› kuvvetle desteklemifltir.
* Bu çal›flman›n AKS’lerde 2 önemli hedefi LDL-K<100 (70)
mg/Dl, (hsCRP %2 mg/1 uzun dönem takipte bunlar›n stabilize
tutulmas›d›r bu nedenle Statin tedavisinin durdurulmas›nda bu
p¤arametreler dikkate ak›nmal›d›r.
* Al›nmas› gereken ders: Hedef Statin dozuna LDL-K düzeyine
göre karar verilmemelidir (Cleveland Bl›n›c J of Med 2004;71:60916).
1283
S‹GARA11
AM‹ geçirmekte ve bunlar›n > %20’sinin sigara içme al›flkanl›¤› bulunmaktad›r.
Sigara; ateroskleroz gelifliminine yard›mc› olmakta, h›zland›rmakta, ve buna ba¤l› olarak; ani ölüm, angina, M‹, vasküler hastal›k ve inme risklerini yükselmektedir. Ayr›ca aort anevrizmas›,
ateroskleroz, iskemik kalp hastal›¤›, M‹ periferik damar hastal›¤›
ve inme geliflliminin önde gelen kolaylaflt›r›c› faktördür.
Koroner arter hastal›¤› olan ve sigaray› b›rakan hastalarda koroner olaylar›n tekrarlamas› dramatik olarak düflmekte ve 3 y›lda
sigara içmeyenlerin düzeyine gelmektedir.
Akut kardiyak olaylar›n geliflimini kolaylaflt›ran 4 temel mekanizma:
1. Hiperkoagülabil durum oluflturmak:
a. Faktör-VII art›fl›,
b. Trombosit yaflam-süresinin azalmas›, dolafl›mdaki trombosit
agregatlar›ndan ve aktif trombositlerden trombosit-spesifik proteinlerin sal›m›n›n art›fl›,
c. Daha fazla tromboksan A2 oluflumu-trombosit aktivasyonu,
d. Yükselmifl fibrinojen düzeyi trombosit agregasyonunun kofaktörüdür ve kan›n artm›fl viskozitesininde önemli sorumlusudur.
Bunlar›n toplanm›fl etki ve sonuçlar›; Trombus oluflumunda art›fl (hipertrombozis) ve yükselmifl KAH riskidir.
Çoklu mekanizmalar ile trombosit aktivasyonunun ve nontrombosit hiperkolagülabilitenin tedavi ve korunmas›nda standart
antitrombosit tedaviler (tekbafl›na Aspirin) sigara içmeyenlere göre daha az etkilidir (Aspirin rezistans› sebeplerinden birisi).
1284
2. Karbon monoksitten dolay› oksijen sunumunun azalmas›:
- Sigara içicilerde karbon monoksit inhalasyonu sonucunda
karboksihemoglobin düzeyi günde 1 paket içenlerde %5 düzeyine ulaflm›flt›r (sigara içmeyenlerde %1-3).
- Karbon monoksit hemoglobine ba¤lanarak oksijen tafl›yan
hemoglobin miktar›n› azaltmaktad›r ve bunun sonucunda hemoglobinin sa¤lad›¤› oksijen sal›m› inhibe olmaktad›r.
* Karbon monoksit ile temas eden kardiyak hastalarda egserisiz s›ras›nda ventrikül disfonksiyonu ve ventriküler aritmilerin derecesi yükselmifltir, oksijen sunumu azald›¤›ndan klinikte aritmi
ve M‹ oluflumu artm›flt›r.
3. Koroner vazokonstriksiyon:
a. Alfa-adrenerjik yol ile koroner arter tonusunun artmas›na
ba¤l› olarak; epikardiyal ve rezistan arteriyollerin herikisinde oluflan vazokonstriksiyon sonucunda total koroner vasküler rezistan
yükselmifltir.
b. Koroner ak›m azalm›fl, oksijen ihtiyac› artm›flt›r.
c. Miyokardiyal sunumunun azalmas› ile aritmiler meydana
gelmektedir.
4. Hemodinamik etkiler:
- Nikotinin h›zl› absorbsiyonu sonucu; Arteriyel plazma ve organlardaki konsantrasyonu (kalp dahil) venöz plazma konsantrasyonunundan 6, 10 kat daha yüksek düzeye ulaflmaktad›r.
• Bu h›zl› ve yüksek konsantrasyondaki nikotin sunumunun
1285
sonucu; acil ve yo¤un kardiyovasküler etkiler (tolerans geliflimi
için çok az zaman olmas›).
• Klinikte sigaran›n hemodinamik etkileri; (a) kalp h›z› ve kan
bas›nc›nda artma; miyokard›n iflinin artmas›; oksijen ihtiyac›n›n art›fl›, arteriyel konstriksiyon; kalbin kan ak›m›n›n azalmas›. (b) kalp
hastalar›nda bölgesel miyokardiyal hipoperfüzyonun azalmas›.
* Düflük-dozda nikotin de koroner arterlerde vazokonstriksiyon meydana getirebilmektedir, dolay›s› ile üksek-riskli kalp hastalar›nda M‹’den korunmada nikotinin oluflturdu¤u vazokonstriksiyonun önlenmesi önemlidir, bu risk sigaran›n tamamen terk
edilmesi ile mümkün olabilmektedir.
Ateroskleroz:
- Endotel hasar› ve artm›fl Fibrinojen düzeyi sonucunda endotelyal aterosklerozu h›zland›rmaktad›r.
- Sigaran›n meydana getirdi¤i aterosklerozda fibrinojenin rolü
%25-50 olarak bildirilmifltir, fibrinojen ayr›ca tromboz e¤ilimini de
art›rmaktad›r.
- Sonuç; aterotromboz sürecinde aterosklerozun progresyonu
ve akut koroner sendrom oluflumunda, sigaran›n tetikledi¤i artm›fl
fibrinojen düzeyi önemli bir kofaktördür.
* Sigaray› b›rakmak ile fibrinojen konsantrasyonu h›zla düflmekte, HDL/LDL oran› yükselmektedir; aterosklerozun kardiyak,
serebral ve di¤er periferik vasküler olay yükü (KAH ve M‹, inme,
periferik arteryel okluzyon riskleri) azalmaktad›r.
- Aterosklerotik hastal›¤a ba¤l› mortalite ise 5 y›lda kad›n ve erkeklerde %50 düflmektedir.
1286
Nikotin Ba¤›ml›l›¤›:
Nikotin ba¤›ml›lar›nda çeflitli nörotransmiterlerin sal›m›n›n (dopamin, g-aminobutirik asit, norepinefrin, seretonin) kontrolunun
olamamas›d›r (bunlar›n sal›m›n›n otonom kontrolu bozulmufltur).
Nörotransmiterlerin aniden sal›m›; uyar›lma, mutluluk hissi.
Uzun süre nikotin kullananlarda bu etkilere tolerans geliflmektedir. Sonuç beyin normal fonksiyonlar›n› yerine getirebilmek için
beyinde nikotine ihtiyaç duyumaktad›r.
• Sigara kullan›m› kesildi¤i zaman dopamin, norepinefrin, seretonin beyinde subnormal düzeylere düflmektedir.
Bunun sonucunda eksiklik semptomlar› oluflur;
• Eksiklik semptomlar›: anksiyete, depressif semptomlar veya
disfori, doymama, açl›k.
Sigaray› b›rakmakla aterosklerotik erken ölümler önlenebilmektedir.
Sigara b›rakma yöntem ve tedavisi:
Sigara kullananlar›n %70’i b›rakmak istemekte ve bunlar›n sadece %2.5’i sigaray› terketmifltir.
Sigara b›rak›lmas›ndan daha önemli sorun tekrar bafllanmas›n›n önlenmesi (>%60’› 1 y›lda tekrar içmeye bafllamaktad›r) ve
pehrizin devam etmnesini sa¤lamaktad›r.
Tedavi; NRT (nikotin-replasman tedavisi) ve non-NRT, davran›flsal tedaviler:
a. Davran›flsal Tedavi;
NRT’nin (Nikotin Replasman Tedavisi) yan etkileri görülen has-
1287
talar, KAH veya AM‹’nin iyileflme faz›nda olanlar.
Di¤er sigara b›rakma-yard›mlar›na dan›flmal› ve birlikte kullan›lmal›;
Tedaviden önce 2 dakikal›k dan›flma seanslar›, telefon-dan›flmanl›¤›, yüz-yüze görüflme.
Sigara pehrizinin devam etme oran›; 6 ayda: davran›flsal tedavi
ile; %20.4, plasebo grubunda; %12.12 ayda Nikotinli aktif paça ile;
%20 plasebo ile; %13.9 bulunmufltur.
Her yard›mc› tedavi yöntemi ile ile sigara perhizi oran› yaklafl›k absolut %10’a yükselmifltir. Rölatif 2-kat artm›flt›r.
b. NRT (Nikotin Replasman Tedavisi):
stabil KAH hastalar›nda güvenlidir. Aktif Nikotin-paçalar› (veya Nikotinli sak›zlar, merhemler, spreyler) yavafl ve sabit h›zda nikotin sunumu sa¤lamaktad›r.
c. Non-NRT (non-NRT):
Bubropion; aktif-paçalardan daha etkilidir.
• Özellikle; < 2 hafta önce M‹ geçirenlerde kalp hastal›¤› kötüleflenlerde; Bupropion davran›flsal tedavi ile kullan›lmal›d›r.
• Sigara b›rak›ld›ktan sonra vucut a¤›rl›¤›nda %10 art›fl olmaktad›r. Bunu önlemek için; kalori al›m› azalt›lmal›, metabolizma h›z› yükseltilmeli, fiziksel aktivite art›r›lmal›, davran›flsal de¤ifliklikler ve yaflam flekli de¤ifltirilmeli. NRT ve Rimonabant vucut a¤›rl›¤›n›n art›fl›n› önlemektedir.
• Rimonabant: endokannabinoid (EC) sistemi inhibe etmektedir. EC hiperaktivitesi; as›r› yeme ve tütün ba¤›ml›l›¤›.
1288
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Pitt B, Aldosterone blockage in patients with acute myocardial infarction.
Circulation 2003;107:2525-2527.
John A. Delyan›, EricL. Robinson, and Amy A. Rudolph, Selective aldasterone receptor antagonist in myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ
Physiol 2001;50:H647-H654.
AHA/NHLBI Conference Preceedings, Women’s Ischemic Syndrome Evaluation; Lessons From Hormone Replacement Trials. Circulation 2004; 109:
e53-e55.
R. Paoletti, K. Wenger, Review of the International Paper on Women’s Health and Menapouse. Circulation 2003;107:1336-1339.
P. Collins, David M H, Mendelsohn ME, Robertson M, Wenger NK, et al,
Hormone Replacement Therapy and Cardiovascular Disease. Circulation
2001;104:499-503. Psychological Factors on the Pathogenesis of Cardiovascular Disease for Therapy. Circulation 1999;99:2192-2217.
Lesperance F, Smith NF, Thalajic M, Bourassa MG, Five-Year of Cardiac
Mortality in Relation to InitialSeverity and One-Year Changes in Depression Symptoms After Myocardial Infarction. Circulation 2002;105:1049-5.
Talajic M, Bourassa MG, Social Support, Depression, and Mortality During
the First Year after Myocardial Infarction Circulation 2000;101:1919-1924.
Lesperance F, Juneau M, Talajic M, Bourassa MG, Psychosomatic Medicine 1999;61:26-37.
Musselman DL, EwansDL, NemeroffCB, Relationship of Depression to Cardiovascular Disease. Arch Gen Psychiatry 1998;55:580-92.
Brenda WJH, Aartjan TFB, Honig A, Deeg DJH, et al, Depression and Cardiac Mortality. Arch Gen Psychiatry 2001;58:221-7.
Michaels AD, The Secondary Prevention of Myocardial Infarction. Curr
Probl Cardiol 1999;24: 622-29.
Stone NJ, Stopping Statins Circulation 2004; 110:2280-82.
Chapman JM, Sposito AC, Statin Therapy in acute Coronary Syndromes
Mechanistics Insight Into Clinical Benefit. ArteriosclerTromb Vasc Biol.
2002;22:1524-1534.
Vaughan CJ, Ghotto AM, Update on Statins: 2003. Circulation 2004; 110:
886-892.
Goldstein S, Gherghiade M, Beta-blockers in the Post-Myocardial Infarction Patient. Circulationm 2002;106:394-398.
Bristow MR, Beta-adrenergic Reseptor Blockage in Chronic Heart Failure.
Circulation 2000;101: 558-569.
1289
17. Caputo GM, Braunstein JB, Blumenthal RS, Evolving Targets for Risk Reduction in Diabetes. Clin Cardiol 2004;27:125-128.
18. Kris-Etherton PM, Lichtenstein AH, Howward BV, Witztum JL. Antioxidant
Vitamin Supplements and Cardiovascular Disease. Circulation 2004; 110:
637-641.
19. Dalal H, Evans PH, Campell JL, Recent developments in secondary prevention and cardiac rehabilitation after acute myocardial infarction. BMJ
2004;328:693-697.
20. Genest J, Pedersen TR, Prevention of Cardiovascular Ischemic Events
High-R›sk an secondary Prevent›on. Circulation 2003;107:2059-2065.
21. Becker RC. Ant›thrombotic Therapy After Myocard›al Infarction. N Engl J
Med 2002;347/13:1019-22.
22. Otterstadt JE, Sleight P. HOPE study: Comparison with other trials of secondary prevent›on. Eur Heart J 2001;22:1307-1310.
23. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, Brewer HB, et al. Implications of Recent Clinical Trials for theNational Education Program Adult Treatment Panel III Guidlines. Circulation 2004:110: 227-239.

Bölüm 13 - rasimenar.com

Transkript

Benzer belgeler

Sami ÜNLÜ 1973 İstanbul Fatih doğumludur. Pertevniyal Lisesini

MALİPLAST Broşür

11.Sınıf Kimya 2.Dönem 1.Yazılı Soruları Cevaplı