Depresyon Etiyolojisi ve Sitokinlerin Rolü

DERLEME / REVIEW
Düzce Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Dergisi / DÜ Sağlık Bil Enst Derg
Journal of Duzce University Health Sciences Institute / J DU Health Sci Inst
ISSN: 2146-443X [email protected] 2016; 6(1): 41-45
Depresyon Etiyolojisi ve Sitokinlerin Rolü
Umut İrfan ÜÇEL1
ÖZ
Tüm dünyada görülen yaygın bir sağlık problemi olan depresyonun, oluş nedenleri tam olarak aydınlatılamamış olmakla
birlikte, antidepresan etkili ilaçların keşfinden bugüne depresyon etiyolojisine ışık tutan çeşitli hipotezler öne sürülmüştür.
Depresyon patogenezi önceleri monoaminlerin nörotransmisyonundaki fonksiyonel bozukluklara dayandırılmıştır. Ancak
daha sonra bu bozukluğun depresyonun ana nedeni olmadığı, endojen nörotrofik faktörlerin seviyelerindeki azalmanın
da patogeneze katkısı olabileceği düşünülmüştür. 90’lı yılların başlarından günümüze kadar geçen sürede, bağışıklık
sisteminin aktivasyonuna bağlı olarak salınan sitokinlerin depresyon patogeneziyle ilişkisini inceleyen pek çok deneysel
ve klinik çalışma yayınlanmıştır. Proinflamatuar sitokinlerin seviyelerindeki artışın ve sitokin salımını indükleyen
ajanların depresyon benzeri belirtilere yol açabildiği, monoaminlerin metabolizmasinda ve seviyelerinde çeşitli
değişimlere aynı zamanda hipotalamo-hipofizer-adrenal eksenin aktivasyonuna neden olduğu ve ayrıca bazı antidepresan
ilaçların sitokin salımı üzerine etkileri olduğu bilinmektedir. Bu derlemede; sitokinlerin depresyon patogeneziyle ilişkisi
ve bu bağlamda yeni kuşak antidepresan ilaçların geliştirilmesine katkı sağlayabilecek potansiyel mekanizmaların
tartışılması amaçlanmaktadır.
Anahtar Kelimeler: Sitokinler; depresyon.
Etiology of Depression and Role of Cytokines
ABSTRACT
The reasons behind the depression could not been understood perfectly which is a common health problem seen all over
the world. Following the discovery of antidepressant drugs, several hypotheses have been suggested about the underlying
etiology of depression. The pathogenesis of depression has been linked to be based on the functional disorders of the
neurotransmission of monoamines before. But then this has found to be not the main cause of the depression disorder,
indeed, a decrease in the levels of endogenous neurotrophic factors contribute to the pathogenesis is thought to be. Since
the 90’s, several experimental and clinical studies have pointed out the relationship between "cytokines' release depending
on activation of the immune system" and "depression pathogenesis". The increase in the levels of proinflammatory
cytokines and agents that induce cytokine release are known to be causes of depression-like symptoms, various changes
in the metabolisms and levels of monoamines, therewithal the activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis,
besides some antidepressant drugs are known to have effects on the release of cytokines. Discussing the link between
the depression pathogenesis and cytokines, and in this point of view, the potential mechanisms that will probably
contribute to the development of new antidepressant drugs were aimed in this review.
Keywords: Cytokines; depression.
GİRİŞ
Depresyon; yaşam boyu yaygınlık oranı %2-15 arasında değişen, küresel bir halk sağlığı problemidir (1). Homojen bir
bozukluktan ziyade, olasılıkla birden fazla etiyolojiye dayanan, pek çok hastalık alt tipini içeren ve yinelenen nöbetlerin
gözlemlenebildiği yaygın bir sendrom olma özelliğini taşır. Amerikan Psikiyatri Birliği’nin yayınladığı Mental
Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı’nın gözden geçirilmiş 4. baskısında (DSM-IV-TR) duygudurum
bozuklukları ana başlığı altında depresif bozukluklar kategorisinde sınıflandırılmıştır (2,3). Duygu durum bozuklukları,
patolojik duygu durumlarının ve bununla ilişkili vejetatif ve psikomotor rahatsızlıkların klinik tabloda baskın bir şekilde
görüldüğü ve en yaygın karşılaşılan şekli major depresif bozukluk (MDB) olan bir grup psikiyatrik bozukluğu
kapsamaktadır (3). MDB’de disfori ve davranışlara da yansıyan negatif düşünceler karakterizedir. Her vakada tamamı
1
Anadolu Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Farmakoloji ABD
Correspondence: Umut İrfan ÜÇEL e-posta: [email protected]
Geliş Tarihi / Received: 26.02.2015
Kabul Tarihi / Accepted: 11.08.2015
Düzce Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Dergisi 2016; 6 (1): 41-45
41
U İ ÜÇEL
görülmemekle birlikte motivasyon kaybı, zevk alamama
(anhedoni), benlik saygısının azalması, değersizlik hissi,
aşırı kötümserlik gibi aşırı duygudurum değişikleri, uyku
bozuklukları, iştah bozuklukları ve enerji kaybı, gerçeklik
algısında bozulmalar (sanrı ve varsanı) ve intihar eğilimi,
psikomotor bozukluklar (ajitasyon veya retardasyon),
çeşitli otonom sinir sistemi ve gastrointestinal sistem
bozuklukları hastalığın bulguları olarak sıralanabilir (4,5).
DEPRESYON ETİYOLOJİSİ
Günümüzde depresyonun etiyolojisi henüz tam olarak
aydınlatılamamış olmakla birlikte, oluş nedenleri
psikososyal,
genetik
ve
biyolojik
etkenlere
dayandırılmaktadır. Depresyonun bugün bilinen biyolojik
ve genetik temelleri aydınlatılmadan önce etiyolojisi
yalnızca psikolojik kuramlarla açıklanmaya çalışılmıştır
(6). Gerçekleştirilen çeşitli çalışmalarda duygu durum
bozukluklarının gelişimiyle psikososyal stresörlerin ve
yaşam olaylarının arasında bir ilişki olduğu (5,7) ve bu
olayların majör depresif bozukluktaki etkisinin, majör
depresyon gibi duygudurum bozuklukları sınıflamasının
içinde yer alan bipolar bozukluğa göre daha ön planda
olabileceği rapor edilmiştir (7).
Epidemiyolojik çalışmalar depresyonun genetik riskinin
%33 olduğunu göstermektedir (8). Depresif bozuklukların
genetik aktarımına ilişkin kanıtlar aile, evlatlık ve ikiz
çalışmalarından elde edilmektedir. MDB gelişiminde çeşitli
kalıtsal faktörlerin de rol aldığı, hafif vakalarda çevresel
faktörlerin etkin olması daha olasıyken, şiddetli depresyon
durumlarında kalıtsal risk faktörlerinin öneminin arttığı (9),
cinsiyet farkının da genetik aktarımda etkili olduğu ve
kadınlarda bu oranın erkeklere göre daha yüksek olduğu
(10,11) erken yaşta gelişen ve yineleyen depresyon
vakalarında genetik riskin daha da arttığı bildirilmiştir
(9,12). Depresyonun kalıtımında, aday gen hedefli
çalışmalar ise yoğunlukla serotonin taşıyıcı (SLC6A4), 5HT2A reseptörü (5HTR2A), tirozin hidroksilaz (TH),
triptofan hidroksilaz 1 (TPH1), katekol-O-metiltransferaz
(COMT) gibi protein ve enzimleri kodlayan genlerdeki
fonksiyonel farklılıklara odaklanmaktadır (12).
ANTİDEPRESANLARIN KEŞFİ VE MONOAMİN
HİPOTEZİ
1952 yılında tüberküloz tedavisi üzerine yapılan bir
araştırmada, antimikobakteriyel bir ajan olan iproniazidin
psikoaktif özellikler gösterdiği, ilaç uygulanan hastaların
neşeli, daha iyimser ve fiziksel olarak daha aktif oldukları
rapor edilmiş ve bu çalışmanın ardından Zeller tarafından
iproniazid ve analoglarının; mitokondrial bir enzim olan ve
noradrenalin (NA), serotonin (5-HT) ve dopaminin (DA)
enzimatik yıkımında görev alan monoaminoksidazın
(MAO) inhibisyonununa bağlı olarak etki gösterdiği
bulunmuştur (13). Monoaminoksidaz inhibitörlerinin
(MAOI)
ardından
fenotiyazinler’in
moleküler
modifikasyonu sayesinde imipramin’in ve diğer trisiklik
antidepresanlar’ın (TSA) keşfi ve biyokimyasal etkileri
üzerine yapılan araştırmalar sonucu depresyon patogenezi
uzun yıllar boyunca, beynin çeşitli kilit bölgelerindeki
monoaminlerin nörotransmisyonundaki fonksiyonel
bozukluklara dayandırılmıştır (13,14). Ancak, bu hipotez
antidepresan tedavisinin başlamasından itibaren 1-2 gün
içerisinde kan ve beyinde monoamin seviyelerinde artış
görülmesine rağmen depresif belirtilerin neden 2-3 hafta
içerisinde gerilemeye başladığını, serotonerjik ve
noradrenerjik nörotransmisyonu artırdığı bilinen kokain ve
amfetamin gibi stimülanların depresyon tedavisinde neden
çok etkili olamadıklarını açıklayamamaktadır (14,15).
Monoamin hipotezi depresyonun patofizyolojisini tam
olarak açıklayamamakla birlikte, alternatif bir teorinin
ortaya konulamaması depresyon tedavisindeki etki ve
güvenilirlikleri sınırlı olan TSA ve MAOI ilaçların
ardından, selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI),
geridönüşümlü ve selektif MAO-A inhibitörleri (RIMA) ve
serotonin ve nor-adrenalin geri alım inhibitörleri (SNRI)
gibi yeni kuşak antidepresanların geliştirilip, klinik
kullanıma sunulmasına zemin hazırlamıştır (14).
NÖROTROFİK FAKTÖRLERİN ROLÜ
Merkezi sinir sisteminde (MSS) monoaminlerin
nörotransmisyonundaki artışın, beyinde zamanla çeşitli
adaptif değişikliklere neden olduğu ve antidepresan etkinin
buna bağlı olarak ortaya çıkabileceğine dair çeşitli
araştırmalar yapılmıştır (16). MDB’de monoaminlerin
nörotransmisyonundaki
değişimlerin
nöron
fonksiyonlarının bozulmasına yol açtığı ancak depresyonun
ana nedeni olmadığı görüşü, araştırıcıları nöronal yapının
korunması ve yenilenmesinde kritik rolü olduğu bilinen
beyin-kökenli nörotrofik faktör (BDNF) gibi büyüme
faktörlerinin depresyon patogenezine katkısı olabileceği
fikrine yöneltmiş, akut ve kronik stres durumunda beyinde
duygulanım ile ilgili görevleri olduğu bilinen
hipokampusta, endojen nörotrofik faktörlerin seviyelerinde
azalmaya bağlı atrofi gözlenmesi BDNF hipotezinin
temelini oluşturmuştur (17). BDNF’nin, MSS’de hedef
nöronlar üzerinde çeşitli mekanizmalarla; tirozin kinaz B
reseptörlerine (TrkB) bağlanarak, Mitojenle aktive protein
kinaz (MAPK) sinyal yolağı üzerinden ve programlanmış
hücre ölümünden sorumlu bir anti-apoptotik protein olan
blc-2’nin ekspresyonunu aktive ederek, nöroprotektif aynı
zamanda büyüme ve proliferasyonu teşvik eden etkiler
gösterdiği ve depresyon patogenezine önemli katkıları
olduğu bildirilmiştir (18).
BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ VE SİTOKİNLERİN ROLÜ
Son yıllarda bağışıklık sisteminin aktivasyonuna bağlı
olarak gerçekleşen sitokin sekresyonunun depresyonun
patogenezinde önemli bir etken olabileceği görüşü, depresif
hastalarda genel popülasyona göre daha fazla bağışıklık
anormalliklerine rastlanması ve sitokin tedavisinin oldukça
yaygın bir yan etkisi olarak depresif semptomların
gözlemlenmesinden yola çıkarak, ilgi odağı haline gelmiştir
(19). Klinisyenler, saf veya rekombinant sitokinlerle tedavi
edilen kanser, hepatit B ve C hastalarında ani grip benzeri
semptomlarla karşılaşmış, tedavinin devam ettiği birkaç
haftanın ardından hastaların önemli bir kısmında özellikle
akut psikoz formları ve majör depresyon başlıcaları olmak
üzere çeşitli psikiyatrik bozukluklar gözlemlemişlerdir
(20). 1991 yılında depresyon patogenezinde ‘makrofaj
teorisi’ Smith tarafından öne sürülmüştür. Bu teoriye göre
bağışıklık sisteminin aktivasyonu sonrası makrofajlar
Düzce Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Dergisi 2016; 6 (1): 41-45
42
U İ ÜÇEL
tarafından salınan sitokinlerin (özellikle IL-1) depresyonla
bir ilişkisi bulunmaktadır (21). 1990’lardan bu yana
sitokinlerin endojen olarak yüksek miktarlarda üretiminin,
ilk kez Neil Miller tarafından incelenen (22) ve ‘hastalık
davranışı’ olarak adlandırılan duruma yol açtığı
bilinmektedir (23). Pro-inflamatuar sitokinlerin, bakteriyel
bir endotoksin olan lipopolisakkarit (LPS) gibi sitokin
salımını indükleyen moleküllerin ve aşıların gönüllülerde
(24) ve deney hayvanlarına uygulanmasının ardından
depresif duygu durumu, anhedoni, iştah azalması,
psikomotor retardasyon, uyku anormallikleri, fiziksel ve
mental yorgunluk, konfüzyon ve bilişsel değişiklikleri de
içeren bir grup depresif semptomla karşılaşıldığı, aynı
zamanda depresyonun en sık karşılaşılan fizyolojik
bulgularından biri olan hipotalamo-hipofizer-adrenal
(HHA) eksen aktivasyonuna yol açtığı pek çok kez rapor
edilmiştir (25).
Sitokinler çoğunluğu pro-inflamatuar (IL-1, IL-6 ve TNFα)
ve bir kısmı ise anti-inflamatuar (IL-4, IL-10 ve IL-13 gibi)
etkinlik gösteren polipeptid yapılı mesaj moleküllerdir,
bozulmuş sitokin sinyalizasyonu bağışıklıkla ilişkili çeşitli
rahatsızlıklara yol açabilmektedir. MSS’de sitokinlerin,
multipl skleroz gibi nöroinflamatuar rahatsızlıklarla
ilişkileri olmakla birlikte, nöronlar ve glia hücreleri
arasındaki fizyolojik ilişkilerde karmaşık rolleri de
bulunmaktadır (22). Yaklaşık olarak 15–25 kD
büyüklüğünde ve hidrofilik yapıda olan sitokin molekülleri
kan-beyin bariyerini kolaylıkla geçemezler (24). Deney
hayvanlarıyla yapılan bir çalışmada septumun posterior
bölgesinden yapılan IL-1α enjeksiyonunun, sistemik
uygulamaya göre 1000 kat daha etkili olduğu gösterilmiştir
(26). Sitokinler kan-beyin bariyerinin bulunmadığı
sirkumventriküler organların bulunduğu bölgelerden pasif
olarak, beyin endotelinde bulunan sitokinlere özgü taşıyıcı
moleküllere bağlanarak, aktif transport yoluyla ya da
periferik affarent nöronlardaki sitokin reseptörlerine
bağlanarak soliter nükleus ve hipotalamus gibi ilişkili beyin
bölgelerine girerler (24,27). Ayrıca mikroglia hücreleri ve
astrositler beyinde üretilen pro-inflamatuar sitokinlerin ana
kaynağını oluşturur (27,28).
SİTOKİNLERİN NÖROTRANSMİTTERLER İLE
İLİŞKİSİ
Deney hayvanlarıyla yapılan çalışmalarda sitokinlerin
MSS’de nöroendokrin ve davranışsal etkilerinin yanında
nörötransmitterlerin metabolizmasında da değişikliklere
yol açtığı bilinmektedir (29). Sitokinlerin oluşturduğu
davranış
değişikliklerinin
beyinde
duyguların
düzenlenmesinde görev alan limbik sistem (amigdala,
hipokampus ve nukleus akumbens), psikomotor
fonksiyonlar ve ödüllendirmeden sorumlu (bazal ganglia
gibi) beyin bölgelerinde NA, DA ve 5-HT
metabolizmasıyla ilişkili çeşitli değişikliklere neden
olmaktadır (30).
Pro-inflamatuar sitokinlerin; akut olarak 5-HT
nörotransmisyonunu artırdıkları, aynı zamanda 5-HT
prekürsörü olan triptofanı kinurenine dönüştüren indolamin
2,3-dioksijenaz (IDO) enziminin aktivitesini artırarak
triptofan deplesyonuna ve buna bağlı olarak 5-HT
sentezinin azalmasına neden oldukları (31,32), ayrıca
kinürenin yolağındaki ana enzimlerin ekspresyonu ve
aktivitelerini de artırarak; eksitotoksik etkili NMDA
reseptör agonisti kuinolinik asit ile oksidatif stresi
indükleyen ve apoptotik nöron ölümüne yol açan bir
nörotoksin olan 3-hidroksikinurenin üretiminde artışa bağlı
nörodejeneratif etkiler gösterdikleri (33), IL-1, IFN-α, IFNγ ve TNFα’nın serotonin taşıyıcısının up-regülasyonuna ve
buna bağlı olarak ekstraselüler 5-HT deplesyonuna neden
olduğu, anti-inflamatuar bir sitokin olan IL-4’ün ise
antidepresanlarla benzer olarak, artmış olan 5-HT
gerialımını azaltan bir etki gösterdiği bildirilmiştir (34,35).
Bunlara ek olarak farelerde intraperitonal LPS ve IL-1
enjeksiyonu sonrası 5-HT’nin ana metaboliti olan 5hidroksiindolasetik asit (5-HIAA) miktarlarında artış
gözlemlendiği rapor edilmiştir (36). Ayrıca in vitro bir
çalışmada; IFN-α’nın 5-HT1A ve glukokortikoid
reseptörlerinin (GR) downregülasyonuna neden olduğu ve
bu etkinin desipramin ve fluoksetin uygulamasıyla
antagonize edildiği bildirilmiştir (37).
Depresyon patogenezinde önemi olduğu düşünülen ve
antidepresan ilaçların etki mekanizmalarının hedef
moleküllerinden bir diğeri olan NA’nin de çeşitli hayvan
modellerinde sitokinlerle olan ilişkisi incelenmiş, IL-1’in
preoptik ve hipotalamik alanlarda noradrenerjik
nörotransmisyonu artırdığı, aynı zamanda akut stres
durumunda
da
gözlemlenebilen,
3-metoksi-4hidroksifenilglikol’ün (MHPG) mezolimbik alanlarda
artışına neden olduğu bildirilmiştir (34).
IL-1 enjeksiyonun dopamin (DA) nörotransmisyonunda
küçük değişimlere neden olduğu, bu değişimlerin beyin
bölgesine selektif olmadığı ve IL-2 uygulamasının DA, NA
ve 5-HT üzerine kısıtlı etkileri olduğu rapor edilmiştir (38).
SİTOKİNLERE
BAĞLI
HHA
EKSEN
AKTİVASYONU
Geçmiş çalışmalar pro-inflamatuar sitokinlerin HHA
eksenin aktivasyonu yoluyla majör depresyon patogenezine
katkıda bulunduğunu desteklemektedir. Özellikle akut
olarak uygulandıklarında kortikotropin salgılatıcı hormon
(CRH), adrenokortikotropik hormon (ACTH) ekspresyonu
ve salımını uyardıkları (24), aynı zamanda majör depresyon
hastalarında kortizolün plazma, idrar ve serebrospinal
sıvıda yüksek seviyelerde görüldüğü tespit edilmiştir (39).
HHA eksen aktivasyonunun hipotalamustan salınan CRH
ve arjinin-vazopresin (AVP) ile idare edildiği, CRH ve
AVP’nin hipofizden ACTH salımına neden olduğu ve
adrenal kortekste glukokortikoidlerin (deney hayvanlarında
kortikosteron, insanda kortizol) salınımını uyardığı, söz
konusu glukokortikoidlerin bir geri bildirim mekanizması
ile hipotalamusta CRH ve AVP inhibisyonuna neden
oldukları bilinmektedir (40). Sitokinlerin HHA eksen
aktivasyonuna bağlı plazma glukokortikoid seviyelerinde
artışa neden oldukları gibi, MAPK, nükleer faktör – κB
(NF-κB) ve siklooksijenaz (COX) da dahil olmak üzere
çeşitli sinyal yolakları üzerinden, glikokortikoid
reseptörlerinin ligand bağlama kapasitesinde azalmaya ve
reseptör fonksiyonlarının inhibisyonuna neden oldukları
dolayısıyla hedef dokularda glukokortikoid direncine yol
açtıkları da bildirilmiştir (39,40).
Düzce Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Dergisi 2016; 6 (1): 41-45
43
U İ ÜÇEL
ANTİDEPRESANLARIN SİTOKİN ÜRETİMİNE
ETKİLERİ VE YENİ TEDAVİ YAKLAŞIMLARI
MDB teşhisi konulmuş ve onaylanmış antidepresan
tedavisinin uygulandığı hastalarda tedavi öncesi ve tedavi
sonrası TNFα, IL-6 ve IL-1β serum düzeylerinin
değerlendirildiği yakın tarihli bir meta-analizi
çalışmasında; uygulanan farmakolojik tedaviye bağlı
depresif semptomların gerilediği ancak TNFα seviyelerinde
bir düşüş gözlemlenmediği, IL-1β ve IL-6 serum
seviyelerinin tedaviye bağlı azaldığı, gerçekleştirilen altgrup analizlerinde serotonin geri-alımını inhibe edenlerin
IL-6 ve TNFα seviyelerinde de düşüşe neden olduğu, diğer
ilaç gruplarının sitokin salınımı üzerine belirgin bir etki
göstermediği bildirilmiştir (41). İmipramin, venlafaksin, L5-hidroksitriptofan ve fluoksetin tedavisi uygulanan MDB
hastalarında IFγ ve IL-10 seviyelerinin sağlıklı deneklerle
karşılaştırıldığı bir araştırmada; uygulanan ilaçların IL-10
seviyelerini artırdığı, fluoksetinin IFγ konsantrasyonunu
azalttığı ve uygulanan tüm antidepresanların IFγ/IL-10
oranında anlamlı azalmaya neden oldukları, TSA, SSRI,
SNRI ilaç gruplarından deneyde uygulanan ilaçların ve
serotonin prekürsörü maddenin negatif immünoregülatör
etki gösterdiği bildirilmiştir (42).
Diğer antidepresanların etkilerine paralel olarak, selektif
COX-2 inhibitörü olan selekoksibin ve non-selektif COX
inhibitörü ibuprofenin, GR’nin nükleer lokalizasyonunu ve
MAPK inhibisyonu yoluyla GR ile ilişkili gen
transkripsiyonunu artırdığı, ancak selektif COX-1
inhibitörü olan valerilsalisilik asitin GR fonksiyonları
üzerinde etkili olmadığı, bu bağlamda COX-2
inhibisyonunun depresyon tedavisinde potansiyel ilaç
hedefi olabileceği bildirilmiştir (43). Ayrıca çift-kör,
plasebo kontrollü, randomize bir klinik çalışmada;
reboksetinle kombine olarak, tedavisine selekoksib eklenen
hastalarda gözlemlenen depresif semptomların, yalnız
reboksetin uygulanan hastalara göre istatistiksel olarak
anlamlı düzeyde azaldığı gözlemlenmiştir (44). Kronik
inflamasyon ile indüklenmiş depresyon-benzeri davranış
oluşturulmuş farelerde selekoksibin kuyruktan asma
testinde immobilite sürelerini kısalttığı bildirilmiştir (45).
Selekoksibin bahsedilen antidepresan-benzeri etkilerine ek
olarak güçlü COX-2 inhibisyonu yapan piroksikamın da
kronik hafif stres modeli oluşturulmuş sıçanlarda referans
ilaç imipiramin ile karşılaştırılabilir düzeyde antidepresanbenzeri etkinliği gösterilmiştir (46). Son olarak, diğer
non-steroidal antiinflamatuar ilaçların standart dozları ile
karşılaştırıldığında gastrointestinal yan etki insidansı
oldukça düşük olan selektif COX-2 inhibitörü
meloksikamın da (47) kronik hafif stres modeli
oluşturulmuş sıçanlarda antidepresan-benzeri etkiler
gösterdiği bildirilmiştir (48).
SONUÇ
Literatürde; bağışıklık sisteminin aktivasyonuna bağlı
olarak salınan sitokinlerin, mevcut antidepresan ilaçların
hedef molekülleri arasında bulunan 5-HT, NA ve DA’nın
salımında ve metabolizmasında değişimlere yol açtıkları ve
depresyonun sık karşılaşılan fizyolojik bulgularından biri
olan HHA eksenin aktivasyonu yoluyla depresyon
oluşumuna katkı sağladıkları yönünde pek çok çalışma
mevcuttur. Klinikte kullanılan bazı antidepresanların da
sitokin salımını baskılayıcı ve antiinflamatuar etkiler
gösterdiğine dair çeşitli çalışmalar yapılmasına rağmen
antiinflamatuar ilaçların depresyon tedavisinde faydalı
olabileceğini bildiren klinik ve preklinik araştırmalar sınırlı
sayıdadır. Bu nedenle antiinflamatuar ilaçların depresyon
tedavisinde
potansiyel
kullanımına
ve
etki
mekanizmalarının aydınlatılmasına yönelik yeni
araştırmaların yapılması önem arz etmektedir.
KAYNAKLAR
1. Moussavi S, Chatterji S, Verdes E, Tandon A, Patel V,
Ustun B. Depression, chronic diseases, and decrements
in health: results from the world health surveys. Lancet.
2007; 370(9590): 851-8.
2. American Psychiatric Association. Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders; 4th ed. text rev.
Washington DC: American Psychiatric Association;
2000.
3. Akiskal HS. Mood disorders: historical introduction
and conceptual overview, In: Sadock BJ, Sadock VA,
Ruiz P, editors. Kaplan & Sadock’s Comprehensive
Textbook of Psychiatry. 9th ed. Baltimore: Lippincott
Williams & Wilkins; 2009. p. 1629-45.
4. Connor TJ, Leonard BE. Depression, stress and
immunological activation: the role of cytokines in
depressive disorders. Life Sci. 1998; 62(7): 583-606.
5. Bondy B. Pathophysiology of depression and
mechanisms of treatment. Dialogues Clin Neurosci.
2002; 4(1): 7-20.
6. Yemez B, Alptekin K. Depresyon etiyolojisi. Psikiyatri
Dünyası. 1998; 2(1): 21-5.
7. Paykel ES. Life events and affective disorders. Acta
Psychiatr Scand Suppl. 2003; (418): 61-6.
8. Fava M, Kendler KS. Major depressive disorder.
Neuron. 2000; 28(2): 335-41.
9. Lyons MJ, Eisen SA, Goldberg J, True W, Lin N, Meyer
JM, et al. A registry-based twin study of depression in
men. Arch Gen Psychiatry. 1998; 55(5): 468-72.
10. Kendler KS, Gatz M, Gardner CO, Pedersen NL. A
Swedish national twin study of lifetime major
depression. Am J Psychiatry. 2006; 163(1): 109-14.
11. Kendler KS, Prescott CA. A population-based twin
study of lifetime major depression in men and women.
Arch Gen Psychiatry. 1999; 56(1): 39-44.
12. Levinson DF. The genetics of depression: a review. Biol
Psychiatry. 2006; 60(2): 84-92.
13. Lieberman III JA. History of the use of antidepressants
in primary care. Primary Care Companion. J Clin
Psychiatry. 2003; 5(suppl 7): 6-10.
14. Hindmarch I. Expanding the horizons of depression:
beyond
the
monoamine
hypothesis.
Hum
Psychopharmacol Clin Exp. 2001; 16(3): 203-18.
15. Nestler EJ, Barrot M, DiLeone RJ, Eisch AJ, Gold SJ,
Monteggia LM. Neurobiology of depression. Neuron.
2002; 34(1): 13-25.
16. Groves JO. Is it time to reassess the BDNF hypothesis
of depression? Mol Psychiatry. 2007; 12(12): 1079-88.
17. Fossati P, Radtchenko A, Boyer P. Neuroplasticity: from
MRI to depressive symptoms. Eur Neuropsychopharm.
Düzce Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Dergisi 2016; 6 (1): 41-45
44
U İ ÜÇEL
2004; 14 Suppl 5: S503-10.
18. Dunn AJ, Swiergiel AH, Beaurepaire R. Cytokines as
mediators of depression: what can we learn from animal
studies? Neurosci Biobehav Rev. 2005; 29(4-5): 891909.
19. Capuron L, Dantzer R. Cytokines and depression: the
need for a new paradigm. Brain Behav Immun. 2003;
17(Suppl. 1): 119-24.
20. Smith RS. The macrophage theory of depression. Med
Hypotheses. 1991; 35(4): 298-306.
21. Miller DB, O’Callaghan JP. Depression, cytokines, and
glial function. Metabolism. 2005; 54(5 Suppl 1): 33-8.
22. Kelley KW, Bluthé R, Dantzer R, Zhou J, Shen W,
Johnson RW, et al. Cytokine-induced sickness behavior.
Brain Behav Immun. 2003; 17(Suppl. 1): 112-8.
23. Miller AH, Maletic V, Raison CL. Inflammation and its
discontents: the role of cytokines in the
pathophysiology of major depression. Biol Psychiatry.
2009; 65(9): 732-41.
24. Capuron L, Dantzer R. Cytokines and depression: the
need for a new paradigm. Brain Behav Immun. 2003;
17 (Suppl. 1): S119-24.
25. Banks WA, Farr SA, La Scola ME, Morley JE.
Intravenous human interleukin-1α impairs memory
processing in mice: dependence on blood–brain barrier
transport into posterior division of the septum. J
Pharmacol Exp Ther. 2001; 299(2): 536-41.
26. Miller AH. Cytokines and sickness behavior:
implications for cancer care and control. Brain Behav
Immun. 2003; 17 Suppl 1: S132-4.
27. Lee SC, Liu W, Dickson DW, Brosnan CF, Berman JW.
Cytokine production by human fetal microglia and
astrocytes. Differential induction by lipopolysaccharide
and IL-1 beta. J Immunol. 1993; 150(7): 2659-67.
28. Dunn AJ, Wang J, Ando T. Effects of cytokines on
cerebral neurotransmission. Adv Exp Med Biol. 1999;
461(1): 117-27.
29. Raison JL, Capuron L, Miller AH. Cytokines sing the
blues: inflammation and the pathogenesis of depression.
Trends Immunol. 2006; 27(1) 24-31.
30. Dantzer R, O’Connor J, Freund GG, Johnson RW,
Kelley KW. From inflammation to sickness and
depression: when the immune system subjugates the
brain. Nat Rev Neurosci. 2008; 9(1): 46-56.
31. Heyes MP, Saito K, Crowley JS, Davis LE, Demitrack
MA, Der M, et al. Quinolinic acid and kynurenine
pathway metabolism in inflammatory and noninflammatory neurological disease. Brain. 1992; 115(Pt
5): 1249-73.
32. Chiarugi A, Calvani M, Meli E, Traggiai E, Moroni F.
Synthesis and release of neurotoxic kynurenine
metabolites by human monocyte-derived macrophages.
J Neuroimmunol. 2001; 120(1-2): 190-8.
33. O’Brien SM, Scott LV, Dinan TG. Cytokines:
abnormalities in major depression and implications for
pharmacological treatment. Hum Psychopharmacol.
2004; 19(6): 397-403.
34. Wichers M, Maes M. The psychoneuroimmunopathophysiology of cytokine-induced depression in
humans. Int J Neuropsychoph. 2002; 5(4): 375-88.
35. Dunn AJ. Endotoxin-induced activation of cerebral
catecholamine and serotonin metabolism: comparison
with interleukin-1. J Pharmacol Exp Ther. 1992; 261(3):
964-9.
36. Cai W, Khaoustov VI, Xie Q, Pan T, Le W, Yoffe B.
Interferon-alpha-induced modulation of glucocorticoid
and serotonin receptors as a mechanism of depression.
J Hepatol. 2005; 42(6): 880-7.
37. Dunn AJ. Effects of cytokines and infections on brain
neurochemistry. Clin Neurosci Res. 2006; 6(1-2): 5268.
38. Pariante CM, Miller AH. Glucocorticoid receptors in
major depression: relevance to pathophysiology and
treatment. Biol Psychiatry. 2001; 49(5): 391-404.
39. Zunszain PA, Anacker C, Cattaneo A, Carvalho LA,
Pariante CM. Glucocorticoids, cytokines and brain
abnormalities
in
depression.
Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011; 35(3):
722-9.
40. Pace TWW, Hu F, Miller AH. Cytokine-effects on
glucocorticoid receptor function: relevance to
glucocorticoid resistance and the pathophysiology and
treatment of major depression. Brain Behav Immun.
2007; 21(1): 9-19.
41. Hannestad J, DellaGioia N, Bloch M. The effect of
antidepressant medication treatment on serum levels of
inflammatory
cytokines:
a
meta-analysis.
Neuropsychopharmacol. 2011; 36(12): 2452-9.
42. Kubera M, Lin AH, Kenis G, Bosmans E, Van
Bockstaele D, Maes M. Anti-inflammatory effects of
antidepressants through suppression of the interferongamma/interleukin-10 production ratio. J Clin
Psychopharmacol. 2001; 21(2): 199-206.
43. Hu F, Wang X, Pace TWW, Wu H, Miller AH.
Inhibition of COX-2 by celecoxib enhances
glucocorticoid receptor function. Mol Psychiatry. 2005;
10(5): 426-8.
44. Müller N, Schwarz MJ, Dehning S, Douhe A,
Cerovecki A, Goldstein-Müller B, et al. The
cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib has therapeutic
effects in major depression: results of a double-blind,
randomized, placebo controlled, add-on pilot study to
reboxetine. Mol Psychiatry. 2006; 11(7): 680-4.
45. Maciel IS, Silva RB, Morrone FB, Calixto JB, Campos
MM. Synergistic effects of celecoxib and bupropion in
a model of chronic inflammation-related depression in
mice. PLoS One. 2013; 8(9): e77227.
46. Santiago RM, Barbiero J, Martynhak BJ, Boschen SL,
da Silva LM, Werner MF, et al. Antidepressant-like
effect of celecoxib piroxicam in rat models of
depression. J Neural Transm. 2014; 121(6): 671-82.
47. Barner A. Review of clinical trials and benefit/risk ratio
of meloxicam. Scand J Rheumatol Suppl. 1996;
25(102): 29-37.
48. Luo W, Ma Q, Wei L, Wang J, Guo Y, Luo Y, et al.
Protective effect of meloxicam on CUMS-induced
behavioral alterations in rats. Chinese Pharmacological
Bulletin. 2012; 28(1): 123-7.
Düzce Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Dergisi 2016; 6 (1): 41-45
45