Onkolog Gözüyle HCC, Dr. Umut Kefeli

Onkolog Gözüyle HCC
Dr. Umut Kefeli
HEPATOSELÜLER KARSİNOMDA 3N1K
11.Aralık.2013,İstanbul
HCC: Dünyada En Sık Görülen 6. Kanser
Akciğer
1.352.232
Meme
1.151.298
kolon/rektum
1.023.152
Mide
933.937
Prostat
679.023
Karaciğer
626.162
Serviks
493.243
Özefagus
462.117
Mesane
356.557
Non-Hodgkin Lenfoma
300.571
Oral Cavite
274.289
Over
204.449
Corpus Uteri
198.783
0
200.000
400.000
600.000
800.000
1.000.000 1.200.000 1.400.000 1.600.000
Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 2005;55:74-108.
Pons-Renedo F, et al. Med Gen Med. 2003;5:11.
2
5
6
7
Estimated New Cancer Cases and Deaths Worldwide for Leading Cancer Sites by Level of Economic Development, 2008. Source:
GLOBOCAN 2008.
• E>K
• > %80 hastada siroz zemininde gelişmektedir.
• Siroz gelişiminden sonra yıllık HCC gelişme riski % 23’dür.
• % 85.5 hastada HBV veya HCV enfeksiyonu vardır
Ann Oncol (2013) 24 (suppl 2): ii15-ii23 doi:10.1093/annonc/mdt053
Coğrafik Dağılıma Göre HSK
Risk Faktörleri
20%
Asya/Afrika
Avrupa/Kuzey Amerika
Japonya
Hepsi
50–70%
HCV
70%
70%
10–20%
10%-20%
HBV
10–20%
10–20%
Alkol
Diğer
≤10%
0
20
40
60
80
Vaka (%)
HCV = hepatit C virus; HBV = hepatit B virus
Llovet JM. Lancet 2003;362:1907–17
• Erken evre hastalıkta 5 yıllık sağkalım oranları %
70’lere çıkabilmektedir.
• Çoğunlukla ileri evrede tanı koyulabilemektedir.
• Prognoz kötüdür.  TNM sınıflamasına göre %16
HCC Evrelendirme Sistemleri
System
Tumor Staging
Liver Function
Health Status
Bilirubin, alkaline phosphatase
Karnofsky
Europe-US
GETCH/
French
PVT; AFP < 35 or > 35 ug/L
CLIP
Number of nodules, tumor > or < 50% area of
liver, and PVT;
AFP< 400 or ≥ 400 ng/mL
CTP
No
BCLC
Tumor size, number of nodules, and PVT
CTP
PST
TNM
Number of nodules, tumor size, presence of
PVT, and presence of metastasis
No
No
JIS
TNM
CTP
No
Okuda/
Tokyo
Tumor > or < 50% of cross-sectional area of
liver
Ascites, albumin, and bilirubin
No
CUPI
TNM; AFP< 500 or ≥ 500 ng/mL
Bilirubin, ascites, alkaline
phosphatase
Symptoms
Asia
Marrero JA, et al. Hepatology. 2005;41:707-716.
HCC: Tedavi seçimi
“En erken evre”
(A1)
“erken evre”
(A2 - A4)
“ara evre”
(B)
Tek nodül < 3 cm
PS 0
1-3 nodül < 3 cm
PS 0
Büyük veya multinodüler
PS 0
Portal HT
Bilirubin
Rezeksiyon
Tx
% 30-40 küratif
“terminal”
(D)
Büyük veya multinodüler
Portal inv,N1,M1,PS 1 - 2
Yaygın tm,
Child-C,
PS > 2
Vasküler invazyon
Ekstrahepatik yayılım
Eşlik eden
hastalık
yok
“ileri evre”
(C)
var
RF
TAKE
Sistemik
Tedavi
Semptomatik
(destek)
% 60-70 palyatif
Barcelona Liver Cancer Clinic Staging System
Bruix J, Hepatology 2005
Tedavi
Multidisipliner yaklaşım hasta sağkalımını artırmaktadır.
RADYOLOG
ONKOLOG
HEMŞİRE
HEPATOLOG
HASTA
DESTEK TEDAVİ
UZMANI
CERRAH
PATOLOG
AİLE HEKİMİ
İleri evre HCC’nin tedavisinde sistemik
tedavilerin rolü nedir?
• Kemoterapi
• Hormonal ilaçlar
– Antiöstrojenler  Tamoxifen, Megesterol
– Somatostatin analogları  Octreotide, Lanreotide
• İmmünmodülasyon
Hormonal İlaçlar
İlaçlar
• Tamoksifen
• Megesterol
• Somatostatin
analogları
Di Maio M. World J Gastroenterol 14:1682-9, 2008.
Hormonal Tedavi
Sonuç
• TMX ve kombinasyonları;
– Sağkalım avantajı göstermemiştir
• (7 çalışmayı içeren metaanaliz).
• SMS analogları;
– Etkinlik yok
Llovet JM. Hepatology 37:429-42, 2003.
Becker G. Hepatology 45:9-15, 2007.
Kemoterapi
KT başarısızlık/intolerans nedenleri
• A)“dual problem”
• HCC’nin yaygınlığı
• Altta yatan karaciğer hastalığının derecesi
–
–
–
–
Child-Pugh sınıfı
Bilirübin düzeyi
Portal hipertansiyon varlığı
HBV, HCV etiyolojisi
• Ortalama tanı yaşı 74, PS düşüklüğü
• SONUÇ:
tedavi toleransı az
tedavi şansı az
yaşam beklentisi az
13
KT başarısızlık/intolerans nedenleri
• B) Kemorezistans:
• MDR gen aşırı ifadesi, p-glikoprotein artışı  “ drug efflux”
• Glutatyon-S-transferaz aktivitesi artışı
• Mutant p53 ve topoizomeraz IIA artmış ekspresyonu
Chou YY et al. Hepatology 12: 569-575, 1997
Huang C et al. J. Pharm. Pharmacol. 64(12),1741–1750 (2012)
Chen MC et al. Hepatology 53(1),148–159 (2011)
no conventional systemic chemotherapy has provided response rates
>25% and prolonged survival in patients with advanced HCC
14
Kemoterapi
Wrzensinski SH.
Clin Liver Dis 15:423-41, 2011.
Yeni tedavi
yaklaşımları
16
EGFR ekspresyonu fazla
Raf kinaz enzim aktivitesi fazla
VEGF aktivitesi fazla (vasküler tümör )
Wnt/B-catenin yolağı aktivasyonu
Yeni tedavi yaklaşımları
• EGFR inhibitörleri (faz 2/3 çalışmalar)
• EGFR tirozin kinaz inhibitörleri
• Erlotinib (faz 2, SD %32, mOS 6 ay)
• Gefitinib (faz ½)
• Anti-VEGF ajanlar
• Bevasizumab (tek ajan SD %72)
• Siklin bağımlı kinaz inhibitörleri (anti-apoptotik etki)
• Flavopiridol
• Bortezomib
• Raf kinaz inhibitörleri
• Sorafenib
Abou-Alfa GK et al. J Clin Oncol 24: 4293-4300, 2006
18
Yeni tedavi yaklaşımları
• Raf kinaz inhibitörleri
• Sorafenib (multikinaz inhibisyonuRas/Raf/VEGFR/PDGFR)
19
Sorafenib Tümör Hücresi Proliferasyonu ve Anjiogenezi
Hedefler
Tümör Hücresi
Endotel Hücre / Perisit
HGF
Parakrin
uyarı
PDGF-b
VEGF
Otokrin
Apoptosiz
yol
PDGFR-b
VEGFR-2
RAS
RAF
RAS
Mcl-1
RAF
Sorafenib
Mitokondri
MEK
ERK
Sorafenib
HIF
Nükleus
HGF
PDGF
VEGF
Proliferasyon
Survi
Mitokondri
MEK
Apoptosiz
Avila MA. Oncogene. 2006;25:3866-3884.
Liu L. Cancer Res. 2006;66:11851-11858.
ERK
Nükleus
Anjiogenez
Farklılaşma
Proliferasyon
Migrasyon
Tubüler
formasyon
SHARP
Sorafenib Hepatocellular Carcinoma
Assesment Randomized Protocol
SHARP: HCC’de Sorafenib Faz III Çalışma
N=602
Hasta alım kriterleri
• İleri evre HCC*
• CP A
• ECOG PS 0-2
• Önceden sistemik tedavi
almamış
R
A
N
D
O
M
İ
Z
A
S
Y
O
N
Sorafenib
200 mg 2x2
(n=299)
Plasebo
(n=303)
1:1
*Cerrahi yada loko-rejyonel tedavi sonrası progrese olanlar dışlanmıştır.
TTSP = Semptomatik progresyona kadar geçen süre.
Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390.
Birinci sonlanım
noktası
•OS
•TTSP†
İkinci sonlanım
noktası
•TTP
•HKO
•Güvenilirlik‡
SHARP: Radyolojik Progresyona Kadar Geçen Medyan Süre
(Bağımsız Merkezi Gözden Geçirme)
Radyolojik Progresyon Olasılığı
1.00
0.75
0.50
Sorafenib (n=299)
Medyan TTRP: 5.5 ay
0.25
Plasebo (n=303)
Medyan TTRP: 2.8 ay
HR 0.58 (95% CI: 0.45-0.74)
P<0.001
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Randomizasyon Sonrası Geçen Süre (ay)
Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390.
11
12
SHARP: Medyan Genel Sağkalım
Sağkalım Olasılığı
1.00
Sorafenib (n=299) = 10.7 ay
Plasebo (n=303) = 7.9 ay
0.75
1 yıllık sağkalım oranı
%44 vs %33
0.50
0.25
HR 0.69 (95% CI: 0.55-0.87)
P<0.001
0
0
1
2
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Randomizasyon Sonrası Geçen Süre (ay)
Sorafenib, ileri evre HCC’li hastalarda OS’ yi uzattığı gösterilen ilk sistemik tedavidir.
Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390.
SHARP: RECIST Yanıtı
Hasta (%)
End Point
Sorafenib
(n=299)
Plasebo
(n=303)
P değeri
0.009
1-yıl survi
44
33
Tam Yanıt
0
0
Kısmi Yanıt
2
1
0.05
Stabil Hastalık
71
67
0.17
HKO
43
32
0.002
HKO = Hastalık kontrol oranı
Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390.
N/A
SHARP: Hasta Alt Grup Analizleri
Sorafenib®
Medyan OS
farkı
16
Plasebo
2.8
3.1
2.0
6.1
2.3
4.5
3.3
2.2
4.3
ay
ay
ay
ay
ay
ay
ay
ay
ay
HR = 0.69
(95% CI:
0.55–0.87)
p<0.001
HR=0.79
(95%CI:
0.51–1.22)
HR=0.75
(95%CI:
0.49–1.14)
HR=0.58
(95% CI:
0.37–0.91)
HR=0.76
(95% CI:
0.50–1.16)
HR=0.68
(95% CI:
0.50–0.95)
HR=0.71
(95% CI:
0.52–0.96)
HR=0.77
(95% CI:
0.60–0.99)
HR=0.52
(95% CI:
0.32–0.85)
14.5
14.0
13.3
14
11.9
11.9
Medyan OS (ay)
12
10.7
10.3
9.9
10
10.2
8.8
8.8
8.9
8.9
8.0
7.9
8
7.0
6.7
5.6
6
4
2
0
toplam
n=602
Önceleyen
küratif tedavi2
n=158
Önceleyen
TACE2
n=176
HCV3
n=178
Alkolik
siroz4
n=159
ECOG
PS 05
n=325
ECOG
PS 1–25
n=277
MVI ve/
MVI
veya EHY6 ve/veya EHY yok6
n=421
n=181
Alt grup analizi
1. Llovet JM, et al. N Engl J Med 2008;359:378–90; 2. Galle P, et al. EASL 2008, Milan, Italy; 3. Bolondi L, et al. ASCO GI 2008, Orlando, FL, USA
4. Craxi A, et al. ASCO 2008, Chicago, IL, USA; 5. Raoul J, et al. ASCO 2008, Chicago, IL, USA; 6. Sherman M, et al. ASCO 2008, Chicago, IL, USA
SHARP: Advers Olaylar
Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390.
Hasta İçleme Kriterleri
•
•
•
•
İleri evre HSK*
Child–Pugh A
ECOG PS 0–2
Önceleyen sistemik tedavi
almamış
Randomizasyon (2:1)
(n=226)
Asya-Pasifik Çalışması: Dizayn
Sorafenib
200 mg2x2
(n=150)
Plasebo
(n=76)
Cheng AL. Lancet Oncol 10: 25–34, 2009
Sonlanım†
• OS
• TTSP
• TTP
• HKO
• Güvenilirlik‡
Asya-Pasifik Çalışması: Medyan Genel Sağkalım
1.00
Sorafenib (n=150) = 6.5 ay
Placebo (n=76) = 4.2 ay
Survi olsılığı
0.75
HR=0.68 (95% CI: 0.50–0.93)
p=0.014
6-aylık sağkalım: %53 vs %37
0.50
0.25
0
0
2
4
6
8
10
12
14
Ay
Cheng AL. Lancet Oncol 10: 25–34, 2009
16
18
20
22
Asya-Pasifik Çalışması: TTP
Progresyon olmama olasılığı
1.00
Sorafenib (n=150) = 2.8 ay
Placebo (n=76) = 1.4 ay
0.75
HR=0.57 (95% CI: 0.42–0.79)
p=0.0005
0.50
0.25
0
0
2
4
6
8
10
12
14
Ay
Cheng AL. Lancet Oncol 10: 25–34, 2009
16
18
20
22
Asya–Pasifik1 vs. SHARP2:
başlangıç hasta özellikleri
Medyan yaş (aralık), yıl
Cinsiyet (erkek), %
ECOG PS (0/1/2), %
MVİ, %
EHY, %
BCLC evresi (B/C), %
HBV/HCV, %
Tümör bölgesi sayısı, %
1
2
3
≥4
Hastalık alanı, %
Akciğer
Lenf nodu
BCLC = Barcelona Clinic Liver Cancer;
HBV = hepatitis B virus; HCV = hepatitis C virus.
Asya–Pasifik
(n = 226)
SHARP
(n = 602)
51 (23–86)
85
26/69/5
35
69
4/96
73/8
67 (21–89)
87
54/38/8
38
51
17/82
18/28
11
35
20
35
44
31
12
13
50
32
21
26
1. Cheng A-L, et al. Lancet Oncol. 2009;10:25–34.
2. Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-90.
Faz II
PFS, HR:0.58, %95 CI=0.49-0.69, p<0.001
OS, HR:0.66, %95 CI=0.55-0.78, p<0.001
Zhang T. Anti-Cancer Drugs 21:326-32, 2010.
GIDEON (Global Investigation of
therapeutic decisions in hepatocellular
carcinoma and of its treatment with
sorafeNib) Çalışması
GIDEON: Sorafenib ile Tedavi Edilen Rezektabl Olmayan
HSK Hastalarında Global, Gözlemsel Çalışma
• Sorafenib ile değişik coğrafi bölgelerde (Avrupa, ABD, Latin
Amerika, Asya-Pasifik) ek etkinlik ve güvenlik verilerinin
(özellikle Child B alt grubunda) toplanması amaçlı
• Final Analiz: 3202 hasta
• Tedavinin başında hastaların %61.5’i CP-A ve %20.8’i CP-B idi.
• % 40 ECOG PS:0, %43 PS:1
• 800 mg/gün (%75) vs. 400 mg/gün (%22)
GIDEON: Final Analiz
GIDEON: Final Analiz (2013 ASCO)
CP status is a strong prognostic factor for OS in HCC pts.
GIDEON: Sorafenib ile Tedavi Edilen Rezektabl Olmayan
HSK Hastalarında Global, Gözlemsel Çalışma
• Sorafenib güvenlilik profili karaciğer fonksiyonlarından bağımsız
olarak genellikle tolere edilebilir ve yönetilebilir idi.
• 800 mg/gün dozu daha etkili ve daha uzun kullanım ( 12.3 vs. 9.7
hafta), daha uzun GS ( 9.3 vs. 7.1 ay)
• Tedaviye bağlı ciddi AO ve tedaviyi sonlandırma CP-B hastalarında
CP-A hastalarına göre daha yüksek idi.
Diğer hedefe yönelik ajanlar
Welker MW, Trojan J. Cancer Management and Research,2013:5
Diğer anti-VEGF ajanlar
• Bevasizumab  MoAb, Faz 2 çalışmalarda % 15 RR
• GemOX + Bevasizumab
RR
• CapeOX + Bevasizumab
• Kombinasyon > GemOX/CapeOX ????
• Erlotinib + Bevasizumab vs. Sorafenib faz III devam
ediyor
Diğer anti-VEGF ajanlar
• Ramucirumab  MoAb, VEGFR2 inhibisyonu
• Faz III  Sorafenib sonrası Ramucirumab vs. Plasebo
Sistemik tedaviler
Cabozantinib
RET,MET;VEGFR2
Journal of Hepatology 2013 vol. 59 392–395
Second line
None
Ongoing
Adjuvan Tedavi ???
Sorafenib vs Placebo After Curative
Resection/Ablation
Phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study
236 Recruitment centers globally (North America, Europe, Asia-Pacific)
Study start date: August 2008
Prior treatment
Resection
RFA
PEI
Eligibility
criteria
Child-Pugh
score 5-7
Intermediate or
high risk of
recurrence
Randomization
1:1 (n = 1115)
Stratification
Prior curative
treatment
Geographical
region
Sorafenib
400 mg bid
Placebo
Primary endpoint
Secondary endpoints
Time to recurrence
OS
Biomarkers
Patient-reported
outcomes
OS, overall survival; PEI, percutaneous ethanol injection; RFA, radiofrequency ablation.
http://clinical trials.gov. ClinicalTrials.gov identifier # NCT00692770. Last accessed July 2012.
Only for medical staff use, not for promotional use. Please obtain local LMR approval prior to external use.
TACE + SORAFENİB ????
• TACE  hipoksi  proanjiojenik faktörler ( VEGFR,
IGFR-2)
• Sorafenib TACE sonrası proanjiojenik faktörlerin etkisini
inhibe etmektedir.
• Faz I çalışmalarda TACE ve Sorafenib kombinasyonunun
major AO’ya yol açmadığı saptanmış.
TACE + SORAFENİB ????
In a preliminary report at the 2012 ASCO Gastrointestinal Cancer symposium, there were modest trends toward
better TTP (hazard ratio [HR] 0.797, 95% CI 0.588-1.080) and overall survival (HR 0.898, 95% CI 0.606-1.330)
with combined therapy but neither difference was statistically significant
Omata M et al. Hepatol Int. 2010;4:439-474.
Bruix, Sherman. Hepatology. 2011;53:1020–2.
Ferenci et al. Gastrointestin Liver Dis. 2010;19:311–7.
EASL–EORTC. J Hepatol. 2012; 56:908–943.
Sonuç
• Sorafenib lokorejyonel tedaviye uygun olmayan ilerlemiş HCC’de
Child-Pugh A hastalarda standart sistemik tedavidir. Child B??.
Child C kullanımı yok.
• Hormonoterapinin ve SMS analoglarının tek başına veya
kemoterapi ve birbirleri ile kombinasyonlarının HCC’de
kullanımının yeri yoktur.
• KT, Sorafenib sonrası seçilmiş (az sayıda) olgularda kullanılabilir.
Standart rejim yoktur.
• Hedefe yönelik tedavilerle lokal tedavilerin kombinasyonunda
çalışmalar gereklidir.
• HCC’nin moleküler patojenezi göz önüne alındığında gelecekteki
tedavilerin de hedefe yönelik olması yüksek olasılıktır.
Teşekkürler…
TEŞEKKÜRLER
SHARP: Hastaların Başlangıç Demografik Özellikleri-I
Hasta – n (%)
Değişken
Erkek*
Yaş (Ortalama yıl ± SD)
Bölge*
Avrupa, Asya, Avustralya
Kuzey Amerika
Orta ve Güney Amerika
Etyoloji*
Hepatit C
Alkol
Hepatit B
Bilinmeyen
Diğer
MVI/EHY*
Var
Yok
Sorafenib
(n=299)
Plasebo
(n=303)
260 (87)
64.9 ± 11.2
264 (87)
66.3 ± 10.2
263 (88)
27 (9)
9 (3)
87
79
56
49
28
(29)
(26)
(19)
(16)
(9)
209 (70)
90 (30)
*Her iki grup arasında önemli fark yoktur.(p  0.05).
Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390.
263 (87)
29 (10)
11 (4)
82
80
55
56
29
(27)
(26)
(18)
(19)
(10)
212 (70)
91 (30)
SHARP: Hastaların Başlangıç Demografik Özellikleri-II
Hasta – n (%)
Değişken
ECOG PS*
0
1
2
BCLC Evresi*
Evre B (Orta)
Evre C (İleri)
CP Skoru*
CP A
CP B
Biyokimya*– median (aralık)
Albumin (g/dL)
Total bilirubin (mg/dL)
α-fetoprotein (ng/mL)
*Her iki grup arasında önemli fark yoktur.(p  0.05).
Sorafenib
(n=299)
Plasebo
(n=303)
161 (54)
114 (38)
24 (8)
164 (54)
117 (39)
22 (7)
54 (18)
244 (82)
51 (17)
252 (83)
284 (95)
14 (5)
297 (98)
6 (2)
3.9
(2.7-5.3)
0.7
(0.1-16.4)
44.3 (0-20.8x105)
4.0 (2.5-5.1)
0.7 (0.2-6.1)
99.0 (0-5x105)
Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390.
Asya-Pasifik Çalışması : Hastaların Demografik Özellikleri
Değişken, n (%)
Erkek
Yaş
ECOG PS
0
1
2
BCLC evresi
C
Child–Pugh sınıfı
A
B
Hepatit virus infeksiyonu
HBV
HCV
AFP >NUS
Sorafenib (n=150)
Plasebo (n=76)
127 (84.7)
51 (23–86)
66 (86.8)
52 (25–79)
38 (25.3)
104 (69.3)
8 (5.3)
21 (27.6)
51 (67.1)
4 (5.3)
143 (95.3)
73 (96.1)
146 (97.3)
4 (2.7)
74 (97.4)
2 (2.6)
106 (70.7)
16 (10.7)
116 (77.3)
59 (77.6)
3 (3.9)
59 (77.6)
Cheng AL. Lancet Oncol 10: 25–34, 2009