fenilketonüri - Prof. Dr. Yeşim Öztürk, MD.

FENİLKETONÜRİ
Doç. Dr. Yeşim ÖZTÜRK
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi
Çocuk Gastroenteroloji, Beslenme ve Metabolizma Ünitesi, İZMİR
Kalıtsal olarak kanda fenilalanin (FA) artışı; otozomal resesif geçiş gösteren, fenilalanin
hidroksilaz (PAH) enzim eksikliği ya da bu enzimin kofaktörü olan tetrahidrobiopterin
metabolizması bozuklukları sonucunda görülmektedir (Şekil 1). PAH enziminin geni 12
kromozomdadır ve bugüne kadar >500 allel tespit edilmiştir. Fenilketonüride (FKÜ) klinik
olarak kognitif gelişim ve fonksiyonlarda gerilik görülürken metabolik olarak da kanda
fenilalanin düzeyi artmaktadır.
Fenilketonüri 1934 yılında, Asbjorn Fölling tarafından Norveçli bir ailenin iki çocuğunda
“phenylpiruvic oligophrenia” adıyla tanımlanmıştır. 1955’te FKÜ’de diyetle alınan
fenilalaninin kısıtlanması ile zeka geriliğinin önlendiği bildirilmiş, 1963 yılında ise Gutrie
testi ile yenidoğanlarda topuk kanından FKÜ taraması tanımlanmıştır. Bu gelişmelerden sonra
yenidoğan tarama programı FKÜ’nin erken tanınması ve hastaların mental retardasyondan
korunması için tüm dünyada yaygınlaştırılmıştır.
21. yüzyılın ilk 10 yılı için, FKÜ hastalığı diyet tedavisinin yanı sıra bazı tiplerinin ilaçla
tedavi edilebildiği bir hastalık olarak tanımlanabilir.
Klasik FKÜ’nin görülme sıklığı dünyada 1:10 000, ülkemizde 1:4500’dir. Her yıl ülkemizde
250-300 çocuk bu hastalıkla doğmaktadır. Ülkemizde her 20-25 kişiden biri bu hastalığı
taşımaktadır. Bu hastalığın prenatal tanısı mümkündür.
Gıdalardan gelen Kaslardan gelen
protein
protein
Fenilalanin hidroksilaz
FENİLALANİN
TİROZİN
BH4
6-OH-Oksopropil
6-Laktoil
tetrahidropiterin tetrahidropterin
BH2
6-piruvoil
tetrahidropiterin
GTP
Dihidroneopiterin
trifosfat
Neopiterin
(idrar)
Fenillaktat
Feniletilamin Fenilpiruvat
Fenilasetat
4-OH-fenilasetat
Glutamin
Fenilasetilglutamin
Şekil 1. Fenilalanin metabolik yolağı
Klasik FKÜ’de plazma FA düzeyi: >20 mg/dL ve idrarda fenilketonlar (fenilpiruvat,
fenilasetat) bulunmaktadır. Hiperfenilalanineminin (HPA) hafif formlarında ise plazma FA
düzeyi: 2-20 mg/dL ve idrarda fenilketonlar yoktur.
Kofaktör tetrahidrobiopterin (BH4) eksikliğine bağlı hiperfenilalaninemiler, guanozin
trifosfat siklohidrolaz eksikliği, 6-piruvoiltetrahidropiterin sentaz eksikliği, dihidropiteridin
redüktaz eksikliği, karbinolamin dehidrataz eksikliğidir. Hiperfenilalanineminin eşlik
etmediği tetrahidrobiopterin bozuklukları da tanımlanmıştır.
KLASİK FENİLKETONÜRİDE KLİNİK BULGULAR
Fenilketonürili bebekler doğumda normaldirler. Bazı vakalarda pilor stenozu ile karışabilen
inatçı kusmalar tanımlanmıştır. Hasta büyüdükçe nörolojik bulgular kendini göstermeye
başlar. Yavaş gelişen mental retardasyon, çevreye ilgisizlik, hiperaktif derin tendon refleksleri
ile beraber hipertonisite, hiperaktivite, amaçsız hareketler, ritmik sallanma ve atetoz, %25
hastada nöbet, %50’sinden fazlasında EEG anormallikleri ve mikrosefali önemli
bulgularındandır. Bu hastaların daha açık cilt ve göz renklerine sahip oldukları, bazen
seboreik veya ekzematoid, skleroderma benzeri deri lezyonları olduğu bilinmektedir. Tedavi
edilmeyen vakaların vücut sıvılarında küf kokusu vardır. Geniş aralıklı dişlerle birlikte mine
hipoplazisi ve belirgin maksilla, büyüme geriliği görülebilir.
Hafif HPA, Non-PKU HPA vakaları asemptomatik kalabilirler ancak bu vakalarda yaşla
ilerleyen beyin hasarı görülebilir.
FENİLKETONÜRİ TARAMA PROGRAMI
Yenidoğanlarda farklı yöntemlerle FKÜ taranabilmektedir. Yaygın olarak dünyada ve
ülkemizde Gutrie testi kullanılmaktadır. Bu testin duyarlılığı >%90, yalancı pozitiflik oranı
<%1’dir.
Türkiye’de fenilketonüri tarama programı 25.12.2006 tarihinden itibaren “neonatal tarama
programı” adı altında Sağlık Bakanlığı tarafından konjenital hipotiroidi ile birlikte
sürdürülmektedir. Taramada pozitif sonuç 2-4 mg/dL’dir. Tarama ile klasik fenilketonüri,
Kalıcı HPA’ler, Geçici HPA vakaları tespit edilebilmektedir.
Hangi yaşta olursa olsun, mental retarde veya nedeni bilinmeyen hiperaktivite, agresyon,
kendine
dönük
bulundurulmalıdır.
yıkıcı
davranışları
olan,
pikası
bulunan
vakalarda
FKÜ
akılda
KLASİK FENİLKETONÜRİDE TANI
Demir-3-klorür testi ile idrarda fenilpiruvat atılımının gösterilmesi, kanda fenilalanin artışının
belirlenmesi ve sık görülen mutasyonların bakılması ile tanı konmaktadır.
FENİLKETONÜRİ TEDAVİSİ
Ömür
boyu,
hassasiyetle
sürdürülen,
programlı
ve
multidisipliner
bir
yaklaşım
gerektirmektedir. Amaç kan FA düzeyini düşürmek veya normale indirerek nörolojik hasarı
önlemektir. Tedaviye mümkün olan en erken sürede (postnatal ilk hafta içinde) başlanmalıdır.
Halen kür edici bir tedavisi olmamakla birlikte beyin üzerine etkilerini önleyecek tedavi
seçenekleri vardır. Düşük fenilalanin içeren diyet, büyük nötral amino asitlerin (LNAAs)
diyete eklenmesi, sentetik BH4 ile tedavinin yanı sıra enzim ve gen tedavisi de gündemdedir.
Kan fenilalanin düzeyi >10mg/dL olan her vaka tedavi edilmelidir.
Düşük fenilalanin içeren diyet tedavisi en geçerli tedavi yöntemidir. Diyet tedavisinde
fenilalanin içermeyen formulalar, tıbbi besinler kullanılır ve günlük fenilalanin ihtiyacı için
doğal besinler diyete eklenir. Hedeflenen kan FA düzeyi yenidoğan-12 yaş için 2-6 mg/dL,12
yaş üzeri için 2-15 mg/dL’dir.
Diyet tedavisi almakta olan bir hastada yüksek FA düzeylerinin nedenleri; enfeksiyonlar,
travmalar, cerrahi girişimler sonucu artmış katabolizma, diğer esansiyel amino asitlerin
ve/veya enerjinin yetersiz alınması, büyüme hızının yavaşlaması sonucu azalmış FA
gereksinimi ve tedaviye uyumun iyi olmamasıdır. Normalden düşük FA düzeylerinin
nedenleri ise; büyümenin hızlanmasına bağlı FA gereksiniminde artış, enfeksiyonları izleyen
anabolik dönem, diyetin iyi anlaşılamaması veya bebeğin verilen besinleri reddetmesi sonucu
yetersiz alımdır.
Diyet tedavisi sırasında hasta yeterli miktarda FA tüketmediğinde ciddi FA eksikliği
gelişebilir. Bu durumda; büyüme geriliği, protein-enerji malnütrisyonu, deri döküntüleri,
megaloblastik anemi, kemik iliği prekürsör hücrelerinde vakuolizasyon, osteolitik lezyonlar,
konvulziyon, ishal, saç dökülmesi ve sonunda ölüm görülür.
Diyet tedavisi kesildiğinde kognitif fonksiyonlarda bozulma, konsantrasyon süresinde
kısalma, unutkanlık, depresyon, anksiyete, agorafobi, benlik saygısında azalma ve ani gelişen
dismiyelinizasyonla karakterize nörolojik tablolar gelişebilir.
Büyük nötral amino asitlerle (LNAAs) tedavi tirozin, izolösin, lösin, valin, triptofan,
metiyonin, histidin gibi büyük nötral amino asitlerin fenilalanini parankim hücrelerine taşıyan
sistem (L-tip taşıyıcı-Na+bağımsız) için yarışmaları esasına dayanır. Bu taşıma sistemi kanbeyin bariyeri için de geçerlidir. Fenilalaninden kısıtlı diyet ile birlikte LNAA verilmesi
güvenli ve etkin bir tedavi yöntemidir.
BH4 ile tedavi (6-R-erythro-5,6,7 tetrahydrobiopterin) fenilalaninden kısıtlı diyetle
birlikte veya tek başına ancak BH4 yükleme testine cevap veren, PAH geninde belirli
mutasyonları olan Hafif HPA ve FKÜ vakalarında uygulanabilmektedir.
Enzim yerine koyma tedavisi: Fenilketonüri fare modellerinde rekombinant fenilalanin
amonyak liyaz (PAL) enzimi kullanılarak fenilalanini “amonyak” ve “trans-cinnamic asit”e
çevirmektedir. Bu enzim kofaktöre ihtiyaç duymamaktadır. Az miktarda oluşan amonyak ve
trans-cinnamic asit daha az toksiktir. PAL oral ya da enjeksiyon yoluyla fare modellerinde
denenmektedir.
Gen tedavisi FKÜ fare modellerinde denenmektedir.
Dihidropteridin redüktaz eksikliği tedavisinde, fenilalaninden kısıtlı diyet tedavisiyle kan
FA düzeyi normal sınırlarda tutulmaya çalışılır, çünkü bu hastaların fenilalanin yüksekliğine
hassasiyetleri fazladır. Diyet tedavisine ek olarak nörotransmitter prekürsörü olan L-Dopa ve
5-hidroksitriptofan da tedaviye eklenir. Bu hastalarda trimetoprim sülfametoksazol ve
metotreksat,
dihidropteridin
redüktaz
arttırabileceğinden kullanılmamalıdır.
enzimini
inhibe
ederek
kan
FA
düzeyini
Fenilketonürili hastaların izleminde belirli aralıklarla entelektüel, nörolojik, nöropsikolojik,
davranışsal incelemeler yapılmalıdır (Tablo I).
Fenilketonüride prognoz tanı alıp tedaviye başladığı yaş ve mutasyon tipi ile ilişkilidir.
Tablo I. Fenilalanin hidroksilaz eksikliğinde izlem
Yaş
Biyokimyasal izlem*
Klinik izlem
Entellektüel ve
kişilik gelişimi
0-3 ay
7-14 günde bir
1-3 ayda bir
4-12 ay
7-14 günde bir
1-3 ayda bir
1-2 yıl
7-14 günde bir
2-6 ayda bir
2-3 yıl
7-14 günde bir
2-6 ayda bir
Kontrol
4-6 yıl
14 günde bir
3-6 ayda bir
Kontrol
7-9 yıl
14 günde bir
6 ayda bir
10-12 yıl
Aylık
6 ayda bir
Kontrol
13-15 yıl
Aylık
6 ayda bir
Kontrol
Adölesan/Erişkin
Aylık-2 ayda bir
6-12 ayda bir
Kontrol
Maternal FKÜ
Haftalık
İki ayda bir
Kontrol
*Biyokimyasal izlemde kan fenilalanin ve tirozin düzeyi bakılır
Maternal fenilketonüri/HPA
Yüksek kan FA düzeylerinin neden olduğu, gelişen fetüste kalıcı hasara neden olan metabolik
bir embriyopatidir. Fetüste mikrosefali, mental retardasyon, kalp anomalileri, düşük doğum
ağırlığı görülmektedir. Fenilketonürili ya da HPA’li her kadın gebelik boyunca hatta,
prekonsepsiyonel dönemde tedavi edilmelidir. Konsepsiyondan en az üç ay önce kan FA
düzeyinin <6mg/dL olması, Kan FA düzeyinin haftada iki kez ya da en az hafta bir kez
kontrol edilmesi, B12, folik asit gibi diğer vitamin ve nutrient alımına özen gösterilmesi, anne
adayına psikososyal destek verilmesi sağlanmalıdır.
Kaynaklar
1. Scriver CR. The PAH gene, phenylketonuria, and a paradigm shift. Hum Mutat
2007;28:831-45.
2. Bickel H. The effects of a phenylalanine-free and phenylalanine-poor diet in
phenylpyruvic oligophrenis. Exp Med Surg 1954;12:114-7.
3. Blau N, Burgard P. Disorders of Phenylalanine and Tetrahydrobiopterin Metabolism.
In Blau N, Hoffmann JL, Clarke JTR (eds): Physician’s Guide to the Treatment of
Metabolic Diseases. Berlin: Springer, pp 25-34, 2006.
4. Coşkun T. Amino Asit Metabolizması Bozuklukları. Ankara: Alp Ofset Matbaacılık,
pp 43-352, 2003.
5. Giovannini M, Verduci E, Salvatici E, Fiori L, Riva E. Phenylketonuria: Dietary and
therapeutic challenges. J Inherit Metab Dis 2007; 30:145–152.
6. Büyükgebiz B, Öztürk Y. Doğumsal metabolik hastalıklarda beslenme. Klinik Çocuk
Forumu 2002;2:38-44.