Anti IL-1 tedaviler son 2 yıl

Anti IL-1 tedaviler
son 2 yıl
Prof.Dr. Huri Özdoğan
Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
DIRA
9 çocuk/6 aileden
Neonatal başlangıçlı
Multifokal osteomiyelit
Periostit
Pustuloz
Ateş
IL1Ra’de homozigot
mutasyon
1 tanesinde genomik
delesyon
Anakinra’ya hızlı yanıt
DIRA sendromu
Aksentijevich I. NEJM
2009;360:2426-37
IL-1 inflamasyonun temel sitokini
Dolaşımda ölçümü çok zor/ en fazla x5
kat yükselebiliyor (nanogram)
IL-1 alfa
Sağlıklı hücrelerde öncüsü
bulunuyor (alarmin)
Keratinositler, mukozal zarların
epitelyal hücreleri, KC, AC,
böbrek, trombositler, endotel,
membran parçacıkları
(apoptotik cisimcikler)
vaskülit, iskemi’ye duyarlılık
IL-1 beta
Sağlıklı hücrede yok (ya da
ölçülemeyecek kadar az)
Uyarı gerekiyor (iç/dış),
transkripsiyonu zaman alıyor
İnflammazom oluşumu sonucu
kaspaz üzerinden salınıyor
Monositler, makrofajlar,
dendritik hücreler
Dinarello C et al. Semin Immunol 2013
Fig. 1 Time line for milestones in clinical applications with IL-1 blocking therapeutics. HIDS, hyper IgD syndrome; CAPS, cryopyrin
associated periodic syndromes; FMF, familial Mediterranean fever; TRAPS, TNF receptor associated periodic syndrome; MWS,
Muc...
Dinarello C et al. Semin Immunol 2013
Anti-IL1 tedaviler
•
Anakinra (Kineret)
• Rekombinant IL-1 reseptör
antagonisti
• Hedef: Il-1 reseptörü
• Yarı ömrü: 4-6 saat
• Günlük uygulama
•
Rilonacept (Arcalyst)
• Füzyon proteini: IL-1 reseptör
+IL-1 aksesuar prt. (IL-1 TRAP)
• Hedef: IL-1β (+IL-1α +IL-1Ra)
• Yarı ömrü: 8.6 gün
• Haftalık uygulama
•
Canacunimab (Ilaris)
•
•
•
•
•
İnsan IL-1β mAb
Hedef: IL-1β
Yarı ömrü: 28 gün
2 ayda bir
Gevokizumab
•
•
•
•
IL-1b mAb
Hedef : IL-1b
Yarı-ömür 25 gün
Ayda bir
Anti IL-1 tedavilerin kullanıldığı
hastalıklar
• Herediter OİH
– FMF
– CAPS
• FCAS, MWS, CINCA
–
–
–
–
–
–
–
TRAPS
HIDS
PAPA
DİRA
BLAU
MAJEED
AISLE…
• Kompleks inflammatuar hast.
–
–
–
–
–
–
RA
SSA (AS, pSA)
SAPHO
Kristal artropatiler
BH
Still hast.
• Erişkin, jüvenil
–
–
–
–
–
–
–
MAS (iv anakinra)
Sweet send.
Primer Sjögren
Kuru göz (topikal)
İdiopatik tekrarlayan perikardit
Temporal arterit
OA
FMF’de
Canakinumab
Long-term efficacy of
canacunimab in childhood
colchicine resistant FMF
Hashkes P et al Arthritis
Rheumatol suppl 2014
•7 hasta
• Efficacy and Safety of
Canakinumab in Adults
with Colchicine-Resistant
Familial Mediterranean
Fever
Gül A, Ozdogan H, Erer B, Ugurlu S,
Kasapcopur Ö, Davis N, Sevgi S. (ACR 2012)
– ≥1 atak/ay
hasta
– 150 mg/ay
tedavi
9/13
3 ay
2 ay izlem
Tedavi ve izlem süresinde
serum CRP ve SAA ölçümleri
Çalışma süresince görülen
atakların şiddeti ve sıklığı
Gebelikte anti IL-1 tedavi
• ANTI IL-1 THERAPIES AND PREGNANCY OUTCOME
H. J. Lachmann , H. Ozdogan , A. Simon , N. Stewart , D. M. Rowczenio , S. Ugurlu ,
T. Lane , P. N. Hawkins (AI, Laussene, 2013)
– 7 hasta (3 CAPS, 1 TRAPS , 1 FMF, 1 Still, 1 İP)
•
•
•
•
4 Anakinra, 3 Canacinumab
5 doğum / 2 gebelik devam ediyor
Bebekler sağlıklı (APGAR 8/1, 9/4)
Ort. 6 aylık doğum sonrası izlem
• Azospermi olgusu
• KC enzim
Anti IL-1 tedavilerin kullanıldığı
hastalıklar
•
Kompleks inflammatuar hast.
– RA
– SSA (AS, pSA,SAPHO)
– Erişkinde Still hast.
– Sistemik JİA
– BD
– Kristal artropatiler
– MAS (iv anakinra)
– Sweet send.
– Primer Sjögren
– Kuru göz (topikal)
– üveit
– İdiopatik tekrarlayan perikardit
– Temporal arterit
– OA
RA. Anti IL-1
277 hasta (63 pl, diğerleri 3 farklıdoz )
150 mg/ay vs pl
ACR 20 %50 vs %28
ACR 50 %26 vs % 11
5 çalışma
ACR20
ACR50
ACR70
2876 hasta
%38 AN vs %23 pl
%18 AN vs %7 pl
%7 AN vs %2 pl
• 54 aktif RA
• MTX + Anakinra vs MTX
• 3. ay
– ACR20 %64 vs %17
– ACR 50 %38
– ACR 70 %17
• 6.ayda etki azalması
Anti TNF’lere göre daha az etkili
Çalışma sayısında belirgin azalma
•28 hasta
•1-2 gün içinde çok anlamlı yanıt
•3 ayda %86 remisyon
•Artrit yanıtı daha az
•İnjeksiyon yeri reaksiyonu
•Ciddi infeksiyon yok
SJİA
Çalışma I : 84 hasta
aktif dönemde
tek doz CA vs PL
%84 vs %10
Çalışma II: 177/100 hasta
CA vs PL
randomizasyon:
alevlenme yok (~ 1 yıl)
%75 CA vs %24 PL
MAS 5:2
• Akut arka veya panüveitli 7 hasta, 98 günlük çalışma
• AZA, CyS, KS yanıtsız
• Tek infüzyon XOMA 052 (0.3 mg/kg)
– Median 14 günde göziçi inflamasyonda tam düzelme (4-21
gün)
– Yanıt süresi median 49 gün (21-97 gün)
– Yan etki Ø
– Gözdışı bulgular: 5 hasta da muko-kütanö atak
16 yaş, kız: OU, EN, bilateral panüveit, retinal vaskülit, paterji +
Behçet Hastalığı ve Anti İL-1 tedavi
• Cantarini L. Anakinra
treatment in drug-resistant
BD. Clin Rheumatol,2013
– 9 hasta
– 6 hastada göz tutulumu
– 2 hasta OÜ+GÜ, tekrarlayan
ateş
– 1 hasta OÜ+GÜ, vaskülitik
döküntü, fotofobi
– 100 mg Anakinra/g
– 4/6 üveitli hastada düzelme
• Atak tekrarı ort. 24 hafta
– OÜ ve Gü yanıtsız
– 2 hastada anakinra sonrası TF
• Botsios C et al. Resistant
Behçet’s disease responsive
to anakinra.
– 2008, Ann Intern Med
149:284
• Vitale A. et al .Inhibition of
Interleukin-1 by
Canakinumab as a
Successful Mono-Drug
Strategy for the Treatment
of Refractory Behçet's
Disease: A Case Series
– Dermatology, 2014
Kristal artropatiler
Schlesinger N. et al. Canakinumab for
acute gouty arthritis in patients with
limited treatment options: results from
two randomised, multicentre, activecontrolled, double-blind trials and their
initial extensions Ann Rheum
Dis 2012;71:1839-1848
• tek doz
• canacunimab (150 mg) 230 hst
•Triamcinolone as. (40 mg) 226 hst
•Atak daha kısa, ağrı daha az
• bir sonraki atak için geçen süre
anlamlı uzun
Anti IL-1 tedavilerin kullanıldığı
hastalıklar
• Kardio-vasküler
hastalıklar
– ST elevasyonlu MI
(STEMİ)
– Kalp yetmezliği
– İnme
• Metabolik
– Tip I DM
– Tip II DM
• Diğer
–
–
–
–
–
–
–
–
Duyma kaybı
Meniere h.
Amiloidoz
Nöroinflamasyon (ALS)
Alzeirmer h.
Smoldering miyelom
Epilepsi
MS
Kalp hastalıklarında
• ST elevasyonlu Mİ’de
– 2 RCT
• AbbateA. Eur J Heart
Fail. 2010
• Abbate A. Am J Cardiol
2013
– Anakinra 100 mg/g
• Sol ventrikül
remodeling’de anlamlı
azalma
• CRP
• 18 ayda KY gelişmedi vs
plasebo grubunda %60
Hipotez: CRP’si yüksek post MI’lı
hastalarda canacunimab CV olayların
(AMI ve inme) azalmasını sağlar!
4 yıl sürecek, 17,200 hasta alınacak!
CIRT: post MI hastalar MTX ile
izleniyor
DM ve anti IL-1 tedaviler
• Yüksek glukoz konsantrasyonu beta adacık
hücrelerinden IL-1b
yapımına neden olur
– Donath MY. Nat Rev
Immunol 2011
• Larsen CM, IL-1Ra in type
II DM. N Eng J Med 2007
– 13 hafta Anakinra
– İnsulin salımında, glisemi
kontrolunda düzelme
– CRP düşme
ClinicalTrials gov. (NIH): anti IL-1 tedavi
çalışmaları (149)
• Tip I DM (3): Anakinra (2), Canacunimab
• NOMİD/CINCA: Canacunimab
• Piyoderma gangrenosum: Canacunimab
• Urtikarial vaskulit: Canacunimab
• Alkolik hepatit: Rilonocept
• Aktif sklerit: Gevokizumab
• Amiyotropik lateral vaskülit: Anakinra
• İlerlemiş kanser: Anakinra
• Alzeimer: sitokin çalışması
Molivos/Midilli
OİH
• Monojenik otoinflamatuar hastalıklar
• Kompleks otoinflamatuar hastalıklar
– İBH, GUT, BS, STİLL HST., DM, ateroskleroz…
FMF. Canacinumab (CTF)
• 19 hasta
– 10 hasta (6K:4E)
•
•
•
•
–
–
–
–
>3 enjeksiyon (3-7)
Kolşisin dirençli (>1 atak/ay)
Amiloidoz
Anakinra EYR
Ort kolşisin dozu
8/10
2/10
6/6
9/10
7
2
1
2.3 ±0.3 mg/g
atak Ø
atak sıklığı %50 azalma
baldır ağrıları Ø
hasta global ↑