05-Wilms kemoterapisi. - Türk Onkoloji Dergisi

05-Wilms kemoterapisi. - Türk Onkoloji Dergisi

Wilms Kemoterapisi ve Asit
WILM’S TUMOR CHEMOTHERAPY AND ASCITES
Dr. Serap KARAMAN, Dr. Tiraje CELKAN, Dr. Sebuh KURUO⁄LU, Dr. Aylin CANBOLAT,
Dr. Ertu¤rul KIYKIM, Dr. Alp ÖZKAN, Dr. Hilmi APAK, Dr. ‹nci YILDIZ
‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹stanbul.
ÖZET
Wilms tümörü, çocukluk ça¤› renal tümörleri içinde en s›k gözlenen tümördür. Genellikle bat›nda kitle ile prezente olur(1). Bu hastalarda tedavi öncesi asit, tümörün kitle etkisi ya da karaci¤er metastaz› ile iliflkili olarak saptanabilir. Cerrahi sonunda saptand›¤›nda ise genellikle operasyon s›ras›nda lenf dolafl›m›n›n bozulmas› ile iliflkilendirilir. Kemoterapi protokollerinde kullan›lan kemoterapötiklerden özellikle aktinomisin D, venookluziv hastal›k, hepatopati-trombositopeni gibi ciddi hepatotoksik tablolara neden olabilir. Burada Wilms tümörü nedeniyle tedavi
gören iki olgu, aktinomisin D ve vinkristin uygulamas›n› takiben geliflen yayg›n asit komplikasyonu nedeniyle sunularak, asitin sar›l›k ya da çok ciddi transaminaz yüksekli¤i saptanmadan, kemoterapi yan etkisine ba¤l› izole de
görülebilece¤i vurgulanmak istenmifltir.
Anahtar kelimeler: Wilms tümörü, asit, hepatotoksisite
SUMMARY
Wilm’s tumor is the most common renal tumor of childhood. In these patients ascites occur as a result of mass effect of the tumor or hepatic metastasis. Ascites may be a reflection of damage to the lymphatic drainage after operation. Actinomycin D, one of the chemotheropatic agents, can lead to severe hepatotoxicity, such as hepatopathy-thrombocytopenia syndrome or venoocclusive disease.
Here, we report 2 childhood cases with Wilm’s tumor receiving chemotherapy in which ascites occured after Actinomycin D and vincristine administration with no evidence of hyperbiluribinemia or severe elevation of transaminases.
Key words: Wilm’s tumor, ascites, hepatotoxicity
G‹R‹fi
nan yayg›n bat›n içi serbest s›v› ve orta derecede
hepatotoksisiteleri nedeniyle sunulmufltur.
Wilms tümörü veya nefroblastom, çocuklarda
en s›k rastlanan primer böbrek tümörü olup tüm
çocukluk ça¤› kanserlerinin % 6’s›n› oluflturur. Tan› yafl› s›kl›kla 1-5 yafl aras›ndad›r, genellikle sporadik gözlenmekle birlikte ailesel vakalar da bildirilmifltir(1). S›kl›kla bat›nda kitle ile prezente olur.
Tedavisinde cerrahi, kemoterapi ve radyoterapi
kullan›lmaktad›r. Kemoterapi rejimleri protokollere göre farkl› olmakla beraber aktinomisin D,
vinkristin ve adriamisin temel ilaçlard›r(2). Bunlar
içinde hepatotoksisitesi en iyi bilinen ilaç aktinomisin D olup doz modifikasyonu gerekebilmektedir.
Burada Wilms tümörü tan›s› alan ve TPOG
Wilms protokolü ile tedavi edilen iki olgu, aktinomisin D ve vinkristin tedavisi sonras› kar›n a¤r›s›
nedeniyle tetkik edildiklerinde ortak olarak sapta-
OLGU SUNUMLARI
Olgu 1
Befl yafl›nda k›z olgu, iki gündür devam eden
kar›n a¤r›s› ve atefl nedeniyle gittikleri merkezde
bat›nda kitle saptanarak merkezimize gönderilmiflti. Yap›lan fizik muayenesinde boy: 113 cm
(50-75. persentil), a¤›rl›k: 20 kg (50-75. persentil),
atefl: 37,7°C aksiller, KTA: 110 /dk, TA: 110/80
mm Hg idi. Bat›n muayenesinde solda inguinale
kadar uzanan sert kitle ele gelmekteydi. Di¤er fizik muayene bulgular› normal olup öz ve soygeçmiflinde özellik yoktu. Bat›n tomografisinde
84x71x67 mm boyutlar›nda, heterojen ekoda,
içinde kistik alanlar içeren pelvise bas› yapan kit-
Türk Onkoloji Dergisi, Cilt 20, Say› 2, 2005
79
le ve grade I hidronefroz saptand›. Toraks tomografisinde sa¤ akci¤erde nodüler metastazlar› bulunan olguda, Wilms tümörü düflünüldü. Akci¤er
metastaz› saptand›¤›ndan çekilen kranial manyetik rezonans görüntülemesi normaldi. Tüm vücut
kemik sintigrafisinde de patolojik tutulum yoktu.
Olgu evre IV olarak de¤erlendirildi ve cerrahi olarak total eksizyon yap›lmas›n›n güç olmas› nedeniyle preoperatif kemoterapi (TPOG Wilms protokolü (aktinomisin D 15 µg/kg/günx5, VCR: 1,4
mg/m2 1. ve 7. günler, 3 haftada bir, adriamisin
(20 mg/m2, 1. gün) tedavisi ile dönüflümlü olarak)
almas› ve daha sonra primer tümör cerrahisi yap›lmas› planland›. Tedavisinin 5. haftas›nda olguya
sol nefrektomi yap›ld› ve operasyon s›ras›nda bat›n içinde tümör rüptürü gözlendi. Patolojik incelemede trifazik tip Wilms tümörü saptand›, anaplazi görülmedi. Cerrahi s›n›rda tümör infiltrasyonu
görülmedi, ancak tümör kapsülünde ekstrarenal
mikroskobik tümör mevcuttu. Tümörde rüptür oldu¤undan tümör loju d›fl›nda ayr›ca genifl bat›na
da radyoterapi almas›na karar verildi. Dört kür kemoterapi sonras›nda yap›lan de¤erlendirmede primer tümörde ve akci¤er lezyonlar›nda belirgin
regresyon saptand›. Üç haftada bir dönüflümlü
olarak aktinomisin D ve vinkristin ile adriamisin
tedavilerini yatarak, haftal›k vinkristin tedavilerini
ayaktan sorunsuz olarak ald›. Onikinci hafta aktinomisin D ve vinkristin tedavisinden 1 hafta sonra olgu, kar›n a¤r›s› ve halsizlik nedeniyle acile
baflvurdu. Fizik muayenesinde bat›n hassasiyeti ve
düflkün görünümü mevcuttu. Ödemi ve ikteri yoktu. Laboratuvar tetkiklerinde Hb: 10,2 gr/dl, Hct:
%28, lökosit: 2400/mm3, trombosit: 16000/mm3,
ALT: 72 IU/L, AST 139 IU/L, GGT: 13 IU/L, total
bilüribin: 0,5 mg/dl, alkali fosfataz: 72U/l, total
protein 6,5 gr/dl bulundu. Üre, kreatinin ve elektrolit de¤erleri ve tam idrar tetkiki normal olarak
saptand›. Olguya destek amaçl› trombosit süspansiyonu verildi. Bat›n ultrasonografisinde barsak
anslar› aras›nda yayg›n s›v› saptand› (Resim 1).
Asitli oldu¤u dönemde, plevral mayii, ödem ve kilo al›m› saptanmad›. Viral serolojisinde de bir
özellik bulunmayan olgunun takibinde, flikayetlerinin bafllang›c›ndan iki gün sonra, tekrarlanan bat›n ultrasonografisinde bat›n içi serbest s›v› azalmakla birlikte safra kesesi cidar›na toplanm›fl oldu¤undan akalkülöz kolesistit olabilece¤i düflünülerek ampisilin 200 mg/kg/gün oral baflland›. Genel durumu düzelen, flikayetleri gerileyen olguda
onuncu gün tekrarlanan bat›n ultrasonografisi normaldi. Tedavisinin onsekizinci haftas›nda yine ak-
Resim 1. Bat›n USG’de saptanan yayg›n asit görüntüsü.
tinomisin D tedavisini takiben 1 hafta sonra, kar›n
a¤r›s› flikayeti olan olgunun fizik muayenesinde
bat›n hassasiyeti saptand›. Ödemi ve ikteri yoktu.
Laboratuvar tetkiklerinde Hb: 10,3gr/dl, Hct:
%30, lökosit: 2400/ mm3, trombosit: 10000/mm3,
ALT: 70 IU/L, AST 116 IU/L, GGT:20 IU/L, total
bilüribin: 0,8 mg/dl, alkali fosfataz: 82 U/l, total
protein 6 gr/dl bulundu. Yap›lan bat›n ultrasonografisinde karaci¤er inferioru ve perikolesistik alanda nispeten yo¤un içerikli s›v› mevcut olup barsak
anslar› aras›nda da serbest s›v› saptand›. Semptomatik tedavi ile genel durumu giderek düzelen,
ultrason bulgular› gerileyen olguda, bu yineleyen
klinik semptomlar›n, aktinomisin D tedavisinin
yan etkisi olarak geliflebilece¤i düflünüldü.
Olgu 2
Befl yafl›nda k›z hasta kar›n a¤r›s› ve idrar›ndan
kan gelme flikayeti ile gittikleri doktor taraf›ndan
bat›nda kitle saptanarak merkezimize refere edilmiflti. Fizik muayenesinde boy: 110 cm (50-75.
persentil), a¤›rl›k 22 kg (50-75. persentil) KTA:
100/dk, TA: 125/80 idi. Bat›n muayenesinde bat›n
sol taraf›nda böbrek lojuna uyan bölgede 8x10 cm
kitle ele geliyordu. Di¤er fizik muayene bulgular›
normal olup öz ve soygeçmiflinde özellik yoktu.
Laboratuvar tetkiklerinde Hb: 10 gr/dl, Hct: % 28,
lökosit: 6700/mm3, trombosit: 380000/mm3,
LDH: 1472 U, di¤er biokimyasal testleri normal
olarak bulundu. Bat›n, pelvis tomografisinde sol
böbrek lojunda, böbre¤i anteriora iten 105x95x95
mm boyutlar›nda, yer yer nekrotik, kistik alanlar
içeren, kalsifikasyon gözlenen kitlesi mevcuttu.
Wilms tümörü düflünülen hastadan yap›lan evre-
Türk Onkoloji Dergisi, Cilt 20, Say› 2, 2005
80
leme tetkikleri sonras› toraks tomografisinde sol
akci¤erde subplevral 7 ve 10 mm çap›nda nodüler
metastatik lezyonlar› saptand›. Tüm vücut kemik
sintigrafisi ve kranial manyetik rezonans görüntülemesi normal olarak bulundu. Olgu evre IV olarak de¤erlendirildi ve TPOG Wilms protokolü baflland›. Tedavisinin 5. haftas›nda olguya sol nefrektomi yap›ld›. Patoloji sonucu, Wilms tümörü saptanan olguda kemoterapinin etkisiyle kitlede genifl
nekroz alanlar› izlendi. Sol böbrek lojuna 1080
Gy radyoterapi uygulanan olguda onikinci hafta
aktinomisin D ve vincristin tedavisini takiben bir
hafta sonra fliddetli kar›n a¤r›s› ve sol gözde k›zar›kl›k geliflti. Fizik muayenede daha önce palpe
edilmeyen karaci¤er, midklaviküler hatta 7 cm
olarak ölçülmüfltü ve bat›nda yayg›n hassasiyeti
mevcuttu. Laboratuvar tetkiklerinde Hb: 8 gr/dl,
Hct: % 22, lökosit: 3200/mm3, trombosit: 21000/
mm3, üre: 14 mgr/dl, kreatinin: 0,3 mgr/dl, ALT:
88IU/l, AST: 165 IU/l, alkali fosfataz: 125 U/L
GGT: 134 IU/L idi. Total bilirübin ve albümin düzeyleri de normal bulundu. Yap›lan bat›n ultrasonografisinde perihepatik, perisplenik, sol üst kadranda daha fazla olmak üzere yayg›n serbest s›v›
saptand› (Resim 2). Konjonktiviti de oldu¤u için
PCR yöntemi ile adenovirus incelemesini de içeren viral serolojik tetkikleri negatif bulundu. Destek tedavisi olarak trombosit ve eritrosit transfüzyonlar› verilen olgunun takiplerinde bat›n hassasiyeti giderek azald› ve kontrol amaçl› yap›lan bat›n
ultrasonografisinde asit s›v›s›n›n belirgin olarak
geriledi¤i, ALT ve AST de¤erlerinin normal s›n›rlarda oldu¤u görüldü. Kilo art›fl› saptanmayan,
plörezi ve perikarditi de bulunmayan olguda bat›nda asit ve hepatotoksisitenin aktinomisin D’ye
ba¤l› olarak geliflti¤i düflünüldü.
Resim 2. Bat›n USG’de saptanan yayg›n asit.
bask›lanmas›, orointestinal mukozit, ciddi derecede bulant› ve kusmad›r. Ciddi hepatotoksisitenin,
ilac›n tek doz uygulanmas› ile de iliflkili olabilece¤ini gösteren çal›flmalar›n yan›nda(6,7,8), tek doz
bolüs uygulama ile 5 günlük art arda uygulama
aras›nda hepatotoksisite yönünden anlaml› bir
fark olmad›¤›n› bildiren çal›flmalar da mevcuttur(9). National Wilms Tumor Study (NWTS) grubunun raporuna göre tedavi s›ras›nda hastalar›n
% 14’ünde karaci¤er enzimleri on kat› kadar artabilmektedir. Asit efllik edebilir ya da saptanmayabilir(10). Raine ve arkadafllar›(11) taraf›ndan tan›mlanan hepatopati-trombositopeni sendromunda
ise aktinomisin D ve vinkristin tedavisini takiben
% 1.4 oran›nda ciddi sar›l›k, asit, transaminaz
yükseli¤i (>1000 IU/L), uzam›fl PT ile birlikte ciddi trombositopeni (<25000/mm3) gözlenmifltir. Bu
çal›flmada ortalama 10-12 günlük supportif tedavi
ile bulgular gerilemekte ve asit s›v›s› da belirgin
olarak azalmakta ve kaybolmaktad›r. Hepatotoksitesinden dolay› aktinomisin D dozu azalt›lan bu
olgularda, sonras›nda benzer flikayetler gözlenmemesi, bu sendromun etyolojisinde aktinomisin D
kullan›m›n›n oldu¤unu düflündürmüfltür(11). Yine
izole trombositopeni gözlendi¤inde doz modifikasyonu yap›labilece¤i bildirilmifltir. Çal›flmam›zda iki olgumuzun klinik tablosu aktinomisin D ve
vinkristin tedavisini takiben 10 gün içinde meydana geldi ve hafif derecede transaminaz yüksekli¤ine ilaveten, trombositopeni ve bat›n içinde yayg›n
asit saptand›. Ancak iki olguda da klinik olarak sar›l›k yoktu ve hiperbilirübinemi laboratuvar olarak
da gösterilemedi. Bak›lan PT ve a PTT aktiviteleri
de normal olarak bulundu. Bir olgumuzda ciddi
hepatomegali saptand›. Her iki olgumuzda da la-
TARTIfiMA
Yüksek doz kemoterapi uygulamalar›ndan
sonra ciddi ve hayat› tehdit edici hepatotoksisite,
s›kl›kla kemik ili¤i transplantasyon sonras› immunosupressif tedaviyi takiben görülmektedir (3,4).
Wilms tümörü tan›s›yla tedavi edilen olgularda,
ciddi hepatotoksisite riski vard›r(5). Özellikle protokollerde yer alan aktinomisin D kullan›m›n›n
hepatotoksisiteyi artt›rd›¤› düflünülmektedir. Aktinomisin D, Wilms tümörü, Ewing sarkomu, rabdomyosarkom ve di¤er yumuflak doku sarkomlar›n›n tedavisinde yer alan antineoplastik bir ilaçt›r.
‹lac›n eliminasyonu böbrek ve safra yollar›yla olmaktad›r(2). En s›k görülen yan etkileri, kemik ili¤i
Türk Onkoloji Dergisi, Cilt 20, Say› 2, 2005
81
boratuvar ve klinik olarak hepatotoksisite bulgular› çok ciddi düzeyde de¤ildi, asit ve kar›n a¤r›s›
tabloya hakimdi.
Kemoterapi alan hastalarda asit geliflmesi durumunda ay›r›c› tan›da venookluziv hastal›k mutlaka düflünülmelidir. Venookluziv hastal›k (VOD),
sar›l›k, hepatosplenomegali, sa¤ üst kadran a¤r›s›,
asit, bazal kilodan % 5 daha fazla aç›klanamayan
kilo al›m› ile karakterize ve özellikle kemik ili¤i
transplantasyonu sonras› ortaya ç›kan klinik bir
durumdur(3,4). Ancak konvansiyonel kemoterapi
uygulamalar›ndan sonra da VOD oluflumu bildirilmektedir. Klinik tablo, hafif ya da orta seyirli
olabilece¤i gibi fatal olarak da seyredebilir(4). Aktinomisin D , vinkristin ve siklofosfamid VOD’den
en s›k sorumlu tutulan kemoterapötiklerdir(12,13).
T›kan›kl›k sadece hepatik venlerde s›n›rl› kalmayarak multipl organ yetmezli¤i oluflabilir(14,15,16).
Radyolojik olarak safra kesesinde kal›nlaflma
ve/veya doppler ultrasonografide portal vende kan
ak›m›n›n geriye döndü¤ü izlenebilir. Her iki olgumuzda da yayg›n bat›n içi serbest s›v› saptan›rken,
plörezi ya da perikardit, ani kilo art›fl› ve sar›l›k olmay›fl›, destekleyici labotatuvar tetkiklerinin bulunmay›fl› nedeniyle venookluziv hastal›k düflünülmedi.
Kemoterapi s›ras›nda oluflan hepatotoksisite,
kemoterapi ile beraber abdominal bölgeye radyoterapi uygulamas›, inhalasyon anestezisi ve enfeksiyon varl›¤›nda daha da artar(12). Her iki olgu da
aktinomisin D tedavisi s›ras›nda radyoterapi almam›flt›. Radyoterapiye ba¤l› geliflen hepatotoksisitede, radyoterapi dozunun ve yayg›nl›¤›n›n önemi
bilinmektedir(17). Birinci olgumuzda, klinik tablonun tekrarlamas›nda, tümör lojunun yan›nda genifl bat›na radyoterapi almas›n›n etkili olabilece¤ini düflündük.
Bat›na uygulanan cerrahi uygulamalardan sonra lenfatik drenajdaki hasarlanmaya ba¤l› olarak
asit geliflimi gözlenebilir(18,19), ancak olgular›m›zda geliflen asit, operasyondan yedi hafta sonra, tedavinin 12. haftas›nda tespit edilmifltir. Asit bu nedene ba¤l› geliflseydi, operasyondan sonra daha
erken ortaya ç›kaca¤›n› düflünmekteyiz.
Kemoterapi alan olgularda kolestaz, hepatotoksisitenin yan›nda enterohepatik sirkülasyondaki bozulmaya ba¤l› da geliflebilir(20). Her iki olgumuzun da enteropatik dolafl›m bozuklu¤una yol
açabilecek bir tümör infiltrasyonu mevcut de¤ildi,
ancak ikinci olgumuzda bat›n ultrasonografisinde
özellikle safra kesesi cidar›nda serbest s›v› saptanm›flt› ve kolesistit aç›s›ndan da hasta de¤erlendiri-
lerek antibiyoterapi bafllanm›flt›. Bu tablonun aktinomisin D’nin safra yollar›ndan at›l›m›na ba¤l›
olarak geliflen parsiyel staza ikincil geliflti¤i düflünüldü.
Sonuç olarak, Wilms tümörü nedeniyle tedavi
gören iki olgumuzda aktinomisin D uygulamas›n›
takiben geliflen yayg›n bat›n içi serbest s›v› komplikasyonunun sar›l›k ya da çok ciddi transaminaz
yüksekli¤i olmadan izole de görülebilece¤ini vurgulamak amac›yla olgular›m›z› sunmak istedik.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
5.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Philip Lanzkowsky, M.B. Manual of Pediatric Hematology and Oncology. Third edition. California 2000:
513-26
Pizzo P.A, Poplack D.G. Principles and practice of pediatric oncology. 4th ed Philadelphia. 2004:855
McDonald GB, Sharma P, Matthews DE et al. Venoocclusive disease of the liver after bone marrow transplantation: diagnosis, incidence and predisposing factors.
Hepatology 1984;4:116-22
Bearman SE. The syndrome of hepatic veno-occlusive
disease after marrow transplantation. Blood 1995;
85:3005-20
Ludwig R, Weirich A, Abel U et al. Hepatotoxicity in
patients treated according to the nephroblastoma trial
and study SIOP-9/FPOH. Med and Ped Oncol 1999;
33:462-9
Green DM, Breslow NE, Evans I et al. The effect of chemotherapy dose intensity on the histological toxicity of
the treatment from Wilms tumor. A report of the National Wilms Tumor Study. Am J Pediatr Hematol Oncol
1994;16:207
Green DM, Finkelstein JZ, Norkool P et al. Severe hepatic toxicity after treatment with single dose dactinomycin and vinristine. Cancer 1988;62:270
D’Angio GJ. Hepatotoxicity and actinomycin D. Lancet
1990;1:1290
De Camargo B, Franco EL. A randomized clinical trial
of single-dose versus fractioned-dose dactinomycin in
the treatment of Wilms tumor. Cancer 1993;73:3081
Green DM, Norkol P, Breslow NE et al. Severe hepatic
toxicity after treatment with vinristine and dactinomycin using single dose or devided-dose schedules: a report from the National Wilms Tumor Study. J Clin Oncol 1990;8:1525-30
Raine J, Bowman A, Wallendszus K et al. Hepatopathytrombocytopenia syndrome-a complication of dactinomycin therapy for Wilms tumor: a report from the
United Kingdom Childrens Cancer Study Group. J Clin
Oncol 1991;9:268-73
Gianni B, Jan de K, Angela W et al. Veno-occlusive disease of the liver in children treated for Wilms tumor.
Med and Ped Oncol 1997;29:245-51
Sulis ML, Bessmertny, Granowetter L et al. Veno-occlu-
Türk Onkoloji Dergisi, Cilt 20, Say› 2, 2005
82
sive disease in pediatric patients receiving actinomycin
cer 1998;34.1145-7
D and vincristine only for the treatment of rhabdomyo-
17. Johnson FL, Balis FM. Hepatopathy following irradiati-
sarcoma. J Pediatr Hematol Oncol 2004;12: 843-6
on and chemotherapy for Wilms tumor. Am J Hematol
14. McDonald GB, Hinds MS, Fishert LD et al. Veno-occlu-
Oncol 1982;2:217-21
sive disease of the liver and multiorgan failure after bo-
18. Miller DS, Andrassy JR. Complications in pediatric sur-
ne marrow transplantation: a cohort study of 355 pati-
gical oncology. J Am Coll Surg 2003;197:832-7
ents. Ann Intern Med 1993;118;255-67
19. Weiser AC, Lingren BW, Ritchey ML et al. Chylous as-
15. Antiga A, Baker A, Pritchard J et al. Veno-occlusive di-
cites following surgical treatment for Wilms tumor. J
sease with multi-organ involvement following acti-
Urol 2003;170:1667-9
nomycin-D. Eur J Cancer 2001;37.1141-8
20. Pellerin D, Bertin B, Nihoul-Fekete C et al. Cholelithi-
16. Davidson A, Pritchard J. Actinomycin D, hepatic toxi-
asis and ileal pathology in childhood. J Pediatr Surg
city and Wilms tumour-a mystery explained? Eur J Can-
1975;10:35-41
Türk Onkoloji Dergisi, Cilt 20, Say› 2, 2005
83