elli yaş üstü koroner bypass bekleyen hastalarda nebivolol ve

Transkript

TJIC Volume:11 Number:3 August 2007
TGKD Cilt:11 Sayý:3 Aðustos 2007
ELLÝ YAÞ ÜSTÜ KORONER BYPASS BEKLEYEN HASTALARDA
NEBÝVOLOL VE ASKORBÝK ASÝD KULLANIMININ RADYAL ARTER
VAZODÝLATASYONU ÝLE ENDOTELYAL VAZOMOTOR FONKSÝYONUNA ETKÝSÝ
Dr. Mahmut Mustafa Ulaþ*, Dr. Renda Cýrcý*, Dr. Pýnar Cýrcý*, Dr. Aysel Türkvatan**, Dr. Gökhan
Lafçý*, Dr. Selçuk Gedik*, Dr. Kemal Korkmaz*, Dr. Haþmet Bardakçý*, Dr. Kerim Çaðlý*,
Dr. Mustafa Paç*
*Türkiye Yüksek Ýhtisas Hastanesi Kalp ve Damar Cerrahisi Kliniði, **Türkiye Yüksek Ýhtisas
Hastanesi Radyoloji Bölümü, Ankara
Bu çalýþmada koroner arter bypass grefti için
bekleyen hastalarýn radyal arterleri üzerinde askorbik asid ve nebivolol'un vazodilatör etkilerini
ölçmeyi amaçladýk.
Sigara içen, hipertansif ve 50 yaþ üstü olan
toplam 30 hasta bu çalýþmaya alýndý. Tüm hastalarýn koroner arter hastalýðý vardý ve koroner
bypass cerrahisi için bekliyorlardý. Bu hastalar
randomize olarak 2 gruba ayrýldý. Çalýþma grubuna
günlük 5 mg oral Nebivolol 1 hafta süreyle verildi.
Kontrol grubuna bu süre içinde bir ilaç verilmedi.
Doppler ultrasonografi ile radyal arter akým ve
dilatasyonu ölçüldü. 1 hafta sonra tüm hastalara
tek doz oral 2 gr askorbik asid verildi ve dilatasyon cevabý tekrar ölçüldü. Doppler ultrasonografi
ile radyal arterin lümen çapý, lümen alaný, akým hýzý
ve akým hacimleri ölçüldü.
GÝRÝÞ
Askorbik asit olaðanüstü etkili bir antioksidandýr ve
insan plazmasýnda potent antioksidan etkiler gösterdiði
ispatlanmýþtýr1. Ýçlerinde süperoksit anyonu da bulunan
birçok reaktif oksijen bileþiklerine karþý koruyucu olarak
görev alýr. Bu, askorbik asitin endotelyal fonksiyon
üzerine olan olumlu etkisine olasý bir açýklama getirir.
Süperoksit anyonu, nitrik oksit (NO) ile hýzla tepkimeye
girer ve endotel kaynaklý relaksasyon faktörü'nün
Yazýþma Adresi: Dr. Haþmet BARDAKÇI
Türkiye Yüksek Ýhtisas Hastanesi
Kalp ve Damar Cerrahisi Kliniði
06100 Sýhhýye/ ANKARA
Tel: 0 312 306 12 41
e-mail: [email protected]
Tüm ölçümler deðerlendirildi. Akým hacimlerindeki deðiþim çalýþma grubunda %91,66±54,
kontrol grubunda ise %77,08±41 olarak hesaplandý. Bu fark istatistiksel olarak anlamlý bulundu
(p<0,05). Diðer deðerlerdeki artýþ istatistiksel
anlamlýlýk içermiyordu.
Oral askorbik asid ve nebivolol tedavisiyle
endotelyal vazomotor disfonksiyon düzelmektedir.
Bu amaçla bu ilaçlar koroner bypass cerrahisi
bekleyen hastalarda kullanýlabilir.
Anahtar Kelimeler: Nebivolol, Askorbik asid,
koroner bypass cerrahisi, Endotelyal vazomotor
disfonksiyon
(Türk Giriþimsel Kard. Der. 2007;11: 94-101)
(EDRF) biyolojik aktivitesini kýsýtlar2. Artmýþ vasküler
süperoksit üretiminin hiperkolesterolemi ve diabet gibi
durumlarda endotelyal disfonksiyona yol açtýðý bilinmektedir3,4. Artmýþ oksidatif stres durumlarýnda, önemli
bir tiol türü olan glutatyon, glutatyon disülfide okside
olur. Askorbik asit glutatyonun oksidasyonunu engeller
ve intraselüler redükte glutatyonu korur4. Redükte
tiolün eksilmesi NO sentezinin azalmasýna sebep olur.
Ýntraselüler askorbik asit konsantrasyonunu artýrmak
redükte tiolün kullanýlabilirliðini artýrýr ve NO sentezini
artýrarak veya NO stabilizasyonu saðlayarak EDRF
aktivitesini artýrýr5.
Nebivolol ise sistemik vasküler rezistansta ve sistemik kan basýncýnda belirgin ve çabuk bir düþüþ
TGKD Cilt 11, Sayý 3
Aðustos 2007:94-101
Ulaþ ve ark.
Nebivolol ve askorbik asid endotelyal vazomotor fonksiyonuna etkisi
Þekil 1: Gruplara göre hasta yaþ daðýlýmlarý
95
Þekil 2: Hastalarýn gruplara göre bazal akým hýzlarýnýn ortalamasý (p=0,387)
80
70
68
60
65,61
60
50
58,9
52
40
çalýþma grubu
kontrol grubu
çalýþma grubu
kontrol grubu
44
30
36
20
28
10
0
20
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
saðlar. Diðer ß blokörlerden farklý olarak Nebivolol
negatif inotropik etki oluþturmaz, aksine kardiyak outputta ve atým hacminde artýþa sebep olur; bu etkisi
ilacýn arteriodilatör özelliðine baðlýdýr. Deneysel
çalýþmalar nebivololün vazodilatasyon etkisinin endotel baðýmlý olduðunu göstermektedir. Ýnsan önkol
damar yataðý üzerinde yapýlan çalýþmada görülen
vazodila-tasyon etkileri N-metilarjinin'le inhibe olmuþ
ve uygulanan L-arjinin ile bu etki ortadan kalkmýþtýr;
bu da vazodilatasyonun L-arjinin/NO yolaðý ile
olduðunu göstermektedir6. Nebivolol, endotelyal inozitol fosfat metabolizmasý yolu ile hücre içi kalsiyum
mobilizas-yonuna ve sonucunda endotelyal NO sentaz aktivasyonu ile vazorelaksasyonuna yol açar7.
Vasküler yataðýn belirli bir tonusu korumasý sistemin homeostasisini devam ettirmesi için gereklidir.
Bu vazomotor tonus dolaþýmdaki maddelerin karmaþýk etkileþimleri, vasküler duvarýn bileþenleri,
çevre parenkimal doku ve nöronal etkiler sayesinde
saðlanýr. Bu mekanizmalardan biri veya birkaçý
deðiþikliðe uðradýðýnda veya dolaþýmdaki vazoaktif
maddelerin (platelet, makrofaj veya nötrofil aktivasyonu ile) konsantrasyonu arttýðýnda vazomotor tonus
deðiþir8. Son on yýl içinde endotel hücrelerinin,
vazokonstriksiyon ve vazodilatasyon arasýndaki hassas dengenin ayarlanmasýný saðlayan maddeleri
serbest býrakmak sureti ile, vasküler tonusun korunmasýnda çok önemli bir role sahip olduðu
anlaþýlmýþtýr. Dinlenme sýrasýnda endotel, vasküler
relaksayon saðlayan ve trombosit fonksiyonunu
engelleyen ve kaný kapillerlere yönlendiren birtakým
maddeler üretir. Bundan ilk þüphelenen Furchogott
olmuþtur. Bir deney sýrasýnda asetilkolinin vasküler
düz kasýndaki relaksasyonu ancak endotel varlýðýnda
gerçekleþtirdiðini bulmuþtur9. Bu buluþ endotel kay-
bazal akým hýzý
naklý relaksasyon faktörünün keþfine vesile olmuþtur; þimdi bilinen ismi ile Nitrik Oksittir10. Bozulmuþ
vazomotor fonksiyonun kardiyovasküler cerrahi
hastalarýnda sýklýkla görülen hipertansiyon, hiperkolesterolemi, diabet ve aterosklerozun patofizyolojisinde rol oynadýðý bilinmektedir5,11,12.
Ýnternal mammarian arterin veya safen venin
akut spazmý miyokardýn perfüzyonunu azaltarak ani
kardiyak dekompenzasyona yola açabilir. NO'in ve
diðer relaksan faktörlerin bölgesel yokluðu ve
konstrikte edici faktörlerin salýnýmý koroner spazma
yatkýnlýk oluþturur13. Koroner arter bypass greftlemeden birkaç saat sonraki dönemde oluþan koroner
arter spazmý sýklýkla gözden kaçar ve miyokardiyal
iskemi sonuçta kardiyak fonksiyonun hýzla bozulmasýna yol açar. Koroner arter bypass greftleme
yapýlan hastalarýn retrospektif incelemesinde koroner
arter spazmýnýn %1 - %3 oranýnda oluþtuðu tahmin
edilmektedir14. Lockerman ve ark.15, Holter
monitörizasyonu yardýmý ile, koroner arter bypass
greftlemeden sonraki ilk 12 saat içinde hastalarýn
%8'inde geçici ST segment elevasyonu olduðunu
bulmuþlardýr.
Koroner bypass cerrahisi endikasyonu olan
hipertansif, aterosklerotik kalp hastalarýnda arteryel
endotelyal vazomotor fonksiyon bozukluðu mevcut
olup oksidatif stres artmýþtýr. Endotel disfonksiyonunun, bu hastalara yapýlan bypass sonrasýnda
greft açýklýðý survisi üzerinde de etkili olduðu bilinmektedir. Arteryel endotelyal vazomotor fonksiyon
bozukluðuna karþý nitrik oksit üzerinden etki eden bir
takým ilaçlarýn varlýðý bilinmektedir. Bu çalýþmada
antioksidan olan Askorbik Asit'in ve selektif beta
blokör olan Nebivolol'un kullanýmlarýyla, endotel
baðýmlý arteryel dilatasyondaki artýþýn gösterilmesi ve
96
Aðustos 2007:94-101
Ulaþ ve ark.
Þekil 3: Hastalarýn akým hýzlarý arasýndaki farklarýn yüzde
olarak deðiþimleri (p=0,485).
Þekil 4: Hastalarýn akým hýzlarý ortalamalarý arasýndaki
fark
82
80
78
16,00%
14,00%
80
76
14,24%
74,15
74
12,00%
10,00%
çalýþma grubu
kontrol grubu
72
71,717
kontrol grubu
çalýþma grubu
70
8,00%
7,65%
69,2
6,00%
68
4,00%
66
2,00%
64
0,00%
62
akým hýzý farký yüzdesi
her iki ilacýn olumlu etkilerinin deðerlendirilmesi planlanmýþtýr.
Bu çalýþmayla hedeflenen sonuç ekonomik bir
þekilde damar dilatasyonuyla damar açýklýklarýnýn
idamesi, hastalarýn morbidite ve mortalitelerinin
azaltýlmasý ve bypass yapýlan hastalarýn survilerinin
uzatýlmasýdýr. Ayrýca endotelyal vazomotor fonksiyonu bozuk olan hastalarýn iyileþtirilmesiyle, endotel
üzerindeki bir çok stres faktörünün zararlý etkisi de en
aza indirilmiþ olacaktýr (stres, sigara içimi, hava kirliliði, hipertansiyon vb.).
MATERYAL ve METOD
Çalýþma Gruplarý: Türkiye Yüksek Ýhtisas Hastanesi
Kalp ve Damar Cerrahisi Kliniði'nde elektif olarak 50
yaþ üstünde koroner bypass cerrahisi için bekleyen
hipertansif ve sigara içicisi toplam 30 hasta çalýþmaya alýndý. Çalýþmaya alýnan hastalarýn hiç birinde
kalp yetmezliði bulgusu yoktu ve tümünde EF deðeri
%50'nin üzerindeydi. Tüm hastalarýn endotel fonksiyonunun ayný etkenlerle etkilendiði düþünülerek
hepsi sigara içen ve hipertansiyon öyküsü olan
hastalarý içermekteydi. Gruplar arasýnda sigara içimi
yönünden fark yoktu. Ancak sonuçlarýn etkilenmemesi için 48 saat önceden sigara içiminin kesilmesi hastalara söylendi. Hastalarýn tümü hipertansiyon
öyküsüne sahip olup çoðunluðu ACE inhibitörleri kullanmaktaydý. Az bir kýsmý da Ca antagonisti kullanmaktaydý. Sonuçlarýn etkilenmemesi için çalýþma
baþlamadan 48 saat önce bu ilaçlar kesildi, ancak
hastalar göðüs aðrýsý, aþýrý tansiyon yükselmesi
(160-90mmHg üzeri) vb durumlarda tekrar ilaca
baþlamak üzere bilgilendirildi ve dikkatleri çekildi.
bazal akým hýzý farký
Tekrar ilaca baþlama ihtiyacý olanlar çalýþma dýþý
býrakýldý. Bu 30 hastadan 15 tanesi nebivolol + askorbik asid grubu, 15 tanesi askorbik asid grubu
olmak üzere randomize þekilde seçildi. Çalýþma dýþý
býrakýlma kriterleri olarak þu özellikler göz önüne
alýndý ; Ýleri derecede kardiyak yetmezlik, hasta sinüs
sendromu, AV Blok, bronþiyal astým, tedavi
edilmemiþ feokromasitoma, metabolik asidoz,
bradikardi, periferik damar hastalýðý, diabetes mellitus, sistemik kollajen doku hastalýðý, psoriazis, hipertiroidi, hematolojik, renal, hepatik disfonksiyon,
nefrolithiazis, allopurinol, östrojen kullanýmý olanlar
çalýþmaya alýnmadý. Bu çalýþma dýþý býrakýlma kriterleri, ilaçlarýn kullanýmýndaki kontrendikasyonlar ve
sonuçlarýn yanlýþ etkilenmesi riski düþünülerek uygulanmýþtýr.
Nebivolol Uygulama Þekli: Çalýþmamýzda 5 mg
nebivolol'e eþdeðer 5.45 mg nebivolol hidroklorür
içeren tabletler kullanýldý. Beta blokör, Ca antagonisti
vb. ilaçlarýn kullanýmý çalýþmadan 48 saat öncesinden, asetil salisilik asid kullanýmý ise 1 hafta öncesinden kesildi. Asetil salisilik asid kullanýmý cerrahi protokol gereði hastalarýn kanama riskini azaltmak
amacýyla kesildi. Ancak bizim çalýþmamýzýn daha
optimal sonuç vermesinde asetil salisilik asid
kesilmesi yararlý oldu. Nebivolol tedavisine baþlamadan önce ölçümler bir kez yapýldý. 1 hafta boyunca her gün ayný saatte 5 mg/gün oral nebivolol
tedavisi sonrasý ayný ölçümler tekrarlandý ve
sonuçlar kaydedildi.
Askorbik Asit Uygulama Þekli: 1000 mg C vitamini
içeren efervesan tabletler kullanýldý. Beta blokör, Ca²
antagonisti, dijital vb. ilaçlarýn kullanýmý çalýþmadan
Aðustos 2007:94-101
Ulaþ ve ark.
Þekil 5: Hastalarýn gruplara göre bazal akým hacimlerinin
ortalamasý (p=0,412).
0,035
97
Þekil 6: Hastalarýn akým hacimleri arasýndaki farklarýn yüzde
olarak deðiþimleri
95,00%
0,0316
0,03
90,00%
91,66%
0,025
85,00%
0,02
0,0216
çalýþma grubu
kontrol grubu
çalýþma grubu
kontrol grubu
80,00%
0,015
77,08%
75,00%
0,01
70,00%
0,005
0
65,00%
bazal akým hacmi
48 saat öncesinden, asetil salisilik asid kullanýmý ise
1 hafta öncesinden kesildi. Askorbik asid tedavisine
baþlamadan önce ölçümler 1 kez yapýldý. Ýlk ölçümler
yapýldýktan sonra 2 gr/gün oral tek doz askorbik asid
hastalara verildi. Oral askorbik asid alýmýný takiben 2
saat sonra ayný ölçümler tekrarlandý ve sonuçlar
kaydedildi.
Ölçümler: Ölçümler yapýlmadan önce her iki gruptaki hastalarýn kan basýnçlarý ölçüldü. Hastalarýn
tümünde kan basýnçlarý normal sýnýrlardaydý. Bunun
48 saat öncesinden kesilmiþ olan antihipertansiflerin
yarýlanma ömürlerinin uzunluðuyla baðlantýlý olabileceði düþünüldü. Ölçümler hastalarýn baskýn olmayan
kollarýndaki radyal arterlerde, Toshiba SSA-770A
(Tokyo- Japan) ultrasound cihazý ile, 7 MHz lineer
transduser kullanýlarak hastanemiz Radyoloji bölümü
doktorlarýndan ayný kiþi tarafýndan gerçekleþtirildi.
Öncelikle bazal olarak sýrasýyla radyal arterdeki akým
hýzý, akým hacmi, radyal arter çapý ve lümen alaný
Doppler yöntemi ile ultrasonografik olarak hesaplandý. Daha sonra manþonla ayný koldaki brakiyal
arter üzerine 5 dakika süre ile sistolik arter basýncýnýn
yaklaþýk 200 mmHg üzerinde baský uygulandý.
Manþon açýlýr açýlmaz ayný ölçümler radyal arterin
ayný lokalizasyonundan alýndý. Tüm bu ölçümler
bazal deðer olarak kaydedildi.
Randomize olarak seçilen hastalar iki gruba
ayrýldý. Birinci gruba 1 hafta süreyle nebivolol 5
mg/gün oral olarak verildi. Diðer gruba ise 2 gr askorbik asit efervesan tablet tek doz þeklinde verildi.
Ýlk grubun ölçümleri nebivolol baþlanmasýndan 1
hafta sonra tekrarlandý ve sonuçlar kaydedildi. Ayrýca
bu grup hastalarýna da bu ölçümleri takiben 2 gr
Askorbik asit oral verilerek 2 saat sonra ölçümler ayný
akým hacmi farký yüzdesi
þekilde tekrarlandý ve sonuçlar kaydedildi.
Ýkinci grubun ölçümleri askorbik asit verilmesinden 2 saat sonra tekrarlandý ve kaydedildi.
Ýstatistiki Analiz: Hastalarla ilgili tüm veriler SPSS
for Windows ver.10.1 (SPSS Inc. USA) programý ile
hazýrlanan veri tabanlarýnda incelendi. Karþýlaþtýrmalý veriler "Student's t" testi ile analiz edildi. Veriler,
ortalama ± standart sapma olarak alýndý ve p<0,05'in
altýnda kalan deðerler anlamlý olarak kabul edildi.
BULGULAR
Bu çalýþmaya Türkiye Yüksek Ýhtisas Hastanesi
KVC Kliniðinde koroner arter bypass greftleme
operasyonu planlanan, randomize, ardýþýk toplam 30
hasta alýnmýþtýr. Çalýþma grubu (nebivolol ve askorbik asit uygulanan hasta grubu olarak tanýmlanmýþtýr)
15 hastadan, kontrol grubu da (yalnýzca askorbik
asid uygulanan hasta grubu olarak tanýmlanmýþtýr)
yine 15 hastadan oluþmuþtur.
Hasta gruplarýnýn demografik verileri incelendiðinde: Çalýþma grubunda 12 erkek, 3 kadýn
hasta (n=15) kontrol grubunda ise 13 erkek, 2 kadýn
hasta (n=15) bulunmaktaydý. Gruplar arasýnda istatistiksel olarak anlamlý bir farklýlýk tespit edilmedi
(p=0,89). Yine hasta gruplarý yaþ daðýlýmlarý açýsýndan incelendiðinde çalýþma grubunun yaþ ortalamasý
61,07±9,2 ve kontrol grubunda yaþ ortalamasý
60,27±11,1 olarak hesaplanmýþtýr (Þekil 1). Gruplar
arasýnda anlamlý bir farklýlýk bulunmamýþtýr
(p=0,788).
Hasta gruplarý, koroner arter lezyonlarýnýn sayýsý
açýsýndan incelendiðinde ise; çalýþma grubunda ortalama koroner arter lezyon sayýsý 2,83 iken kontrol
grubunda bu ortalama 2,63 olarak hesaplandý. Ýsta-
98
Ulaþ ve ark.
Þekil 7: Hastalarýn gruplara göre bazal lümen alanlarýnýn ortalamasý (p=0,178).
4,8
Aðustos 2007:94-101
Þekil 8: Hastalarýn lümen alanlarý arasýndaki farkýn yüzde
olarak deðiþimi (p=0,623).
35,00%
4,76
4,7
30,00%
4,65
4,6
30,73%
25,00%
4,5
çalýþma grubu
kontrol grubu
22,41%
20,00%
çalýþma grubu
kontrol grubu
4,4
15,00%
4,3
10,00%
4,2
5,00%
4,1
0,00%
4
lümen alaný farký yüzdesi
bazal lümen alaný
Þekil 9: Hastalarýn gruplara göre bazal lümen çaplarýnýn ortalamasý (p=0,734).
12,50%
2,45
2,4
Þekil 10: Hastalarýn lümen çaplarý arasýndaki farkýn yüzde
olarak deðiþimi (p=0,310).
2,45
12,00%
2,41
12,39%
11,50%
2,35
11,33%
11,00%
2,3
çalýþma grubu
kontrol grubu
2,25
çalýþma grubu
kontrol grubu
10,50%
2,2
10,00%
2,15
9,50%
2,1
9,00%
2,05
8,50%
8,00%
2
bazal lümen çapý
tistiksel olarak anlamlý bir farklýlýk mevcut deðildi
(p=0,694).
Çalýþma grubunun ventrikül performans skoru
ortalamasý 12,83 olarak tespit edildi. Kontrol grubunda ise bu ortalama 11,65 olarak hesaplandý. Ýstatistiksel olarak iki grup arasýnda anlamlý farklýlýk bulunamadý (p=0,591).
Akým hýzlarý açýsýndan gruplar incelendiðinde;
çalýþma grubunun bazal akým hýzlarý ortalamasý
58,9±9,2 cm/sn, kontrol grubunun bazal akým hýzlarý
ortalamasý ise 65,6±8,3 cm/sn hesaplanmýþtýr
(Þekil 2). Ýstatistiksel olarak iki grup arasýnda bazal
akým hýzý açýsýndan anlamlý fark bulunamamýþtýr
(p=0,387).
Çalýþma grubunun akým hýzlarý arasýndaki farkýn
lümen çapý farkýnýn yüzdesi
yüzdesi %14,24±4,5 iken kontrol grubunda bu deðer
%7,65±4,1 olarak tespit edilmiþtir (Þekil 3 ve 4).
Gruplar arasýnda istatistiksel olarak anlamlý bir farklýlýk yoktur (p=0,485).
Akým hacimleri açýsýndan gruplar incelendiðinde;
çalýþma grubunun bazal akým hacimleri ortalamasý
0,0216±0,008 L/min, kontrol grubunun bazal akým
hacimleri ortalamasý ise 0,0316 ± 0,006 L/min hesaplanmýþtýr (Þekil 5). Ýstatistiksel olarak iki grup
arasýnda bazal akým hacimleri açýsýndan anlamlý fark
bulunamamýþtýr (p=0,412).
Çalýþma grubunun akým hacimleri arasýndaki
farkýn yüzdesi ortalama %91,66±54 iken kontrol
grubunda bu deðer %77,08±41 olarak tespit edilmiþtir
(Þekil 6). Gruplar arasýnda istatistiksel olarak anlamlý
Aðustos 2007:94-101
Ulaþ ve ark.
99
Resim 1: Çalýþma grubundaki hastalardan alýnan radyal arter çalýþmasý.
bir farklýlýk vardýr (p<0,05).
Hastalarýn lümen alanlarý incelendiðinde; çalýþma
grubunun bazal lümen alaný ortalamasý 4,65±2,48
mm², kontrol grubunun bazal lümen alaný ortalamasý
4,76±2,01 mm² hesaplanmýþtýr (Þekil 7). Ýstatistiksel
olarak anlamlý farklýlýk iki grup arasýnda tespit edilememiþtir (p=0,178).
Çalýþma grubunun lümen alanlarý arasýndaki
farkýn yüzdesi ortalama %30,73±8,89 ve kontrol
grubunda bu deðer %22,41±9,33 olarak tespit
edilmiþtir (Þekil 8). Gruplar arasýnda istatistiksel
olarak anlamlý bir farklýlýk yoktur (p=0,623).
Hastalarýn lümen çaplarý incelendiðinde; çalýþma
grubunun bazal lümen çapý ortalamasý 2,41±0,47
mm², kontrol grubunun bazal lümen alaný ortalamasý
2,45±0,51 mm² hesaplanmýþtýr (Þekil 9). Ýstatistiksel
olarak anlamlý farklýlýk iki grup arasýnda tespit edilememiþtir (p=0,734).
Çalýþma grubunun lümen çaplarý arasýndaki
farkýn yüzdesi ortalama %12,39±3,63 ve kontrol
grubunda bu deðer %11,33±5,82 olarak tespit
edilmiþtir (Þekil 10). Gruplar arasýnda istatistiksel
olarak anlamlý bir farklýlýk yoktur (p=0,310).
TARTIÞMA
Aterosklerotik kalp hastalýðý ve bu hastalýða yol
açan diyabet, hipertansiyon, hiperkolesterolemi ve
tütün kullanýmý gibi durumlar endotel üzerinde dolaylý
ve direkt olarak yýkýcý etkilere neden olur4,5,11,12. Bu etkilerin sonucunda endotelin en önemli görevi olan
vazomotor tonusun hassas dengesi vazokonstriksiyon yönünde bozulur. Aterosklerotik kalp hastalýk-
larýnýn cerrahi tedavisinde kardiyo-pulmoner bypass
(CPB) kullanýlarak koroner arter revaskülarizasyon
uygulanmasý sonucunda bu olay iþlemin güvenilirliðini bozmakta ve hastalarýn hayatýný tehlikeye atmaktadýr14. Endotelyal vazomotor disfonksiyon, olaya
CPB'ýn da eklenmesi ile vasküler yatakta; özellikle de
koroner vaskülatürde, serbest oksijen radikallerinin
oluþumuna ve trombosit, makrofaj ve nötrofil aktivasyonu sonucunda vazoaktif maddelerin salýnýmýna
neden olur8. Bu, özellikle mikrovasküler sistemde
spazma yatkýnlýða, reperfüzyon ile perioperatif
iskemiye ("no reflow" fenomeni), iskeminin derinleþmesi ile olaylarýn kýsýr bir döngüye giriþine sebep
olabilir16. Tüm bu olaylarýn asýl sorumlusunun NO'in
eksikliði olduðu düþünülmektedir.
Vasküler endotelin en önemli görevi olan
vasküler tonusun regülasyonu baþlýca endotelinler,
histamin, anjiyotensin, tromboksan A2, prostasiklin,
adenozin ve nitrik oksit gibi vazoaktif maddeler yoluyla olur. Bu iþlevde NO ve endotelinler en önemli role
sahiptir. NO, L-arjinin'den NO sentaz (NOS) enzimi
yardýmý ile sentezlenir. NO, trombosit ve nötrofil
adezyonunu ve düz kas hücre proliferasyonunu
engelleyerek potent vazodilatasyon saðlar. CPB
sýrasýnda NO'in üretimi, hem NOS'ýn hem de Larjininin eksikliðinden dolayý azalýr17. Bu durumda,
gerek aterosklerotik kalp hastalýðýnda gerekse CPB
sýrasýnda hastalarý vasküler stresten, dolayýsý ile
vasküler endotelin disfonksiyonundan korumamýz
gereklidir. Yapýlan çalýþmalar bir çok ilaç, substrat,
vitamin, vb maddenin bu konuda faydalý olduðunu
göstermiþtir. Vitamin C bunlardan biridir. Biz çalýþ-
100
Ulaþ ve ark.
mamýzda bu vitaminin etkilerini ve en verimli þekilde
kullanabilmenin yollarýný araþtýrdýk. Bunun için daha
önce NO ile relaksasyona yol açtýðý bilinen nebivolol
ile etkilerini potansiyalize etmeyi amaçladýk. Askorbik
asid, plazmada bulunan çok etkili bir antioksidan
maddedir. Süperoksit anyonunun zararlý etkilerinden
koruma saðlar. Hiperkolesterolemi ve diyabet gibi
durumlarda süperoksit anyonunun vasküler üretimi
artar. Süperoksit, NO ile çok hýzlý bir þekilde tepkimeye girerek NO'in biyolojik etkilerini sýnýrlar. Askorbik asid, bu tepkimeyi engeller2. Daha önce yapýlan
çalýþmalarda askorbik asidin oral yolla verilmesini
takiben plazmadaki askorbik asid düzeyi 2 saat içinde
en üst düzeyine ulaþýr ve 2-5 saatler arasýnda bir
plato yapar. Oral alýnan 2 g askorbik asidle bazal
düzeyin 2,5 katý kadar bir maksimum düzeye ulaþýlýr3.
Aterosklerotik hastalarda endotelin fonksiyonunun bozulup bozulmadýðýný anlamanýn bir yolu
akýma baðlý dilatasyonun, yani asetilkolin aracýlýðý ile
oluþan dilatasyonun deðerlendirilmesidir. Bu da sýklýkla önkol arterlerinde yapýlýr1-3. Akýma baðlý dilatasyon oluþturmak için en basit yöntem; brakiyal arter
üzerine kýsa süreli (5 dakika) basý yaparak geçici
iskemi oluþturmaktýr. Akým geri döndükten hemen
sonra görülen dilatasyon, endotel aracýlýðý ile olur.
Akýma baðlý dilatasyon, tüm vasküler yatakta incelenemediði için brakiyal arter, brakiyal venler veya
radiyal arterlerde bakýlýr. Çalýþmada radyal arterin
kullanýlmasýnýn nedenlerinden biri de bu artere kolay
ulaþýlabilmesidir. Brakiyal veya radyal arterlerde incelenen akýma baðlý dilatasyonun koroner arter
hastalýðý, hipertansiyon, hiperkolesterolemi ve diyabetik hastalarda bozulmuþ olduðu daha bilinmektedir.
Bu durumda tüm vasküler yatakta endotel kaynaklý
vazodilatasyonun bozukluðundan sözedilebilir.
Çalýþmada, her iki gruptaki hastalarýn bazal ve
askorbik asit verildikten iki saat sonraki deðerleri
incelenmiþ, aralarýndaki fark deðerlendirilmiþtir. Bu
farklarýn istatistiksel olarak anlamlý bir farklýlýk yaratýp
yaratmadýðýna bakýlmýþtýr.
Hastalarýn radyal arter çaplarýnýn bazal deðeri
çalýþma grubundaki hastalar için ortalama olarak
2,41±0,47 mm², kontrol grubundaki hastalar için
2,45±0,51 mm² ölçülmüþtür (p=0,734). C vitamini
sonrasý çalýþma grubunda radyal arter çapýnda %
12,39, kontrol grubunda ise % 11,33'luk bir artýþ saptanmýþtýr. Her iki grup arasýnda artýþ açýsýndan istatistiksel bir anlam bulunamamýþtýr (p=0,31).
Hastalarýn radyal arter çaplarýndan lümen alanlarý
hesaplanmýþtýr. Bu hesap için "alan=.r²" formulü kullanýlmýþtýr. Lümen alanlarý, çalýþma grubu için
4,65±2,48 mm², kontrol grubu için 4,76±2,01 mm²
Aðustos 2007:94-101
olarak hesaplanmýþtýr ve istatistiksel farklýlýk yoktur
(p=176). Çalýþma grubunda radyal arter lümen
alanýnda %30,73, kontrol grubunda ise %22,41
kadar bir artýþ saptanmýþtýr (p=0,623).
Hastalarýn bazal ölçümleri arasýnda anlamlý farklýlýklar bulunamasa da çalýþma grubundaki hastalarýn
radyal arter lümen alanlarý kontrol grubundaki hastalarýn lümen alanlarýna göre daha fazla bir artýþ göstermiþtir (sýrasý ile %30,73 ve %22,41). Bu artýþlarýn
yüzde farklarý alýnmýþtýr. Çünkü radyal arter çaplarý
çok küçük olduðundan, ultrasonografik olarak hassas
ölçümler yapýlmasýna raðmen, yapýlacak hata
olduðundan fazla görünecektir. Bu hatalarýn,
sonuçlarý en az þekilde etkilemesi için farklar yüzde
olarak alýnmýþtýr. Bu sorun Drossos ve arkadaþlarýnýn
da çalýþmasýnda karþýlarýna çýkmýþ1 ve ayný þekilde
artýþlarýn yüzdeleri alýnmýþtýr.
Bizim çalýþmamýzda, radyal arter çap ve alanlarýndaki artýþlar karþýlaþtýrýldýðýnda kontrol grubu ile
çalýþma grubu arasýnda bu artýþlar istatistiksel bir
anlamlýlýk ortaya koymamaktaydý. Bunun yaný sýra,
çalýþma grubundaki hastalarýn radyal arter çapýnda
ve alanýndaki artýþ, kontrol grubundaki hastalarýnkinden görsel olarak fazla idi (Çalýþma grubunun
lümen çaplarý arasýndaki farkýn yüzdesi ortalama
%12,39±3,63 ve kontrol grubunda bu deðer
%11,33±5,82; çalýþma grubunun lümen alanlarý
arasýndaki farkýn yüzdesi ortalama %30,73±8,89 ve
kontrol grubunda bu deðer %22,41±9,33). Bu artýþýn
istatistiklere yansýmamasýnýn sebebinin hasta
sayýlarýnýn az olmasýndan kaynaklandýðýný düþünmekteyiz. Resim 1'de çalýþma grubundaki bir hastanýn askorbik asid verildikten sonra yapýlan bazal ve
manþon açýldýktan sonraki Doppler çalýþmasý
görülüyor. Akým hýzýnýn fazla artmadýðýna fakat
eðrinin altýnda kalan alanýn belirgin olarak arttýðýna
dikkat ediniz.
Hastalarýn radyal arterlerindeki bazal akým
hacimlerinin ortalamalarýna baktýðýmýzda istatistiksel bir anlam bulamamaktayýz (kontrol grubunda 0,0316±0,0006 L/dk, çalýþma grubunda
0,0216±0,0008 L/dk, p=0,412). Ancak çalýþma
grubunda akým hacminde %91,66, kontrol grubunda
%77,08 oranýnda artýþ saptanmýþ olup bu artýþ istatistiksel olarak da anlamlý bulunmuþtur (p<0,05).
Hastalarýn bazal akým hýzlarý çalýþma grubunda
ortalama 58,9±9,2 cm/sn, kontrol grubunda ortalama
65,6±8,3 cm/sn hesaplanmýþtýr (p=0,387). Çalýþma
grubunda akým hýzýnda %14,24, kontrol grubunda ise
%7,65 oranýnda bir artýþ olduðu saptanmýþtýr
(p=0,485).
Daha önce yapýlan çalýþmalarda; Levine,
Aðustos 2007:94-101
Ulaþ ve ark.
Raitakari ve Drossos1-3 askorbik asidin brakiyal arter
dilatasyonunu gözlemlemiþler ve çalýþmalarýnda yalnýz brakiyal arter dilatasyon yüzdelerini kullanmýþlardýr. Biz çalýþmamýzda diðerlerinden farklý
olarak brakiyal arter dilatasyonunun yaný sýra akým
hýzý ve akým hacmi parametrelerini de deðerlendirdik
ve akým hacminde gözlediðimiz artýþýn istatistiksel
olarak anlamlý olduðunu bulduk. Akým hýzýnýn yeterli
miktarda artmayýþýný ise, dilate arterde rezistansýn
azalmasýna baðlayabiliriz. Akým hacminin artýþý da
bu bulguyu desteklemektedir.
SONUÇ
Endotelyal vazomotor disfonksiyon, aterosklerozun her aþamasýnda patofizyolojide yer almaktadýr.
Endotel kaynaklý vazomotor tonusun bozulmasý
koroner vazospazmdan, konduilerde spazmdan ve
uzun dönem açýklýktan sorumludur. Ateroskleroz,
diyabet, hipertansiyon ve hiperkolesterolemi nedeni
ile vasküler endotelde oluþan stresi yenmek için
halen elimizde çok fazla silah yoktur. Biz bu çalýþma
ile etkili ve ekonomik bir þekilde hastalarýn peroperatif ve postoperatif dönem mortalite ve morbiditelerini azaltmak, ve greft açýklýklarýný korumak için bir
alternatif önerdik.
Bu çalýþmanýn sonucu olarak nebivolol ve askorbik asit ikilisinin endotel vazomotor fonksiyon bozukluðunu düzeltmede faydalý olduðu bulunmuþtur. Bu
ilaçlarýn daha geniþ serilerde denenmesi ve etkinliklerinin gösterilmesi ileride yapýlacak çalýþmalarýn
konusu olacaktýr.
KAYNAKLAR
1.
Drossos GE, Toumpoulis IK, Katritsis DG, Ioannidis JPA, Kontogiorgi P, Svarna E. Is vitamin C
superior to diltiazem for radial artery vasodilation
in patients awaiting coronary artery bypass grafting? J Thorac Cardiovasc Surg. 2003;125: 33035.
2. Levine GN, Frei B, Koulouris SN, Gerhard MD,
Keaney JF, Vita JA. Ascorbic acid reverses
endothelial vasomotor dysfunction in patients
with coronary artery
disease. Circulation.
1996;93:1107-13.
3. Raitakari OT, Adams MR, McCredie RJ, Griffiths
KA, Stocker R, Celermajer DS. Oral vitamin C
and endothelial function in smokers: short term
impovement but no sustained benificial effect. J
Am Coll Cardiol. 2000;35:1616-21.
4. Tesfamariam B, Cohen RA. Free radicals mediate endothelial cell dysfunction caused by elevated glucose. Am J Physiol. 1992;263:H321-
101
H326.
5. Tesfamariam B, Cohen RA. Free radicals mediate endothelial cell dysfunction caused by elevated glucose. Am J Physiol. 1992;263:H321H326.
6. Cockroft JR, Chowienczyk PJ, Brett SE, Chen
CPH, Dupont AG, Van Nueten L, Wooding SJ,
Ritter JM. Nebivolol vasodilates human forearm
vasculature: evidence for an L-arginine/NO
dependant mechanism. J Pharm Exper Ther
1995; 274: 1071.
7. Tzemos N, Lim OP, MacDonald TM. Nebivolol
reverses endothelial dysfunction in essential
hypertension. Circulation 2001; 104:511-14.
8. Sellke FW, Boyle EM, Verrier ED. Endothelial
cell injury in cardiovascular surgery: The
pathophysiology of vasomotor dysfunction. Ann
Thorac Surg. 1996;62:1222-28.
9. Furchogott RF, Zawadzki JV. The obligatory role
of endothelial cells in the relaxation of arterial
smooth muscles by acetylcholine. Nature
1980;299:373-76.
10. Ignarro LJ, Buga GM, Wood KS, Byrns RE,
Chaudhuri G. Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery and vein is
nitric oxide. Proc Natl Acad Sci USA.
1987;84:9265-69.
11. Ohara Y, Peterson TE, Harrison DG. Hypercholesterolemia increases endothelial superoxide
anion production. J Clin Invest. 1993;91:254651.
12. Vane JR, Anggard EE, Botting RM. Regulatory
functions of the vascular endothelium. N Engl J
Med 1990;323:27-36.
13. Vanhoutte PM, Shimokawa H. Endotheliumderived relaxing factor and coronary vasospasm.
Circulation 1989;80:1-9.
14. Buxton AE, Hirshfeld JW Jr, Untereker WJ, et al.
Perioperative coronary arterial spasm: long-term
follow-up. Am J Cardiol 1982;50:444-51.
15. Lockerman ZS, Rose DM, Cunningham JN Jr,
Lichstein E. Postoperative ST-segment elevation
in coronary artery bypass surgery. Chest
1986;89:647-51.
16. Weinschelbaum EE, Macchia A, Caramutti VM,
Machain HA, Raffaelli HA, Favaloro MR, et al.
Myocardial revascularization with radial and
mammary arteries: Initial and mid-term results.
Ann Thorac Surg. 2000;70;1378-83.
17. Davies MG, Hagen PO. The vascular endothelium: a new horizon. Ann Surg 1993;218:593609.

elli yaş üstü koroner bypass bekleyen hastalarda nebivolol ve

Transkript

Benzer belgeler

EM 255