Farmakolog Gözüyle Metabolik Sendrom

Farmakolog Gözüyle
Metabolik Sendrom
Prof. Dr. Öner Süzer
Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji AbD
www.onersuzer.com
[email protected]
1
1
Siz bir çekiçseniz,
her şey çivi gibi görünür...
2
2
1
Sendrom X
(X = bilinmeyen)
Metabolik sendrom
İnsülin rezistansı sendromu
(X = insülin rezistansı)
3
3
Sendrom X
(X = bilinmeyen)
Metabolik sendrom
İnsülin rezistansı sendromu
(X = insülin rezistansı)
4
4
2
Sendrom X
(X = bilinmeyen)
Metabolik sendrom
İnsülin rezistansı sendromu
(X = insülin rezistansı?)
5
5
1974’de tanımlandığı şekliyle metabolik sendrom
z İnsülin rezistansı
z Kompensatuar hiperinsülinemi
z Glukoz toleransında değişiklikler
z Plazma trigliserit konsantrasyonunda artış
z Plazma HDL kolesterol konsantrasyonunda düşüş
6
Cell Metabolism 2005, 1: 9-14
6
3
Metabolik sendromun tanı kriterleri (DSÖ 1998)
z
z
z
z
Diyabet, bozulmuş açlık glikozu, bozulmuş glikoz toleransı
veya insülin direnci ile birlikte aşağıdaki faktörlerden en az
ikisinin birlikte olması:
Hipertansiyon (> 160/90 mm Hg)
Hiperlipidemi
Santral obezite
Mikroalbuminüri
7
7
Metabolik sendromun tanı kriterleri (ATP III)
z
z
z
z
z
8
Aşağıdaki 5 risk belirleyicisinden en az üçünün bulunması:
Bel (göbek) çevresinin erkeklerde 102 cm’den, kadınlarda
88 cm’den geniş olması.
HDL kolesterolün erkekte 40, kadında 50 mg/dL’den az
olması.
8 saat açlıktan sonra trigliseritlerin 150 mg/dL’ye eşit veya
daha fazla olması.
Arteriyel kan basıncının 130/85 (sistolik/diyastolik) mm
Hg’ye eşit veya daha yüksek olması.
Açlık kan şekerinin 110 mg/dL ve üzerinde olması veya
diabetes mellituslu olma.
8
4
NHLBI, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults
9
10
9
Süzer Farmakoloji, 2005 s 114 10
5
İnsülin rezistansı nedir?
11
11
Tip II diyabet gelişimindeki metabolik değişiklikler
12
Harrison, 2005 s 2157
12
6
13
14
Journal of Diabetes and Its Complications, 2002 16: 92-102
13
Süzer Farmakoloji, 2005 s 327 14
7
İnsülin rezistansı sendromu
15
Cell Metabolism 2005, 1: 9-14 15
İnsülin rezistansı sendromu (devam)
16
Cell Metabolism 2005, 1: 9-14 16
8
İnsülin rezistansının sonuçları
PCOS: polikistik over sendromu; NAFLD nonalkolik karaciğer yağlanması
17
18
Cell Metabolism 2005, 1: 9-14 17
Süzer Farmakoloji, 2005 s 324 18
9
19
20
Süzer Farmakoloji, 2005 s 325 19
Süzer Farmakoloji, 2005 s 326 20
10
İnsülin salgılanmasını arttıran faktörler
z Karbonhidratlar (glukoz, fruktoz, mannoz)
z Serbest yağ asitleri
z Vagal uyarı
z Sülfonilüreler
z Repaglinid
21
21
Glukozla uyarılan insülin salgılanmasını
arttıran faktörler
z Amino asitler (örn. arjinin, lösin)
z cAMP artışı (β2-agonistler, aminofilin)
z Hormonlar (glukagon, ACTH, tiroksin, büyüme hormonu,
sekretin, gastrin, pankreozimin, östrojenler, plasental
laktojen, glukagon benzeri peptit 1, gastrin inhibe eden
peptit, kolesistokinin)
z Nateglinid.
22
22
11
İnsülin salgılanmasının inhibitörleri
z İnsülin
z α2-agonistler, β2-blokerler
z Somatostatin, diazoksit, fenitoin, vinblastin, kolşisin.
Streptozosin, pentamidin ve alloksan selektif olarak
Langerhans adacıklarında β hücrelerini parçalarlar.
23
24
23
Süzer Farmakoloji, 2005 s 322 24
12
Süzer Farmakoloji, 2005 s 322 25
25
M echanisms of Insulin Action
Saltiel and Kahn, Nature 414, 799-806, 2001
26
26
13
IRS sonrası olaylar
z
z
z
z
z
Fosfoinositol-3 kinaz (PI3K) YOLU
Glikoz transportu
Glikojen sentezi
Lipid metabolizması
NO regülasyonu
Antiinflamatuar etki
MAP KİNAZ YOLU
z Proinflamatuar moleküllerin yapımı
• Vasküler hücre adezyon molekülü-1
• Plazminojen aktivatör inhibitör-1
z Hücre büyümesi
z Hücre differansiyasyonu
27
27
M echanisms of Insulin Action
Saltiel and Kahn, Nature 414, 799-806, 2001
28
28
14
IRS sonrası olaylar
z
z
z
z
z
Fosfoinositol-kinaz (PI3K )YOLU
Glikoz transportu
Glikojen sentezi
Lipid metabolizması
NO regülasyonu
Antiinflamatuar etki
MAP KİNAZ YOLU
z Proinflamatuar moleküllerin yapımı
• Vasküler hücre adezyon molekülü-1
• Plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1)
z Hücre büyümesi
z Hücre differansiyasyonu
29
29
İnsülin rezistansı sonucu diyabet gelişimi
30
European Journal of Pharmacology, 2004, 490: 135-146
30
15
İnsülin rezistansının kardiyovasküler
hastalık geliştirme mekanizmaları
European Journal of Pharmacology, 2004, 490: 135-146
31
31
Metabolik sendromun önlenmesi/tedavisi
z Santral obesite tedavisi
z Dislipidemi tedavisi
z Hipertansiyon tedavisi
z İnsülin rezistansı tedavisi
32
32
16
Yazın dondurma satışları artar,
boğulmalar da...
Dondurma satışlarını yasaklarsanız,
boğulmalar azalmaz...
33
33
Yazın dondurma satışları artar,
boğulmalar da...
Dondurma satışlarını yasaklarsanız,
boğulmalar azalmaz...
34
34
17
35
36
Circulation 2004, 110: 227-239 35
Circulation 2004, 110: 227-239 36
18
37
38
Circulation 2004, 110: 227-239 37
Süzer Farmakoloji, 2005 s 113 38
19
39
40
Süzer Farmakoloji, 2005 s 115 39
Süzer Farmakoloji, 2005 s 120 40
20
İnsülin rezistansının önlenmesi/tedavisi
z Kilo verme
z Egzersiz
Akut etkileri: GLUT 4’ün membrana transportu artar.
Kronik etkileri: Mitokondriyal serbest yağ asidi
oksidasyonu artar.
Farmakolojik tedavi
Biguanidler
Tiazolidinedionlar
α-glukosidaz inhibitörler
Antioksidanlar
Deneysel yaklaşımlar
41
41
İnsülin rezistansının önlenmesi/tedavisi
z Kilo verme
z Egzersiz
Akut etkileri: GLUT 4’ün membrana transportu artar.
Kronik etkileri: Mitokondriyal serbest yağ asidi
oksidasyonu artar.
z Farmakolojik tedavi
Biguanidler
Tiazolidinedionlar ve diğer PPAR agonistleri
α-glukosidaz inhibitörleri
Antioksidanlar
Deneysel yaklaşımlar
42
42
21
Biguanidler
z
z
z
z
z
z
(buformin, fenformin, metformin)
Normal bireylerde hipoglisemi oluşturmazlar. Hiperinsülinemik
hastalarda diyabet gelişimini önleyebilirler veya geciktirebilirler.
β-hücrelerinde insülin salınmasını arttırmazlar. Ancak, periferik
dokularda, insülin etkinliğini reseptör sonrası mekanizmalarla
arttırırlar.
Anaerobik glikoliz artışına bağlı periferde glukoz kullanımı artar.
Bu nedenle laktat seviyeleri artar ve laktik asidoz oluşabilir.
Karaciğerden glukoz çıkışını azaltırlar. Glikoneogenez düşer.
Glukozun ve B12 vitamininin bağırsaktan absorbsiyonu düşer.
LDL ve VLDL kolesterol ile trigliserit konsantrasyonlarını
düşürürken HDL’yi arttırırlar. Kullanan hastalar kilo kaybeder.
Obez hastalarda tercih edilirler.
Karaciğer ve böbrek yetmezliğinde kullanılmamalıdırlar.
Ketonüriye neden olabilirler. Teratojeniktirler.
43
43
Tiazolidinedionlar
(pioglitazon, rosiglitazon, siglitazon, troglitazon)
z Dokuların insüline duyarlılığını arttıran yeni grup oral antidiabetik
ilaçlardır. Adiponektinin sentez ve salınımını arttırırlar İnsülin
rezistansını kırmak için kullanılırlar.
z Hedef hücrelerde insülin duyarlılığını arttırırlar. İnsülin
salgılanmasını arttırmazlar ve hipoglisemi yapmazlar. İnsülinin
hedef hücrelerinde PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated
receptor-gama) reseptörlerini aktive ederler. GLUT 4’lerin
sentezini arttırarak, yağ ve çizgili kas hücrelerinde glukoz girişini
arttırırlar.
z Trigliseritleri azaltırken, HDL ve LDL’yi arttırırlar.
z Piyasaya ilk çıkan tiazolidinedion olan troglitazon, bazı hastalarda
karaciğer yetmezliği ve ölüme neden olmuştur ve bu nedenle
piyasadan çekilmiştir. Klinik tecrübeler şimdilik yetersiz olsa da,
diğerlerinde bu yan etkiye henüz rastlanmamıştır. Su-tuz
retansiyonu yaptıkları için konjestif kalp yetmezliğinde
kontrendikedirler.
44
44
22
45
46
European Journal of Pharmacology, 2004, 490: 135-146
45
European Journal of Pharmacology, 2004, 490: 135-146
46
23
α-glukosidaz inhibitörleri
(akarboz, miglitol, vogliboz)
z Tip I diyabette insülinle beraber, Tip II diyabette ise tek
başına veya başka bir oral hipoglisemik ilaçla beraber
kullanılabilirler.
z İntestinal epitelde disakkaritlerin emiliminde rol oynayan
α-glukosidazı inhibe ederek glukoz emilimini azaltırlar.
Kendisi hipoglisemi yapmaz ancak özellikle postprandiyal
hiperglisemiyi önlerler.
z Ön çalışmalar akarbozun glukoz toleransı bozuk hastalarda
Tip II diyabet gelişimini de önlediğini göstermektedir. En
önemli yan etkileri bağırsakta çok fazla gaz
oluşturmalarıdır.
47
47
Diğer PPAR agonistleri
48
48
24
49
49
Endojen PPAR ligantları
50
50
25
51
51
Antioksidanlar
z Alfa lipoik asid
z N-asetil sistein
z Benfotiamin (tiaminin lipidde çözünen formu)
52
52
26
53
54
Trends in Endocrinology and metabolism, 2004, 15: 425-431
53
Current Opinion in Pharmacology, 2004, 5: 135-142
54
27
Deneysel yaklaşımlar...
55
55
Teşekkürler
56
56
28