Parkinson`s Disease Treatment

Ajans 2015; 3(1): 1-10
REVIEW
Parkinson’s Disease Treatment
Parkinson Hastaliği Tedavisi
K. Oguz, 2H. Ulvi
1
Abstract
Parkinson’s disease is classified in hypokinetic degenerative movement disorders of the central nervous systemic.
Treatment of Parkinson’s disease can be divided into three main headings: the first row is receiving medical
treatment. In patients who do not benefit enough from drug treatment surgical approach should be considered
as an option with proper patient selection. In all patients with Parkinson’s disease, supportive therapy should be
considered based on the patient’s symptoms
Keywords: Parkinson’s, Medical Treatment, Surgery Treatment
Özet
Parkinson hastalığı santral sinir sistemiminin hipokinetik degeneratif hareket bozuklukları içerisinde
sınıflandırılır. Parkinson hastalığında tedavi 3 ana başlıkta toplanabilir: İlk sırayı ilaç tedavisi almaktadır. İlaç
tedavisinden yeterli faydayı göremeyen hastalarda cerrahi tedavi de doğru hasta seçimi koşulu ile bir seçenek
olarak düşünülmelidir. Parkinson hastalarının yakınmalarına göre destek tedavisi de önemlidir.
Anahtar Kelimeler: Parkinson, Medikal Tedavi, Cerrahi Tedavi
Giriş
Parkinson hastalığı (PH), beyinde substansia
nigrada yer alan dopamin nöronlarının progresif
olarak hasara uğramasıyla ile şekillenen
nörodejeneratif bir hastalıktır. İlk kez 1817
yılında James Parkinson tarafından “Shaking
Palsi” (titrek felç) adıyla tanımlanan hastalık en
sık görülen Parkinsonizm tipidir. Parkinsonizmin
kardinal klinik belirtilerini bradikinezi, rijidite,
tremor ve postüral instabilite oluşturur. PH,
hipokinetik hastalıklar için prototip tablo
olup tremor, rijidite, bradikinezi-akinezi ve
postüral anormallikler ile karakterizedir.
Gumushane Government Hospital, Department of Neurology,
Gumushane
2
Ataturk University, Medicine Faculty, Department of Neurology, Erzurum
e-mail:[email protected]
1
PH tanısında altın standart halen nörolojik
muayenedir. PH izole parkinsonien bulguların
varlığı ile karakterizedir. PH bulguların asimetrik
olması, belirgin istirahat tremoru, levodopa ile
klinik olarak anlamlı yanıtın varlığı ve hastalığın
erken evresinde denge problemlerinin az ya da
hiç olmaması ve parkinsonien bulgulara ilave
bulguların olmaması ile başka parkinsonizm
tablolarından
klinik
olarak
ayrılır1-7.
PH, 40-70 yaşları arasında başlar. Değişik ülke
ve ırklarda yapılmış istatistikler bu hastalığın
prevalansının genel popülasyonda %0,2-3, 55 yaş
üzerinde ise %1 civarında olduğunu göstermiştir.
Parkinson hastalığı genç yaşlarda da başlayabilir;
tüm PH %5-10’unda hastalık semptomlarının
başlangıcı 20-40 yaşları arasında olup bu olgular
“genç yaşta başlayan PH” grubunu oluşturur,
1
Ajans 2015; 3(1): 1-10
20 yaşın altında başlayan hastalarda da juvenil
PH’dan söz edilir. PH’da belirtiler sinsi bir şekilde
başlar ve yıllar içinde tablo giderek ağırlaşır.
Hastalık genellikle müphem ve nonspesifik
semptomlar ile giden bir prodrom dönemi ile
başlar. Bu dönemde çabuk yorulma, halsizlik
ya da kişilik değişiklikleri gözlenebilir ve motor
bulgular da bu dönemde belirli belirsiz yakınmalar
şeklinde olabilir. Semptomlar hastaların büyük
bölümünde tek yanlı, sıklıkla da üst ekstremitede
başlar, asimetrik bir tutulum dikkati çeker.
Yaklaşık 10-15 yıl içinde postüral reflekslerin
bozulmasına bağlı olarak denge bozukluğu ve
düşmeler gelişir. Böylece hasta giderek günlük
işlerinde başkalarına bağımlı hale gelir 1-3,6.
PH, geleneksel olarak motor sistem hastalığı
olarak ele alınmaktaysa da, bugün artık motor
ve nonmotor (otonomik, davranışsal, bilişsel ve
duysal) tutuluş paterni ile çok daha kompleks
bir hastalık olarak kabul edilmektedir. PH’nın
bu kadar zengin ve değişik semptomatoloji
göstermesi hastalığın erken döneminde
tanı karmaşası ve tedavinin gecikmesine yol
açabilmektedir. Hastalık şiddeti Hoehn-Yahr
ölçeğine göre evrelendirilir (Tablo 1). Semptomlar
oluştuktan sonra ölüm 1 ile 33 yıl arasında
gerçekleşirse de ortalama 10 yıl kadardır. Ancak
Levodopa sağaltımıyla yaşam çok daha uzar4-11.
Tablo 1. Hoehn-Yahr ölceği
0. Klinik belirti olmaması
1. Yalnızca tek taraflı tutulma
2. Yalnızca iki taraflı tutulma
3. Postüral reflekslerin bozulması, dengesizlik veya
düşme anamnezi, hafif veya orta derecede özürlülük
4. Tamamen ilerlemiş klinik tablo
5. Yatağa yada tekerlekli iskemleye bağımlı olma
PH Tedavisi
PH’da substansia nigra nöron dejenerasyonunun
nedeni kesin olarak anlaşılamadığı için bu
süreci tamamen önleyici bir tedavi henüz
2
K. Oguz and H. Ulvi
bulunamamıştır. Ancak geçici de olsa belirtilerde
düzelme oluşturacak yöntemler vardır. PH
da tedavi 3 ana başlıkta toplanabilir: İlk sırayı
ilaç tedavisi almaktadır. İlaç tedavisinden
yeterli faydayı göremeyen hastalarda cerrahi
tedavi de doğru hasta seçimi ile bir seçenek
olarak düşünülmelidir. Parkinson hastasının
yakınmalarına göre destek tedavisi de önemlidir.
Parkinson hastalığının semptomatik ilaç
tedavisindeki ana yaklaşım azalmış dopaminerjik
geçişi arttırmaya yönelik bir substitüsyon
tedavisidir. Hekim hastalık progresif ve kronik
olduğundan tedaviyi devamlı izlemek ve optimize
etmek durumundadır. Semptomları kökünden
kazıma gayretine yönelik bir tedavi yaklaşımı
önerilmez. Zira bu agresif tedavi ilaçların yan
etkilerini artırmakla kalmayacak ileri yaşlarda
ilaç kullanımı ile ilgili çözümü zor problemler
ortaya çıkaracaktır. Tedavide hastalığın tanı
konduğu andaki evresi, hastanın yaşı, önde gelen
semptom dikkate alınarak her hasta için en iyi
fonksiyonel iyileşme sağlamayı hedef alan ve her
hastaya özel bir strateji seçilir5-7,12-19.
Erken evrede tedavi: Erken dönemde nigrostriatal
nöron terminallerinde halen yeterli biyolojik
dopamin vardır. Bu nedenle genç hastalarda
L-dopa tedavisine hemen başlanılmamalıdır.
L-dopa ne kadar erken verilirse motor
komplikasyonlar da o kadar erken ortaya çıkarlar.
Erken evredeki Parkinson hastalarında, genç /
orta yaşta; Dopamin agonistleri, antikolinerjikler,
amantadin, MAO-B inhibitörleri (selegiline,
rasagiline), düşünülebilir. İleri yaşta (>60);
düşük doz L-dopa, L-dopa+COMT inhibitörü,
dopamin agonistleri düşünülebilir5,7-12. İleri evre
/ geç dönemde tedavi: Prensip olarak L-dopa
ve dopamin agonistleri kombine edilmelidir.
L-dopa dozu ileri döneme göre tolere edilebilecek
düzeyine
inecek
şekilde
azaltılmalıdır.
urada esas hedef motor fluktuasyonlar
Current Treatment
ve santral nedenlere bağlı diskinezi ve
hiperkinezilerin ortaya çıkmasını engellemektir.
İleri evredeki Parkinson hastalarında, genç
/ orta yaşta; L-dopa; dopamin agonistleri,
L-dopa+COMT
inhibitörü;
L-dopa
komplikasyonlarının tedavisi, cerahi tedavi
düşünülebilir. İleri yaşta (>60); L-dopa düşük doz;
L-dopa+COMT inhibitörü, dopamin agonistleri,
L-dopa komplikasyonlarının tedavisi 6-12.
Medikal Tedavi
PH’da temel patoloji dopamin (DA) eksikliği
olduğundan, sağaltım bu eksikliği tamamlamaya
yöneliktir. DA; inhibitör bir nörotransmitterdir.
Lokomotor aktivite, tonüs, emosyon ve
davranışların düzenlenmesinde önemli rolü
vardır. PH’da nigro-striatal yolda DA azalması
ve bu yolun işlevinin giderek kalkması en önemli
patolojik bulgudur. Normalde bazal ganglionlarda
dopamin ile asetilkolin arasında varolan denge,
asetilkolin lehine bozulur. Parkinson’da DA
inhibisyonu kalkar ve kolinerjik nöronlar
aşırı aktif duruma gelir (Dopaminerjik
hipoaktivite-kolinerjik
hiperaktivite).
DA,
noradrenalin ve adrenalin (katekolaminler)
aynı metabolik yol içinde oluşur (Şekil 1).
Şekil 1: Katekolaminlerin metabolik oluşum yolu.
Fenilalanin
L-Tirozin
Tirozin hidroksilaz
L- Dopa
Dopa-Dekarboksilaz
Dopamin →→→→(MAO-B ve COMT)→→→→
Homovalinik asit
Dopamin-β-Hidroksilaz
Noradrenalin
PNMT (feniletonalamin N-metitransferaz; başlıca medullada)
Adrenalin
Katekolaminlerin
yıkımında
monoaminooksidaz
(MAO)
ve
katekol-Ometiltransferaz (COMT) enzimleri kullanılır.
İnsanlarda DA; MAO-B ile parçalanır.
Ajans 2015; 3(1): 1-10
Bu etki “selegiline ve rasagiline” ile selektif şekilde
inhibe edilir. DA’nin post-sinaptik reseptörleri iki
türlüdür: D1 ve D2 reseptörleri. Sitriatum’daki D2
dopaminerjik reseptörlerinin aktivasyonunun;
parkinson
belirtilerini
düzeltmede
D1
reseptörlerine oranla daha etkili olduğu bilinir.
Verilen bilgilerin ışığında, PH’nın ilaç ile
sağaltımında üç yaklaşım yolu önerilebilir:
1. Nigro-striatal dopaminerjik yetmezliği
gidermek için dışardan DA verilir.
2. Striatum’daki post-sinaptik dopaminerjik
reseptör yerlerine moleküler yapı olarak DA
benzeri farmakolojik ajanlar göndermekle de
fizyolojik işlev düzeltilebilir. Bu tür maddelere
“Dopamin agonistleri” adı verilir.
3. Sitriatum’da artmış olan kolinerjik aktivite
“antikolinerjikler’le” azaltılır.
Bugün için PH tedavisinde ideal bir
ilacın
varlığından
sözetmek
mümkün
gözükmemektedir 8. Ülkemizde PH tedavisinde
kullanılan ilaçlar Tablo 2 ’de gösterilmiştir.
Levo-dopa: Bugün halen PH tedavisinde en etkili
ve altın standart kabul edilen ilaç levodopa’dır.
Sağaltıma önce minimal dozla başlanır ve sık
kontroller ile optimal devam dozu belirlenir.
Bununla birlikte levodopa’nın hastanın yaşam
kalitesini bozan motor komplikasyonlara
(motor dalgalanmalar ve diskineziler) zemin
hazırladığı, zaman içerisinde etkinliğinin giderek
azaldığı ve PH’nın aksiyel motor semptomları
(postural instabilite, dizartri, pali lali, disfaji,
fleksör postür, donma gibi) ve tremor üzerine
etkisinin sınırlı olduğu bilinmektedir. DA,
kan-beyin bariyerini aşamaz. Bu yüzden
öncü maddesi olan Levo-dopa kullanılır. Saf
Levodopa alındığında gastroentestinal yoldan
absorbe olur ve tüm organlara yayılır. Periferik
organlarda
bulunan
dopadekorboksilaz
enzimi, levodopayı hızla DA’ne çevirir.
3
Ajans 2015; 3(1): 1-10
K. Oguz and H. Ulvi
Tablo 2. Parkinson hastalığında kullanılan ilaçlar ve tedavi dozları
İlaç kimyasal ismi
İlaç ticari ismi
Etkisi
Levodopa
L-dopa+Dopadekarboksilaz
inhibitörü
L-dopa +Dopa dekarboksilaz
inh+COMT
Biperiden
Trihexyphenidyl
Bornaprin
Diphenhydramine
Apomorfin
Bromocriptin
Lisurid
Pergolid
Pribedil
Ropinirole
Pramipexole
Cabergolin
Amantadine
Entecapon
Selegiline
Rasagiline
Laradopa
Madopar (l-dopa +Benserazid);
Sinemet (ldopa
+ Carbidopa)
Stalevo 50, 100, 150
mg tb.
Akineton
Artane / Aparkan
Sormodren
Benadryl
Apo-go
Parlodel
Dopergin
Permax
Trivastal
Requip tb.
Pexola tb.
Cabaser tb.
Symmetrel
Comtan kap.
Moverdin,Seldepar
Azilect tb.
DA ise kan-beyin bariyerini aşamadığından
beyine etkili olmaz. Bu dönüşen miktar ağızdan
verilen levodopa dozunun %70-80’nidir.
Bu nedenle, beyine geçecek etkili dozu
sağlayabilmek için L-Dopa’yı 10 g’a kadar artan
dozlarda vermek gerekir. Bu kadar yüksek
doz ise aşırı yan etkilere yol açar. Bugün için
L-dopa saf olarak kullanılmamakta, daima dopa
dekarboksilaz inhibitörleri ile verilmektedir.
Dopa-dekarboksilaz enzimini periferde bloke
eden dopa-dekarboksilaz inhibitörleri verilirse
periferde DA’ne dönüşen kısım azalacağından, saf
L-dopa dozunu 3/1 veya 6/1 oranında indirmek
mümkün olur. Bu inhibitörler benserazid veya
carbidopa’dır. İnhibitörler kan beyin bariyerini
aşamazlar ve santral dopa-dekarboksilaz enzimini
etkilemezler ve böylece L-dopa beyinde yeterli
4
Başlangıç
dozu
İdame dozu
Dopaminerjik
Dopaminerjik
500 mg-1 g
125 mg
3 g- 5 g
750 mg-1 g
Dopaminerjik
100 mg
500-1000mg
Antikolinerjik
Antikolinerjik
Antikolinerjik
Antikolinerjik
Dopamin agonisti
Dopamin agonisti
Dopamin agonisti
Dopamin agonisti
Dopamin agonisti
Dopamin agonisti
Dopamin agonisti
Dopamin agonisti
Antiviral
COMPT inhibitörü
MAO-B Inhibitörü
MAO-B Inhibitörü
2 mg
2,5 mg
2 mg
25 mg
3-12 mg
5-20 mg
6-12 mg
50-200 mg
5 mg
0,1 mg
0.05 mg
50 mg
10-20 mg
0,6-2,0 mg
1-4 mg
150 mg
3-12 mg
1.5-3 g
2-4 mg
300-400 mg
200-4000 mg
10-40 mg
1 mg
125 mg
1 mg
100 mg
200 mg
10 mg
1 mg
miktarlarda DA’e dönüşebilir. Ayrıca periferde
dopamin oluşumu da azaldığından periferik
dopaminerjik yan etkiler de kısmen engellenmiş
olur. L-Dopa’nın kan beyin bariyeri bulunmayan
area postrema’daki kusma merkezi üzerine etkisi
ile gastroentestinal sistemde bulantı, kusma
ve iştahsızlık; kardiyovasküler sistem üzerine
etkisi ile ortostatik hipotansiyon ve aritmi, çok
nadir olarak da anjina pektoris ve myokard
infarktüsü gibi yan etkileri vardır. Ayrıca
santral dopaminerjik yan etkiler (kognitif ve
psikiyatrik) içerisinde özellikle halüsinasyonlar
ve psikotik bulgular ciddi problemler yaratabilir.
Bunlardan daha önemli olarak santral sinir
sistemi üzerinden diskinezilere sebep olabilir.
Diskineziler;
distonik,
koreik,
atetozik,
myoklonik hareketler şeklinde olup, ilaç alımı
Current Treatment
kronikleştikçe artar. Günlük L-dopa dozunu
azaltmakla bu istem dışı devinimler de azalır.
Ülkemizde levodopa preparat olarak dopa
dekarboksilaz enzim inhibitörleri ile kombine
olarak standart ya da kontrollü salınımlı
formlarda ya da bunlara COMT (KatekolO-metiltransferaz)
enzimi
inhibitörünün
(entakapon) de eklendiği üçlü kombinasyon
formunda bulunmaktadır. L-dopa özellikle
rijidite ve bradikinezi üzerine etkili, tremora
etkisi değişkendir5-6,12,16. Ancak, özellikle genç
hastalarda, motor komplikasyon oluşturma
potansiyeli kullanımını sınırlamaktadır.
Levodopa uzun süre kullanıldığında hastalar
önce etki süresinin kısalmasına bağlı bir dozun
etkisinin diğer dozu yakalayamadığı (doz sonu
fenomeni =”wearing off ”) dönemler, daha
sonra da beklenmedik zamanlarda iyi (“on”) ve
kötü (“off ”) oldukları “on-off ” fenomeni gibi
etkinlik dalgalanmaları yaşamaya başlarlar.
Tedavinin ilerleyen dönemlerinde gelişen motor
komplikasyonlar arasında diskineziler (tepe dozu
ve difazik) de önemli bir sorun grubunu oluşturur.
Diskinezi gelişimi için risk faktörleri genç yaş,
uzun hastalık süresi ve uzun süre levodopa
kullanımıdır5,12. Yaşlı hastalarda levodopa ile
motor komplikasyon gelişme riski daha azdır ve
yaşlı hastalar diğer anti-parkinsonien ilaçların
nöropsikiyatrik yan etkilerine daha duyarlıdır. Bu
nedenle yaşlı populasyonda levodopa’nın erken
kullanımı daha uygundur. L-Dopa’ya daha uzun
süre devamla (5-6 yıl sonra) hastaların 2/3’ünde
açılmakapanma “on-off ” fenomeni ortaya çıkar.
“On-off ” şeklindeki motor dalgalanmalar kısa
sürelidir ve ne zaman ortaya çıkacağı kestirilemez.
Hasta hiperkinetik ve normotonik bir durumdan
çabucak akinezik ve rijit bir klinik tabloya
geçer, birdenbire hareketsizleşir, adeta donar.
“Off ”un başlangıcında yüzde kızarma, terleme
gibi otonomik belirtilerde görülür. L-dopa ile
Ajans 2015; 3(1): 1-10
açılıp kapanmaları olan hastalarda ilerde mental
değişimler ve konfüzyon hali de görülebilir.
Açılıp kapanmalara engel olmak için; sık
aralıklarla daha düşük dozlarda, uzun etkili
peroral L-dopa kullanılır (Madopar HBS ve
Sinemet CR gibi). Kontrollü salınımlı formların
emilimi düzenli olmayıp, etkinliği de standart
tabletin yaklaşık üçte ikisi ile dörtte üçü
kadardır. Bunun nedeni levodopa’nın sadece
ince barsaktan emilmesi ve yavaş salınımlı
tabletteki levodopa’nın bir kısmının kalın barsağa
eriştiğinde halen salınmamış olmasıdır. Genel
olarak yavaş salınımlı levodopa’yı gece yatmadan
önce kullanma eğilimi mevcuttur. Böylece uyku
sırasında daha uzun süre ile mobilite sağlanmış
olur. Ayrıca kontrollü salınımlı form yaşlı
hastalarda emilim hızını azaltmak ve levodopa
pik plazma seviyelerini düşürmek amacıyla ilk
basamak ilaç olarak da düşünülebilir. Böylece
yaşlı hastalarda tepe dozunda ortaya çıkan uyku
hali ve konfüzyon olasılığı azalır. L-dopa bağırsak
emilimi aşamasında, hem de kanbeyin bariyeri
geçişi sırasında nötral bir aminoasit olduğu için
diğer aminoasitlerle yarışmaya girer. Düşük
proteinli diet uygulanır. L-dopanın yemeklerden
yarım saat önce aç karına alınması önerilir.
Bulantı, kusma oluyorsa L-dopa’dan 1 saat önce
domperidon (motilium tb) verilir. Her şeye karşın
açılıp kapanmalar sürüyorsa, sübkütanöz yolla
apomorfin veya lisuride infüzyonu yapılabilir.
Duedonal veya jejunal yolla (nazogastrik yol veya
jejunostomi) devamlı L-dopa verilebilir5-6,12-16.
Dopamin agonistleri: Bunların başlıcaları
tablo 2’de gösterilmiştir. Dopamin reseptör
agonistleri, dopamin metabolizmasına girmeden
ve böylece nörodejeneratif süreçten bağımsız
olarak post-sinaptik dopamin reseptörlerini
uyararak semptomatik etkilerini gösteren
ilaçlardır. Dopamin agonistleri hem Parkinson
semptomlarının
tedavisinde
levodopa’dan
5
Ajans 2015; 3(1): 1-10
sonraki en güçlü ilaç grubunu oluşturmaları, hem
de levodopa’ya göre daha az motor komplikasyon
oluşturmaları nedeniyle tercih edilmektedirler.
DA agonistleri her türlü parkinson semptomu
üzerinde etkili olup, özellikle piribedil istirahat
tromoru üzerine oldukça etkilidir. Genellikle
D2 reseptör agonistik aktivitenin semptomatik
anti-parkinsonien etkiyi oluşturduğu kabul
edilmektedir.
Bromokriptin,
pergolid,
pramipeksol ve ropinirol D2 reseptörlerinin
yanında D3 reseptörlerini de aktive ederler,
fakat bu iki reseptöre afinite oranları farklıdır.
En yüksek D3 reseptör afinitesini pramipeksol
göstermektedir. D3 reseptör aktivasyonunun
etkisinin ne kadar önemli olduğu bilinmemektedir.
D3 reseptörleri mezolimbik dopaminerjik yolakta
yoğun bulunduğundan, apati, motivasyon
ve depresyon üzerine olumlu etkilerle ilişkili
olabileceği düşünülmektedir. Agonistler PH’da
genel olarak iki amaçla kullanılır. Hastalığın
erken döneminde monoterapi şeklinde verilmesi
özellikle genç hastalarda L-dopa başlanmasını 3-5
yıl geciktirir. Hastalık daha ileri evresinde L-dopa
ile birlikte verilmesi ise L-dopanın yol açtığı
komplikasyonları önemli derecede azaltırlar.
Toksik metebolitleri olmaması, yarı ömürlerinin
uzun olması avantajlarıdır. Tedavide bugünkü
yaklaşım tedaviye bir dopamin agonistiyle başlayıp
ihtiyaç halinde bir levodopa preparatı eklemek
yönündedir. Ancak agonistlerin etkisi genelde
levodopa kadar güçlü olmadığından ve bu ilaçlar
genelde yavaş titrasyona ihtiyaç gösterdiklerinden
bazen, özellikle hızla etki alınmak istenen
ağır hastalarda tedaviye doğrudan levodopa
preparatlarıyla
başlamak
gerekebilir5-7,12-19.
Emetik bir ajan olan apomorfin en etkili agonisttir
ve son zamanlarda nazal spreyler veya otomatik
olarak doze edilen parenteral injeksiyonlar
şeklinde kullanımı artmıştır. Suda çözünebilen
apomorfin subkutan olarak enjekte edilerek “off ”
6
K. Oguz and H. Ulvi
dönemlerini atlatmak için (kurtarma tedavisi)
hızlı etkili bir dopaminerjik ajan olarak kullanılır.
Emetik etkisi nedeniyle hastaya ilacı başlamadan
önce bulantıyı engellemek için domperidon
tedavisi verilmelidir. Apomorfin, diskinezi ve
“off ” dönemleri arasında dalgalanma gösteren
hastalarda sabit bir yanıt elde etmek için sürekli
subkutan infuzyon şeklinde de uygulanabilir.
Hem D1 hem D2 reseptörlerini, dopamine benzer
bir şekilde aktive etmesi nedeniyle apomorfin en
güçlü dopamin agonistidir.
Levodopayla
karşılaştırıldığında
agonist
kullanımında yan etkiler nedeniyle tedaviyi
bırakan hasta sayısı daha fazladır5,6,12. Dopamin
agonistleri ile levodopa’ya göre daha sık
görülen yan etkiler uyku hali, uyku atakları,
konfüzyon, ortostatik hipotansiyon, bulantı ve
sıklıkla eritemin eşlik ettiği ayak bileği/bacak
ödemidir 12,14,. Dopamin agonistlerinin periferik
dopaminerjik yan etkileri (bulantı, kusma,
ortostatik hipotansiyon gibi) genellikle tedavi
başlangıcında ortaya çıkar ve zamanla tolere edilir.
Ancak başlangıçta ilaç dozunun yavaş arttırılması
ve bazen domperidon (periferik dopamin
antagonisti) kullanımını gerektirir. Agonistlerin
santral yan etkileri (kognitif ve psikiyatrik)
de levodopaya göre daha sıktır. Özellikle
halüsinasyonlar ve psikotik bulgular ciddi
problemler yaratabilir. Agonistler yaşlı ve özellikle
demansiyel bulguları olan hastalarda konfüzyon
ve halusinasyonlara daha kolaylıkla yol açabilirler.
MAO-B İnhibitörleri: Dopaminin sinaptik
aralıkta daha uzun süre kalmasını sağlamaya
yönelik olarak verilen, dopamini yıkan ana enzim
olan monoaminooksidaz-B’yi (MAO-B) inhibe
eden ajanlardır. PH’da MAO-B monoterapisinin
semptomatik etkili olduğu gösterilmiştir.
MAO-B inhibitörlerinin semptomatik etkisi
levodopa ve dopamin agonistlerinden daha
Current Treatment
Ajans 2015; 3(1): 1-10
zayıftır. Ldopa’ya yanıtları değişken olan
hastalarda tek başına verildiğinde, hastaların
ancak 1/3’ünde önemli klinik iyileşmeye yol
açar. L-dopa ile birlikte verildiğinde L-dopa
dozunu azaltmak gerekir. Nöroprotektif etkisi
olduğu ileri sürülmektedir.Selejilin ve rasajilin
beyinde MAO enziminin dopamin yıkımından
sorumlu izoformu olan MAO tip B (MAOB)’yi geri dönüşümsüz olarak bloke ederler.
Günümüzde PH tedavisinde kullanılan selejilin
ve rasajilin’in benzer kimyasal yapıları vardır.
Ancak rasajilin, selejilinden farklı olarak,
amfetamin ve metamfetamin’e metabolize olmaz
ve sempatomimetik etkisi yoktur, yan etki profili
açısından daha güvenlidir. MAO inhibisyonu,
levodopayı dopamine çeviren bir diğer enzim
olan COMT’u inhibe eden ve böylelikle beyne
geçen levodopa miktarını arttıran ajanlardır
(entacapone, tolcapone). COMT inhibitörleri
daima levodopa ile birlikte kullanılmalıdır.
yüksek oranda tiramin içeren besinler alındığında
ortaya çıkan “cheese effect” (peynir etkisi) denilen
hipertansif krizler ve serotonin sendromuna yol
açabilir. Ancak selektif MAO-B inhibitörleri bu
konulardaki kaygıları azaltmışlardır. Peynir etkisi
özellikle katekolaminlerin ve diyet ile alınan
tiramin gibi vazopressörlerin yıkımından sorumlu
MAO-A enziminin inhibisyonu ile ilişkilidir. Bu
nedenle MAO-B inhibitörleri, non-selektif MAO
inhibitörü ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır.
Ayrıca MAO-B inhibitörlerini serotonin geri
alım inhibitörleri (SSRI) ile birlikte kullanırken
dikkatli
olunmalıdır.
Özellikle
selejilin,
serotonin sendromu riski nedeniyle SSRI’lar
ile birlikte kullanılmamalıdır. Rasajilin’in Faz 3
çalışmalarında standart doz SSRI kullanımına
izin verilmiş ve sorun yaratmadığı saptanmıştır.
Ancak yüksek doz SSRI ve rasajilin’in birlikte
kullanımı ile ilgili yeterli bilgi ve deneyim yoktur.
bulunduğu gibi, levodopa ve dopa dekarboksilaz
enzim inhibitörü ile birlikte üçlü kombinasyon
formunda da bulunmaktadır5-14.
COMT inhibitörleri: Kullanıma yeni çıkan bir
başka ilaç grubudur. Levodopa, periferde dopa
dekarboksilaz enzimi ile dopamine çevrilebildiği
gibi, katekol-O-metiltransferaz (COMT) enzimi
ile de 3-O-metildopa oluşturmak üzere metabolize
edilir. COMT inhibitörleri, çevre dokularda
Bu maddeler levodopa’nın tepe plazma
seviyelerini değiştirmeden, plazma yarı ömrünü
uzatırlar. Böylece levodopa’nın her bir dozunun
etki süresini uzatırlar. L-dopa dozunun %30
azaltılmasına imkan verirler. Bu azalma,
L-dopa’nın yan etkilerini azaltır, örneğin “açılma”,
“kapanma” evrelerini azaltır ya da engeller.
Ülkemizde entakapon preparat olarak tek başına
Entakapon kullanan az sayıda (%5) hastada ilaç
başlanmasından sonra 6 hafta içerisinde ortaya
çıkan diyare bildirilmiştir. Diyare patlayıcı tarzda
olabilir, hasta uyarıcı bir belirti fark etmeyebilir,
idyosinkratik olduğu düşünülen bu etkinin
mekanizması bilinmemektedir. Ayrıca entakapon
idrar renginin kırmızımsı kahverengiye dönmesine
yol açar, bu zararsız kimyasal bir etkidir5-14.
Antikolinerjikler: Antikolinerjikler 1950’lerden
beri yaygın olarak kullanılmakta olup, tremor
şiddetini azaltmada özellikle etkili oldukları
kabul edilmektedir. Dopamin’in azalmasıyla
ortaya çıkan striatal dopamin ve asetilkolin
aktiviteleri arasındaki dengesizliği düzeltmek
için verilir. Daha çok istirahat tremoru ve
rijiditeye etkilidirler. Öncelikle tremoru ön
planda olan genç hastalarda tercih edilir. 5560 yaşın üzerindekilerde unutkanlık ve mental
fonksiyonlarda yavaşlama gibi santral ve ağız
kuruması, konstipasyon, üriner retansiyon,
taşikardi ve akomodasyon güçlüğüne bağlı
7
Ajans 2015; 3(1): 1-10
K. Oguz and H. Ulvi
bulanık görme gibi periferik yan etkileri vardır 5-14.
Cerrahi tedavi
Amantadin (symmetrel, ratiopharm, PK-Merz):
Antiviraldir. İndirekt bir dopaminerjik etki ile PH
semptomlarını düzelttiği tesadüfen saptanmıştır.
Ancak amantadin tüm dopaminerjik ilaçlardan
daha zayıf etkilidir. Etki mekanizması tam olarak
bilinmemekle birlikte veziküllerden dopamin
salınımını arttırarak ve sinaptik aralıktan dopamin
geri alınımını engelleyerek etki gösterdiği,
ayrıca antikolinerjik etkisinin olduğu ileri
sürülmektedir. Son yıllarda glutamat’ın NMDA
tipi reseptörlerini bloke ederek diskineziler
üzerine etkili olduğu saptanmıştır. Ülkemizde
amantadin sülfat olarak bulunmaktadır. Erken
Parkinson hastalığının cerrahi tedavisi son
yıllarda giderek artan sayıda bir uygulamadır.
Buradaki hedef artmış aktivitenin izlendiği
subtalamik nükleus, globus pallidus (GP) ve
talamus’daki aktivitenin azaltılmasıdır. Bu amaçla
iki yöntem kullanılır; birinde bu bölgeler yakılır,
diğerinde ise bu bölgelere bir elektrot sokularak
pil yardımı ile aktivitesi azaltılır. Cerrahi tedavi
özellikle ilaç tedavisine iyi yanıt veren ancak
ilaçların yan etkileri ya da dalgalanmalar nedeni
ile etkin tedavi alamayan, 70 yaşından genç, kesin
Parkinson hastalığı tanısı olan, cerrahi
sonrasında iyi takip edilebilecek, ciddi
psikiyatrik
hastalığı
ya
da
bunaması
olmayan hastarda düşünülmelidir 1,5-7,14.
evredeki hastalarda her türlü semptoma yönelik
olarak verilir. Ayrıca ileri evredeki hastalarda
L-dopa diskinezilerinde oldukça yarar sağlar.
Ayaklarda ödem, livedo retikülaris ve ileri yaştaki
hastalarda psikoza yol açabilir5-12.
Sonuç olarak; PH’nın tedavisi yıllar süren
uzun süreli bir maraton gibi düşünülebilir.
Şu an için genel destek gören kural tedaviye
teşhis konulduğu an başlanması şeklindedir.
Seçilecek ilk ilaç hastanın yaşı, belirtilerin tipi,
ağırlığı ve fonksiyonel etkilenmenin derecesi
göz önüne alınarak belirlenmektedir. Halen
PH tedavisinde en etkili ilaçlar levodopa
içeren preparatlardır. Hastanın özel şartlarını
değerlendirmek zorunluluğunun yanında, genel
bir kural olarak özellikle genç yaştaki hastalarda
hemen levodopa tedavisiyle başlanmaması, ilk
tedavi seçeneği olarak dopamin agonistleri,
MAO-B inhibitörleri gibi ilaç gruplarının
yeğlenmesi söylenebilir. Ancak hastanın
yaşı ne olursa olsun fonksiyonel etkilenme
ve hastanın yaşam kalitesi gerektirdiği anda
levodopa tedavisine başlanmasının gerekliliği de
unutulmamalıdır. Yıllar içinde hastaların hemen
hepsi kombinasyon tedavilerine ihtiyaç duyarlar.
8
Talamatomi: Talamusun ventral intermedius
çekirdeğinin lokalize iğne elektrodla stereotaktik destrüksiyonu(termokoagülasyon)ile kontralateral el veya ayaktaki tremor kaybolmakta
ve %70-80 hayat boyu bir daha görülmemektedir. Tremoru ön planda olan ve rijiditesi hafif ve
hipokinezisi az ya da hiç olmayan olgularda
başarı şansı daha yüksektir. Hipokneziye etkisi yoktur. Bulguları unilateral ve medikal tedaviye cevap vermeyen, nispeten genç vakalarda
düşünülür. İki taraflı cerrahi girişim genellikle
yapılmaz, çünkü bu konuşma bozuklukları, yutma güçlükleri ve denge bozuklukları oldukça sık
olarak ortaya çıkmaktadır. Subtalamotomi operasyonları sadece tremor değil aynı zamanda bradikneziyede iyi geldiği anlaşılmıştır1,5,14.
Derin talamik stimulasyon: Yine kontralateral
Talamus Ventral İntermediat nukleusuna
uygulanır. Özellikle kontralateral bradikinezi
ve
tremorda
etkili
olur.
Subtalamik
stimulasyonda
L-dopa
tedavisine
bağlı
diskinezilerde iyi sonuç alındığı bildiriliyor1,7,14.
Current Treatment
Pallidotomi:
GP
internal
segmentinin
posteroventral bölümünde lezyon oluşturulur.
Bradikinezi ve L-dopa tedavisine bağlı
diskinezilerinde etkili. Son yıllarda tıbbi
tedaviden yeterli sonuç alınamayan parkinsonlu
hastaların bazal gangliyonlarına, otolog adrenal
medulla hücre tranplastasyonu ile tedavi
denemeleri yapılmış ve uzun süreli takiplerde
başarılı sonuçlar alınamamıştır. Daha sonra
fetal dopaminerjik hücre süspansiyonları greft
materyali olarak kullanılmaya başlanmış ve
bundan alınan sonuçların adrenal medulla
greftlerinden daha başarılı olduğu bildirilmiştir.
Ancak bu yöntemler henüz deneme aşamasında
olup, bu transplanstasyon yöntemleri ilerisi için
umut verici gibi gözükmektedir1,5-7,14.
Destek tedavisi
Destek tedavisinde olmazsa olmaz olan
rehabilitasyondur. Hastalara düzenli egzersiz
önerilmektedir. Ayrıca ağrı, gündüz uykululuk
durumu, midebağırsak hareketlerinde yavaşlama,
REM uyku davranış bozukluğu, kabızlık,
depresyon vs. gibi Parkinson hastalığının motor
dışı belirtilerinin düzeltilmesine yönelik tedaviler
de uygulanmalıdır5-7,11,14.
Prognoz: İdyopatik Parkinson hastalığı kural
olarak yavaş ilerleyen bir hastalıktır. Dopaminerjik
tedavinin kullanılmaya başlamasıyla hastaların
prognozu anlamlı olarak düzelmiş ve ortalama
yaşam beklentileri uzamıştır.
Bununla birlikte prognoz hastadan hastaya
ciddi farklılıklar gösterir. Hastaların yaklaşık
üçte biri tüm hastalık boyunca tedaviye cevap
verip önemli bir kısıtlama olmadan yaşamlarını
sürdürürken bir kısmında tedavi cevabı zamanla
bozulur, bir kısmı ise başlangıçtan itibaren
tedaviye kısıtlı cevap verirler veya hiç vermezler.
Ajans 2015; 3(1): 1-10
Bu son gruptaki hastaların büyük bir kısmının,
başlangıçta klinik olarak idyopatik Parkinson
hastalığından ayırt edilemese dahi Parkinson artı
sendromlarına dahil olduğu düşünülmektedir.
Kaynaklar
1. Emre M, Hanağası HA, Şahin HA, Yazıcı J.
Hareket Bozuklukları. İn: Öge AE, Bahar SZ.
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi,
Nöroloji Ders Kitabı. Nobel Tıp Kitab Evleri,
2004 ; 417- 447
2. Rajput AH, Rajput A, Rajput M. Epidemiology
of Parkinsonism. In: Pahwa R, Lyons KE, Koller
WC (eds) Handbook of Parkinson’s Disease, 3rd
edition, Marcel Dekker Inc., New York, 2003: 17-42.
3. Fahn S, Parkinsonism in Rowland LP (ed)
Merritt’s Textbook of Neurology , 9 th edition ,
Williams and wilkins , 1995; 713-730
4. Jankovic J. Pathophysiology and Clinical
Assessment of Parkinsonian Symptoms and
Signs. In: Pahwa R, Lyons KE, Koller WC (eds)
Handbook of Parkinson’s Disease, 3rd edition,
Marcel Dekker Inc., New York, 2003: 71-107.
5. Morgan JC, Sethi KP. Treatment of erly
Parkinson’s Disease. In: Ebadi M, Pfeiffer FR.
Parkinson’s Disease, CRC Press, 2005;839-49
6. Tetrud JW. Managemed of Advenced
Parkinson’s Disease. In: Ebadi M, Pfeiffer FR.
Parkinson’s Disease, CRC Press, 2005;859-71
7. Özekmekçi S, Apaydın H, Şahin Ş. Parkinson
Hastalığı, Novartis, 2001;1-55
8. Jankovic J, Lang AE. Movement Disorders:
Diagnosis and assessment. In: Bradley WG,
Daroff RB, Fenichel GM, Marsden CD. Neurology
in Clinical Practice. The Neurological Disorders.
4th ed.,Boston, Butterworth-Heinemann, 2004;
339-53
9. Jiang Y, Ellis T, Greenlee AR. Genotyping
Parkinson Disease- Associated Mitochondrial
Polymorphisms. Clin Med Res. 2(2): 2004; 99–106
9
Ajans 2015; 3(1): 1-10
10. Pankratz N, Foroud T. Genetics of Parkinson
Disease. Neurorx. 2004; 1(2): 235–242
11. Fahn S, Sulzer D. Neurodegeneration and
Neuroprotection in Parkinson Disease. Neurorx.
2004; 1(1): 139–154
12. Çakmur R, Dönmez Çolakoğlu B, Yılmaz
R, Akbostancı MC. Parkinson hastalığının
tedavisinde kanıta dayalı yaklaşım. Türkiye
Klinikleri Nöroloji 2008; 4: 51-59.
13. Stowe RL, Ives NJ, Clarke C, et al. Dopamine
agonist therapy in early Parkinson’s disease.
Cochrane Database Syst Rev. 2008: 16;(2).
14. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, et
al. Review of the therapeutic management of
Parkinson’s disease. Report of a joint task force of
the European Federation of Neurological Societies
and the Movement Disorder Society-European
Section. Part I: early (uncomplicated) Parkinson’s
disease. Eur J Neurol. 2006;13(11):1170-1185.
15. Duda JE, Stern MB. Moderate Parkinson’s
Disease. In: Ebadi M, Pfeiffer FR. Parkinson’s
Disease, CRC Press, 2005;859-71
16. Mizuno Y, Abe T, Hasegawa K, Kuno S, Kondo
T, Yamamoto M, Nakashima M, Kanazawa I;
STRONG Study Group. Ropinirole is effective
on motor function when used as an adjunct to
levodopa in Parkinson’s disease: STRONG study.
Mov Disord. 2007; 22:1860-5.
17. Moller JC, Oertel WH, Koster J, Pezzoli
G,
Provinciali L. Longterm efficacy and
safety of pramipexole in advanced Parkinson’s
disease: results from a European multicenter
trial. Movement Disorders 2005; 20: 602–610.
18. Schade R, Andersohn F, Suissa S, et al.
Dopamine agonists and the risk of cardiac-valve
regurgitation.N Engl J Med. 2007 Jan 4;356(1):2938.
19. Titlic M, Tonkic A, Jukic I, et al. Side effects of
ropinirole in patients with idiopathic Parkinson’s
disease.Bratisl Lek Listy. 2008;109(6):273-5
10
K. Oguz and H. Ulvi