Venlafaksin XR`ın Hafif-Orta Dereceli Depresyondaki Etkinlik ve

Venlafaksin XR`ın Hafif-Orta Dereceli Depresyondaki Etkinlik ve

Venlafaksin XR' ı n Hafif-Orta Dereceli
Depresyondaki Etkinlik ve Güvenilirli ğine ilişkin
Açık Bir Araşt ırma
M. Emin CEYLAN*, E. ABAY**, A. AKKÖK************, S. B İRSÖZ***, A. ÇELİKKOL****,
N. DİLBAZ*****, H. ERKMEN*, Y.E. EVL İCE******, S. KIRLI*******, İ. İÇELLİ**********,
M. ÖZMEN***********, R. TÜKEL********, S. ÜNAL*********
ÖZET
pe
cy
a
Amaç: Depresyonun ilaçla tedavisindeki ilerlemeler, venlafaksin gibi etki ba şlangıcı daha hızl ı ve etkinli ği daha
yüksek olan yeni ilaçların geliş tirilmesi üzerinde yo ğunlaşmaktadır. Bu araştırmanın amacı , venlafaksin XR' ın
hafif-orta dereceli depresyonu olan hastalardaki etkinlik ve güvenilirli ğinin değerlendirilrnesidir.
Yöntemler: Ara ştı rma popülasyonu, 13 merkezde ayaktan tedavi edilen hafif-orta derece depresif bozukluk kriterlerini karşı layan 18-65 yaşları arasındaki 183 hastay ı kapsamaktadır. Hastalara 1-56 gün süreyle günde bir kez
75 mg venlafaksin XR uygulanm ıştır. Yirmi be ş hastada, ikinci haftadan itibaren doz 150 mg' a çıkarılm ıştır.
Yan ı t, HAM-D total skorunda ba şlangıca kıyasla en azından % 50 düşüş olarak tanımlanm ıştır.
Sonuçlar: Elli altıncı günde başlangıca kıyasla (medyan, 26; sınır değerler, 18-44) belirgin bir düşüş (medyan,
4; sını r değ erler, 0-30) saptanmıştı r. HAM-D skoru ikinci vizite kat ılan hastaların yaln ızca % 6.6' sında % 50
oranında düşmü ş , buna karşılık bu dü şüşün oranı beş inci vizitte % 90.8 olmu ştur. Düşüşlerin tümü istatistiksel
olarak anlamlıdı r (p<0.0001). Bulantı , anoreksi, başağrısı , terleme ve ağız kurulu ğu, tedavi boyunca en s ık
gözlenen advers olaylardı r. Yüz elli iki hasta (% 83) ara ştırmayı tamamlamıştır.
Değ erlendirme: Elde ettiğ imiz sonuçlar, venlafaksin XR' ın hafif-orta derece depresyonu olan ayaktan tedavi
edilen hastalarda son derece etkili bir antidepresan ilaç olduğunu göstermektedir.
Anahtar kelimeler:
Düş ünen Adam; 2003, 16(4): 196-202
SUMMARY
The advances in drug therapy of depression focused on the development of new drugs like venlafaxine that have
a faster onset of ation and a higher efficacy. The objective of this study was to assess the efficacy and safety profile of venlafaxine XR in patients with mild to moderate depression. The study population consisted of 183 outpatints aged 18-65 years from 13 centers who met the criteria for mild to moderate depressive disorder. Patients
were administered venlafaxine XR 75 mg once daily through days 1-56. The dose was increased to 150 mg from
the second week for 25 patients. A response was defined as a decrease in the HAM-D total score of at least 50
% from baseline. The was a marked decrease from baseline (median, 26; range, 18 to 44) to day 56 (median, 4;
range, 0-30). HAM-D score of only 6.6% of the patients that attend the second visit reduce 50 % while this ratio
increased to 90.3 % in the fifth visit. All reductions were statistically significant (p<0.0001). Nausea, anorexia,
headache, sweating and dry mouth were the most frequently observed adverse events during the treatments. 152
patients (83 %) completed the study. Our results indicate that venlafaxine XR seems to be a very efficious antidepressant drug in mild to moderate depressive outpatients.
Key words:
* Bakı rköy Ruh ve Sinir Hastanesi, ** Edirne T ıp Fak., *** Akdeniz Univ. T ıp Fak., **** Ege Univ. T ıp Fak., ***** Ankara Numune
Hastanesi, ****** Çukurova Clniv. T ıp Fak., ******* Uludağ Üniv. Tıp Fak., ******** Çapa Tıp Fak., ********* İnönü Univ. T ıp Fak.,
********** Celal Bayar Univ. Tıp Fak., *********** İ. U. Cerrahpaşa Tıp Fak., ************ SSK Erenköy Hastanesi Psikiyatri
Anabilim Dalları
196
Venlafaksin XR' in Hafif-Orta Dereceli Depresyondaki Etkinlik
ve Güvenilirliğine ilişkin Aç ık Bir Ara ştırma
GİRİŞ
Ceylan, Abay, Akkök, Birsöz, Çelikkol, Dilbaz, Erkmen, Evlice,
Kırlı , içelli, Özmen, Tükel, Ünal
Uzun salımmlı
lanma ömrü yakla şık 11 saattir
formülasyon için karakteristik olan bu farmakokinetik özellikler, venlafaksinin günde tek doz halinde
uygulanması için bir gerekçe olu şturmaktadır; oysa
hızlı sallı-mil formülasyonun günde iki ya da üç kez
uygulanması önerilmektedir (7).
( 6 ).
Depresyon, sosyal fonksiyon ve hastan ın yaşam kalitesi üzerinde geni ş kapsamlı etkilere sahip, yayg ın,
bazen fatal olabilen bir hastal ıktır. Depresyona s ıklıkla tanı konmaz ve tan ı konması durumunda dahi
tedavideki güçlük devam edebilir. Tedavi uygulanan
hastalar için, ilaç tedavisi rahats ız edici yan etkilerle
bağıntılı olabilir ve hastal ığın yeterli biçimde tedavi
edilmesini engelleyebilir (I). Depresyonun ilaçla tedavisindeki ilerlemeler, potansiyel olarak kan ıtlamış
tedavilere (TCA'lar) kıyasla üstün olan yeni ilaçlar ve
selektif serotonin (5-HT) geri al ım inhibitörleri (SSRI)
üzerinde yoğunlaşmaktadır. Yeni antidepresan ajanlar
aynı zamanda daha h ızlı bir etki başlangıcına sahip
olmalı ve hastaların daha büyük bir kısmının tedaviye
yanıt vermesini sağlamalıdır
( 2).
( 841) .
Plasebo kontrollü klinik çal ışmalarda, venlafaksin
kullanımıyla bağıntılı en yaygın advers olayların bulantı, başağrısı , somnolans, ağız kuruluğu, sersemlik,
uykusuzluk, konstipasyon, sinirlilik, anormal ejakülasyon/orgazm, asteni, terleme ve anoreksi oldu ğu
saptanmıştı r. Venlafaksin ile tedavi edilen baz ı
hastalarda nöbetler ortaya ç ı ktığı bildirilmi ştir.
Nöbetlerin ço ğ u 150 mg/gün dozunda venlafaksin
uygulanan hastalarda ortaya ç ıkmaktadır
( 3,12 ).
pe
cy
a
Venlafaksin hidroklorür ( 1 42-dimetilaminok 1 4(4metoksifenil) etil] siklohekzanol-HCI) merkezi sinir
sisteminde nöronal serotonin (5-HT), noradrenalin
(NA) ve daha dü şük bir oranda dopamin geri al ımını
bloke etmektedir. Venlafaksin monoamin oksidaz
üzerinde inhibe edici etkiye sahip de ğildir ve muskarinik, histaminik ya da al -adrenerjik reseptörlere
affinitesi çok dü şüktür ya da hiç affinite göstermez.
Venlafaksin ayn ı zamanda, temel olarak daha sonraki NA geri al ım inhibisyonuna ba ğlı olan hızlı bir
etki başlangıcı sağlayabilir
Venlafaksinin hem ayaktan, hem de yatarak tedavi
edilen hastalardaki majör depresyon tedavisinde etkili olduğu daha önce gösterilmi ştir. Fluoksetin, paroksetin, sertralin ve trisiklik antidepresanlarla yap ılan karşılaştırmal ı araştı rmalarda, venlafaksinin bu
ajanlara e şdeğ er ya da onlardan daha yüksek bir etkiye sahip olduğu gösterilmiştir
Bu araştırmanın amacı , venlafaksin XR' ın hafif-orta
derece depresyonu olan hastalardaki etkinlik ve güvenilirliğinin değ erlendirilmesidir.
( 3 ).
GEREÇ ve YÖNTEM
Bunun yanı sıra, venlafaksin CYP2D6 için SSRI'lara kıyasla 17-300 kat daha zay ıf bir inhibitör etkiye
sahiptir ve CYP3A4, CYP1A2 ya da CYP2C9 için
Bu
spesifik bir inhibe edici kapasitesi yoktur
nedenle, taşıdığı ilaç-ilaç etkile şimi riski düşüktür ve
bu da çeşitli farklı ilaçlar aras ında venlafaksini hastalar için iyi bir seçenek haline getirmektedir.
( 4,5 ).
Venlafaksin XR, bir antidepresan olan venlafaksinin
(Effexor®) uzun sal ınımlı bir formülasyonudur. Oral
uygulamayı takiben, venlafaksin XR, gastrointestinal
sistemden hızlı salınımlı venlafaksin formülasyonuna kıyasla çok daha yavaş bir şekilde emilir;
ancak bu iki formülasyon e ğri altında kalan alan
plazma düzeyi aç ısından biyoeşdeğ erdir. Venlafaksinin plazma yarılanma ömrü yaldaşık olarak 5 saattir; buna karşılı k XR formülasyonunun uygulanmasını takiben venlafaksin ile görülen plazma yar ı-
Bu, Türkiye'de ayaktan tedavi yap ılan 13 psikiyatri
kliniğinde yürütülen aç ık, karşılaştırmas ız ve çok
merkezli bir ara ştırmadır. Araştı rma protokolü için
uygun etik komite onaylar ı alınmış ve araştırma
Helsinki Deklarasyonu ilkeleri, yerel düzenlemeler
ve İ yi Klinik Uygulamalan'na (GCP) uygun olarak
yapılmıştır. Araştı rmaya kaydedilmeden önce, tüm
hastalardan yaz ılı bilgilendirilmiş onay alınmışt ır.
Hasta seçimi
Araştı rma popülasyonu, hafif-orta derece depresif
bozukluk için DSM-IV (Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders) kriterlerini kar şılayan
18-65 yaşlar ı arası ndaki ayaktan tedavi edilen hastaları kapsamaktadı r. Depresif bozukluk tan ısı , hasta
ile yapı lan klinik görüş meye dayanarak konmu ştur.
197
Venlafaksin XR' ı n Hafif-Orta Dereceli Depresyondaki Etkinlik
ve Güvenilirliğine ilişkin Aç ık Bir Ara ştırma
Tablo 1. Her , bir merkezde takip edilen hastalar ın sayısı ve
yüzdesi.
Merkez
Hasta
sayısı
%
8
20
14
18
19
17
20
12
19
14
19
3
4.4
10.9
7.7
9.8
10.4
9.3
10.9
6.6
10.4
7.7
10.4
1.6
Toplam
183
100.0
Tablo 3. HAM-D skorunda zaman içinde görülen e ğilim.
Sayı Medyan S ını r istatistiksel analizi*
değer değerler
18-44 z=-9.933, p<0.0001a
4-42 2=-10.402 p<0.0001b
0-33 z=- -10.190 p<0.0001c
0-32 z=-9.33,
p<0.0001d
0-30 z=-10.692, p<0.0001e
%
Sayı
%
6
11
1
2
3
1
1
1
3
1
1
1
3
3.3
6.0
0.5
1.1
1.6
0.5
0.5
0.5
1.6
0.5
0.5
0.5
1.6
4
14
4
2
-
2.4
8.3
2.4
1.2
0.6
0.6
0.6
1.2
1
10
2
3
2
1
1
-
0.6
-
1.2
2
1
1
I
2
1
2
Sayı %
0.6
6.3
1.3
1.9
1.3
0.6
0.6
-
1.3
Sayı %
1
5
5
1
-
0.7
3.3
3.3
0.7
-
5
1
3.3
0.7
-
2
1.3
Tablo 4. HAM-D skorunda % 50 azalma görülen hastalar ın
sayısı.
HAM-D skorunda % 50 azalma
Sayı
İkinci vizit
Üçüncü vizit
Dördüncü vizit
Beşinci vizit
12
66
123
138
a
26
22
15
8
4
Sedatif hipnotik
Anksiyolitik
Antidepresan
Antibiyotik
Analjezik
Antianjinal
Antihipertansif
Antidiyabetik
Antiromatizmal
Antihistaminik
Antitiroid
Antianemik
Antiülser
Hormon
Sayı
6.6
39.1
76.9
90.8
pe
cy
Birinci vizit
183
İkinci vizit
182
Üçüncü vizit 169
Dördüncü vizit 160
Beşinci vizit 152
Tablo '2. Venlafaksin XR tedavisi ile birlikte uygulanan ilaç
tedavileri.
ilaç
Akdeniz Üniversitesi T ıp Fakültesi
Ankara Numune Hastanesi
Bakı rköy Ruh ve Sinir Hastal ıkları Hastanesi
Celal Bayar Üniversitesi
Çukurova Üniversitesi
Ege Üniversitesi
Erenköy Ruh ve Sinir Hastal ıkları Hastanesi
İstanbul Üniversitesi
İnönü Üniversitesi
Trakya Üniversitesi
Uludağ Üniversitesi
Tanımlanmam ış
HAM-D
ölçeği total
skoru
Ceylan, Abay, Akkök, Birsöz, Çelikkol, Dilbaz, Erkmen, Evlice,
Kirli, İçelli, Özmen, Tükel, Unal
*Wilcoxon signed rank test
a. birinci ve ikinci vizit; b. ikinci ve üçüncü vizit; c. üçüncü ve
dördüncü vizit, d. dördüncü ve beşinci vizit; e. birinci ve beşinci vizit
Buna ek olarak, hastalar 21 maddelik Hamilton
Depresyon Derecelendirme Ölçe ğ i'nde (HAM-D) en
az 18 puanl ık başlangı ç skoruna sahip olmal ı (13 ),
tarama ve baş langı ç vizitleri aras ı nda % 20'den fazla azalma olmamal ı ve depresyon semptomlar! çal ışmaya dahil edilmeden önce en az 14 gün süre ile devam ediyor olmal ıdır.
araştırmaya dahil edilmemi ştir. Herhangi bir ara ştırma ilacı , antipsikotik ilaç, lityum ya da venlafaksin
dışı ndaki bir antidepresan ilaç kullanmalar ı durumunda hastalar ara ştırmaya kabul edilmemi ştir.
Hastanın araştı rmadan önce en az bir ay süreyle stabil dozda alıyor olması halinde psikofarmakolojik
olmayan ilaçların kullanımına izin verilmi ştir.
Çocuk doğ urma potansiyeline sahip kad ınlarda, gebelik için yap ı lan idrar testinin negatif olmas ı ve
araştı rma boyunca tı bbi açı dan kabul edilebilir bir
doğ um kontrol yöntemi uygulamalar ı koşulu aranmıştı r. Venlafaksine kar şı bilinen duyarl ılığı olan ve
klinik olarak anlaml ı herhangi bir karaci ğer ya da
böbrek hastal ığı öyküsü veya tarama muayenesinde
saptanan klinik olarak anlaml ı bir anomalisi olan
hastalar araştı rma dışı bırakılmış tır. Aynı zamanda,
akut intihar eğ ilimi bulunan, depresyonla ba ğıntılı
olmayan önceden geçirilmi ş ya da mevcut herhangi
bir psikotik bozuklu ğ u olan veya son bir y ıl içinde
ilaç ya da alkol ba ğımlı lığı öyküsü olan hastalar da
Araştı rma prosedürü
198
Başlangı çtan sonraki 7 gün içinde yap ılan bir tarama
vizitinde, ara ştırma için uygun olduğu kabul edilen
hastalar, HAM-D ölçe ği, fizik muayene ve çocuk
doğurma çağındaki kadınlar için gebelik testi uygulanarak tı bbi ve psikiyatrik öyküyü içeren bir
araştırma öncesi de ğerlendirmeye tabi tutulmu ştur.
Seçim kriterlerini kar şı layan hastalara 1-56 gün süreyle günde bir kez 75 mg dozunda venlafaksin XR
uygulanmıştır. Yirmi beş hastada, iki haftal ık tedaviden sonra doz 150 mg'a ç ıkarılmıştır. Hastalar,
Venlafaksin XR' ın Hafif-Orta Dereceli Depresyondaki Etkinlik
ve Güvenilirliğine ilişkin Aç ık Bir Ara ştırma
Tablo 5. Venlafaksin XR' ın etkinliği üzerinde cinsiyetin etkisi.
HAM-D skorunda % 50 azalma
Toplam
Ceylan, Abay, Akkök, Birsöz, Çelikkol, Dilbaz, Erkmen, Evlice,
Kırlı , Içelli, Özmen, Tükel, Ünal
Tablo 6. Araştı rmacılara göre hastalar ın verdi ği klinik
yanıtların oranı.
Klinik yanıt
Sayı
%
Sayı
%
Sayı
%
Kadın
Erkek
6
8
5.0
24.2
6
8
5.0
24.2
6
8
5.0
24.2
Çok iyi
İyi
Orta
Yetersiz
Tanımlanmamış
Toplam
14
9.2
14
9.2
14
9.2
Toplam
Cinsiyet
Sayı
90
45
7
5
5
59.2
29.6
4.6
3.3
3.3
152
100.0
Ki-kare testi; X2=11.3899, p<0.001
ilaçlarını sabah ya da ak şam olmak üzere günde tek
doz halinde almıştır. Çalışma ilacı dozunun azaltılması öncesindeki toplam tedavi süresi 8 hafta idi.
Araştırma değerlendirmeleri
HAM-D skorlannda başlang ıca göre görülen azalma,
friedman testi ve Wilcoxon signed rank testi kullanı larak analiz edilmi ştir. Hastaların kan basıncı ve
kalp atım hızı değ erleri de Friedman testi ile değerlendirilmi ştir. Oranlardaki farkl ılıkları n anlamlılık düzeyini değerlendir-mek için X 2 testi kulla-
pe
cy
a
Hastaların beş vizit sırasında de ğerlendirilmesi planlanmıştır. Çalışmaya dahil edilme sırası nda fizik
muayene yapılmış ve 21 maddelik HAM-D ölçe ği
uygulanmıştır. HAM-D ölçeğ i, hasta ve hekimin ilacın etkinlik ve güvenilirli ğine ilişkin değerlendirmelerini elde etmek üzere tedavinin 7, 14, 28 ve 56.
günlerinde yap ılması planlanmış olan her bir vizitte
de doldurulmuştur. Tüm hastalar, ilaç uygulamas ıyla
ilgili herhangi bir sorun gözlenmesi halinde tedavilerini yürüten hekimle ileti şim kurmalan konusunda
uyarılmıştır.
tal skorunda başlang ı ca göre en az % 50 oran ında
düşüş olarak tanımlanmıştır. Remisyon, <8 HAM-D
skoru olarak tanımlanmıştır. Kalıcı yanıt, gözlendiğinde araştırmanı n sonuna kadar sabit kalan ve en az
2 hafta boyunca devam eden bir yan ıttır. Araştırmanın tamamlanması ndan önce ayrı lan hastaların
etkinlik değ erlendirmeleri, ara ştırma ilacını n kullanıldığı son gün yapılmıştır.
Güvenilirlik değerlendirmesi, bildirilen çal ışma vakalanna dayanarak yap ılmıştır. Çalışma vakas ı, hastanın araştırma sırası nda herhangi bir zamanda ara ştırmacıya bildirdi ği venlafaksin XR kullanım ıyla
ilgili herhangi bir olumsuz klinik deneyim olarak tanımlanmıştır. Araştırmacı lar, her bir şikayeti, istenmeyen olayları kendi klinik deneyimlerine göre hafif, orta dereceli ve ciddi olarak s ınıflandıran özel bir
form kullanarak bildirmiş tir. Ciddi istenmeyen olaylar 24 saat içinde ara ştırmacı ve sponsora bildirilmiştir.
istatistiksel analiz
İ statistiksel analiz, her bir klinikten elde edilen toplu
verilere dapanarak yap ılmıştır. Hasta grubu başlangıçtaki demografik veriler, önemli t ıbbi öykü ve fizik muayeneye dayanarak tan ımlanmıştır. Araştırmanın primer etkinlik değiş keni 21 maddelik HAMD ölçe ği üzerinde puanlanmış tır. Yanıt, HAM-D to-
nılmıştır.
Advers olaylar, şiddeti, araştırma ilacıyla ilişkisi ve
ortaya çıkışını n başlangıcına iliş kin bilgileri kapsayacak şekilde sıralanm ıştır.
Tüm hipotez testleri çift yönlü olarak yap ı lmıştır.
İ statistiksel analizlerin sonuçlar ı , p değ eri .0.05 olduğunda anlamlı kabul edilmi ş tir. Tüm istatistiksel
analizler SAS ( İ statistiksel Analiz Sistemi-Statistical Analysis System) ile yap ılmıştır.
SONUÇLAR
Bu araştı rmaya, 13 merkezde görev yapan ara ştırmacılar tarafı ndan toplam 183 hasta kaydedilmi ştir
(Tablo 1). Değerlendirilen hasta say ısını n 2, 3, 4 ve
5. vizitlerde s ırası yla 182, 169, 160 ve 152 oldu ğu
saptanmıştır.
Tüm hastaları n demografik verilen al ınmıştır. Kadınların sayısı (% 78.7) erkeklere (% 21.3) k ıyasla
daha fazladır ve yaşları 18-65 aras ında değişmekte-
199
Venlafaksin XR' ı n Hafif-Orta Dereceli Depresyondaki Etkinlik
ve Güvenilirliğine ilişkin Aç ık Bir Araştırma
Tablo 7. Zamana göre hastalar ı n remisyon oranlar ı.
HAM-D skoru <8
Vizit
2
3
4
5
n
%
4
22
81
122
2.2
13.0
50.6
80.3
HAM-D skoru >8
n
Ceylan,-Abay, Akkök, Birsöz, Çelikkol, Dilbaz, Erkmen, Evlice,
Kırlı , Içel'i, Özmen, Tükel, Ünal
Tablo 9. Ş iddetine göre s ı nıflandı rılan advers olaylar.
Toplam
%
178 97.8
147 87.0
79 49.4
30 19.7
n
%
182
169
160
152
100.0
100.0
100.0
100.0
2. vizit
Ş iddet
3. vizit
4. vizit
5. vizit
Sayı
%
Sayı
%
Sayı
%
Sayı
%
Hafif
Orta dereceli
Ciddi
37
31
9
48.1
40.3
11.7
26
10
2
68.4
26.3
5.3
10
7
-
58.8
41.2
-
10
4
-
71.4
28.6
-
Toplam
77
100.0
38
100.0
17
100.0
14
100.0
Tablo 8. Araştı rma boyunca gözlenen advers olaylar.
Bulantı
Anoreksi
İştah artışı
Güçsüzlük
İnsomnia
Başağrısı
Sersemlik
Tremor
Palpitasyon
Terleme
Konstipasyon
Diyare
Kilo kaybı
Kilo alma
Ağuz kuruluğu
Ürinasyon
sırasında ağn
Seksüel
disfonksiyon
Senkop
Kas sertliği
Hipertansiyon
Anksiyete
Dispne
Bulanık görme
Gastrik iritasyon
Tanımlanmam ış
Sayı
%
38
16
15
9
15
9
3
5
6
5
2
-
20.9
8.8
8.2
4.9
8.2
4.9
1.6
2.7
3.3
2.7
1.1
-
10
1
5.5
0.5
4. vizit
Sayı %
Sayı %
11
6
3
1
6
1
1
7
7
1
8
6.5
3.6
1.8
0.6
3.6
0.6
0.6
4.1
4.1
0.6
4.7
2
2
1
1
2
1
1
2
1
2
5. vizit
Say ı
%
1.3
1.3
0.6
0.6
1.3
0.6
0.6
1.3
1
1.3
1.3
0.7
1
0.7
2
2
başlangı ca (medyan, 26; s ınır değ erler, 18-44) göre
belirgin bir düşüş mevcuttur. HAM-D skoru ikinci
vizite katı lan hastaların yalnızca % 6.6'sı nda % 50
oranında dü şmüş , buna karşılık bu düşüşün oranı
beşinci vizitte % 90.8 olmu ştur. Düşüşlerin tümü
istatistiksel olarak anlaml ıdı r (p<0.0001). HAM-D
skorunda 50 düşü ş gösteren hasta oran ı kadınlar
için % 95, erkekler için ise % 75.8 olarak saptanm ış
ve istatistiksel olarak anlaml ı bulunmuştur (Tablo 5).
0.6
1.3
-
Araştırmacı lara göre hastaların verdiği klinik yanıtlarm oranı Tablo 6'da gösterilmi ştir. Araştırmacıların % 59.2'si ilac ı "çok iyi olarak değ erlendirmi ş,
buna karşılı k % 3'ü yanıtı n "yetersiz" oldu ğunu saptamıştır.
pe
cy
Advers olay
3. vizit
a
2. vizit
3
1.6
1
1
8
1
3
2
6
0.5
6
3.6
5
3.1
3.9
1
0.7
1
-
0.7
-
-
-
0.5
4.3
0.5
1.6
1.1
3.3
6
-
3
1
3
1.8
0.6
1.8
2
1
1.3 0.6
HAM-D skoru <8 olan hastalar ın oranı, 2., 3., 4. ve
5. vizitlerde sırası yla % 2.2, % 13.0, % 50.6 ve %
80.3 olarak saptanm ıştır.
Bulantı , anoreksi, başağrısı , terleme ve ağız kuruluğu, en sı k gözlenen advers olaylard ır (Tablo 8).
dir. Araştı rma boyunca, venlafaxin XR tedavisinin
yanı sıra en sı k birlikte kullanı lan ilaç grubunun
anksiyolitikler oldu ğu saptanmıştı r (Tablo 2).
Hafif advers olaylar ın, orta dereceli ve ciddi advers
olaylara kıyasla anlaml ı ölçüde daha fazla oldu ğu
saptanmıştır (Tablo 9).
Hastalar aras ı nda sistolik ve diyastolik kan bas ıncı
değerleri ve kalp at ım hızları açısı ndan anlamlı bir
farklılı k saptanmam ıştır (p>0.05).
Advers olayları n % 49.9'u 2. vizitte de devam etmiştir (Tablo 10).
Hastaların başlangıçtaki HAM-D skorlar ında medyan değer 26, s ınır değerler 18-44 olmu ştur. HAM-D
skorunda zaman içinde görülen e ğilim ve HAM-D
skorunda 50 azalma görülen hastalar ın sayısı
sırası yla Tablo 3 ve Tablo 4'de sunulmu ştur.
Elli altıncı günde (medyan, 4; s ınır değerler, 0-30),
200
Hastaların % 75.7'si ilacın güvenilirliğini "çok iyi"
olarak değerlendirmiş tir (Tablo 11).
Tedaviyi 152 hasta tamamlamıştı r (Tablo 12). Araştırmayı bırakma nedenleri şunlardan oluşmaktadır.
Bir hastada hipotansiyon, bir hastada hipertansiyon
ve takip sırasında kayıp, yetersiz yan ıt, hastan ın talebi ve protokolün ihlali.
Ceylan, Abay, Akkök, Birsöz, Çelikkol, Dilbaz, Erkmen, Evlice,
Kırlı , İçelli, Özmen, Tükel, Ünal
Venlafaksin XR'm Hafif-Orta Dereceli Depresyondaki Etkinlik
ve Güvenilirliğine ilişkin Aç ık Bir Ara ştırma
Tablo 10. Advers olaylar ın sonuçları.
3. vizit
2. vizit
5. vizit
4. vizit
Sayı
%
Sayı
%
Sayı
%
Sayı
Ortadan kalkan advers olaylar
Devam eden advers olaylar
Takip edilen hastalar
Tanımlanmamış
24
38
2
13
31.2
49.4
2.6
16.9
6
15.8
60.5
5.3
18.4
1
7.1
23
2
7
16
1
94.1
5.9
11
78.6
2
14.3
Toplam
77
100.0
38
100.0
17
14
100.0
Advers olaylar ın sonuçları
Tablo 11. Hastaların ilacın güvenilirlik de ğerlendirmesine
göre dağılımı .
Çok iyi
İyi
Orta
Yetersiz
Tanımlanmamış
115
27
2
4
7
75.7
17.8
1.3
0.7
4.6
Toplam
152
100.0
Toplam
Sayı
152
31
83.1
16.9
183
100.0
Günde bir kez uygulanan venlafaksin XR' ın antidepresan etkisi, daha önce iki plasebo kontrollü çalışmada ortaya konmu ştur ( 16,17). Bu çalışmalardan
birinde, venlafaksinin etkinlik ve tolerabilitesi ayr ıca hızlı salınımlı venlafaksin formülasyonuyla da
karşılaştınlmıştı r ve sonuçlar, venlafaksin XR' ın
hızlı salınımlı venlafaksin formülasyonuna k ıyasla
daha iyi bir tolerabiliteye sahip olabilece ğini düşündürmektedir ( 17). Bir başka araştırmada, venlafaksin
bir SSRI olan fluoksetin ile kar şılaştınlmış ve iki
ajanın tolerabilitelerinin e şdeğer olduğu saptanmıştır; buna karşılı k venlafaksin etkinlik aç ısından fluoksetine kıyasla bazı avantajlara sahiptir. Genel tolerabilite için bir gösterge olarak göz önüne al ınabilen advers olaylar nedeniyle ara ştırmadan aynlma
benzer biçimde her iki grupta da dü şük sıkl ıkta ortaya çıkmıştır; venlafaksin XR ve fluoksetin için s ırasıyla % 6 ve 9'dir (7) .
pe
cy
a
Sayı
Ayaktan tedavi edilen hastalarla yap ılan bu büyük
ölçekli klinik çal ışmada, venlafaksin XR' ın son derece etkili bir antidepresan ilaç oldu ğu gözlenmiştir.
Zaman içinde ortalama HAM-D skorlannda belirgin
bir düşüş sağlanmıştır (başlangıç skoru 26 olmas ına
karşın, 56 günlük tedaviden sonraki skor 4). Ortalama azalman ın, zaman içindeki tüm ara noktalarda
istatistiksel olarak anlaml ı olduğu saptanmıştır.
Bu açık ve karşılaştırmasız çalışmada, araştırmacılar
hastalardan gelen tüm şikayetleri ve olayın şiddetini
kendi klinik kriterlerine dayanarak bildirmi ştir. Otuz
bir hasta araştırmadan erken dönemde ayr ılmıştır.
Herhangi bir fatal ya da ciddi advers olay bildirilmemiştir.
Ayaktan tedavi edilen depresif hastalarla yap ılan
çeşitli plasebo kontrollü çal ışmalarda, venlafaksinin
olağan etkili dozunun 75 mg/gün oldu ğu kanıtlanmıştır (12,14,15) . Tüm araştırmalar, venlafaksinin en
azından bir etkinlik ölçütü aç ısından plaseboya kıyasla üstün olduğunu göstermektedir. Bunun yan ı
sıra, fluoksetin, paroksetin, sertralin ve trisiklik antidepresanlarla yap ılan karşılaştırmalı araştı rmalarda,
venlafaksinin bu ajanlara e şdeğer ya da onlardan
daha yüksek bir etkiye sahip oldu ğu gösterilmi ştir (811) .
Tablo 12. Araştırma boyunca kaydedilen ayrı lma oranları.
Araştırmayı tamamlayan hastalar
Güvenilirlik
TARTIŞMA
100.0
%
Venlafaksin XR' ın, depresyon tedavisi için tercih
edilen ilk seçenek olarak yayg ın biçimde kullanılan
diğer SSRI'lara kı yasla daha büyük bir etkinli ğe sahip olmasının nedenine ili şkin bazı açıklamalar
bulunmaktadır ( 18). İlk açı klama, venlafaksinin hem
5-HT, hem de NA geri al ımını inhibe etmesidir.
Stahl, ilgili olan iki ya da daha fazla etki mekanizmasına sahip antidepresanlar ın, tek etki mekanizması yoluyla iş lev yapan antidepresanlara k ıyasla daha
yüksek bir etkinlik gösterebilece ği varsayımını ileri
201
Venlafaksin XR' In Hafif-Orta Dereceli Depresyondaki Etkinlik
ve Güvenilirliğine ilişkin Açık Bir Araştırma
sürmüştür ( 19). çift etkili bir antidepresan olan klomipraminin SSRI'lara kı yasla daha yüksek remisyon oranları sağladığını göstererek bu hipotezi destekleyen yayınlanmış klinik çalış ma bildirileri mevcuttur (20,21). Venlafaksinin di ğer SSRI'lara k ıyasla
daha hızlı baş layan bir antidepresan etkiye sahip olması , venlafaksin tedavisini takiben elde edilen daha yüksek remisyon oranlar ı için bir başka açıklama
olabilir ( 7).
Yukarı da belirtilen avantajlarm tümü göz önünde
bulunduruldu ğ unda, depresyon tedavisinde venlafaksin trisiklik antidepresanlar ve SSRI'lara yararl ı
bir alternatif olabilir.
DEĞERLENDİRME
daily extended release (XR) venlafaxine compared with the immediate release formulation in healthy adult volunteers. Curr Ther
Res 8:492-503, 1997.
7. Rudolph LR, Feiger AD: A double-blind, randomized, placebocontrolled trial of once-daily venlafaxine extended release (XR)
and fluoxetine for the treatment of depression. J Aff Disorders
5:171-181, 1999.
8. Mehtonen OP, Sogaard J, Roponen P, et al: Randomized, double-blind comparison of venlafaxine and sertraline in outpatients
with major depressive disorder. J Clin Psychiatry 61(2):95-100,
2000.
9. Clerc GE, Ruimy P: A double-blind comparison of venlafaxine
and fluoxetin in patients hospitalized for major depression and
melancholia. Int Clin Psychopharmacol 9:139-143, 1994.
10. Poirier MF, Boyer P: Venlafaxine and paroxetine in
treatmenT,resistant depression: double-blind, randomized comparison. Br J Psychiatry 175:12-16, 1999.
11.Smeraldi E, Rizzo F: Double-blind, randomized study of venlafaxine, clomipramine and trazodone in geriatric patients with
major depression. Prim Care Psychiatry 4:189-195, 1998.
12. Burnett FE, Dinan TG: Venlafaxine. Pharmacology and
Therapeutic potential in the treatment of depression. Human
Psychopharmacology 13:153-162, 1998.
13. Hamilton M: Development of a rating scale for primary
depressive illness. Br J Soc Clin Psychol 6:278-296, 1967.
14.Mendels J, Johnston R, Mattes J, et al: Efficacy and safety of
b.i.d. doses of venlafaxine in a dose response study.
Psychopharmacology Bulletin 29:169-174, 1993.
15.Shrivastava R, Cohn C, Crowder J, et al: Long term safety and
clinical acceptibility of venlafaxine and imipramine in outpatients
with major depression. J Clin Psychopharmacol 14:322-329,
1994.
16.Thase ME: Efficacy and tolerability of once daily venlafaxine
extended release (XR) in outpatients with major depression. J Clin
Psychiatry 58:393-398, 1997.
17. Cunningham LA: Once daily venlafaxine extended, release
(XR) and venlafaxine immediate release (IR) in outpatients with
major depression. Ann Clin Psychiatry 9:157-164, 1997.
18.Olfson M, Marcus SC, Pincus HA, et al: Antidepressant prescribing practises of outpatient psychiatrsts. Arch Gen Psychiatry
55:310-316, 1998.
19.Stahl SM: Are two antidepressant mechanisms better that one?
J Clin Psychiatry 58:339-340.
20.Danish University Antidepressant Group: Citalopram: clinical
effect profile in comparison with clomipramine. A controlled multicenter study. Psychopharmacology 90:131-138, 1986.
21.Danish University Antidepressant Group0 Paroxetine: a selective serotonin reuptake inhibitor showing better tolerance but
weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled
multicenter study. J Affect Disord 18:289-299, 1990.
pe
cy
a
8 hafta süreli bu aç ık ve kontrolsüz çalış mada, venlafaksinin etkili ve iyi tolere edilen bir antidepresan
olduğu gösterilmiştir.
Ceylan, Abay, Akkök, Birsöz, Çelikkol, Dilbaz, Erkmen, Evlice,
Kırlı , İçelli, Özmen, Tükel, Ünal.
KAYNAKLAR
1. Lepine JP, Gastpar M, Mendlewicz J, et al: Depression in the
community: the first pan-European study DEPRES (Depression
Research in European Society). Int Clin Psychopharmacol 12:1930, 1997.
2. Montgomery SA: New developments in the treatment of depression. J Clin Psychiatry 60(Suppl 14):10-15, 1999.
3. Ruelas EG, Martinez AD, Ruiz RN, et al: An open assesment of
the acceptability, efficacy and tolerance of venlafaxine in usual
care settings. Curr Ther Res 58(9):609-630, 1997.
4. Otton SV, Ball SE, Cheung SW, et al: Venlafaxine oxidation in
vitro is catalysed by CYP2D6. Br J Clin Pharmacol 41:149-156,
1996.
5. Ball SE, Ahern D, Kao J, et al: Venlafaxine effects on CYP2D6
dependent imipramine and desipramine 2-hydroxylation; comparative studies with fluoxetine and effects on CYPIA2, CYP3A4
and CYP2C9 (abstract). Clin Pharmacol Ther 59:170, 1996.
6. Troy SM, Dilea C, Martin PT, et al: Bioavailability of once-
202