Diyabet ve Mekani Yönelik Ya e Tedavisi: izmaya aklaşımlar

Diyabet ve Mekani Yönelik Ya e Tedavisi: izmaya aklaşımlar

Diyabet ve
e Tedavisi:
Mekaniizmaya
Yönelik Ya
aklaşımlar
Dr. Kema
al Kendir
Novartiss CV&M
Medika
al Müdür
Diabetes Mellitus
s (T2DM) Tanımı
Güncel
Tanımı1
T2DM, insülin etkisine karşı direnç ve yetersiz insülin salgılanmasından
kaynaklanan, hiperglisemi ile karakterize bir metabolik hastalıktır.
T2DM iki primer pa
atojenik süreci içerir:
Pankreas adacık fonksiyonunda ilerleyici
azalma2,3
- Azalmış insülin sekresyonu
- Yetersiz derecede baskılanan glukagon
n
2-İnsüline karşı azalmış dok
yanıtları (insülin direnci)2,4
İnsülin Direnci Durum
munda Adacık Hücresi
Fonksiyonun
nun Bozulması
İnsülin direnci
Tanı
l
NGT
Diyabet öncesi
(IFG / IGT)
Diyabet
Adacık hücresi fonksiyo
Pankreas adacık disffonksiyonu T2DM de
hiperglisemiye yol açmaktadır
Daha az
β Hücresi
ersiz insulin
lukoz Alımı
Pankreas
Langerhans
Adası
G
Glukoz
α Hücresi
Hipertrofisi
Artan Gl
β-hücresi fonksiyonu (%)*
Hücresi fonksiyonu T2D
DM de girişimden bağıms
olarak azalmaya devam etmektedir
İlerleyici β-hücre fonksiyonu kaybı
k
tanıdan önce meydana gelmek
ktedir
Sülfonilüre (n=511
10
0
Diyet (n=110)
Metformin (n=159
8
0
6
0
4
0
2
0
0
–
–
–
–
–
0
1
2
3
4
5
6
tetikleyicisi pankre
eas adacık hücresi
disfonksiyonuna yönelik değildir
line karşı azalmış doku yanıtı
Pa
ankreas adacık fonksiyonunda ilerleyici azalma
İnsülin Direnci
(Bozuk insülin etkisi)
Yetersiz in
nsülin
sekresyonu (β
β-hücresi
disfonksiy
yonu)
TZD
Sülfoniilüre
Yetersiz glukagon
baskılanması
(α-hücresi
disfonksiyonu)
β-hücresi
fonksiyonund
ilerleyici azalm
T2DM si olan çoğu has
sta HbA1c hedeflerine
ulaşamam
maktadır
NHANES III (1988–1994)) ve NHANES 1999–2000’da
HbA1c’si <%7.0 Olan
O
Erişkin Yüzdeleri
60
%44.3
ABD’deki erişkinler (%)
50
40
30
20
10
0
%37.0
NHANES III (n=1218)
NHANES 1999–2000 (n=404)
İnkretinlerr ve DPP-4
inhibis
syonu
İnkrettinler
Benzer düzeydeki hiperglisemik
oral ve i.v. uyarı karşısında
vücudun insülin cevabı farklıdır.
1930‘larda La Barre barsak
kaynaklı bir hormonal aktivitenin
pankreas üzerinde etkili olduğuna
dair bir yayın yaparak “İnkretin”
kavramını ortaya koymuştur.
enzer düzeydeki hipergllisemik oral ve i.v. uyarı
karşısında vücudun insülin cevabı farklıdır
11
*
Plazma insülini(nmol/L)
5.5
0
01 02
2.0
Oral Glukoz
IV Glukoz
1.5
*
*
*
İnkretin Et
*
1.0
*
*
0.5
0.0
60
120
Zaman (dak)
180
01 02
60
120
Zaman (dak)
GLP 1 ve GIP besin alımına yanıtla barsakta
sentezlenmekte ve sekrete edilmektedir
Proglukagon
ProGIP
GLP-1
GIP
Barsak yüzeyindeki
Barsak yüzeyindek
K-hücresi
rolünü anlamak
GLP-1 Yemeklerin
sindirimi ile birlikte
salgılanır
Beyin:
Tokluk hissini arttırır
İştahı azaltır
Alpha Hücreleri:
↓ Yemek sonrası glukagon
salgısı
Beta Hücreleri:
ukoz bağımlı insülin
sekresyonu artar
KC:
↓ Hepatik Glukoz Yapımı
Mide:
Boşalmasını yavaşlatır
nsülin ve glukagon yanıttlarını glukoza duyarlı bi
şekilde ona
armaktadır
–30 0
Glukoz (mg/dL)
C-pe
eptid (nmol/L)
Glukagon (pmol/L)
30
3.0
GLP
P-1 infüzyonu
GLP-1 infüzyonu
GLP-1 infüzyonu
2.5
25
*
2.0
1.5
*
*
*
*
20
*
*
15
*
*
*
*
1.0
10
*
*
*
*
*
*
30 60 90 120 150 180 210 240
Zaman (dak)
0.5
5
0.0
–30 0
0
–30 0
30 60 90
9 120150 180 210 240
Z
Zaman
(dak)
*
*
30 60 90 120 150 180 210
Zaman (dak)
DPP-4 (Dipeptidy
yl Peptidase – 4)
DPP-4
N
His
Ala
Glu
Gly
Thr Phe Thr Ser Asp
Val
Ser
Lys
Ala
Ala
Gln Gly
Glu Leu
Tyr Ser
Glu
Phe
Ile
Ala
Trp Leu
GLP-1
Val Lys
Gly
DPP-4
Arg
Vildagliptin : Potent bir DPP-4 inhibitörüdür
H
HO
N
O
N
N
Bir substrat gibi görev gören yüksek dere
seçici DPP-4 inhibitörüdür.
İnsana ait enzim için yüksek affiniteye sah
Geri dönüşümlü inhibisyon sağlar
İnsana ait DPP-4’ün aktif bölgesine (sarı)
bağlanmış vildagliptinin X-ışını
Vildagliptin : Aktif GLP
P-1 miktarını arttırır
Artmış Akt
GLP-1
mek
nrası
İleumdan
GLP-1
salgılanır
Aktif GLP-1
G
D
DPP-4
DPP-4
Vildagliptin plazma DPP-4‘ünü inhibe eder
ldagliptin T2DM’de aktiff inkretin miktarını arttı
GLP (pmol/L)
GIP (pmol/L)
35
30
25
20
//
//
//
//
15
//
0
2
4
10
//
5
6
0
–2
8
Time (h)
10
12
14
16
0
2
4
6
Time (h)
8
10
1
kresyonunu azaltarak adacık
d
hücresi fonksiyonu
güçlendirrmektedir
Tek Bir Oral Vildagliptin Dozundan
n (100 mg) 30 Dakika Sonraki OGTT
75 g glukoz
İnsülin
(pmol/L)
120
100
Doz
80
60
40
20
0
−90
−60
−30
0
30
60
90
1
120
150
180
210
240
270
300
glukoz
(mmol/L)
22.5
Vildagliptin 100 mg
plasebo (n=16
17.5
12.5
7.5
Glukagon
(ng/L)
−90
140
120
100
80
60
−60
−30
0
30
60
90
120 150
180 210
240
270
300
Glukagon (ng/L)
Vildagliptin’in gluka
agon üzerine etkileri
170
Yemek
7.5 mM 5.0 mM 2.5 mM
Dose
150
130
110
90
−30
0
30
60
90
12
20
165
210
255
285
Artan glukoz seviyelerind
de glukagonu baskılar;
düşük glukoz seviyelerinde
e glukagonu stimule eder
Yemeğe karşı cevap (−80%)
Hipoglisemiye karşı cevap (+38%)
60
*
50
800
600
*
400
200
∆ Glukagon (ng/L)
Glukagon ∆AUC0-120 (ng/L*min)
1000
40
30
20
10
ildagliptin : β Hücresi kü
ütlesini iyileştirmektedir
(Yenidoğan sıçanda pan
nkreas büyüme modeli)
İn
nsülin
Vildaglipti
60 mg/kg
21 gün
Etkisiz
madde
A
Apoptoz
Taşıyıcı
Vildagliptin
2.5
2.0
1.5
P <0.05
1.0
0.5
0.0
Taşıyıc
cı
Vildagliptin
β-hücresi kütle
β-hücresi kütlesi (mg)
P <0.001
ApopTag-pozitif hücreler (% )
Replikasyon
0.14
0.12
0.10
0.08
0.06
0.04
0.02
0.00
P<
Taşıyıcı Vildaglip
Vildagliptin in β hüc
crelerinin glukoz
duyarlılığın
na etkisi
Glukoz Duyarlılığı
Basal Sekretuar Ton
7 mM’de glukoz sekresyonu
(pmol/min/m 2)
75
70
65
60
55
50
45
−4 0 4 8 12
20 28 36
Zaman (Hafta)
44
52
260
240
220
200
180
−4 0 4 8 12
20
28
36
Zaman (Hafta)
44
β-hücre fonksiyonunun 2 yıl boyunca sürekliliği
Ortalama ISR/G (pmol/min/m2/mM)
Tedavi Dönemi 0–52. Hafta
Arınm
ma
Tedavi Dönemi 56-108. Hafta Arınma
48
64
50
45
40
35
30
−8
0
8
16
24
32
40
56
Süre
e (Hafta)
72
80
88
96
104
112
Vildagliptin:: Fa
Vildagliptin
armakokinetik
Oral uygulamadan sonra hızlı emilim (ttmax 0,5–1,5 saat)1
Doza bağımlı, yüksek derecede seçici ve
v geri dönüşümlü DPP-4 inhibisyonu1
Biyoyararlanım >%80, gıda etkisi yoktu
ur2,3
Çok düşük protein bağlanması (%9)
Metabolizma2
Hidroliz
Majör metabolit farmakolojik olarak inaktiftir
P450’yi (CYP) inhibe etmemektedir / indüklememektedir veya kullanmamak
Atılım
a inaktif metabolit olarak), %15’i dışkı ile
%85 idrarla atılmaktadır (çoğunlukla
atılmaktadır3
4-7
Vİldag
gliptin
Klinik Ça
alışmalar
Yaşam tarzı değişimleri
merikan Klinik Endokrin
nologlar Derneği
Derneği:: T2DM s
olan hastalar için
i
algoritma
Hiç ilaç almamış hastalar
HbA1c %6.5–%7.5
HbA1c %7.6–%9
HbA1c %9–%10
HbA1c >%10
Halen farmakolojik olarak
tedavi edilen hastalar
Monoterapi başlatılmalıdır
Metformin, TZD, DPP-4 inhibitörleri, AGI
Kombinasyon terapisi başlatılmalıdır
GLP-1 veya DPP-4
TZD
MET +
Glinid veya SU
TZD +
GLP-1 veya DPP-4
MET +
Covesevelam , AGI
ombinasyon terapisi yoğunlaştırılmalıdır
Ko
Açlıkk ve post-prandiyal glukoz düzeylerine yönelik
n terapisi başlatılmalıdır/yoğunlaştırılmalıdır
İnsülin
Yukarıdaki gibi
Hedeflere ulaşşılmayan hastalarda oral terapiler ile eksenatid kombi
edilebilir
HbA1c’‘deki % 1 azalmaya karşılık % RR
azalması
HbA1c dekİ 1% Azalm
ma Dİyabete Bağlı
Komplİkasyonlarda anlamlı azalma sağlar
Amputasyon
veya
PVH bağlı ölüm
Mikrovasküler
Hastalık
Katara
akt
Kalp
Yetmezliği
MI
İnme
0
-10
-16%
-20
-19%
%
-30
-37%
-40
-43%
-50
-14%
-12%
Vildagliptin ile gerçekleştirilen kapsamlı klinik
çalışma programı
p
TZD ile ilk
kombinasyon
SU ilavesi
TZD ilavesi
İnsülin ilave
SU’ya karşı Metformin ilavesi
Metformin ile ilk kombinasyon
TZD’ye karşı Metformin ilavesi
Plaseboya karşı metformin ilavesi
OA
AD kombinasyonu
Diyabet
öncesi
Diyet ve
egzersiz
OAD monotterapisi
IFG’de
İnsülin
kombinasyonu
İnsülin
monoterapisi
Plaseboya karşı Monoterapi
Metformine karşı başa baş m onotera
api
Akarboza karşı başa baş m onoterapi
Metformin e karşı
Vildagliptin’in etkinliği ve
tolerabilitesi
Roziglitazon a karşı
Vildagliptin’in etkinliği ve
tolerabilitesi
Roziglitazona karşı Vildagliptin: 24. haftaa
Toplam
BL HbA1c ortalam ası ~%8.7
Vildagliptine karşı Metformin : 104. hafta
(52 haftalık ana çalışmanın 52 haftalık uzatması da
HbA1c >%9
BL ortalam ası ~%10
9.0
8.5
Ortalama HbA1c (%)
8.0
BMI >35 kg/m 2
Gü d iki kez
Günde
k Metformin
M tf
i 1000 mg
Toplam
Günde iki kez Vildagliptin 50 mg
7.5
7.0
6.5
−2 0 4 8 12 16
24
32
40
52
64
76
88
Zam an (Hafta)
Gastrointestinal AE
İnsidansı (%)
**
**Metformine ka
Galvus®: Endikasyon ve kullanım şekli
Vildagliptin, Tip 2 diyabet tedaviisinde endikedir:
İkili oral tedavi olarak;
Tolere edilebilen maksimum dozda
a metformin monoterapisine rağmen
gliseminin yeterli düzeyde kontrol altına alınamadığı hastalarda
metformin ile,
Tolere edilebilen maksimum dozda
a sülfonilüre ile gliseminin yeterli
düzeyde kontrol altına alınamadığ
ğı ve kontrendikasyon ya da intolerans
nedeniyle metformin kullanımının uygun olmadığı hastalarda sülfonilüre
ile kullanılır.
Kullanım şekli
ş
ve dozu:
Metformin ile birlikte ikili kombinassyon halinde 2 x 1 50 mg vildagliptin
Sülfonilüre ile birlikte ikili kombinassyon halinde 1 x 1 50 mg vildagliptin
Sülfonilüreye ilave olarak Vildagliptin
Vildagliptin::
24 hafta boyunca
a HbA1c’de azalma
Bir SU’ya İlave Tedavi (günde bir kez 4 mg glimepirid)
PBO’ya karşı −
PBO’ya karşı −
Süre: 24
2 hafta
Prandiyal GLP
G -1 de
GLPVildagliptin ve Metform
min arasındaki sinerji
Metformin ile tedavi edilen hastalara kar
ilaç almamış hastalarda vildagliptinin pra
aktif GLP-1 düzeyleri üzerine etkisi
etformin, varsayımsal olarak DPP-4
hibisyonu ile değil, GLP-1 sentezini
tırarak, GLP-1 düzeylerini
kseltmektedir5-7
dagliptin ve metforminin GLP-1
zeylerinin en üst düzeye
kartılmasında sinerji sergilediği
inmektedir8,9
*
Aktif GLP-1 AUC0-2saat (pmol/L)
dagliptin DPP-4 enziminin
hibisyonu ile aktif GLP-1 düzeylerini
4 kat artırmaktadır1-4
Hiç ilaç almamıs hastalarda
vildagliptin
Metformin alan hast
vildagliptin
Metformine İlave Olarak
O
Vildagliptin:
24. Haftada HbA1c’nin Etkili
E
Şekilde Azaltılmas
PBO’ya karşı
k
Ortalama Fark
HbA1c değişimi (%)
BL ~%8.4
ünde bir kez Vilda 50 mg + met (n=143)
ünde iki kez Vilda 50 mg + met (n=143)
madığında β-hücresi Fonksiyonunu Artırır ve PPG
İyileş
ştirir
β-hücre fonksiyonu
*
2 saatlik PPG
*
0.0
6.0
6,9
2 saatlik PPG’deki ayarlanmış
ayarlanmış ortalama değişim
8.0
7,3
4.0
2.0
1,6
0.0
Günde bir kez Vilda 50 m g + m et (n=53)
ortalama değişim (mmol/L)
10.0
-0,1
-1.0
-2.0
-1,9
-2,3
*
-3.0
*
Süre
Metformine ilave olarak pioglitazona
karşı Vildagliptin
n: HbA1c azalması
Metformine İlave Ted
davi (günlük ortalama 2,0 g)
Toplam Ortalama BL ~%8,4
264
246
63
(%)
n
HbA1c >%9 Ortalama BL ~%9,7
Fark anlam lı değil*
Süre : 24 hafta
58
Gözlenen Ayarlanmış Ortalama
Değişim
Metformine ilave olarrak pioglitazona karşı
Vildagliptin:: Ağırlık artışı gözlenmemiştir
Vildagliptin
Tüm Hastalar Ortalama BL ~91,8 kg
n
264
246
BMI >35 kg/m2 Ortalama BL ~110,4 kg
73
70
*
*
Vildagliptin:: Metformine eklendiğinde 52. haftada
Vildagliptin
Glimepirid kadar
a
etkilidir
Metformine İlave Ted
davi (günlük ortalama ~1,9 g)
−%0,4
−%0,5
Süre: 52
5 hafta
NI:
CI (0
Vildagliptin ile ağırlık artışı gözlenmemiştir
Metformine İlave Tedav
vi (günlük ortalama ~1,9 g)
-
Glimepiride karşı Vildagliptin
Vildagliptin:: Metformin
M
tedavisine ilave olar
uygulanan terapide 10 kat daha az hipoglisemi
Hipog
glisemik Olay
Sayısı
Günde iki kez Vildagliptin 50 mg + metformin
Süre: 52
5 hafta
Ağır Olaylar
(Derece 2 ve Şüpheli Der
Günde bir kez 6 mg‘a kadar Glimepirid + metfor
Vildagliptin e ilişkin komb
binasyon çalışmalarında
≥%5’ten büyük adv
vers olay insidansı
Tercih edilen terim
Günde bir
kez Vilda
50 mg
n=693
%
Günde iki kez
G
Vilda
50 mg
n=2343
%
Toplam
plasebo
n=718
%
Toplam
karşılaştırılan
n=2387
%
Herhangi Bir Olay
59,3
62,6
65,2
67,5
Nazofarenjit
6,3
5,.4
5,7
5,6
Baş dönmesi
4,8
5.3
6,0
8,7
Baş ağrısı
4,9
5,3
2,9
4,8
İnfluenza
2,6
3,7
5,6
3,5
Asteni
Tremor
3,2
3,3
3,6
3,6
3,9
6,5
6,1
12,4
Üst Solunum Yolu Enfeksiyonu
4,6
3,2
5,7
3,2
Hiperhidroz
2,5
3,1
5,7
10,3
Hipoglisemi
0,6
2,5
7,0
9,4
Öz
zet
ETKİNLİK
Metformine ilave tedavi olarak kullanıldığında
k
HbA1c’de ek olarak %1,1
sağlar.3
Galvus+metformin kombinasyon
nu HbA1c’nin düşürülmesinde metformin
kombinasyonu kadar etkilidirr.1
Galvus+metformin kombinasyon
nu HbA1c’nin düşürülmesinde metformin
kombinasyonu kadar etkilidirr.2
GÜVENLİLİK
İyi tolere edilmiştir.3
Plasebo ile benzer bir hipoglisem
mi insidansı vardır.3
Bir SU ile karşılaştırıldığında ağır hipoglisemik olay olmaksızın hipoglise
olaylarda anlamlı azalma sağlamıştır.2
Ağırlık artışı üzerine nötr etkilidirr.1
Metformin+Galvus ile
e T2DM deki bozulmuş
metabolik süreçle
erin hedeflenmesi
line karşı azalmış doku yanıtı
Pa
ankreas adacık fonksiyonunda ilerleyici azalma
İnsülin Direnci
(Bozuk insülin etkisi)
Yetersiz in
nsülin
sekresyonu (β
β-hücresi
disfonksiy
yonu)
Yetersiz glukagon
baskılanması
(α-hücresi
disfonksiyonu)
)
Metformin + Vildagliptin
β-hücresi
fonksiyonund
ilerleyici azalm
Teşekkürler...
Sitagliptin
Vildagliptin + metformin
30
Sitagliptin + metformin
25
20
15
10
5
0
-20 0 15 30 60 90 120 180
Breakfast
240 300 0 15 30 60 90 120
1
Lunch
180
240 300
0 15 3060 90 120 180
Dinner
240 300
agliptin vs. Sitagliptin
Vildagliptin + metformin
90
Sitagliptin + metformin
80
70
60
50
40
30
20
-20 0 15 30 60 90 120 180
Breakfast
240 300 0 15 30 60 90 120
1
Lunch
180
240 300
0 15 3060 90 120 180
Dinner
240 300
Sitagliptin
Vildagliptin 50 mg twic
Sitagliptin 100 mg onc
120
Drrug exposure1
Drug Levels
100
80
60
40
20
0
-2 -1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16
Time (hours)
Competitive inhibitors
Nonovalent
F
F
Substrates acting as inhibitor
NH2 O
N
N
F
N
N
CF3
Covalent
(cyanopyrrolidine)
N
O
NC
N
H
HO
Sitagliptin1
Vildagliptin2
O
H3C
Nonovalent
O
N
CN
H
N
H NH2
N
N
NH 3+ PhCO 2-
Alogliptin3
Covalent
(cyanopyrrolidine)
NC
O
HO
Saxagliptin4
amıştır
• 13 haftalık bir pre
eklinik çalışmada
vildagliptin plazma düzeyleri
d
DPP-8 ve -9
nhibisyonu için yeterrince yüksek olmuştu
Burkey ve
v ark 2008
Vildagliptin dozu:
Lankas ve ark. 2005
elektif İkili DPP-8/-9 İnhibitörü
Fa
areler: 1500 mg/kg/gün’e kadar
Burkeykadar
ve ark.
Sıçanlar: 900 mg/kg/gün’e
2008
Vildagliptin
Daha
önce
DPP-8
ve
-9
inhibisyonu
sıçan
ve farelerde 2 haftalık toksisite* bulguları
Sıçan ve farelerde 13 haftalık toksisite*** bul
arda: farelerde
Alopesi
ve
toksisite
ile
ilişkili
olmuştur
Trombositopeni
rde:
Lank
Retikülositopeni
Büyümüş dalak
Mortalite
ve arrk 2005
Lankas ve ark. tarafından vildagliptin
tanımlanan toksisite OLMAMIŞTIR
Mortalite**
k yüksek vildagliptin dozlarında dahi (DPP-8
8/-9 inhibisyonu için gerekenden fazla
santrasyonlar) selektif DPP-8/-9 inhibisyonunu gösteren toksisiteler GÖZLENMEMİŞT
dagliptin kemirgenlerde daha önce bild
dirilen toksisitelerle ilişkili olmamıştır
• 13 haftalık bir pre
eklinik çalışmada
vildagliptin plazma düzeyleri
d
DPP-8 ve -9
nhibisyonu için yeterrince yüksek olmuştu
Burkey ve
v ark 2008
Vildagliptin dozu:
Lankas ve ark. 2005
elektif İkili DPP-8/-9 İnhibitörü
Fa
areler: 1500 mg/kg/gün’e kadar
Burkeykadar
ve ark.
Sıçanlar: 900 mg/kg/gün’e
2008
Vildagliptin
Daha
önce
DPP-8
ve
-9
inhibisyonu
sıçan
ve farelerde 2 haftalık toksisite* bulguları
Sıçan ve farelerde 13 haftalık toksisite*** bul
arda: farelerde
Alopesi
ve
toksisite
ile
ilişkili
olmuştur
Trombositopeni
rde:
Lank
Retikülositopeni
Büyümüş dalak
Mortalite
ve arrk 2005
Lankas ve ark. tarafından vildagliptin
tanımlanan toksisite OLMAMIŞTIR
Mortalite**
Çok yüksek vildagliptin dozlarında dahi (DPP-8
8/-9 inhibisyonu için gerekenden fazla
ntrasyonlar) selektif DPP-8/-9 inhibisyonunu gösteren toksisiteler GÖZLENMEMİŞTİR
≥140 mmHg ve DBP ≥90 mmH
Hg) Kan Basıncı Üzerine Etki
Süre: 24 hafta
Met’e ilave Vilda
Metformine İlave Tedavi (Günlük Ortalama 2.1 g)
DBP
n=
57
SBP
59
57
59
*
*
Günde iki kez Vilda 50 mg + met
PBO + met
pidleri Üzerine Nötr Etki
Süre: 24 hafta
Met’e ilave Vilda
Metformine İlave Teda
avi (Günlük Ortalama 2.1 g)
TG
TC
LDL-C
HDL-C
Günde bir kez Vilda 50 mg + met (n=142)
Günde iki kez Vilda 50 mg + met (n=141)
PBO (n=128)
*
BL=başlangıç; HDL-C=yüksek dansiteli lipoprotein kolesterol; LDL-C
C=düşük dansiteli lipoprotein kolesterol;
• Vildagliptin tüm dünyada 57 ülkede
e onaylanmıştır ve 24 ülkede piyasaya
sunulmuştur
agliptin-metformin tüm dünyada 35 ülkede
ü
onaylanmıştır ve 14 ülkede piy
sunulmuştur
Onaylandı
Onaylandı ve piya
sunuldu
Norv eç
İsv eç
İzlanda*
Finlandiy a
Estony a
Letony a
Litv any a
Almany a
Polony a
AB* Danim
marka
Hollanda
Guatemala
Honduras
Meksika*
El Salv ador
Nikaragua
Kosta Rika
İngiltere
İrlanda
Lüksemburg
İsv içre
İspany a
Portekiz
Fransa
Belçika
Malta
Av usturya
Slov aky a
Liechtenstein*
Y unanistan
Hungary
İsrail
Kıbrıs
Dominik Cumhuriy eti Slov eny a
Panama
İta
aly aBulgaristan
Venezuella
Kolombiy a
Romany a
Güney Kore
Hindistan*
BAE Pakistan
Çekk Cumhuriy eti
Ekv ator
Malezy a
Peru
Singapur
Brezily a
Güney Af rika
Şili*
Rusy a
Bangladeş
Tay v an
Filipinler
Hong Kong
Endonezy a
rlenmiş KV olaylar açısından risk artışı yoktur
Belirlenmiş KV olay
ylar için tedaviye
göre insidanslar vee olasılık oranları
Risk Oranı
Vildagliptin
Referans
M-H RR
n / N (%)
n / N (%)
(%95 GA)
50 mg qd# 10 / 1393 (0.72)
14 / 1555 (0.90)
0.88 (0.37–2.11)
50 mg bid# 81 / 6116 (1.32)
80 / 4872 (1.64)
0.84 (0.62–1.14)
0.1
1
1
Vildagliptin daha iyi Vildagliptin dah
ıda ve İlaç Dairesi tarafından oluşturulan yöntem settine göre tüm karşılaştırma ilaçlarına karşı vildagliptin
bid verilerinin meta-analizi‡ [50 mg bid olasılık oranı = 0.84 (%95 GA 0.62–1.14)].
vers olaylar; bid=günde iki kez; GA=güven aralığı; KV=kardiyovasküller; M-H RR=Mantel-Haenszel risk oranı; qd=günde bir kez; vilda=vild
şılaştırma ilaçlarıyla tedavi edilen hastalarda benzerd
aylar=
N=
Normal Böbrek
Fonksiyonu
Hafif Böbrek
Bozukluğu
Vildagliptin 50 mg qd
Vildagliptin 50 mg bid
Toplam plasebo
11.6
7.5
8.1
332
4217
54
665
7.6
5.1
4.2
56
1338
7.9
11.2
316
4232
47
927
209
1802
39
511
214
1918
Toplam karşılaştırma
agliptin hastalarında daha azd
dır
aylar=
N=
Normal Böbrek
Fonksiyonu
Hafif Böbrek
Bozukluğu
Vildagliptin 50 mg qd
Vildagliptin 50 mg bid
7.6
Toplam karşılaştırma
6.5
5.9
5.7
5.0
4.0
3.6
2.9
54
1338
212
4232
33
927
248
4217
38
665
118
1802
Toplam plasebo
15
511
145
1918
Olasılık Oranı
Vildagliptin
n / N (%)
Tüm karşılaştırm
ma Peto olasılık oranı
ilaçları
n / N (%)
(%95 GA)
siyonlar / infestasyonlar
50 mg qd* 356 / 1502 (23.07)
432 / 1662 (26.0)
0.88 (0.75–1.04)
50 mg bid* 2099 / 6116 (34.3) 1697 / 4872 (34.8)
1.04 (0.96–1.13)
0.1
1
V
Vildagliptin
daha iyi
1
Vildagliptin daha
Olasılık Oranı
Vildagliptin Tüm karşılaştırmala
ar Peto olasılık oranı
n / N (%)
n / N (%)
(%95 GA)
eatit olayları
0 mg qd*
2 / 1502 (0.13)
4 / 1662 (0.24)
0.76 (0.15–3.89)
0 mg bid*
7 / 6116 (0.11)
9 / 4872 (0.18)
0.70 (0.26–1.88)
0.01
0.1
1
10
1
Vildagliptin daha iyi Vildagliptin dah
sarımı ve Amaç
Amaç: plasebo + insüline karşı vildagliptin + insülin ile sağlana
masının gösterilmesi
üstün HbA1c azalm
Hedef popülasyon: İnsülin ile tedavi edilen T2DM hastaları; HbA
7.5–11
%7
n=144: Günde iki kez Vildag
gliptin 50 mg + insülin
N=296*
İnsülin
4 hafta
n=152: plasebo + insülin
24 hafta
alma ve Daha Az Hipoglise
emi Olayı
24 hafta
ne ilave:
karşı vilda
0,0
İnsüline ilave tedavi
>65 Yaş için Ortalama başlangıç = %8
Toplam Ortalama başlangıç = %8.4
4
n=
140
149
42
-0,1
-0,2
-0,2
-0,4
-0,6
Günde iki ke
ez Vilda 50 mg
+ ins
sülin
PBO + insülin
-0,5
*
-0,8
160
80
40
113
Ağır Olay Sayısı
Ağır olay sayısı
*185
200
-0,7
**
Olay sayısı
120
41
10
8
6
4
2
**6
yoödem artmıştır
Anjiyoödem
m için olasılık oranı
Tüm doğrulanmış
vakalar
ACEI+ doğrulanmış
vakalar
ACEI- doğrula
vakalar
mg qd
50 mg qd
50 mg qd
Sabit
5–1.72)
Sabit
1.08 (0.07–17.26)
Sabit
0.13 (0.01–1.25)
astgele
3–4.27)
Rastgele
1.07 (0.02–48.84)
Rastgele
0.13 (0.01–1.25)
mg bid
50 mg bid
50 mg bid
Sabit
4–5.70)
Sabit
7.51 (1.84–30.66)
Sabit
0.78 (0.21–2.84)
astgele
4–5.70)
Rastgele
7.51 (1.84–30.66)
Rastgele
0.85 (0.19–3.86)
0.01 0.1
Vildagliptin
azaldı
bit etki modeli
stgele etki modeli
1
10
100
Vildagliptin
arttı
0.01 0.1
Vildag
gliptin
aza
aldı
1
10
100
Vildagliptin
arttı
0.01 0.1
Vildagliptin
azaldı
1
V