Cüneyt EVRÜKE

Yorumlar

Transkript

Cüneyt EVRÜKE
Prof.Dr.İ.Cüneyt EVRÜKE
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı
Herediter trombofili
 Herediter trombofililer, toplumun % 5 inde mevcuttur
ve venöz tromboemboli (VTE) riskini arttırmaktadır.*
 Herediter trombofili tanısı, akut yönetimi etiklemez ve
VTE ‘nin uzun dönem yönetimini nadiren etkiler.
*Diagnosis and management of heritable thrombophilias, Clinical review,BMJ
2014;349
Herediter trombofili tipleri
 Klinik pratikte venöz tromboza yol açan kalıtsal
faktörler; doğal antikoagülanların genetik eksiklikleri
(antitrombin, protein C, protein S) ve genetik
polimorfizmler ( Faktör V Leiden ve protrombin gen
mutasyonları) dir.
‘Gain of function ‘ polimorfizmlerFaktör V Leiden
 İngiltere’ de en sık herediter trombofilidir, toplumda %
3-7 sıklıktadır.
 Faktör V molekülünde 506 nolu aminoasit arjininin
yerine glutamin geçmiştir. Faktör V Leiden, APC ile
parçalanmaya dirençli bir moleküldür.
 Taşıyıcı olmayanlarla karşılaştırıldığında VTE riski
ömür boyu 3-5 kat artmıştır. Homozigot olanlarda ise
VTE riski 10 kat artmıştır.
 Faktör V Leiden taşıyıcısı olmayanlara göre
kontraseptif kullanımında VTE riski bu hastalarda 30
kat artmıştır.
Protrombin gen mutasyonu
 Protrombin gen mutasyonu, 2. sık görülen herediter
trombofilidir, Avrupa’da % 1-2 sıklıkla görülmektedir.
 Hayat boyu VTE riski 2-4 kat artmıştır.
Antitrombin eksikliği
 Antitrombin genindeki heterozigot mutasyonlar,
antitrombin eksikliğine yol açar; bu da faktör Xa nın ve
trombinin azalmış inhibisyonuna neden olur, trombin
aktivasyonu artar.
 Antitrombin eksikliğinin 2 formu vardır: tip 1 de
molekül oluşumu nicel azalmış olup; tip 2 de
molekülün kendisi anormaldir.
Protein C ve S eksikliği
 Protein C ve S ,K vitamini bağımlı glikoproteinlerdir.
Kalıtsal eksiklikleri faktör Va VE faktör VIIIa nın
bozulmuş inaktivasyonuna ve bu nedenle artmış
trombin oluşumuna yol açar.
 Protein C eksikliği 2 alt tipe ve Protein S eksikliği 3 alt
tipe ayrılmaktadır.
 Protein C eksikliğinin toplumda sıklığı %0.3 ve Protein
S eksikliğinin toplumda sıklığı % 0.1 olduğu
belirtilmiştir.
patofizyoloji
Patofizyoloji
 Antitrombin 3 e bağlanan heparin; başlıca trombin ,IXa, Xa
koagulasyon faktörlerini inaktive ederek antikoagulan etkisini
göstermektedir. Ayrıca in vitro çalışmalarda tümör hücrelerinin
adezyon proteinlerini bloke ettiği, plasental dokuların extravillöz
trofoblast diferansiasyonunu arttırdığı görülmüştür.
 LMWH ler faktör Xa üzerinden etkilidirler, in vitro çalışmalarda
trofoblast hücrelerine bağlanan antifosfolipid antikorları azaltır.
 Aspirin ise trombositlerin siklooksijenaz enzimini seçici ve güçlü
bir şekilde inhibe eder, böylece tromboksan A2 sentezi azalır.
Enzimin inhibisyonu, aspirin tarafından geri dönüşsüz olarak
asetillenmesine bağlıdır. Plateletlerin aspirinle inhibisyonu ile
plasental koagulasyonu azalttığı ve başarılı plasental gelişimi
sağlamaya yardımcı olduğu düşünülmektedir.
Trombofili paneli
 Kalıtsal trombofililerde en sık yapılan testler antitrombin,
protein C, protein S eksiklikleri ve faktör V Leiden ve
protrombin G20210A gibi prokoagulan-antikoagulan yolları
etkileyecek kazanılmış mutasyon araştırmalarını içerir.
 Lupus antikoagulanı, antikardiyolipin antikorlar, antiB2glikoprotein 1 antikorları panelde yer alır.
 Bazı koagulasyon faktörlerinin artması ( Faktör VIII,IX,XI)
VTE riskini arttırır. Bazı labaratuarlar klinik endikasyonu
net olmayan MTHFR 677TT, PAI-1 4G/5G gibi VTE ile
ilişkisi çoğunlukla daha zayıf olan parametreler içerir.*
*Is thrombophılıa testıng useful? S.Middeldorp,Common questions in thrombosis consults.American society of
hematology,2011
Trombofili paneli
 Antitrombin, Protein C, Protein S eksikliği olan hastaların
asemptomatik akrabaları,
 Homozigot faktör V Leiden mutasyonu olan akrabası olup
gebe kalmayı ya da oral kontraseptif kullanmayı düşünen
kadınlar trombofili testleri yaptırabilir.
Gebelik komplikasyonları ve trombofili ilişkisi
Gebelik komplikasyonları ve trombofili ilişkisi
*Is thrombophılıa testıng useful? S.Middeldorp,Common questions in thrombosis consults.American society of
hematology,2011
2013 de yayınlanan bu
derlemede herediter
trombofilisi olan gebe
hastalarda,VTE insidansı
,risk sınıflamasına göre
LMWH in perinatal
sonuçları iyileştirdiği
belirtilmiş.
• Rekürren düşüklerin değerlendirdiği RCOG rehberinde ,herediter
trombofililerde ,heparin tedavisinin ilk trimesterden ziyade
2.trimester düşükleri olan kadınlarda canlı doğum oranını arttırdığı
belirtilmiş.
 Yapılan RCT larda herediter trombofilili hastalarda verilen
LMWH nin canlı doğum oranını arttırarak hastaya fayda
sağladığı belirtilmiş.
Herediter trombofilili kadınlarda gebelik kaybı
 Kalıtsal trombofilisi olan kadınları içeren az sayıdaki heterojen
çalışmalar, önceki gebelik komplikasyonu olsun-olmasın, gebelik
komplikasyonlarını azaltmak için antitrombotik tedavi
kullanılmasını önermektedir (Kupfermin et al.2001,Leduc et al
.,2007,Folkeringa et al.,2007).
 Tek gebelik kaybı: Kalıtsal trombofilisi ve tek gebelik kaybı olan
hastalarda antitrombotik tedavinin etkisini değerlendiren
çalışmalarda belirgin kanıt olmadığından, bu endikasyonla
antitrombotik ajanlar önerilmemektedir.
•En az iki düşüğü olup kalıtsal
trombofiliden başka belirgin bir
sebebi olmayan hastalarda,
heparin-aspirin kullanımında
yapılan çalışmaların azlığı ve
medikasyonların birbirine
üstünlük göstermemesi
sebebiyle bu tür hastalarda
antikoagülan kullanımının
önerilmesi için daha ileri
çalışmalara ihtiyaç vardır.
Gebelikte tromboprofilaksi önerisi
 Birinci derece akrabasında tetiklenmeyen veya
östrojen ilişkili VTE olan, gebe ve gebe kalmayı
planlayan kadınlar, gebelikte venöz tromboz riski
açısından değerlendirilmelidir.
 RCOG, hastada eğer antitrombin eksikliği varsa veya
herediter trombofili için homozigot/ çifte
heterozigotisitesi varsa antenatal tromboprofilaksi
başlanmasını öneriyor.
 Ancak Kuzey Amerika rehberleri antenatal profilaksiyi
Faktör V Leiden veya protrombin gen mutasyonu
homozigotluğunda öneriyor.*
*Diagnosis and management of heritable thrombophilias, Clinical review,BMJ 2014;349
 Herediter trombofilisi ve kötü obstetrik öyküsü olan
204 gebede yapılan bir araştırmada ,LMWH ve aspirin
kullanımının obstetrik sonuçları iyileştirdiği
görülmüş,
 Sadece aspirin kullananlarda perinatal
komplikasyonlar ve sonuçlar değişmemiş.
 135 herediter trombofilili gebenin değerlendirildiği
çalışmada, anti-trombotik LMWH tedavisinin fetomaternal sonuçları iyileştirdiği görülmüş.
 Herediter trombofilili
akrabası olan ve olmayan
376 gebenin
değerlendirildiği
çalışmada, gebelikte verilen
antikoagülan tedavinin
(LMWH) yüksek fetal
kayıp oranını düşürüp
perinatal sonuçları
iyileştirdiği görülmüş.
 Trombofilisi olan kadınlarda verilen enoxaparinin etkisinin
değerlendiren bir RCT de canlı doğum oranlarının iyileştiği ve
gebelik komplikasyonlarının azaldığı görülmüş.
Trombofili için testler*
*Antitrombotic therapy for pregnancy loss;P.Jong,M.Goddjin,S.Middeldorp;Human reproduction update,Vol 19,2013
Tedavi önerileri
Tedavi önerileri
Kaynaklar


Thrombophilia and early pregnancy loss ;Kelly McNamee, MBChB (hons), Clinical Research Fellow in Early
Pregnancy and Gynaecology *, Feroza Dawood, MBChB, MRCOG, MD, Consultant in Obstetrics and
Gynaecology, Roy G. Farquharson, MD, FRCOG, Consultant inGynaecologyLiverpool Women’s NHS
Foundation Trust, Crown Street, Liverpool, L8 7SS, UK Best Practice & Research Clinical Obstetrics and
Gynaecology 26 (2012) 91–102
Antithrombotic therapy for pregnancy loss Paulien G. de Jong1, Marie¨ tte Goddijn2, and Saskia Middeldorp1*
1Department of Vascular Medicine, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Meibergdreef 9, 1105
AZ Amsterdam,The Netherlands 2Center for Reproductive Medicine, Department of Obstetrics and
Gynecology, Academic Medical Center,University of Amsterdam, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam, The
Netherlands Human Reproduction Update, Vol.19, No.6 pp. 656–673, 2013

Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus
anticoagulant (Review) Empson MB, Lassere M, Craig JC, Scott JR ;Copyright © 2012 The Cochrane
Collaboration. Published by JohnWiley & Sons, Ltd.

Heparin Treatment in Antiphospholipid Syndrome With Recurrent Pregnancy Loss ;A Systematic Review and
Meta-AnalysisPanayiotis D. Ziakas, MD, Matthaios Pavlou, MD, and Michael Voulgarelis, MD VOL. 115, NO. 6,
JUNE 2010 OBSTETRICS & GYNECOLOGY

Diagnosis and management of heritable thrombophilias ;Peter MacCallum senior lecturer in
haematology1 2, Louise Bowles consultant haematologist2, David Keeling consultant haematologist 3
BMJ 2014;349:g4387 doi: 10.1136/bmj.g4387 (Published 17 July 2014)
Aspirin or anticoagulants for treating recurrent miscarriage in women without antiphospholipid
syndrome (Review) Copyright © 2009 The Cochrane Collaboration. Published by JohnWiley & Sons,
Ltd.

Kaynaklar




Is Thrombophilia Testing Useful? Saskia Middeldorp11Department of Vascular Medicine, Academic Medical Center,
Amsterdam, The Netherlands CONSULTATIVE HEMATOLOGY I:COMMONQUESTIONS IN THROMBOSIS
CONSULTS
The Investigation and Treatment of Couples with Recurrent First-trimester and Second-trimesterMiscarriage Greentop Guideline No. 17 April 2011,RCOG
Management of Women with Recurrent Pregnancy Losses and Antiphospholipid Antibody Syndrome Joanne KwakKim1,2, Maria Socorro L. Agcaoili1,3, Lara Aleta1,4, Aihua Liao1,5, Kuniaki Ota1,2, Svetlana Dambaeva2, Kenneth
Beaman2, Joon Woo Kim6, Alice Gilman-Sachs2 American Journal of Reproductive Immunology 69 (2013) 596–607
The Use of Heparin for Preventing Miscarriage ; Jerome H. Check American Journal of Reproductive Immunology 67
(2012) 326-333

TEŞEKKÜR EDERİM

Benzer belgeler