Alzheimer tip demans`ta risk faktörleri

Alzheimer tip demans’ta risk faktörleri
Prof. Dr. Servet Arıoğul
Hacettepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Geriatri Ünitesi Başkanı.
lzheimer tip demans (Konu içerisinde kısaca ATD
olarak belirtilecektir)risk faktörleri yönünden incelendiğinde vasküler tip demans ile oldukça ortak
(hipertansiyon, diabetes mellitus, hiperkolesterolemi gibi)
noktalara sahip olsa da kendine ait de oldukça fazla risk
faktörüne sahiptir. ATD için risk faktörleri; kesinleşmiş ve
muhtemel risk faktörleri olarak iki ana başlık altında incelenecektir.
A
sendromu
APP proteininin ve Down sendromundaki defektin
21. kromozomda bulunması ilginç bir beraberliktir. Down
sendromlu hastaların çoğunluğu 40 yaşlarına geldiklerinde ATD’nin tüm klinik ve nöropatolojik bulgularına sahip
olmaktadırlar.Hatta denilebilirki klinik bilgi verilmeksizin
patoloğun bir spesimene bakarak ATD, Down sendromu
ayırımını yapabilmesi olanaksızdır.
A. Kesinleşmiş risk faktörleri
B. Muhtemel risk faktörleri
• İleri
yaş
ATD için yaş kesin bir belirleyici olmamakla birlikte yaşın
ilerlemesi ile birlikte ATD’nin prevalansı ve insidansının çok
arttığı gözlenmektedir.65-75 yaş arasında %5-6 sıklığında
bulunan bu hastalık,75-85 yaşları arasında %20, 85 yaş üzerinde %40-50 seviyelerine yükselmektedir.ATD olgularının
büyük çoğunluğu geç başlangıçlı(yani 60 yaş sonrası)iken
%5’i erken başlangıçlı(yani 60 yaş öncesi)dır. Erken başlangıçlılarda örneğin presenilin 1 mutasyonunda ortalama
başlangıç yaşı 45 iken, presenilin 2 mutasyonunda ortalama
başlangıç yaşı 52’dir.
• Genetik
Erken başlangıçlı ATD olgularında kesinleşmiş 3 gen
defekti mevcuttur:Kromozom 14’teki presenilin 1(PS-1),
kromozom 1’deki presenilin 2(PS-2)ve kromozom 21’deki
amiloid prekürsör protein(APP). Geçişler otosomal dominant yolladır.
Geç başlangıçlı ATD için kanıtlanmış tek gen Apo E4’dür.
Apo E4 geç başlangıçlı ATD için önemli bir risk faktörüdür.
Kolesterol depolanması, taşınması ve metabolizmasında görev alan en önemli serum proteini olan ApoE’nin 2,3 ve 4
diye adlandırılan 3 alleli bulunmaktadır. ABD ve Avrupa’daki
karışık beyaz ırkta ApoE allellerinin oranları ApoE2 %8,
ApoE3 %80 ve ApoE4 %12’dir. ApoE4 artmış ATD riski ile
ilişkili iken, ApoE2 azalmış risk ile ilişkilidir. ApoE4 amiloid
plakta gösterilmiş ve beyinde amiloid birikimini arttırdığı
gösterilmiştir. ApoE4 için tek allel taşınmasının ATD riskini 3.5 kat arttırırken, iki allele sahip olunması riski 34 kat
arttırmaktadır. Yine hafif kognitif bozukluğu olan kişilerin
%55’inin 4-5 yıl içerisinde ATD’a dönüştükleri ve ApoE
taşıyıcılığının bu dönüşümde 4 kat fazla risk oluşturduğu
gözlenmiştir. Ancak ATD hastalarının %35-60’ı ApoE alleli
taşımazken ve homozigotlar hastaların ancak %12-15’inde
bulunur iken tüm riski ApoE4’e bağlamak yeterli olmamaktadır. Ancak hemen belirtelim ki, ApoE4 ATD patogenezinde
kesin bir risk faktörü olup, ApoE yokluğunda insan APP’nin
ATD mutasyonuna uğramış tiplerini sentezleyen transjenik
farelerde, ApoE taşıyan farelere kıyasla çok daha az beta amiloid birikimi gözlenmektedir.
• Down
• Düşük
eğitim düzeyi
Çalışmaların çoğunluğunda düşük eğitim düzeyi ATD
için bir risk faktörü olarak ortaya çıkmaktadır. İlginç olan bir
yön de düşük eğitim düzeyinin sadece ATD için değil, vasküler tip demans için de bir risk faktörü olmasıdır.
• Kafa travması
Seyrek çalışmada aksi ileri sürülse de çalışmaların
çoğunluğunda geçmişte kafa travması öyküsü olanlarda
(boksörler ve 2. Dünya savaşı gazilerinin incelenme çalışmalarında olduğu gibi) ATD riskinin arttığı gözlenmektedir.
İlginç olarak ApoE için taşıyıcı olan ve kafa travması ile
birlikte senkop öyküsü olanlarda bu riskin daha da artmış
olduğudur.
• Cins
Birçok çalışmada kadınlarda ATD’nin daha sık görüldüğü rapor edilse de karşıt raporlar da mevcuttur. Hatta TAD’ın
kadınlarda daha sık görülmesinin kadınların daha uzun yaşamasına bağlı olduğu ileri sürülmüştür.
• Depresyon
Depresyonun ATD için bir risk faktörü olduğunu saptayan MIRAGE çalışması gibi çok sayıdaki çalışmaların yanısıra daha az sayıdaki olguyu toplayan ve öyküde depresyonun
bir risk faktörü olmadığını ileri süren çalışmalar da mevcuttur. Ancak bugün kabul gören görüş, depresyon öyküsünün
bir risk oluşturduğu, hatta yaşlı bireylerde depresyon ortaya
çıktığında, ileride ATD için daha uyanık olunması gerekliliğidir.
• Hipertansiyon
Vasküler demans için hipertansiyonun çok belirgin
bir risk faktörü olmasına karşılık, ATD’da hipertansiyonun
etkisine ait çalışmalar farklı gözlemler getirmektedir. Bu çalışmaların bir kısmında hipertansiyon bir risk faktörü olarak
gözükmez iken, bazı çalışmalarda yüksek sistolik kan basıncı,
düşük diyastolik kan basıncı öyküsünün riski arttırdığı rapor
edilmiştir. Rotterdam çalışmasında, başlangıçtan beri antihipertansif ilaç alanlarda ATD insidansında belirgin azalma
görülmez iken vasküler tip demans riski azalmaktadır.
ACE I/D gen polimorfizminin ATD için risk oluşturduğu da rapor edilmiştir.
• Hiperkolesterolemi
Orta yaşta hiperkolesterolemi varlığının, ATD için bir
risk faktörü olduğunu, hatta olguda hafif kognitif bozukluk
ile birlikte hiperkolesterolemi de mevcut ise özellikle risk
oluşturduğunu gösteren çalışmalar olduğu gibi,hiperkolesterolemi ile ATD insidansı arasında ilinti olmadığını ileri süren
çalışmalar da mevcuttur. Ancak statin kullanan kişilerde ATD
insidansında belirgin azalma gözlenmesi, bazı statinlerin hipokampal nöronlar ve mikst kortikal nöron kültürlerindeki
A beta42 ve Abeta40’ın intraselüler ve ekstraselüler düzeylerini azaltmaları kolesterol’un ATD insidansında önemli rol
oynadığını göstermektedir. İlginç bir çalışmada;plazma total
kolesterolü yüksek olan bireylerde trombositlerden A beta çıkışlarının fazla olduğu, kolesterolü normal düzeyde olanlarda
ise çıkışın normal olduğunu gözlenmiştir.
• Diabetes mellitus (DM)
DM’un ATD için bir risk oluşturmadığını ortaya koyan
çalışmalar olduğu gibi, düşük bir risk oluşturduğunu ortaya
koyan çalışmalar da mevcuttur. Örneğin DM’da ATD için
risk 1.6 iken(bazı çalışmalarda 1.9), vasküler tip demans
riski 3.6’dır. Tip 1 DM’da ATD riski, tip 2 DM’den daha fazla
bulunmuştur.
• Homosistein yüksekliği
Framingham çalışma grubundaki takiplerde homosistein
bazal değerleri 14 mikromol/L’in üzerinde bulunanların ATD
risklerinin, normal bazal değerlerde olanlara göre 2 kat fazla
olduğu saptanmıştır. Bu gözlem diğer çalışmalarda da teyid
edilmiş olup, homosistein yüksekliğinin ATD için bağımsız
bir risk faktörü olduğu genel kabul görmektedir.Deney hayvanlarında ortam homosisteinden zengin hale getirildiğinde
Abeta aracılıklı nörotoksisitenin arttığı, bu arada hidrojen
peroksidin daha fazla oluşturularak olumsuzluğun daha da
arttığı gösterilmiştir.
• Aluminyum
İçme suyundaki aluminyum miktarının,aluminyum hidroksid içeren antiasidlerin fazla alınmasının ATD için bir risk
faktörü oluşturduğu ileri sürülmüştür. Özellikle içme suyu
ile ilgili olarak 13 epidemiyolojik çalışmanın 9’unda bu ilişki
vurgulanmaktadır. Aluminyum’un demir, bakır, çinko’nun
yanısıra plaklarda gösterilmesi ve nörotoksik olduğunun
bilinmesi bu vurguyu arttırmaktadır.
• Radyasyon ve elektromanyetik saha etkisi
ATD’nin risk faktörleri arasında radyasyon ve elektromanyetik sahaya maruziyetin risk faktörleri olduğu çeşitli
çalışmalarda anektodal olarak belirtilmişse de; Japonya’da
2.Dünya savaşı sırasında atom bombası saldırısına maruz
kalanların uzun süre takipleri ve manyetik sahaya maruz
kalanların takipleri inandırıcı bir ilişki olmadığını ortaya
koymaktadır.Bu arada ortaya çıkan ilginç bir sonuç manyetik
sahaya kronik maruziyetin Parkinson hastalığı için bir risk
faktörü olduğunun ortaya çıkmasıdır.
• Genetik diğer faktörler
ATD’li olguların yaklaşık %50’sinde ApoE4’ün saptanmamış olması diğer genetik faktörlerin de mevcut olabileceği düşüncesini getirmiştir. Bu bağlamdaki çalışmalarda;
kromozom 12’deki Alfa 2-makroglobulin geninin ATD ile
ilişkili olduğu bildirilmiştir. Bu genin varlığı riski 3.5 kat
arttırmaktadır. Bu ilişkinin biyolojik temeli de mevcut olup,
Alfa 2-makroglobulin’inin A beta fibril oluşumunu azalttığı,
Abeta yıkımını etkilediğini, ApoE reseptörü olduğu bilinen
ve ATD ile ilişkilendirilmiş olan düşük dansite lipoprotein reseptörü(LDL-R) ile interaksiyona girdiği bilinmektedir.Başka
bir ApoE reseptörü olan çok düşük dansiteli lipoprotein reseptörü ile ilişkili proteini(VLDL-R)kodlayan genin de ATD
ile ilişkili olduğu bildirilmiştir.Bunlara ek olarak;kromozom
3’te yer alan butirilkolinesteraz geninin K variyantının da
geç başlangıçlı ATD ile ilişkili olduğu ve risk faktörü olarak
ApoE4 ile ile sinerjik olduğu,yine kromozom 3’teki transferin
geninin de ApoE4 sinerjisti risk oluşturduğu ortaya konmuştur.HLA-A2 alleli ve yine ApoE4 etkileşimi olan bleomisin
hidrolaz’ın birer risk faktörü olabileceği ortaya konmuştur.Genetik faktörlere ait son ortaya konulanlardan birisi de
kromozom 10’daki bir loküs’ün varlığı olup,etkinin ApoE’den
bağımsız olduğudur.
• Enfeksiyon
Enfeksiyonun ATD için risk faktörü olabileceğine dair
çalışmalar; klamidya pnomonia ve herpes simpleks tip I’in
ATD için risk faktörleri olarak ilişkilerini ortaya koymuştur.
Herpes simpleks tip I ApoE4 taşıyanlarda özellikle bir risk
faktörü olabilmektedir. ATD’da gözlenen kronik enflamasyonun enfeksiyon ile daha da uyarılıyor olması olasıdır. İlginç
bir yön olarak; difteri, tetanoz, polio ve influenza aşılamaları
yapılmış kişilerde ATD insidansının daha düşük bulunmuş
olmasıdır.
• Antioksidan düzey
Serum azalmış Vit.E düzeyleri ile bellek kusurları arasında paralellik saptanmış, Vit.A, C, selenyum düzeyleri ile
arasında paralellik saptanmamıştır. ATD’li olgularda serum
Vit.A düzeyinin belirgin olarak düşük bulunduğunu gösteren
çalışmalar da mevcuttur.Bu konuda 2003 yılında son yapılan
bir çalışmaya göre diyete ait veya dışarıdan Vit.A, C ve E vitaminlerinin alınması ATD riskini azaltmamaktadır.
• C-Reaktif protein (CRP)
ATD’li olgularda CRP’nin yüksek bulunduğu ve ayrıca
normal düzeylerde bulunduğu çalışmalar olsa da, CRP’nın en
yüksek bulunduğu takip gruplarındaki ATD insidansının, en
düşük seviyede bulunanlara göre 3 kat fazla olduğu gözlenmiştir. Bu gözlemler; ATD’da enflamatuvar proçesin varlığı,
NSAID ve Cox-2 inhibitörlerinin uzun süre kullanılmasıyla
ATD riskinin belirgin olarak azaldığı gözlemleri ile de uyumludur.
• Tumor necrosis factor (TNF)
Endotel disfonksiyonuna ve insülin rezistansına yol açan
TNF’daki gözlenen hafif artışların, ATD için risk faktörü olabileceği ileri sürülmüştür.
• Babalık yaşı, çocuk sayısı, doğduğu mevsim
Yukarıdaki faktörlerin bazı az sayıdaki olguyu içerisine
alan çalışmalarda (örneğin kış mevsiminde doğmuş olma)
risk faktörü olabileceği ileri sürülmüşse de, fazla olguyu
içeren çalışmalarda bu faktörlerin kanıtlanmış risk faktörleri
olmayacağı ortaya konmuştur.
• Subklinik hipertiroidizm
Subklinik hipertiroidizm’in (kendini özellikle TSH artışı
ile gösteren) subklinik hipertiroidizm’in ATD riskini 3 kat
arttırdığı ileri sürülmüştür.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
Fujishima,M.,et,al.:Incidence and risk factors of dementia in a defined
elderly Japanese population:The Hisayama study.Ann NY Acad Sci.997:
1-8,2002.
Moceri,V.,et,al.:Early risk factors and development of Alzheimer’s
disease.Neurology.54:415-420,2000.
Scinto,L,F.,et,al.:Early diagnosis of Alzheimer’s Disease.Humana
press,New Jersey,2000.
Kivipelto,M.,et,al.:Mid life risk factors and late-life mild cognitive
impairment:A population based study.Neurology.56:1683-9,2001.
Yamada,M.,et,al.:Prevalance and risks of dementia in the Japanese
population:RERF’s adult health study.Hiroshima subjects.Radiation
effects research foundation.J Am Geriatr Soc.47:189-95,1999.
Launer,L,J.,ET,Al.:Rates and risk factors for dementia and Alzheimer’s
disease:Results from EURODEM pooled analyses.EURODEM
incidence research group and work groups.European studies of
dementia.Neurology.52:78-84,1999.
Lindsay,J.,et,al.:Risk factors for Alzheimer’s disease:A prospective
analysis from the Canadian study of health and aging.Am J
Epidemiol.156:445-53,2002.
Grant,W.,et,al.:The significance of enviromental factors in the etiology
of Alzheimer’s disease.J Alzheimer Dis.4:179-89,2002.
Bowirrat,A.,et,al.:Genetic and enviromental risk factors for Alzheimer’s
disease in Israeli Arabs.J Mol Neurosci.19:239-45,2002.
Noonan,C,W.,ET,AL.:Occupational exposure to magnetic fields in casereferent studies of neurodegenerative diseases.Scand J Work Environ
Health.28:42-8,2002.
de la Torre,j.:Alzheimer disease as a vascular disorder:nosological
evidence.Stroke.33:1152-62,2002.
Towsend,K,P.,et,al.:Proinflammatory and vasoactive effects of Abeta in
the cerebrovasculature.Ann NY Acad Sci.977:65-76,2002.
Hassing,L,B.,et,al.:Diabetes mellitus is a risk factor for vascular
dementia,but not for Alzheimer’s disease:a population-based study of
the oldest.Int Psychogeriatr.14:239-48,2002.
MacKnight,C.,et,al.:Diabetes mellitus and the risk of
dementia,Alzheimer’s disease and vascular cognitive impairment in the
Canadian study of health and aging.Dement Geriatr Cogn Disord.14:
77-83,2002.
Luchsinger,J,et,al.:Diabetes mellitus and the risk of Alzheimer’s disease
and dementia with stroke in a multiethnic cohort.Am J Epidemiol.154:
635-41,2001.
Fujishima,M.,Tsuchihashi,T.:Hypertension and dementia.Clin Exp
Hypertens.21:927-35,1999.
Prasad,K,N;et,al.:Risk factors for Alzheimer’s disease:Role of multiple
antioxidants,non-steroidal antiinflammatory and cholinergic agents
alone or in combination in prevention and treatment.J Am Coll
Nutr.21:506-22,2002.
Luchsinger,J,A.,et,al.:Antioxidant vitamin intake and risk of Alzheimer
disease.Arch Neurol.Arch Neurol.60:203-8,2003.
Schimidt,R.,et,al.:Early inflammation and dementia:a 25-year follow up
of the Honolulu-Asia Aging study.Ann Neurol.52:168-74,2002.
Zandi,P,P.,et,al.:Reduced incidence of AD with NSAID but not H2
receptor antagonist:The Cache County study.Neurology 59:880886,2002.
İn’t Veid,B,A.,et,al.:Antihypertensive drugs and incidence of dementia:
The Rotterdam study.Neurobiol Aging 22:407-12,2001.
Qiu,C.,et,al.:Pulse pressure and the risk of Alzheimer disease in
persons aged 75 years and older:A community-based longitudinal
study.Stroke. 34:594-9,2003.
Wu,C.,et,al.:Relationship between blood pressure and Alzheimer’s
disease in Linxian County,China.Life Sci.72:1125-33,2003.
Hu,J.,et,al.:Angiotensin-converting enzyme genotype is associated with
Alzheimer’s disease in the Japanese population.Neurosci Lett.277:657,1999.
Amonyel,P.,et,al.:The renin angiotensin system and Alzheimer’s
disease.Ann NY Acad Sci.903:437-41,2000.
Perkins,A,J.,ET,AL.:Association of antioxidants with memory in
a multiethnic elderly sample using the third National Health and
Nutrition examination survey.Am J Epidemiol.150:37-44,1999.
Mendoza-Nunez,V,M.,et,al.:Total antioxidant levels,gender and age
as risk factors for DNA damage in lymphocytes of the elderly.Mech
Ageing Dev.122:835-47,2001.
Licastro,F.,et,al.:Blood levels of alpha-1-antichymotrypsin and risk
factor for Alzheimer’s disease.Effects of gender and apolipoprotein E
genotype.Dement Geriatr Cogn Disord.11:25-8,2000.
Jimenez,F,J.,et,al.:Serum levels of beta carotene,alpha-carotene and
vitamin A in patients with Alzheimer’s disease.Eur J Neurol.6:4957,1999.
30. Gonzales-Gross,M.,et,al.:Nutrition and cognitive impairment in the
elderly.Br J Nutr.86:813-21,2001.
31. Papersack,T.,et,al..Clinical relevance of thiamine status amongst
hospitalized elderly patients.Gerontol.45:96-101,1999.
32. Molina,J,A.,et,al.:Cerebrospinal fluid levels of thiamine in patients with
Alzheimer’s disease.J Neural Transm.109:1035-44,2002.
33. Johnson,K,A.,et,al.:Vitamin nutrition in older adults.Clin Geriatr
Med.18:773-99,2002.
34. Myers,A.,et,al.:Susceptibility locus for Alzheimer’s disease on
chromosome10. Science.290:2304-5,2000.
35. Poduslo,S,E.,Yin,X.:Chromosome 12 and late-onset Alzheimer’s
disease.Neurosci Lett.310:188-90,2001.
36. White,A,R.,et,al.:Homocysteine potentiates copper and amyloid
beta peptide mediated toxicity in primary neuronal culturs:Possible
risk factors in the Alzheimer’s type neurodegeneratitive pathways.J
Neurochem.76:1509-20,2001.
37. McIlroy,S,P.,et,al.:Moderately elevated plasma homocysteine,methy
lentetrahydrofolate reductase genotype and risk for stroke,vascular
dementia and Alzheimer disease in the Northern Ireland.Stroke.33:
2351-6,2002.
38. Seshadri,S.,et,al.:Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and
Alzheimer disease.N Eng J Med.346:476-83,2002.
39. Hogervorst,E.,et,al.:Plasma homocysteine levels,cerebrovascular risk
factors and cerebral white matter changes(leukoaraiosis)in patients
with Alzheimer disease.Arch Neurol.59:787-93,2002.
40. Leblhuber,F.,et,al.:Hyperhomocysteinemia in dementia.J Neural
Transm.107:1469-74,2000.
41. Luchsinger,J,A.,et,al.:Caloric intake and risk of Alzheimer disease.Arch
Neurol.59:1258-63,2002.
42. Fassbender,K.,et,al.:Simvastatin strongly reduces levels of Alzheimer’s
disease and beta amyloid peptides A beta42 and Abeta40 in vitro and
in vivo.Proc Natl Acad Sci.98:5856-5861,2001.
43. Kivipelto,M.,et,al.:Apolipoprotein E epsilon 4 allele,elevated mid
life systolic blood pressure are independent risk factors for late-life
Alzheimer disease.Ann Intern Med.137:149-55,2002.
44. Crisby,M.,et,al.:Statins in the prevention and treatment of Alzheimer
disease.Alzheimer Dis Assoc Disord.16:131-6,2002.
45. Adunsky,A.,et,al.:A cross-sectional study of lipids and ApoC levels
in Alzheimer’s patients with and without cardiovascular disease.J
Gerontol A Biol Sci Med Sci.57:757-61,2002.
46. Austen,B.,et,al.:Relation between cholesterol levels,statins and
Alzheimer’s disease in the human population.J Nutr Health Aging 6:
377-82,2002.
47. Tan,Z,S.,et,al.:Plasma total cholesterol level as a risk factor for
Alzheimer disease:The Framingham study.Arch Intern Med.163:10537,2003.
48. Petot,G,J.,et,al.:Interactions of apolipoprotein E genotype and
dietary fat intake of healthy older persons during mid-adult
life.Metabolism.52:279-81,2003.
49. Michikawa,M.:Cholesterol paradox is high total or low HDL
cholesterol level as a risk for Alzheimer’s disease.J Neurosci Res.72:1416,2003.
50. Lesser,K.,et,al.:Elevated serum total and LDL cholesterol in very old
patients with Alzheimer’s disease.Dement Geriatr Cog Disord.12:13845,2001.
51. Smith,C,C.,et,al.:Platelet secretion of beta-amyloid is increased in
hypercholesterolemia.Brain Res.896:161-4,2001.
52. Kalmijn,S.,et,al.:Subclinical hyperthyroidism and the risk of
dementia.The Rotterdam study.Clin Endocrinol.53:737-7,2000.
53. Knopman,D.,et,al.:Cardiovascular risk factors and cognitive decline in
middle-aged adults.Neurology.56:42-8,2001.
54. Flaten,T,P.:Aluminium as a risk factor in Alzheimer’s disease with
emphasis on drinking water.Brain Res Bull.55:187-96,2001.
55. Rondeau,V.,et,al.:Relation between aluminium concentrations in
drinking water and Alzheimer’s disease:An 8-year follow-up study.Am
J Epidemiol.152:59-66,2000.
56. Yamada,M.,et,al.:Association between dementia and mid-life risk
factors:The radiation effects research foundation adult health study.J
Am Geriatr Soc.51:410-4,2003.
57. Jordan,B,D.:Chronic traumatic brain injury associated with
boxing.Semin Neurol.20:179-85,2000.
58. Plassman,B,L.,et,al.:Documented head injury in early adulthood and
risk of Alzheimer’s disease and other dementias.Neurology.55:115866,2000.
59. Guo,Z.,et,al.:Head injury and the risk of AD in the MIRAGE
study.Neurology.54:1316-23,2000.
60. Mac farlane,D,P.,et,al.:Apo E epsilon 4 allele and amyloid beta protein
deposition in the long term survivors of head injury.Neuroreport.10:
3945-8,1999.
61. Ly T,C.,Shores,E,A.:Traumatic brain injury as a risk factor for
Alzheimer’s disease:a review.Neuropsychol Rev.10:115-29,2000.
62. Geerlings,M,I.,et,al.:Endogenous estradiol and risk of dementia in
women and men:The Rotterdam study.Ann Neurol.53:607-15,2003.
63. Zandi,P,P.,ET,AL.:Hormone replacement therapy and incidence
of Alzheimer disease in older women:The Cache County
study.JAMA.288:2123-9,2002.
64. Dodel,R,C.,et,al.:Alpha 2 macroglobulin and the risk of Alzheimer’s
disease.Neurology.25:438-42,2000.
65. Ravaglia,G.,et,al.:Education,occupation and prevalance of dementia:
Finding from the Conselice study.Dement Geriatr Cogn Disord.14:90100,2002.
66. Hall,K,S.,et,al.:Low education and childhood rural residence:Risk for
Alzheimer’s disease in African Americans.Neurology.54:95-9,2000.
67. Wetherell,J,L.,et,al.:History of depression and other psychiatric ilness
as risk factors for Alzheimer disease in a twin sample.Alzheimer Dis
Assoc Disord.13:47-52,1999.
68. Green,R,C.,et,al.:Depression as a risk factor for Alzheimer’s disease:The
MIRAGE study.Arch Neurol.60:753-9,2003.
69. Helmer,C.,et,al.:Marital status and risk of Alzheimer’s disease : a
French population-based cohort study.Neurology.53:1953-8,1999.
70. Hebert,L,E.,et,al.:Is the risk of developing Alzheimer’s disease greater
for women than for men.Am J Epidemiol.153:132-6,2001.
71. Ptok,U.,et,al.:Fertility ana number of children in patients with
Alzheimer disease.Arch Women Menth Health 5:83-6,2002.
72. Ptok,U.,et,al.:Seasonal distribution of births in patients with
Alzheimer’s disease ana elderly depressive patients.Eur Psychiatry 16:
157-61,2001.
73. Bertram,L.,et,al.:Paternal age is a risk factor for Alzheimer disease in
the absence of a major gene.Neurogenetics.1:277-80,1998.
74. Balin,B,J.,et,al.:Role of infection in Alzheimer’s disease.J Am Osteopath
Assoc.101:S1-6,2001.
75. Lin,W,R.,et,al.:Herpes simplex encephalitis:involvement of
apolipoprotein genotype.J Neurol Neurosurg Psychiatry.70:117-9,2001.
76. Pyles,R,B.:The association of herpes simplex virus and Alzheimer’s
disease:a potential synthesis of genetic and enviromental
factors.Herpes.8:64-8,2001.
77. Verreault,R.,et,al.:Past exposure to vaccines and subsequent risk of
Alzheimer disease.CMAJ.167:13,2002.