indir - Multipl Skleroz

MULTİPL SKLEROZ ve NMO
Amerikan Nöroloji Akademisi 2014
Bildirilerde Öne Çıkan Başlıklar
Prof. Dr. Ayşe Sağduyu Kocaman
Toplam 603 Bildiri
Biyolojik belirteçler
NMO ve pediyatrik MS
Yeni tedaviler ve tedavi güvenliği
Rejenerasyon
Görüntüleme
Biyolojik Belirteçler
• BOS’da nörofilament light chain (NFL) protein
düzeylerinin KİS’den MS’e dönüşüm riskini
belirlemede rolü;
– BOS da yüksek düzeyde saptandığında MS’e
dönüşüm riski yüksek bulunmuş
• BOS’da glial fibriler asidik protein düzeylerinin
inflamatuvar demiyelinizan hastalıkların tanı
ve prognozunda rolü
– Hem inflamasyonu hem de akut astrositik hasarı
göstermesi nedeniyle NMO spektrumunda önemli,
MS ve nörobehçet hastalığında negatif bulunmuş.
Biyolojik Belirteçler
• Benign ve agresif MS’de protein ekspresyon
profilleri;
Retrospektif olarak 1284 hastanın BOS
incelemeleri gözden geçirilmiş.
Agresif MS grubunda; BOS haptoglobulin düzeyleri
belirgin artmış bulunmuş. İmmunhistokimya yapılan
20 hastada haptoglobulinin özellikle reaktif
astrositlerde eksprese olduğu görülmüş.
**BOS’da artmış haptoglobulin düzeyleri agresif
seyir, reaktif astrogliozis ile ilişkili olabilir;
Biyolojik Belirteçler
• BOS’daki ekstraselüler mikrovesiküllerin (MV)
MS ve inflamatuvar nörolojik hastalıklarda
inflamasyonun göstergesi olabilir mi?
• 18 MS / 12 noninflamatuvar nörolojik hastalık
*MV İnflamatuvar hastalarda belirgin yüksek;
İnflamasyonun göstergesi olabilir!
Biyolojik Belirteçler
• Tümefaktif MS ve diğer MS gruplarında
(KIS/RR MS) BOS biyolojik belirteçleri
(kemokin, Fetuin A)
• 8 T MS, 24 KİS, 21 RR MS
• Tümefactive MS diğer MS türleri arasında BOS
da kemokin düzeylerinin (CXCL13) RR-MS ve
KIS arasında kaldığı görülmüş.
Biyolojik Belirteçler
• Anti-KIR4.1 (ATP sensitive inward rectifying
potasyum kanal antikoru) MS’e özel antikor
olabilir mi?
– Daha önce 2012 yılında MS’li hastalarda % 46
oranında pozitif bulunan antikor, bu çalışmada % 7,5
oranında pozitif bulunmuş, dolayısıyla sorunun yanıtı
HAYIR
• İmmün hücrelerin SSS’ne infiltrasyonuna aktive
eden Fetuin-A molekülünün BOS düzeyleri
MS’da hastalık aktivitesini göstermedeki önemi;
– MS’in deneysel modeli EAE’de yapılmış bir çalışma;
Bir serum glukoproteini olan Fetuin-A’nın immün
hücrelerin aktivasyonu ve SSS’ne yönlendirilmesindeki
rolü gösterilmiş.
Biyolojik belirteçler
• Barsak florasını oluşturan bakterilerin otoimmün
süreçlerde rolü;
– MS ve sağlıkli bireylerin feçeslerinin
karşılaştırılması yapılmış, MS olguların barsakları
Methanobrevibacterden zengin olduğu, tedavi
almayan MS hastalarında butirat oluşturan
organizmaların azaldığı görülmüş.
– 250 hastadan bir cohort oluşturularak izleme
alınmış, Butyricimonas ve Methanobrevibacterin
potansiyel immunomodülatör rollerinin ortaya
konması planlanmış
NMO ve Pediatrik MS
Anti-MOG Ab
NMO Spectrum Hastalıklarda Ab + /- olanlarda klinik
ve prognoz yönünden farklılıklar
• 260 pediatrik ve erişkin hasta çalışmaya alınmış.
• Serum anti-AQP4 ve anti-MOG düzeyleri bakılmış.
• Anti-MOG+ hastalarda;
– Kadın cinsiyette baskınlık yok
– Bilateral optik nörit daha sık
– Sıklıkla kaudal miyelit mevcut
– Daha iyi düzeliyorlar
Çocuklarda Anti- MOG Ab
83 demiyelinizan hastalığı olan çocuk çalışılmış
• Anti-MOG Ab negatif, OKB pozitif olduğunda MS
olma olasılığı arttığı,
• Korpus kallozum lezyonları anti-MOG pozitif
olanlarda gözlenmediği,
• Anti-MOG Ab + olan çocukların çoğunda optik nörit
ile presente olduğu görülmüş..
• NMO’nun tipik ve atipik prezentasyonlari;
– Pediyatrik yaş grubunda pontomedullar sendrom
(bulantı, hıçkırık, yüzde parestezi ve bulber
paralizi) daha sık ama erişkinlerde de çok nadir
bulunmamış (% 8.5).
• NMO ve NMO spektrum tanılı 70 hastanın
dökümantasyonu;
• NMO Spektrum hastalarda MR anormallik
spektrumu; MS benzeri lezyonlar ender değil.
NMO Tedavisi
• 54 NMO hastasına uygulanan tedavilerin
sonuçları gözden geçirilmiş.
• Rituximab,Azatioprin, Cyclophosphamid,
Mycophenylat
– Rituximab atakları engellemede en etkin
bulunmuş.
– Rituximab ile güvenlik sorunu yaşanmamış.
NMO-Vit D
• NMO’da 25-Hidroxy-Vitamin D düzeyi;
Çok merkezli prospektif bir çalışma
– NMO, MS ve sistemik skleroz tanısı konan
hastaların Vit D düzeylerine bakılmış, ve her 3
grupta da biribirine benzer şekilde düşük
bulunmuş
– Vit D nin immunomodulatör etkileri biliniyor,
NMO’lu hastaların tedavisinde de destek olarak
kullanılabileceğine dikkat çekiliyor.
NMO’da C1-Esteraz İnhibitörleri
• Akut Relapsing NMO’da C1-Esteraz (Cinryze)
kompleman aracılı hasarlanmayı azaltıcı etkisi
araştırılmış.
• 10 NMO-Ig-G + hasta çalışmaya alınmış, 7’si akut
transvers miyelit, 3’ü optik nörit . Pulse
kortikoterapi yanısıra hastalara ilk 3 gün 2000 Ü
C1-Esteraz inhibitörü infüzyonu yapılmış.
– Yan etki yok,
– İyileşmeyi hızlandırıcı etkisi olduğu düşünülüyor
Pediatrik MS hastalarının tedavisi
erişkinlerden farklı mı?
• Pediatrik yaş grubunda MOG antikorları ve
Th17 yanıtları erişkinlerden farklı.
• Hastalık seyri daha inflamatuvar,
• Özürlülük daha yavaş ama pediatrik yaşta
başlayan MS hastalarında özürlülük daha fazla
• Myelin peptidlerine yanıt da erişkinlere göre
farklı
Pediatrik MS hastalarının tedavisi
erişkinlerden farklı mı?
• İlk seçenek; IFN ve GA
• İkinci seçenek; Natalizumab, Rituximab ya da
cyclophosphamid
• FDA onayı yok.
• Daha çok çalışmaya gereksinim var.
• REPLAY çalışması; IFN 1 a sc ile yapılmış
gözlemsel bir çalışma; % 25’i ikinci basamak
tedaviye geçmiş. Cyclophosphamid alan
hastalardan birinde mesane ca gelişmiş ama
tedavi olmuş.
Pediatrik MS’de Fingo /IFN beta 1a
• 24 ay lık çalışma
• 40 kilo altına 0.25 mg, 40 kg üstüne 0.50 mg
Fingo ve bir gruba da IFN beta verilmesi
planlanmış. Henüz sonuçlanmamış
Tedavi
Tedavi güvenliği;
• [P2.195] Cardiovascular Effects of Combined
Administration of Siponimod and Popranolol
- Importance of Sequencing During Co –
administration
• 76 sağlıklı gönüllüde yapılmış;
• Önce ilaç sonra propranolol başlandığında
daha az bradikardik etki görülmüş, hiç bir
hastada A-V blok gelişmemiş
• [P2.206] A Case Of Hemophagocytic
Lymphohistiocytosis Syndrome In A Patient With
Multiple Sclerosis On Fingolimod Therapy.
– Fatal immun-disregülasyon sendromu
– EBV reaktivasyonu ile tetiklendiği düşünülüyor.
• [P2.224] Reversible Cerebral Vasoconstriction Syndrome
and Fingolimod: Culprit or Innocent Bystander
– Reversible cerebral vasoconstriction syndrome may be a rare
• [P2.210] Long-Term Safety Of Fingolimod: Interim
Evaluation Of Data From The LONGTERMS Trial
RESULTS: The IRs for AEs of special interest were similar or lower in
LC compared with CC, for: infections (LC, 68.3; CC, 91.0), skin cancer
and other malignant neoplasms (LC, 0.7 and 0.4; CC, 1.3 and 0.4),
thromboembolic events (LC, 0.9; CC, 1.0), hypertension (LC, 3.6; CC,
5.5), respiratory conditions (LC, 1.2; CC, 1.5) and reactivation of viral
infections (LC, 5.3; CC, 5.9).
CONCLUSIONS: With long-term use of fingolimod (mean: 3.6 years),
IRs for AEs of special interest were comparable with those in
controlled studies. No safety signals typically related to long-term
exposure emerged from the AE data.
• P2.200] Safety Profile of Delayed-Release
Dimethyl Fumarate in Relapsing-Remitting
Multiple Sclerosis (RRMS): Long-term Interim
Results From the ENDORSE Extension Study
• 5 yıllık izlem (240 mg x2, x3)
DEFINE/CONFIRM. Hepatic AEs occurred in ≤3% of patients in any treatment
group; there was no evidence of increased risk of renal or urinary events. There
were 20 malignancies in 19 patients (11 continuing treatment and 8 new to
delayed-release DMF). There were 4 deaths, none of which was considered
related to study drug.
CONCLUSIONS: Sustained treatment with delayed-release DMF
continues to demonstrate an acceptable safety profile in RRMS patients
with no new or worsening safety signals.
• [P2.199] Thyroid Autoimmune Adverse
Events in Patients Treated with Alemtuzumab
for Relapsing-remitting Multiple Sclerosis:
Four-year Follow-up of the CARE-MS Studies
• 12 mg/gün 5 gün, bir yıl sonra 3 gün
• CONCLUSIONS: The incidence of thyroid AEs peaked at 36
months in alemtuzumab patients. Ongoing patient education
and laboratory monitoring continue to enable timely
detection and treatment of alemtuzumab-associated thyroid
events.
• P2.203] Pooled Safety Data From Four PlaceboControlled Teriflunomide Studies
• TEMSO,TOPIC, TOWER ÇALIŞMALARI
• 7, 14 MG
•
RESULTS: This analysis included 3044 patients with cumulative treatment exposure
>1500 patient-years per group. Common TEAEs reported more frequently in
teriflunomide-treated patients were hair thinning, diarrhea, ALT elevation,
headache, and nausea. Most events were mild to moderate and many resolved on
therapy. Discontinuations owing to TEAEs were more frequent with teriflunomide
(14mg, 12.5%; 7mg, 11.2%; placebo, 7.5%). In all groups, the most common reason
for treatment discontinuation was ALT increased, driven by protocol requirements.
Asymptomatic, transient ALT elevations were more frequent in teriflunomidetreated patients; however, incidence of ALT>3x ULN and serious hepatic disorders
was similar across groups. Mean absolute neutrophil and lymphocyte counts
remained within normal ranges, and not associated with increased infections.
Serious infections were infrequent (<=2.7% of patients; all groups). TEAEs related
to malignancy occurred in <=0.5% patients in any group (14mg, n=3; 7mg, n=2;
placebo, n=5); no hematological or lymphoproliferative malignancies were
reported. There were five deaths (teriflunomide: motor-vehicle accident, suicide,
sepsis; placebo: respiratory infection, suicide).
•
CONCLUSIONS: Results of this pooled analysis of >3000 patient-years of
teriflunomide exposure were consistent with those of individual studies and no
new safety signals were identified. Both doses of teriflunomide had similar,
manageable safety profiles.
ADVANCE Çalışması
Peginterferon IFN-beta 1a’nın RR MS hastalarda 2
yıllık klinik etkinlik ve güvenliği;
– 2 haftada bir uygulamanın 4 haftada bir uygulamaya
göre daha etkin olduğu,
– İki yıllık izlem sonucunda ataklar ve klinik progresyon
üzerinde belirgin etkili olduğu
– Yan etki ve güvenlik profilinin de iyi olduğu
görülmüştür.
Vitamin D
Vit D düzeylerinin düşüklüğünün hastalığa
yakalanma riskini, atak geçirme riskini artırdığına
dair çok çalışma var.
• VİT D nin GA ya da IFN alan hastalarda farklı
etkisi; D vit düzeyleri destekle yüksek tutulan GA
alan 151 hasta ile IFN alan 96 hasta
karşılaştırılmış;
– IFN alanlarda klinik ve MR aktivitesinde belirgin
düzelme gözlenirken aynı etki GA alan hastalarda
gözlenmemiş.
– Bu çalışma vit D nin IFN larla kombinasyonunun
tedavinin etkinliğini artırabileceğini göstermektedir.
[P5.016] Vitamin D As Predictor Of Multiple Sclerosis
Activity And Progression In Patients With CIS Treated
Early With Interferon beta-1b
• RESULTS: Patients were dichotomized into high (>=50 nmol/L) and low (<50
nmol/L) 25(OH)D groups based on season-adjusted 25(OH)D up to 12
months. From Year 1 to Year 5, patients with high 25(OH)D had a lower
probability of conversion to CDMS (RR [95% CI]: 0.47 [0.28;0.80], score
[logrank] test=8.14 on 1 df, p=0.0043, N=187), cumulative number of new
lesions (RR [95% CI]: 0.70 [0.54;0.90], p=0.0055, N=216), percent change in
T2 volume (high vs. low: -10 [-19;-2], p=0.016, N=213), and percent change
in brain volume (high vs. low: 0.43 [0.14;0.72], p=0.0037, N=170).
Occurrence of FLS did not differ between groups at Months 6, 12, and 24
(p>0.28).
CONCLUSIONS: Among patients who started IFNB-1b treatment right after CIS,
low 25(OH)D levels were a strong risk factor for long-term MS activity and
severity but not for the occurrence of FLS, suggesting a role of vitamin D
supplementation as an add-on to IFNB-1b in early treatment of patients with MS.
Sekonder progresif MS hastalık modelinde
nazal anti-D3 aşisinin IL-10 bağımlı T regulatör
hücreleri uyararak doğal immüniteyi düzenlemesi
• Nazal anti-CD3 tedavisinin;
– Hastalık progresyonunuönlemede etkin olduğu
KBB nin bütünlüğünü stabilize ettiği,
– SSS’ne inflamatuvar monositlerin göçünü azalttığı
gösterilmiş,
– IL bağımlı T regulatör hücreleri uyardığı
– Yeni başlayan progresyonu durduğu gösterilmiş.
Ofatumumab (Arzerra)
MIRROR Çalışması 232 RRMS hastasında Faz 2b
• KLL’ de ruhsatlı,
• B hücreler üzerindeki CD 20 molekülüne karşı
monoklonal antikor; 3, 30, 60 mg dozlarda
uygulanmış; Faz II çalışma sonuçlarına göre
– MR aktivitesi üzerine çok etkili, B hücre sayısında
belirgin azalmaya neden oluyor ama bu azalma
her zaman kabul edilebilir düzeylerde kalıyor, en
sık görülen yan etki nazofarenjit.
Riluzole’un erken dönem RR MS’de nöron
koruyucu etkinliği
• 43 kişide çalışılmış; 22 sine Riluzole (2x50 mg),
21’ine plasebo verilmiş.
– Erken dönem atrofi üzerine olumlu etki
gözlenmemiş.
• Laquinimod tedavisi mikroglial aktivasyonu
inhibe ederek nöronal hasarlanmayı
engelleyebilir mi?
– Deneysel hastalık modelinde etkili olduğu
görülmüş.
STREAMS; Çok aktif RR MS de kök hücre tedavisi
Faz II
• 13 hastada yapılmış, 160 hasta alınması
planlanıyor
• Otolog kemik iliği kaynaklı mesenkimal kök
hücre transplantasyonu yapılmış
• İmmunomodulatör, nöroprotektif ve
potansiyel olarak onarıcı rolu araştırılmış.
• Sonuçlar umut verici
Radyoloji
• MS’ de leptomeningeal kontrast tutulumu;
Subaraknoid alandaki inflamasyonun belirteci
olabilir mi?
– 240 MS hastasının kontrastlı MR ları retrospektif olarak
gözden geçirilmiş.
– % 17’sinde fokal kontrastlanma gözlenmiş.
– Bu tutulumun DMD tedaviye rağmen bazen uzun
sürebildiği saptanmış.
• MS’de leptomenengeal kontrast tutumunu en iyi
hangi yöntemle saptanır?
– 25 hasta incelenmiş.
– 3D Flair pre-post kontrast incelemenin T1 post kontrast
incelemeye göre daha hassas olduğu görülmüş.
RIS’da talamik atrofi
Erken nörodejenerasyon belirtisi
• 21 RIS, 42 sağlıklı kontrolda yapılmış
• MS’in erken döneminde, KİS’da ve pediatrik
MS de bildirilmiş olan talamik atrofi bu
hastalarda da gözlenmiş.
• Erken nörodejenerasyonu göstermesi
açısından oldukça önemli
• Hastalık aktivitesi görülmeyen hastalarda
korpus kallosum atrofisi
– 206 RR MS ve IMD tedavi alan klinik ve radyolojik
olarak hastalık aktivitesi olmayan hastalarda beyin
atrofisi ve korpus kallozum atrofisi çalışılmış, % 48
inde atrofi artşı gözlemiş.
– Hastalık aktivitesi olmasa da aksonal kayıp sonucu
oluşan özellikle korpus kallozum atrofisinin
hastalığın tamamen kontol altına alınma
göstergelerine dahil edilmesi vurgulanıyor.
• Erken dönem Primer Progresif MS hastalarında MR
spektroskopi ve q-space görüntüleme ile servikal
kordun görüntülenmesi
– 21 hasta çalışılmış, erken dönmede NAA Glutamatglutamin pikinde düşme gözlenmiş.
2020’de MS tedavisi (Remiyelinizasyon,
progresive MS and Beyond) Catherine Lubetzki
• Progresif MS de günümüze dek yapılan tüm
çalışmalar sonuçsuz.
• Ocrezumab ve fingolimodun progresif MS’de
etkinliğini araştıran çalışmalar sürüyor.
2020’de MS tedavisi (Remiyelinizasyon,
progresive MS and Beyond) Catherine Lubetzki
• Sprint MS
Ibudilast (fosfodiesteraz inhibitörü) RR MS’ de
koruyucu olabilir.
• MS Smart
– Faz 2,
– Riluzole, Amilorid, İbudilast karşılaştırılıyor.
(Nöron akson koruyucu tedaviler)
2020’de MS tedavisi (Remiyelinizasyon,
progresive MS and Beyond) Catherine Lubetzki
• Oligodentrosit progenitor hücrelerinin
aktivasyon ve proliferasyonunu, motilitesini
artırmaya yönelik tedaviler araştırılıyor.
• Sema3A, Sema3F, Netrin 1in erişkin SSS de
OPC nin aktivitelerini artırdığı düşünülüyor.
• Anti-Lingo; oligodendrosit maturasyonunu
artıran monoklonal antikor; RR MS (Synergy)
ve optik nörit olmak üzere 2 grupta faz 2
çalışmaları sürüyor.
Emerging Therapeutic Advances in MS
“Panel Discussion”
MS’de güncel tedavi yaklaşımları
• Bağışıklık sistemini düzenleyen tedavilerde amaç;
– No evidence of disease activity (NEDA)
(Hastalık aktivitesine ait hiç bir bulgunun olmaması)
– Klinik atak
– Radyolojik (yeni plak, eski plakta büyüme, atrofi)
– Özürlülük artışı
MS’de Güncel Tedavi Yaklaşımları
İlaç secenekleri
Natalizumab
Fingolimod
Fumarat
Teriflunamid
GA TIW
GA QD
IFN
Etkinlik
% 68
% 54
% 53, 44
% 36, 31.2
% 34
% 29
% 30
MS’de Güncel Tedavi Yaklaşımları
Kafa kafaya karşılaştırmalı çalışmalar;
• TENERE
• CONFIRM
• TRANSFORMS
• Natalizumab ile güvenlik & risk tolerans
çalışması NARCOMS trial
MS’de Güncel Tedavi Yaklaşımlar
Tedavi planlarken nelere dikkat edilmeli?
• Hastalık seyri ile ilgili risk belirteçleri;
– 2. yılda 1 atak; düşük
– İlk yılda 1 atak; orta
– İlk yılda >1 atak; yüksek
• Gebelik planlama;
– Hastalık şiddeti,
– Gebelik planı
– Komorbidite
• İlacın fiyatı
Ataklı seyirli MS’in Tedavisi; Riskleri gözden
geçirme ve karar verme Bruce Cronn
• Güncel rehberlere göre;
• Birinci sıra ilaçlar; IFB, GA, Fingo, Fumarat;
Teriflunamid
• İkinci sıra ilaçlar; Natalizumab, Mitoxantron,
Fingolimod,
• PP MS ve SP MS için etkinliği kanıtlanmış bir
tedavi yok.
Treating Relapsing MS; Riskleri gözden geçirme
ve karar verme Bruce Cronn
• Basamaklı Tedavi;
– Daha güvenli ama daha az etkili ilaçlarla başlama
– Klinik ve radyolojik olarak yakın izlem
– Hastalığın aktif olduğuna ait bir delil olduğunda
potensiyel olarak daha etkin bir tedaviye geçiş
IFN ve GA’nın uzun dönem güvenlik verileri son
derece güvenli olduğunu göstermekte, bu nedenle
ilk seçenek olarak görülmekte, etkinliği daha fazla
ama güvenlik verileri henüz yetersiz diğer tedaviler
ikinci sırada yer almaktadır
Ataklı seyirli MS’in Tedavisi; Riskleri gözden
geçirme ve karar verme Bruce
• Natalizumab tedavisinde PML riski önemli.
Lipid spesifik Ig M bandları BOS da pozitif
olduğunda IFN’lara suboptimal yanıt görülür,
natalizumab açısından da başlandığında
JCV’ye karşı koruyucu olabileceği
düşünülmektedir.
• Fingolimod ile ilgili tüm güvenlik uyarılarına
dikkat edilmeli. (İlk 6 saat kardiyak
monitorizasyon, lenfopeni, maküler ödem)
Ataklı seyirli MS’in Tedavisi; Riskleri gözden
geçirme ve karar verme Bruce
• Teriflunamid ile ilgili güvenlik uyarılarına
dikkat edilmeli (KCFT, lökosit sayımı, PPD)
• Dimetil fumarat (günde 2 kez)
(İlaç alım sonrası olan yüzde kızarmaya aspirinin
iyi gelmektedir,gastrointestinal yan etkiler ilk
haftalardan sonra azalmaktadır)
Ataklı seyirli MS’in Tedavisi; Riskleri gözden
geçirme ve karar verme Bruce
• Baştan en etkin tedavi ile başlama ??
• Avantajı; Hastalık çok daha etkin bir şekilde kontrol
altına alınabilir
• Dezavantajı; JCV serolojileri kesin değil, uzun dönem
güvenlik verileri daha kısıtlı
• Hangi tedavi seçeneğinin daha iyi olduğunu her iki
gruptaki hastaları en az 5 yıl izlemeden kesin karar
vermek mümkün değil.
NEDA (hastalık aktivitesine ait hiç bir bulgunun
olmaması) hedefi ulaşılabilir bir hedef mi?
• NEDA; MR da yeni lezyon ya da yeni Gd tutan
lezyon olmaması, atrofi olmaması
• Klinik atak ya da progresyon olamaması
(Bu hedefe en çok yaklaşan ilaç Natalizumab)
ASSURANCE çalışması...sonuçları bekleniyor..