Azol Grubu Antifungaller - Dr. Selda SAYIN

Azol Grubu Antifungaller - Dr. Selda SAYIN

AZOL GRUBU
ANTİFUNGALLER
Dr. Selda Sayın Kutlu
Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi
İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik
Mikrobiyoloji AD
ANTİFUNGALLER
Eski antifungaller
Amfoterisin B
Birinci jenarasyon triazoller
Yeni antifungaller
İkinci jenarasyon triazoller
Ekinokandinler
AZOLLER
İmidazoller
•Ketakonazol
•Mikonazol
•Klotrimazol
•Ekonazol
Triazoller
•Flukonazol
•İtrakonazol
•Vorikonazol
•Posakanozol
•İsavukanozol
•Ravukonazol
•Albakanozol
Azollerin etki mekanizması
Ergosterol
Direnç mekanizması
• Sitokrom P450 sterol
14 α demetilaz (cyp51A)
enziminde mutasyon
• C-14 α demetilaz artışı
• İlaç penetrasyonun
azalması
• İlaç aktif pompa
genlerinin aşırı sentezi
Flukonazol
Güvenlik profili
Yüksek oral biyoyararlanımı
Candida türlerine etkinliği
•Antifungal proflaksi
•Kriptokokkal ve
koksidioidal menenjit
•Sistemik, orofarengeal,
özefageal ve vajinal
kandidiyaz
Flukonazol ve kandida
•
•
•
•
•
Proflaksi
Solid organ ve HKHT
Yoğun bakım
Nötropeni
Tekrarlayan mukozal
kandiyazlı HIV pozitif
hastalar
Yüksek riskli yenidoğanlar
Tedavi
• Nötropenik hastalarda
duyarlı kandidalar ile
gelişen sistemik
infeksiyonun uzun süreli
tedavisinde
• Nötropenik olmayan
hastalarda duyarlı suşlarla
gelişen kandidemi tedavisi
• Neonatal kandidiyaz
Yüksek riskli hastalarda
dirençli suşların ortaya çıkışı
Charlier C, et al. Antimicrob Chemother 2006;57:384-410
Candida türlerinin genel antifungal duyarlılıkları
Flukonazol direnci
•C. glabrata
•C. krusei
•C. norvegensis
•C. inconspicua
Pfaller MA, et al. Clin Microbiol Rev 2006;19:435–47
Candida glabrata izolatlarındaki doza
bağımlı flukonazol duyarlılığı
%75
%64
204 C. glabrata
%27
%19
1999-2001
Ruan SY, et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:2919-22
Flukonazol
• Rutinde terapötik ilaç izlemi önerilmez.
• İzlemin düşünebileceği durumlar:
√ SSS infeksiyonu
√ Duyarlılığı azalmış izolatların tedavisi
√ Absorbsiyonun suboptimal olduğu hastalar
√ İnvaziv kandiyazlı yenidoğanlar (özellikle
prematüre olanlar)
Hope WW, et al. Curr Opin Infect Dis 2008;21:580-6
Charlier C, et al. Antimicrob Chemother 2006;57:384-410
Flukonazol-ilaç etkileşimleri
•Rifampisin
•Glimeprid
Flukonazolün
dozunu ayarla
•Warfarin
•Siklosporin
•Takrolimus
•Amitriptilin
•Sisaprid
Birlikte verme
İlacın
dozunu ayarla
Gebelik kategorisi C
İtrakonazol
• Aspergilloz proflaksisi
• Akut ve kronik aspergilloz
tedavisi
• Alerjik bronkopulmoner
aspergilloz
• Blastomikoz, histoplazmoz
• Koksidiomikoz
• Sporotrikoz
• Parakoksidiomikoz
• Dematiaceous sınıfı
funguslar
• Onikomikozis ve Tinea
versicolor
• İlaç etkileşimleri
• Kapsül formunun emilim azlığı
• Oral solusyonun
gastrointestinal toleransının
azlığı
• İntravenöz formulünün geri
çekilmesi
• Terapötik ilaç izlemi
gerekmektedir
• Yan etkiler; Bulantı, kusma,
trigliserid yüksekliği,
hipokalemi, KC enzim
yüksekliği
İtrakonazol
• Kapsül formunun biyoyararlanımı
yiyeceklerle artar
• Aç karnına oral solusyonun biyoyararlanımı
%25-30 artar
• Pik seviyesi kapsülde 5, solusyonda 2.2
saat ulaşır
• Kapsül formunun emimilimi AIDS‟li ve HKHT
alıcılarında azalır
İtrakonazol
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
İlaç konsantrasyonu-cevap ilişkisi √
İlaç konsantrasyonu-toksisite ilişkisi
Dar terapatik pencere
Değişken farmakokinetik √
Fizyolojik dayanıksızlık
İlaç etkileşimi √
İlacın zor ulaştığı alanın infeksiyonu
Çocuk ve yenidoğanlar
Uyum derecesi
Terapötik hedef düzeyi
Doz değişimi
Tedavi başarısızlığı
HPLC ile 0.5 mg/L
Ciddi hastalık
Biyoassay ile 5 mg/L
Hope WW, et al. Curr Opin Infect Dis 2008;21:580-6
Nötropenik ateş tedavisinde
itrakonazolün değerlendirilmesi
384 Nötropenik ateş
İtrakonazol
192 hasta
Amfoterisin B
192 hasta
Benzer etkinlik (%47, %38)
İtrakonazolde daha az yan etki
[%5, %54 (p=0.001)]
Boogaerts M, et al. Ann Intern Med 2001;135:412-22
İtrakonazol proflaksisi
Hematolojik kanserli
hastalarda itrakonazol ve
flukonazol proflaksisinin
etkinliği ve mortaliteye
etkileri benzer bulunmuştur
Glasmacher A, et al. J Antimicrob Chemother 2006;57:317-25
Allojenik HKHT alıcılarında
İtrakonazol İFİ önlemede
flukonazolden daha etkili
ancak GIS yan etkileri
daha yüksek bulunmuştur
Winston DJ, et al. Ann Intern Med 2003;138:704-13
İtrakonazol breakthrough
Allojenik HKHT alıcılarında
fungal infeksiyonu azaltmaklaitrakonazol İFİ önlemede flukonazol
birlikte mortalite oranını
ile benzer ancak yan etki oranı
etkilememekte ve yan etkileri daha yüksek bulunmuştur. Proflaksi
nedeniyle toleransı azdır.
sırasında breakthrough invaziv küf
infeksiyonu daha az görülmüştür.
Marr KA, et al. Blood 2004;103:1527-33
İtrakonazol-ilaç etkileşimleri
•Rifabutin
•Rifampisin
•Omeprazol
•Fenitoin
•Efavirenz
İtrakonazolün
dozunu ayarla
•Warfarin
•
•Siklosporin
•Takrolimus
•Sülfonilüre grubu
•Vinka alkaloidleri
•Amitriptilin
•Klaritromisin
•Eritromisin
•İndinavir, ritonavir
•Nisoldipin
•Statinler
•Ergot alkolidleri
•Triazolom
•Sisaprid
•Kinidin,
•Triazolam
•Dofetilid
Gebelik kategorisi C İlacın
dozunu ayarla
Birlikte verme
Vorikonazol
•
•
•
•
•
•
•
Candida türleri (C. krusei dahil)
Aspergillus türleri
C. neoformans
Scedosporium türleri (S. apiospermum)
Fusarium türleri
Endemik mikozlar
Rhodotorula türleri (flukonazol ve
kaspofungin dirençli
Vorikonazol ve Candida duyarlılığı
Flukonazol dirençli izolatlarda vorikonazol
duyarlılığı fenotipe göre değişmektedir.
Flukonazol dirençli
İtrakonazol duyarlı
Vorikonazol duyarlı
Flukonazol dirençli
İtrakonazol dirençli
Vorikonazol dirençli
C. krusei‟de itrakonazol dirençli/duyarlı da olsa vorikonazol duyarlı
Pemain J, et al. Ther Clin Risk Manag 2006;2(2):129-58
Vorikonazol
• Primer invaziv aspergilloz
• Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi
• Flukonazol dirençli Candida türlerinin de
dahil olduğu ciddi Candida infeksiyonları
• Diğer antifungallere cevap vermeyen/ tolere
edemeyen hastalarda Scedosporium ve
Fusarium türlerinin neden olduğu ciddi
infeksiyonlar
Walsh TC, et al. CID 2008; 46:327–60
Rogers TR, et al. Br J Haematol 2009;144:629-41
Vorikonazol
•
•
•
•
•
Biyoyararlanımı çok yüksek
Doku dağlımı çok iyi
Oral biyoyaralanımı gastrik PH‟dan etkilenmez
Yağlı yiyecekler biyoyararlanımını azaltır
Böbrek yetmezliğinde oral formunun doz ayarı
gerekmez
• İntravenöz formulü: Renal yetmezlikte
siklodekstrin birikmesine yol açar
• Önemli yan etkileri: Karaciğer, görme ve döküntü
Vorikonazol
• CYP2C19, CYP3A4, CYP2C9, CYPC19
matabolize olmaktadır.
• Metabolizması polimorfizm göstermekte
• İlacın değişken düzeyinin sadece bir kısmı
cinsiyet, yaş, yiyecek ve CYP2C19 genotipi ile
açıklabilir.
• Ağırlık erişkinlerde değişkenliği açıklamaz
• Pediatrik hastalarda ağırlık önemli bir faktör
• Plazma seviyesi izlenmeli
• İlaç etkileşimlerinin izlenmesi
Vorikonazol
•
•
•
•
Düşük düzey
Yükleme dozunun
yapılmaması
Uyum azlığı
İlaç etkileşimleri
Emilim azlığı (GVHH)
Yüksek düzey
• Karaciğer hastalığı
• Kritik hastalık
• Zayıf metabolize olan
CYP2C19 genotipi
• İleri yaş
• Omeprozol ile birlikte
verilmesi
Pascual A, et al. CID 2008;46:201-11
Vorikonazol
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
İlaç konsantrasyonu-cevap ilişkisi √
İlaç konsantrasyonu-toksisite ilişkisi √
Dar terapatik pencere
Değişken farmakokinetik √
Fizyolojik dayanıksızlık
İlaç etkileşimi √
İlacın zor ulaştığı alanın infeksiyonu
Çocuk ve yenidoğanlar
Uyum derecesi
Doz değişimi
Tedavi başarısızlığı
Ciddi hastalık
Hope WW, et al. Curr Opin Infect Dis 2008;21:580-6
Olasılık
BAŞARI
CEVAP YOK
Vorikonazol kan ilaç düzeyi mg/L
Önerilen vorikonazol
terapötik aralık 1-5.5mg/L
Olasılık
NÖROLOJİK
TOKSİSTE
TOKSİSİTE
YOK
Vorikonazol kan ilaç düzeyi mg/L
Pascual A, et al. CID 2008;46:201-11
Vorikonazol Serum Konsantrasyonu &Yan etkiler
• Yan etkiler plazma
konsantrasyonu ile
orantılı
• Plazma vorikonazol
konsantrasyonu >6 μg/ml
toksisite ile ilişkili
• Görme bozuklukları:
~%25-35
• Kc anormallikleri:~8-15%
• Yan etkileri için
tanımlanmış sınır değer
yok
Görme bozuklukları
AST yüksekliği
Tan K, et al. J Clin Pharmacol 2006;46:235-43
Vorikonazol Serum Konsantrasyonu ve Cevap
Reponse
to Voriconazole
Vorikonazol
cevabı
%100
Success
(%)
Başarı (%)
100
P<0.025
daha iyi cevap
• Düzeyi < 2 mg/L
80
60
• Yüksek düzeylerde
olan hastalarda doz
artırılması ile
iyileşme
%44
40
20
0
<2.05 (n=18)
> 2.05 (n=10)
Serum
(mg/L
Serum konsantrasyonu
concentration (mcg/ml)
Smith J et al. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:1570-2
Nötropenisi olmayan kandidemili hastalarda„‟Vorikonazol” ile
“Amfoterisin B devamında flukonazol‟‟ tedavisinin karşılaştırılması
Vorikonazol
248 vaka
Amp B, flukonazol
122 vaka
12 hafta sonra
%41
Primer yanıt
%41
“Vorikonazol”
nötropenik olmayan hastalarda
kandidemi tedavisinde “Amfoterisin B‟yi takiben
Flukonazol” tedavisi kadar etkin bulunmuş ve
daha az toksik etki saptanmıştır
Kullberg BJ, et al. Lancet 2005; 366:1435
İnvaziv kandidiyazın kurtarma tedavisinde
vorikonazolün etkinliğinin değerlendirilmesi
100
90
80
%100
Tüm Candida türlerinde
%70
başarı %56
%67
Başarı (%)
70
60
50
%44
%38
40
30
20
10
.t
D
tü
rle
ri
iğ
er
C
C
Zeichner LO, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003;22:651-5
an
di
da
ro
pi
ca
lis
ru
se
i
.k
C
la
br
at
a
.g
C
C
.a
lb
ic
an
s
0
Refrakter veya az görülen fungal infeksiyonların
tedavisinde vorikanozol
%55.7
60
50
%43.8
Başarı (%)
%38.9
40
Kurtarma
%47
n=270 Başarı
%45.5 Primer
%68
n=28
%30
30
20
10
0
Aspergilloz
Kandidyoz
Kriptokokkoz
Fusariaz
Scedosporiaz
Aspergilloz
Kandidiyaz
Kriptokkoz Fusariaz
Scedosporiaz
Perfect JR, et al. CID 2003;36:1122-31
İnvaziv Aspergillozun primer tedavisinde vorikonazol
ve Amfoterisin B deoksikolatın karşılaştırılması
60
%52.8
Başarı (%)
50
40
%31.6
30
20
10
0
Vorikonazol Amfoterisin
Amfoterisin B
n=144
n=133
B
Herbrecht R, et al. N Engl J Med 2002;347:408-15
Hastaların sağ kalımı (%)
İnvaziv Aspergillozun primer tedavisinde vorikonazol
ve Amfoterisin B deoksikolatın karşılaştırılması
Vorikonazol (n=144)
%70.8)
%57.9)
Amfoterisin B (n=133)
P=0.02
•Vorikonazol
primer tedavi
•Erken tedavi önemli
Süre (haftalar)
Herbrecht R, et al. N Engl J Med 2002;347:408-15
Greene RE et al. Clin Infect Dis 2007;44:373-9
Patterson TF et al. Clin Infect Dis 2005;41:1448-52
Vorikonazol-ilaç etkileşimleri
•Omeprazol •Warfarin
•
•Fenitoin
•Siklosporin
•Efavirenz •Takrolimus
•Sülfonüre grubu
•Statinler
•Benzodiazepinler
•Vinka alkaloidleri
•Antrasiklinler
Vorikonazolün
dozunu ayarla
İlacın
dozunu ayarla
Gebelik kategorisi D
•Astemizol
•Uzun etkili
barbitüratlar
•Karbamazepin
•Sisaprid
•Ritonavir (yüksek doz)
•Kinidin, pimozid
•Rifampisin
•Rifabutin
•Sirolimus
•Terfenadin
Birlikte verme
Posakanozol
ABD‟de
• İmmün baskılanmış
hastalarda invaziv
Aspergillus ve Candida
infeksiyonların proflaksisi
• Orofarengeal kandidiyaz
tedavisi (itrakanozol ve
flukonazole cevap
vermeyenler dahil)
Schering Corporation 2008
Avrupa Birliği‟nde
• Refrakter İFİ
• Ciddi orofarengeal
kandidiyaz tedavisi
• AML ve MDS remisyonindüksiyon kemoterapisi
alan veya HKHT
hastalarda İFİ proflaksi
SP Europe 2008
Posakanozol
• Yapısı itrakonazol ile benzer
• >800 mg/gün yüksek doz plazma konsantrasyonunu
artırmaz
• İntravenöz formu yok
• Sabit düzeye ~7-10 günde ulaşır
• Geniş dağılım hacmine sahip
• Yan etkileri ile plazma konsantrasyonu arasında ilişki
gösterilmemiştir
• CYP3A4 inhibe eder
Nagappan V, et al. CID 2007;45:1610-7
Posakonazol emiliminin artırılmasına yönelik uygulamalar
• Yağlı yemeklerle birlikte veya hemen sonra alınması
• Herhangi bir yemekle birlikte alınması
• Besinsel ek gıda ile alınması
• Asidik karbonatlı bir içecekle alınması
• Dozun bölünmesi
Posokanozol ve vorikonazolün farmakokinetik
özelliklerinin karşılaştırılması
Farmokokinetik özellikleri Posakonazol
Vorikonazol
Formları
Oral
Oral ve intravenöz
Emilim
Yağlı yemeklerle
Yağlı yemeklerle
Proteine bağlanma %
>98
58
Sabit düzey
7-10 gün sonra
5-6 gün sonra
Yarılanma ömrü, saat
16-35
6-12
Metabolizma
CYP3A4
Çeşitli hepatik enzimleri
Doz ayarlaması
Böbrek ve KC yetm KC yetm doz ayarı
gerekli değil
Kr klirensi<50ml/dk iv
formu kontrendike
Farmakokinetik
Lineer
Çocuklarda lineer,
erişkinlerde lineer değil
Nagappan V, et al. CID 2007;45:1610-7
Posakanozol
•
•
•
•
•
•
•
•
Candida türleri
Cryptococcus türleri
Rhodotorula türleri
Endemik mikozlar
Dermofitlere
Zygomycetes türleri
Scedosporium türleri
Fusarium türleri
Nagappan V, et al. CID 2007;45:1610-7
TorresHA, et al. Lancet 2005;5:775-85
İnvaziv aspergillozun kurtarma
tedavisinde posakonazol
• Posakonazol: Oral solusyon (200mgx4(2 hf)/400mgx2
Aspergillus türleri
Posakonazol (n)
Kontrol (n)
Tüm Aspergillus’lar
%42 (107) p=0.006
%26 (86)
A. fumigatus
%41 (29)
%35 (34)
A. flavus
%53 (19)
%19 (16)
A. terreus
%29 (14)
18% (11)
• Yan etkiler : %2-12 (baş ağrısı, karın ağrısı, bulantı,kusma,
iştahsızlık, KC enzim yüksekliği, döküntü)
• Yüksek ilaç seviyesinde daha iyi sonuç
Walsh TJ, et al. Clin Infect Dis 2007;44:2-12
GVHH olan HKHT alıcılarında İFİ proflaksisinde
posakonazol ve flukonazolün karşılaştırılması
Kesin/olası İFİ EORTC/MSG
tanımlamaları)
Posakonazol
(200 mg x3)
n=301
Flukonazol
(400 mgx1)
n=299
İFİ
16 (%5.3) p=0.07
27 (%9)
İnvaziv aspergilloz
7 (%2.3)p=0.006
21 (%7)
7 (%2.4) p=.004
22 (%7.6)
3 (%1) p=.001
17 (%5.9)
Çalışma periyodu (16 hf)
Breakthrough
İFİ
İnvaziv aspergilloz
Ullmann AJ, et al. NEJM 2007;356:335-47
AML veya MDS‟li hastalarda posakonazol ile flukonazol veya
itrakonazol proflaksilerinin karşılaştırılması
Posakonazol
(200 mgx3)
n=304
Flu (400 mgx1)
/İtra (200 mgx2)
n=298
Proflaksi sırasında İFİ
7 (%2) p<0.001
25 (%8)
Aspergilloz
2 (%1) p<0.001
20 (%7)
14 (%5) p=0.003
33 (%11)
İFİ‟ye bağlı ölümler
5 (%2) p=0.01
16 (%5)
100 günde ölümler
44 (%14) p=0.04
64 (%21)
Ciddi yan etkiler
19 (%6) p=0.01
6 (%2)
Sonuç
100 günde İFİ
Cornely OA et al. NEJM 2007;356:348-59
Cornely OA, et al. 2007;356:348-59
Posakonazol 100. günde mortalite oranını flukonazol/
itrakonazole göre relatif olarak %33 oranında azaltmakta
Zigomikoz kurtarma tedavisinde posakonazol
• 24 zigomikoz olgusu
• Ortalama 182 gün, 800 mg/gün tedavi
%79 iyi cevap
Greenberg RN et al. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:126-33
Candida türlerine karşı posakonazol, vorikonazol, flukonazol ve
itrakonozolün MIC50 ve MIC90 değerlerinin karşılaştırılması
Galgiani JN, et al. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:180-3
Pfaller MA, et al. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:233-5
Ostrosky-Zeichner L, et al. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:3149-54
Zygomyces türlerine karşı posakonazol, itrakonazol
ve vorikonazolün in vitro aktivitelerinin karşılaştırılması
Sun QN, et al. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:1581-2
Dannaoui E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2003;51:45-52
Posakonazol-ilaç etkileşimleri
•Rifabutin
•Rifampin
•Omeprazol
•Fenitoin
•Efavirenz
Posakonazolün
dozunu ayarla
•Siklosporin
•Takrolimus
•Rifabutin
•Fenitoin
•Midazolam
•Lovastatin
•Simvastatin
İlacın
dozunu ayarla
•Astemizol
•
•Sisaprid
•Halofantrin
•Kinidin
•Pimozid
•Ergot alkolidleri
•Sirolimus
•Terfenadin
Birlikte verme
Gebelik kategorisi C
İsavukonazol
• Etki spektumu geniş
Candida türleri (flukonazol dirençli dahil)
Aspergillus türleri (itrakanozol dirençli dahil)
Terbinafin dirençli dermofitlere etkili
Zygomycetes türlerine etkinliği gözlenmiş
Crptococcus neoformans
S. apiospermum
• Sporothrix schenckii ve Fusarium türleri etkinliği az
• Uzun etkili
• İtrakanozol ve vorikonazolden daha az ilaç etkileşimine
neden olmakta
• Suda çözünürlüğü iyi (siklodekstrin gerekli değil)
Pasualotto AC, et al. J Antimicrob Chemother 2008;61:i19-30
Guinea J, et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1396-400
Perkhofer, et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:1645-7
Candida türleri ve triazoller
Dağılım
MIC %50
(mg/litre)
MIC %90
(mg/litre)
4-≥128
0.25-8
0.125-8
0.125-4
8
0.5
0.5
0.25
32
1
2
0.5
16-64
0.125-0.5
0.25-1
0.25-0.5
32
0.5
0.5
0.5
64
0.5
1
0.5
2-64
0.125-0.5
0.125-1
0.25-0.5
8
0.25
0.25
0.25
64
0.5
1
0.5
C. glabrata (44)
Flukonazol
İtrakonazol
Vorikonazol
Isavukonazol
C. krusei (11)
Flukonazol
İtrakonazol
Vorikonazol
Isavukonazol
Diğer Candida türleri (7)
Flukonazol
İtrakonazol
Vorikonazol
Isavukonazol
Seifert H, et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:1818-21
Ravukonazol
• Etki spektumu geniş
İsavukonazol ile benzer ve
Crptococcus spp. (flukonazol dirençli dahil)
Chaetomium spp.
Trypanosoma cruzi
• Uzun etkili olması ve diğer özellikleri
isavukonazol ile benzer
• Diğer azollerle çapraz direnç gösterebilir
Pasualotto AC, et al. J Antimicrob Chemother 2008;61:i19-30
Aspergillus türleri
Diğer hiyalin funguslar
Siyah küfler
İtrakonazol ve vorikonazol
ile benzer bulunmuştur
Mucoroles türleri (duyarlılık)
Ravukonazol %56.2
İtrakonazol %33.3
Vorikonazol %0
Albakonazol
• Etki spektumu geniş
Candida spp. (flukonazol dirençli dahil)
Aspergillus spp. (itrakanozol dirençli dahil)
Paecilomyces spp.
Crptococcus spp. (flukonazol dirençli dahil)
Malassezia spp.
S. apiospermum ve S. prolificans
Trypanosoma cruzi
• Oral biyoyararlanımı çok iyi
• BOS‟a geçişi az
• Diğer azoller ile çapraz direnç görülebilir
Pasualotto AC, et al. J Antimicrob Chemother 2008;61:i19-30
Flukonazol dirençli Candida türlerinde ikinci
jenarasyon triazollerin in vitro aktiviteleri
İtrakonazol
MIC90 (% duyarlılık)
C. albicans C. glabrata C. krusei
>8 (0)
>8 (0)
1 (2)
Vorikonazol
>8 (57)
Antifungaller
8 (13)
1 (98)
Posakonazol 1 (98)
>8 (5)
1 (98)
Ravukonazol >8 (73)
8 (11)
1 (98)
İsavukonazol 1
1
0.06
Albakonazol 0.03
1
0.06
Girmenia C, et al. Expert Opin Drugs 2009;18:1279-95
Aspergillus ve azol direnci
Prevalence
of Azole
Aspergillus
azol Resistant
direnci
Aspergillus
prevalansı
(%)
Resistant
Direnç %
40
30
20
12.3%
10
0%
0
1945-1988 (n=114)
Since 2002 (n=81)
• Çapraz direnç
vorikonazol,
itrakonazole,
posakonazol,
ravukonazol
• MICs 0.5-16 μg/ml
• cyp51A gen
mutasyonu
Dates of survey
Verweij PE, et al. NEJM 2007;356:1481-3.
Yıllık triazol direnci
%1.7-6
Aspergillus fumigatus’ta azollere
çapraz direnç
Cyp51A geni
G54 mutasyonu
İtrakanozol (+)
Posokanozol (+)
Vorikonazol (-)
Ravukonazol (-)
M220, TR, L98H
mutasyonları
İtrakanozol (+)
Posokanozol (+)
Vorikonazol (+)
Ravukonazol (+)
Mellado E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:1897-904
Rodriguez-Tudella JR, et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;52:2468-72
Sonuç
•Etki spektrumu
•Geniş doku dağılımları
•Oral formlarının oluşu
•Güvenlik profili
•Absorbsiyon
•İlaç etkileşimleri
•Farmakogenetik farklılıklar
•Azol çapraz direnci
Tedavi ve proflakside umut vaat edici?