Kemik Yapisi ve Kemik Metabolizmasinda Osteoprotegerin, RANKL

Kemik Yapisi ve Kemik Metabolizmasinda Osteoprotegerin, RANKL
ve RANK İlişkisi
Utku Kuyucu, Şeyhmus Alpağat, Onur Mert Bender, Emir İlkerli, Şükran
İdil Köstem, Nazmiye Tansu Güler
Danışman: Yrd. Doç. Dr. Sacide Nur Coşar
ÖZET
Kemik kütlesi, iskeletin bütünlüğünü ve hareket yeteneğini sağlaması;
kaslar için destek görevi görmesi ve kalsiyum hemostazını temin etmesi
bakımından önemlidir. Kemik dokusu makroskopik olarak kortikal ve
trabeküler kemikten oluşur. Kemik dokunun yaklaşık %30’unu kapsayan
organik kısımını; başlıca tip 1 kollajen, kollajen olmayan proteinler ve
lipidlerin oluşturduğu matriks ve kemik hücreleri meydana getirirken,
inorganik bölümün çoğunluğunu kalsiyum hidroksi apatit kristalleri ve
daha az oranda amorf kalsiyum fosfat kristalleri oluşturur.
Kemik
döngüsü, osteoblastların kemik oluşturucu hücresel aktivitesi ile ve kemik
resorbe eden osteoklastların ilişkisi aracılığıyla hayat boyu devam eder. Bu
yeniden yapılanma, kemik yapım ve yıkımı ile hücreler arasındaki
bağlantılar tarafından sağlanır. Reseptör aktivatör nükleer kapa B ligand
preosteoklastların üzerindeki reseptörü reseptör aktivatör nükleer kapa B’
e bağlanarak, preosteoklastların osteoklastlara dönüşmesini uyarır ve
kemik resorpsiyonu oluşur. Osteoprotegerin ise reseptör aktivatör nükleer
kapa B ligand için çözünebilir tuzak reseptör görevi görür ve kemik
resorpsiyonunu inhibe eder.
Kemiğin yeniden yapılanması
sistemik
hormonlar, osteoklast ve osteoblast kök hücrelerini etkileyen lokal
faktörler tarafından düzenlenir. Dolaşımdaki hormonlar, sırasıyla kemik
oluşumunu veya kemik rezorpsiyonunu uyaran veya baskılayan lokal
büyüme faktörlerinin sentezini veya etkilerini değiştirerek iskelet hücreleri
üzerinde ya doğrudan ya da dolaylı olarak etki edebilirler.
GİRİŞ
İskelet durmaksızın değişim ve rejenerasyona uğrayan dinamik bir
organdır. Kemik, özelleşmiş hücreler, mineralize ve mineralize olmayan
bağ dokusu matriksi ve kemik iliği kavitesi, vaskülar kanallar, kanalikuli ve
osteositler içeren lakuna gibi boşluklar tarafından oluşturulur.
İskelet hem yapısal hem de metabolik fonksiyonlara sahiptir:
İskeletin yapısal fonksiyonu lokomosyon, respirasyon ve iç
organların korunması için kritiktir. İskelet ve hematopoetik sistem
arasındaki yapısal bağlantı iç içedir; bu iki sistem hem hücreleri hem
de lokal regülatuar faktörleri paylaşır.
İskeletin metabolik fonksiyonu ise kalsiyum, fosfor ve karbonat gibi
bileşiklere
depo
olmaktır.
İskelet
ayrıca
hidrojen
iyonu
1
konsantrasyonundaki
sağlayabilir.
tamponlayıcı
değilikliklere
de
katkı
İSKELET BİLEŞENLERİ
Omurga iskeleti aksiyel ve apendiküler alt bileşenlere ayrılmaktadır.
Aksiyel bileşen kafatası, omurga, sternum ve kaburgalardan oluşmaktadır.
Apendikülar bileşen ise uzun kemiklerden oluşmaktadır. Yetişkin
iskeletinde iki major tip kemik bulunur (Şekil 1):
•
Kortikal kemik yoğun ve kompaktır. Bütün iskelet yapılarının
en dış kısmını oluşturur. Kortikal kemik iskelet ağırlığının yüzde
80’nini oluşturur. Kortikal kemiğin major fonksiyonu mekanik güç ve
koruma sağlamaktır.
•
Trabekülar (süngerimsi) kemik uzun kemiklerin, özellikle uç
kısımlarının içerisinde, omurların gövdesinde, pelvisin iç kısımlarında
ve diğer büyük yassı kemilerde bulunur. Trabekülar kemik, özellikle
omurlarda olmak üzere mekanik desteğe önemli katkılar yapar.
Ayrıca trabekülar kemik, kortikal kemikten metabolik olarak daha
aktiftir ve mineral desteğini sağlar.
Şekil 1 Kompakt (Kortikal) Kemiğin Osteonu ve Süngerimsi (Süngerimsi)
Kemiğin Trabekülasının Şematik Görünümü
Osteoblastlar
Ostoblastlar mineralize olan ve kemiği oluşturan bağ dokusu matriksini
yaparlar. Ostoblastların prekörsorleri, kemik iliği stromal hücreleri,
kondrositler, kas hücreleri ve adipositleri de oluşturan multipotent
mezenşimal kök hücrelerdir [1, 2, 3]. Osteoblast progenitörleri sadece
kemik iliğinin stromal mezenşimal progenitörlerinden değil, ayrıca
perisitlerden (damarların endoteliyal katmanına bağlı mesenşimal
hücrelerden) de köken alabilirler [4]. Kan damarlarının dış yüzeyinde
2
bulunan osteoblastların mezenşimal kök hücre progenitörleri kan damarı
oluşumu için de kritiktir.
Osteositler
Osteositlerin minezalize matriksin içerisine gömülmesi prosesinde,
osteositler hücre gövdesinden yayılan ve osteositlere nöron hücresi
görüntüsü veren yaklaşık 50 ince sitoplazmik proçes geliştirdiği dramatik
bir morfolojik değişime uğrar [5]. Bu proçesler gap junction’lar tarafından
komşu osteositlere, astar hücreleri gibi kemik yüzeyinde bulunan
hücrelere ve kemik iliğinin hücresel elemanları ve endotel hücrelerine
bağlanırlar. Osteositler kemik gelişimini regüle eden büyüme faktörlerini
salgılar.
Erişkin
osteositler
kemik
oluşumunun
inhibisyonunun
devamlılığının sağlanması için tonik olarak Sklerostin salgılar fakat
mekanik güçler kemiğe uygulandığı zaman osteositler sklerostin
salgılamayı bırakır ve kemik yüzeyinde kemik oluşumu başlar.
Osteositler ve onların dendritik proçesleri periferal dolaşım ile devamlılık
gösteren jel yapısındaki bir matriks ile çevirlidir [6, 7].
Osteoklastlar
Ostoklastlar eşsiz bir şekilde kasifiye kemik matriksini sindirme kapasitesi
olan
özelleşmiş
multi-çekirdekli
hücrelerdir.
Mononüklear
monosit/makrofaj soyu prekorsörlerinin füzyonu sonucunda oluşurlar [8].
Receptor activator factor kappa B (NF-kB) ligandı (RANKL) ve makrofaj
koloni stimüle edici faktör (M-CSF) osteoklastların gelişimi, fonksiyonu ve
hayatta kalması için esansiyel olan iki sitokindir [9, 10]. Osteoklastlar
trabeküler yüzey üzerinde yada kortikal kemik içerisinde belli bir derinlik
limitine kadar mineral ve matriksi ortadan kaldırır. Bu prosesi neyin
durdurduğu bilinmemektedir fakat matriksten salınan kalsiyum ve diğer
maddelerin yüksek lokal konsantrasyonları bu proseste görev alıyor olabilir
[11, 12].
KEMİK MİNERAL MATRİKSİNİN BİYOKİMYASI
Kemik, kalsiyum ve fosfatın hidroksiapatit formunu ve kollajen yapıyı
içeren matriksten oluşmaktadır. Matriks ayrıca mineralizasyonun
regülasyonu ve kolajen iskeletinin güçlenmesinde önemli olan non-kolajen
proteinler
içerir
[13].
Kalsiyum
bağlanma
proteinleri
gamma
karboksiglutamik asit içeren osteokalsin (kemik Gla proteini) ve matriks
gla proteinini içerir ve pıhtılaşma faktörlerine benzer bir şekilde K vitamini
bağımlıdır. Bu proteinler mineralizasyonu geciktirir ve kemik matriksinin
olgunlaşmasına izin verir. Kemik sialoprotein ve osteopontin ise hem
kalsiyuma hem de kollajene bağlanır ve osteoklastların kemik yüzeyine
bağlanmasında rol alabilirler.
Kemik minerali kompleks ve genellikle tamamlanmamış hidroksiapatit
kristallerinden oluşur. Kristaller iskeletin geliştiği çevreye bağlı olarak
karbonat, flor, ve birçok diğer mineralleri barındırabilir.
3
KEMİK “MODELİNG”İ VE “REMODELİNG”İ
Gelişim ve büyüme sırasında, iskelet “modeling” diye isimlendirilen bir
proses ile kemiğin bir bölgesinden kemiğin kaldırılması ve başka bir
bölgesinde deposite edilmesi ile şeklini ve büyüklüğünü kazanmak için
yontulur. İskelet olgunluğa eriştikten sonra, rejenerasyon, eski kemiğin
yeni kemikle aynı lokasyonda periodik olarak replesyonu ile devam eder
[14]. Bu prosese “remodeling” denir ve her 10 yılda yetişkin iskeletinin
tamamen rejenerasyona uğramasından sorumludur.
Kemik remodelingi iskelet gelişiminin erken dönemlerinde başlar.
Resorpsiyon osteoklastların görevidir. Yeni kemik oluşumu osteoblastların
görevidir. Her iki proses de osteositler tarafından kontrol edilir [15].
Resorpsiyon
Kemik remodeling döngüsü osteoklast jenerasyonu ve belli bir bölgeye
gitmesi ile başlar. Fizyolojik şartlarda bu bölgenin onarım ihtiyacı
olabilirken,
patolojik
durumlarda
rasgele
ya
da
uygunsuzca
hedeflenebilinir.
Reversal
Osteoklastik
resorpsiyon
tamamlandıktan
sonra,
muhtemelen
monosit/makrofaj soyundan gelen mononuklear hücrelerin kemik
yüzeyinde belirdiği reversal faz başlar. Bu hücreler yeni osteoblastların
kemik oluşumuna başlaması için kemik yüzeyini hazırlayabilirler. Resorbe
olan yüzey üzerine yeni osteoblastların tutunacağı, glikoprotein
bakımından zengin materiyal içeren bir katman oluşturulur [16]. Reversal
bölgesinde bulunan hücreler ayrıca osteoblast farklılaşması ve göçü için
sinyal sağlayabilir.
Formasyon
Peşpeşe osteosit dalgalarının, resorbe kemik tamamen replase olana kadar
ve yeni kemik yapısal birimi tamamen oluşana kadar kemik üretmesinin
gerçekleştiği formasyon fazı reversal fazı takiben başlar. Bu faz
tamamlandığında, yüzey yassı astar hücreleri tarafından kaplanır ve yeni
remodeling döngüsü başlayana kadar kemik yüzeyinde hücresel aktivitenin
az olduğu, uzun dönemli bir dinlenme periyoduna geçilir.
Mineralizasyon
Yeni oluşmuş osteoid, yaklaşık iki hafta sonra mineralize olmaya başlar.
Bu proses matriks moleküllerinin akümülasyonunu kapsar. Mineralizasyon
ilk olarak hızlı başlar ve sonrasında yavaşlar. Kemik yapısal biriminin
tamamen mineralize olması birkaç yıl alır.
KEMİK HÜCRELERİNİN SİSTEMİK VE LOKAL REGÜLATÖRLERİ
Bir çok sistemik hormon, sitokin, büyüme faktörü ve lokal sinyal kemik
hücrelerinin doğumunu, ölümünü ve fonksiyonunu etkiler. Majör sistemik
4
regülatörler kalsiyum-regüle edici hormonlar, PTH, kalsitriol, büyüme
hormonu/IGF-1, glukokortikoidler, tiroid hormonları ve seks hormonlarıdır.
IGF gibi diğer faktörler hem sistemik hem de lokal etkiye sahiptir ve ayrıca
prostaglandinler, TGF-beta, kemik morfogenetik proteinler ve sitokinler
gibi bazı faktörler ise temel olarak ya da yalnızca lokal etkilere sahiptir.
Paratiroid Hormon
Kalsiyum homeostazının en önemli regülatörüdür. Serum kalsiyum
konsantrasyonlarını, kemik resorpsiyonunun stimulasyonu, renal tübülar
kalsiyum reabsorbsiyonun artışı ve renal kalsitriol üretiminin artışı ile
korumaktadır. PTH, aralıklarla verildiğinde kemik oluşumunu stimule eder
fakat yüksek konsantrasyonlarda kolajen sentezini inhibe eder [17, 18].
Kesintisiz bir şekildiğinde verildiğinde ya da salgılandığında ise osteoklast
aracılı bir prosesle kemik resorpsiyonunu stimule eder. PTH ayrıca bu
hücrelerde gen ekspresyonunu stimule eder ve IL-6, IGF-1, IGF-bağlayıcı
protein, IGF-BP-5 ve prostaglandinler gibi bir çok lokal faktörün üretimini
arttırır.
Kalsitriol:
İntestinal kalsiyum ve fosfor
mineralizasyonunu teşvik eder.
absorpsiyonunu
arttırarak
kemik
Seks Steroidleri
Hem estrojenler hem de androgenler kemik homeostazı üzerinde önemli
etkilere sahiptirler. Estrojenin hem osteoblastik hem de osteklastik soyu
hücreleri üzerinde direk etkisi vardır [19, 20, 21] ve her iki cinsiyette de
iskelet gelişimini etkiler. Ergenliğin geç döneminde, estrojenler kemik
resorpsiyonunu inhibe ederek kemik “turnover”ini azaltırlar ve hem
kadında hem de erkekte epifiz kapanması için gereklidir. Bu, estrojen
reseptörünün ya da androjeni estrojene dönüştüren aromataz enziminin
genetik kaybı bulunan erkeklerde gecikmiş kemik yaşı, azalmış kemik
artışı ve gecikmiş epifiz kapanmasına neden olur [22].
Kalsitonin
Farmakolojik dozlarda osteoklastları inhibe ederek kemik resorpsiyonunu
azaltır. Yinede, yetişkin insan iskeletinde fizyolojik rolü azdır. Farmakolojik
etkileri
geçicidir.
Bunun
nedeni,
muhtemelen
reseptör
down
regülasyonudur.
Büyüme hormonu ve IGFler
GH/IGF-1 sistemi ve IGF-2 skeletal büyüme için, özellikle de “cartilagious
end plate” bölgesindeki ve endokrondral kemik formasyonundaki büyüme
için önemlidir.
TGF-beta – TGF-beta ve kemik morfogenetik protein ailesi bir çok farkli
hücre tarafından üretilen en az 10 tane proteinden oluşan bir ailedir ve bu
proteinler, büyüme ve gelişim üzerinde birçok etkiye sahiptirler [23, 24,
5
25]. TGF-beta kemik resorpsiyonunu inhibe edebilir ve kemik oluşumunu
stimule edebilir.
Glukokortikoidler
Kemik oluşumunun inhibisyonu glukokortikoid aracılı osteoporozun major
nedenidir. Bunun nedeni osteoblastların ve osteositlerin hızlanmış
apoptosizi olabilir [26].
Tiroid hormonları
Tiroid hormonları hem kemik resporpsiyonunu hem de kemik oluşumunu
stimule eder. Bu nedenler, hipertiroidizmde kemik “turnover”i artar ve
kemik kaybı olabilir.
Sikokinler
Kemik hücreleri ve komşu hepatopoietik ve vasküler hücreler tarafından
sentezlenen sitokinler, iskelet üzerinde bir çok regulatuar etkiye sahiptirler
[27, 28, 29, 30, 31, 32].
Fibroblast Büyüme Faktörleri
Fibroblast büyüme faktörleri skeletal gelişimde görev alan bir diğer protein
ailesidir. Bu faktörler için olan reseptörlerdeki mutasyonlar, akondroplazia
gibi abnormal iskelet fenotiplerine yol açarlar [24]. Vasküler-endoteliyal
büyüme faktörü gibi diğer büyüme faktörleri kemikte üretilir ve kemik
“remodeling”de rol oynayabilir.
OOSTEOKLAST OLUŞUMU ve AKTİVASYONUNUN OPG, RANKL ve
RANK ARACILI REGÜLASYONU
Osteoklast oluşumunu ve aktivasyonunu regüle eden moleküler
mekanizmaları anlamak, RANK/RANKL sinyal sisteminin keşfi ile büyük bir
iğme kazandı. Progenitör hücrelerin osteoklastlara farklılaşması için
osteoblastik
stromal
hücreler
tarafından
M-CSF
ekspresyonu
gerekmektedir
fakat
sadece
M-CSF
ekspresyonu
osteoklast
farklıllaşmasını tek başına yapmaya yetmez. Osteoklast farklılaşmasının
tamamlanması
için
osteoblastik
stromal
hücrelerinden
RANKL
eksprasyonu, osteoklast prekörsorlerinden ise RANK ekspresyonu gerekir
[33].
Osteoklast farklılaşması RANK/RANKL etkileşimi ile ilişkili birçok
transkripsiyon faktörleri ve sinyal yolakları tarafından regüle edilir.
Osteoklast farklılaşmasının RANKL tarafından tamamlanması için NF-kB, cFos ve NFATc1 transkripsiyon faktörlerinin ekspresyonları gerekir [34, 35,
33]. Ayrıca, osteoklastlar kemiği efektif bir şekilde eritmek için kendilerini
aktin-zengini bir yapı olan podozomlar aracılığı ile kemik yüzeyine sıkıca
bağlanmalıdır. Bunu yaparken, osteoklastlar RANK sinyali aracılığı ile
birleşerek multinükleer yapılar oluştururlar [30].
RANKL
Homotrimerik bir protein olan RANKL, osteoblastik membran üzerinde
bulunur ve aktif T-hücreleri tarafından aktive edilir yada aktif T-hücreleri
6
gibi bazı hücreler tarafından sekrete edilir [36, 37, 38]. Osteoklast
oluşumunu stimule eden birçok faktörün osteoblastik stromal hücreleri
tarafından RANKL eksprasyonunu tetiklemektedir [36].
RANK
RANK proteini, TNF reseptör süperailesinin homotrimeric, transmembran
bir üyesidir. Preosteoklastlara RANKL’ın bağlanmasını sağlayan tek
reseptördür. Bugüne kadar, rank mutasyonunun insanda osteopetrosise
neden olduğu saptanmamıştır. Fakat rank geninin, transgenic farede
delesyonunun, farede osteopetrosise neden olduğu görülmüştür. Bu da
bize, RANK’ın osteoklastogenezdeki önemini göstermektedir [39].
OPG
OPG genellikle osteoblast hücrelerinden salgılanan bir proteindir.
Osteoblast tarafından RANKL ekspresyonunu indükleyen faktörler,
genellikle OPG ekspirasyonunu da indüklerler [15, 40]. Genellikle, RANK
ekspirasyonu indüklenirken, OPG ekspirasyonu inhibe edilir. Bu da,
RANKL/OPG oranını değiştirerek osteoklastogenezi tetikler. Bir başka
deyişle, osteoklast populasyonu ve aktivitesi RANKL/OPG oranına bağlı
olarak değişir [36]. İnsanlarda OPG’nin osteo-koruma rolü, Paget’s
hastalığında opg geninin homozigot kısmı delesyonlarının neden olduğu
fenotipte görülen aşırı kemik resorpsiyonu ile desteklenmiştir [41].
Şekil 2 Osteoklastogenezde RANK, RANKL ve OPG İlişkisi
REFERANSLAR
1.Friedenstein AJ, Chailakhyan RK, Latsinik NV, et al. Stromal cells
responsible for transferring the microenvironment of the hemopoietic
7
tissues. Cloning in vitro and retransplantation in vivo.Transplantation
1974; 17:331.
2.Owen M, Lineage of osteogenic cells and their relationship to the stromal
system. In: Bone and Mineral Research, Peck WA. (Ed), Elsevier,
Amsterdam 1985. Vol 3, p.1.
3.Triffitt JT. The stem cell of the osteoblast. In: Principles of Bone Biology,
Bilezikian JP, Raisz LG, Rodan GA. (Eds), Academic Press, San Diego
1996. p.39.
4.Schor AM, Canfield AE, Sutton AB, et al. Pericyte differentiation. Clin
Orthop Relat Res 1995; 81.
5.Marotti G, Cane V, Palazzini S, et al. Structure-function relationships in
the osteocyte. Ital J MinElectro Metab 1990; 4:93.
6.Hughes AE, Ralston SH, Marken J, Bell C, MacPherson H, Wallce RG, van
Hul W, Whyte MP, Nakatsuka K, Hovy L (2000) Nat. Genet. 24, 45-48
7.Wang L, Wang Y, Han Y, et al. In situ measurement of solute transport
in the bone lacunarcanalicular system. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;
102:11911.
8.Suda T, Nakamura I, Jimi E, Takahashi N. Regulation of osteoclast
function. J Bone Miner Res1997; 12:869.
9.Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL (2003) Nature 423, 337-342
10.Takayanagi H, Kim S, Koga T, et al. Induction and activation of the
transcription factor NFATc1 (NFAT2) integrate RANKL signaling in terminal
differentiation of osteoclasts. Dev Cell 2002;3:889.
11.Mentaverri R, Kamel S, Brazier M. Involvement of capacitive calcium
entry and calcium store refilling in osteoclastic survival and bone
resorption process. Cell Calcium 2003; 34:169.108.
12.Nielsen RH, Karsdal MA, Sørensen MG, et al. Dissolution of the
inorganic phase of bone leading to release of calcium regulates osteoclast
survival. Biochem Biophys Res Commun 2007; 360:834.
13.Robey, PG. Vertebrate mineralized matrix proteins — structure and
function. Connect Tissue Res 1996; 34-5:185.
14.Knothe Tate ML, Niederer P, Knothe U. In vivo tracer transport through
the lacunocanalicular system of rat bone in an environment devoid of
mechanical loading. Bone 1998; 22:107.
8
15.Hofbauer LC, Schoppet M (2004) JAMA 292, 490-495
16.McKee MD, Nanci A. Osteopontin at mineralized tissue interfaces in
bone, teeth, and osseointegrated implants: ultrastructural distribution and
implications for mineralized tissue formation, turnover, and repair. Microsc
Res Tech 1996; 33:141.
17.Dempster DW, Cosman F, Parisien M, et al. Anabolic actions of
parathyroid hormone on bone. Endocr Rev 1993; 14:690.
18.Dobnig H, Turner RT. The effects of programmed administration of
human parathyroid hormone fragment (1-34) on bone histomorphometry
and serum chemistry in rats. Endocrinology 1997;138:4607.
19.Martin-Millan M, Almeida M, Ambrogini E, et al. The estrogen receptoralpha in osteoclasts mediates the protective effects of estrogens on
cancellous but not cortical bone. Mol Endocrinol 2010; 24:323.
20.Nakamura T, Imai Y, Matsumoto T, et al. Estrogen prevents bone loss
via estrogen receptor alpha and induction of Fas ligand in osteoclasts. Cell
2007; 130:811.
21.Taxel P, Kaneko H, Lee SK, et al. Estradiol rapidly inhibits
osteoclastogenesis and RANKL expression in bone marrow cultures in
postmenopausal women: a pilot study. Osteoporos Int 2008; 19:193.
22.Carani C, Qin K, Simoni M, et al. Effect of testosterone and estradiol in
a man with aromatase deficiency. N Engl J Med 1997; 337:91.
23.Chang H, Brown CW, Matzuk MM. Genetic analysis of the mammalian
transforming growth factor-beta superfamily. Endocr Rev 2002; 23:787.
24.Chen L, Li C, Qiao W, et al. A Ser(365)-->Cys mutation of fibroblast
growth factor receptor 3 in mouse downregulates Ihh/PTHrP signals and
causes severe achondroplasia. Hum Mol Genet 2001; 10:457.
25.Lieberman JR, Daluiski A, Einhorn TA. The role of growth factors in the
repair of bone. Biology and clinical applications. J Bone Joint Surg Am
2002; 84-A:1032.
26.Weinstein RS, Jilka RL, Parfitt AM, Manolagas SC. Inhibition of
osteoblastogenesis and promotion of apoptosis of osteoblasts and
osteocytes by glucocorticoids. Potential mechanisms of their deleterious
effects on bone. J Clin Invest 1998; 102:274.
27.Horowitz MC. Cytokines and estrogen in bone: anti-osteoporotic
effects. 161. Science 1993; 260:626.
9
28.Kawaguchi H, Nemoto K, Raisz LG, et al. Interleukin-4 inhibits
prostaglandin G/H synthase-2 and cytosolic phospholipase A2 induction in
neonatal mouse parietal bone cultures. J Bone Miner Res 1996; 11:358.
29.Kimble RB, Bain S, Pacifici R. The functional block of TNF but not of IL6 prevents bone loss in ovariectomized mice. J Bone Miner Res 1997;
12:935.
30.Yang S, Chen W, Stashenko P, Li YP (2007) J. Cell. Sci. 120, 33623371
31.Miyaura C, Onoe Y, Inada M, et al. Increased B-lymphopoiesis by
interleukin 7 induces bone loss in mice with intact ovarian function:
similarity to estrogen deficiency. Proc Natl Acad Sci U S A 1997; 94:9360.
32.Onoe Y, Miyaura C, Kaminakayashiki T, et al. IL-13 and IL-4 inhibit
bone
resorption
by
suppressing
cyclooxygenase-2-dependent
prostaglandin synthesis in osteoblasts. J Immunol 1996; 156:758.
33.Yoshida H, Hayashi S, Kunisada T, Ogawa M, Nishikawa S, Okamura H,
Sudo T, Shultz LD (1990) Nature 345 442-444
34.Takayanagi H, Kim S, Koga T, Nishina H, Isshiki M, Yoshida H, Saiura
A, Isobe M, Yokochi T, Inoue J (2002) Dev. Cell 3, 889-901
35.Yamashita T, Yao Z, Li F, Zhang Q, Badell IR, Schwarz EM, Takeshita
S, Wagner EF, Noda M, Matsuo K (2007) J. Biol. Chem. 282, 18245-18253
36.Kearns AE, Khosla S, Kostenuik P (2007) Endocr. Rev.
37.Takayagi H, (2007) Nat. Rev. Immunol. 7, 292-304
38.Wada T, Naskashima T, Hiroshi N, Penninger JM (2006) Tends Mol.
Med. 12, 17-25
39.Karpur RP, Yao Z, Lida MH, Clarke CM, Doggett B, Xing L, Boyce BF
(2004) J. Bone Miner. Res. 19, 1689-1697
40.Li Y, Toraldo G, Li A, Yang X, Zhang H, Quian WP, Weitzmann MN
(2007) Blood 109, 3839-3848
41.Whyte MP, Obrecht SE, Finnegan PM, Jones JL, Podgornik MN,
McAlister WH, Mumm S (2002) N. Eng. J. Med. 347, 175-184
10