Over Reservinin Değerlendirilmesi

OVER REZERVĠNĠN
DEĞERLENDĠRĠLMESĠ
DOÇ .DR. ERBĠL DOĞAN
DOKUZ EYLÜL ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ
KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABĠLĠM DALI
OVER REZERVĠ OVERĠN FONKSĠYONEL
KAPASĠTESĠNĠ VE
OVERDE BULUNAN OOSĠTLERĠN
SAYI VE KALĠTESĠNĠ ĠFADE ETMEK ĠÇĠN
KULLANILAN BĠR TERĠMDĠR.
Ġdeal Over Rezerv Testi







Basit, kısa, doğru ve kesin olmalı
Tekrarlanabilir (inter-observer variability)
Siklusdan bağımsız olmalı
Tedavi ile veya tedavisiz canlı doğum Ģansının
bulunduğunu / bulunmadığını öngörmelidir.
Ovülasyon indüksiyonuna zayıf cevabı öngörmelidir
(siklus iptali)
Gonadotropin dozu için fikir vermelidir.
IVF tedavisine çiftin alınıp alınmayacağı hakkında
fikir vermelidir.
Over Rezerv Testleri





Statik Testler
 YaĢ
 FSH
 E2
 inhibin-B
 Antimüllerian Hormon (AMH)
Dinamik
 Klomifen sitrat testi (CCCT)
 GnRHa Stimülasyon testi (GAST)
 Eksojen FSH Stimülasyon Testi (EFORT)
Ultrasonografi
 Over hacmi
 Antral folikül sayısı (AFC)
 Over sistolik akım hızı (Doppler)
Over biyopsisi
Stimulasyona over cevabı (Ġlk IVF Siklusu)
ORT ENDĠKASYONLARI








Ġleri kadın yaĢı (>35y)
GeçirilmiĢ over cerrahisi, frozen pelvis
Tek over
Sigara kullanımı
POF için aile öyküsü
Otoimmun hastalık
Kemoterapi, radyoterapi
DM, HT, sistemik hastalıklar
Primordial Folikül Sayısı
20 hafta fetus
8 milyon
Doğumda
1-2 milyon
Puberte
250 – 400bin
37 yaĢ
25 bin
Menapoz
<1000
YAġ
Folikül sayısı
Kötü kalite oosit
YAġ
ART’de canlı doğum oranı
40yaĢında %16
44 yaĢında ~%1
CDC Report for ART in USA; 2006
YAġ
CDC Report for ART in USA; 2006
YaĢ - Spontan Abortus
YAġ
<33yas
40 yaĢ
>43 yaĢ
ABORTUS
%13
%27
%64
Likelihood ratio:
sensitivite
1-spesifisite
(+)LHR:
Poor response var
Poor response yok
(+)LHR >1: hastalık olasılığı artar
(hastalığı öngörmede)
(-)LHR <1: hastalık olasılığı azalır
(hastalığı dıĢlamada)
+LHR>10 ve –LHR <0.1: yüksek tanısal doğruluk
+LHR>5 ve –LHR<0,2 : orta tanısal doğruluk
(Prevalans)
ROC EĞRĠSĠ
AUC: 1
çok iyi test
AUC: 0.5
çok kötü test
Prevalans - Tarama testi Öngörü iliĢkisi
Bazal FSH




FSH için eĢik değeri: 10.8-25IU/l
2-5. gün arasında fark yok.
ArtmıĢ FSH: siklus iptal oranlarında artma,
daha az oosit, az embryo, düĢük gebelik
oranları
Tek yüksek (>20) FSH ölçümü sonraki
sikluslarda değer ne olursa olsun prognoz
olumsuz (%5.6 gebelik/siklus)
Bazal FSH – gebelik (IVF)
%24
30
%13.6
%10.7
20
Gebelik
10
Doğum
0
<15
15-25
>25
Bazal FSH (3.gün)
Scott TR, 1989
Bazal FSH
Poor response ve nonpregnancy için çok yüksek eĢik değerleri gerekir
Bazal FSH

“Ovaryan YaĢlanma”
(artmıĢ bazal FSH)
kronolojik yaĢtan
bağımsız olarak oosit
kalitesini ve fekunditeyi
etkilemektedir.
Akande et al Hum Rep. 2002; 2003-8
FSH<5
FSH5-10
FSH>10
<35 yaĢ kadınlarda FSH artıĢı gebelik oranını anlamlı azaltmaz
FSH<5IU/I olanlarda yaĢın artması gebelik ve canlı doğum oranlarını etkilemez
FSH>10IU/I %23,6 gebelik %16.9 canlı doğum oranı
YÜKSEK FSH + GENÇ KADIN
VEYA
DÜġÜK FSH + YAġLI KADIN
KABUL EDĠLEBĠLĠR
CANLI DOĞUM ORANLARI
YAġ
FSH
OOSĠT KALĠTESĠ
OOSĠT SAYISI
AzalmıĢ over rezervi olan hastalarda prognoz kötüdür ve
tekrarlayan FSH ölçümlerinin faydası yoktur
Bazal Estradiol



3. günü E2 değerinin ovarian cevabı
belirlemede etkili olduğu ileri sürülmüĢtür.
3. gün E2 düzeyi arttıkça gebelik ve oosit
sayıları azalmaktadır.
Farklı eĢik değerleri kullanılmıĢtır:
>30pg/ml
LHR:1.2
>75pg/ml
gebelik oranı %0
>80pg/ml
LHR:3.1 (PR) ve 3.9(CR)
Bazal Esradiol
IVF öncesi poor response ve non-pregnancy için öngörü değeri düĢük
Ġnhibin B







TGF B ailesinden glicoprotein dimerik
hormon
FSH duyarlı antral folikül kohortu
tarafından salgılanır.
Hipofizden FSH salgısını inhibe eder
(daha çok inhibin A)
Cutt of 45pg/mL
<45pg/mL siklus iptalleri 3 kat fazla
YaĢla birlikte kademeli azalma
görülmez
Ovaryan rezervden çok ovaryan
aktivitenin göstergesi
Ġnhibin B ölçümü




3. gün bazal Ġnhibin B düzeyi
<45 IU/ml olanlarda OĠ daha
kötü cevap verirler.
LHR:3.5
Siklus iptallerini belirlemede
yaĢa göre daha iyi bir
belirteçtir.
Bazal FSH düzeyi
yükselmeden önce azaldığı için
daha erken bir belirteç olabilir.
Ġnhibin B
LHR:4; post-testprobability:%55
LHR:4 posttest probability: %5
Zayıf cevap ve gebelik olmayacağını öngörmede ortad erecede bir testtir.
Prognoz için değil, çiftlere danıĢmanlık amacıyla kullanılabilir
AFC
AFC
 Kronolojik yaĢ ile en iyi korelasyon gösteren
test
(Sheffer et al 2002; van Rooij et al. 2005)
 Down regülasyon öncesi veya sonrası
bakılabilir.
(Hansen et al. 2003; Yu et al. 2004; Jayaprakasan 2008)
 Ġkinci bir siklusda tekrarlamak testin performansını
arttırmaz
AFC
AFC
LHR:8 posttest probability:%70
LHR:5 posttest gebelik %5
Zayıf cevabı öngörmede iyi bir test, ancak
gebelik olmayacağını öngörmede zayıf bir test
Ovaryan Volum Ölçümü
Uzunluk X geniĢlik X derinlik X π /6

3D USG 2D’ye göre daha
iyi
Ovaryan Volum Ölçümü
Ovaryan Volum
Orta derecede öngörü
Gebelik için öngörü değeri yok
Ovaryan rezerv değerlendirilmesinde rutin bir test
olarak uygun değil
17 çalıĢma ; AFC: 2-12mm;
AFC

AFC< 4
–
–
8.7kat non-pregnancy
37 kat siklus iptali
(95% CI:2,4-31,7)
(95% CI:13,68 – 100,45)


Sens: %66,7 spe:%94,7
Over volümü <3cm3
–
–
Non pregnancy öngörü değeri %93
Siklus iptali öngörü oranı %92
AMH
Resting pool
Active pool
Ġnhibin B
AMH 4-6mm antral foliküllerin granüloza hücrelerinden salgılanır
Esas fizyolojik rolü erken evre folikül geliĢimini inhibe etmektir
•Doğumda AMH düzeyleri kanda tespit edilemez düzeydedir,
•2-4 yaĢında hafif artıĢ olmaya baĢlar.
•YetiĢkin hayatta sabit düzeydedir.
•Folikül rezervinin azalmasıyla seviyeleri düĢmeye baĢlar
•Menapozda tespit edilemez hale gelir
Serum AMH’nın Ġnter cycle ve intra cyle değiĢkenliği yoktur.
Menstrüasyonun herhangi bir günü ölçülebilir
AMH



Gebelikte, GnRH agonist kullanırken veya kısa
dönem OCP kullanımında değerlerinde değiĢim
olmaz.
PCOS’da AMH değerleri normal overlere göre 2
kat artmıĢtır ve hastalığın Ģiddeti ile korelasyon
gösterir.
PCOS’da tanısal bir marker olarak kullanılabilir
(Sensitivite %92; spesifisite:%67)
KOH Cevabını Öngörmede AMH
Gonadotropinlere kötü cevabı
öngörmede AMH
AMH
Kötü cevabı öngörmede sensitivite ve spesifisite
AMH Normal Değerler
Normal değerler: 2-6.8 ng/ml
14.28 - 48.55 pmol/l
Interpretation
AMH Blood Level
High (often PCOS)
> 3.0 ng/ml
Normal
>1.0 ng/ml
Low Normal Range
0.7 - 0.9 ng/ml
Low
0.3 - 0.6 ng/ml
Very Low
Conversion factor 7.14 (ng to pmol)
Less than 0.3 ng/ml




Cut off değeri
≤1.26ng/mL
≤0.5ng/mL
poor response
≤4 oosit (sens:%97)
≤2 oosit (sens:%88)
AMH ovaryan rezerv taramasında faydalıdır
ve ≤1.26 değerler zayıf cevap için iyi bir
göstergedir.
Fertil Steril 2010;93:855–64
AFC:0.935
AMH:0.905
AFC: cut off: <10 folikül
AMH: cut off <0.99 ng/Ml
Poor response’ı öngörmede
AFC ve AMH benzer
etkinliktedir
AFC için sensitivite: 93%
spesifisite: 88%
AMH için sensitivite: 100%
spesifisite: 73%

Broekmans et al 2006
Ooferektomi yapılan 40 sağlıklı kadın (26-52 yaĢ)
Kronolojik yaĢ ayarlandığında, AFC ve AMH
ovaryan primordial folikül sayısıyla korelasyon gösterir
Klomifen Sitrat Testi (CCCT)






Siklusun 3. günü FSH bakılır.
Siklusun 5-9. günleri 100mg/gün CC verilir.
Siklusun 10. günü FSH bakılır.
10. gün FSH yüksek çıkarsa test anormaldir.
Normal cevap veren overlerde CC bağımlı FSH artıĢı
E2 ve Ġnhibin B tarafından suprese edilir.
D3+D10 <26IU/L
Klomifen Sitrat Testi
Genel infertil popülasyonunda
YaĢ
anormal test sonucu
<30
%3
30-34
%7
35-39
%10
>40
%26
Gebelik oranı:
anormal test sonucu olanlarda %9
normal sonucu olanlarda %43
Bazal FSH ve AFC daha iyi öngörü değeri yoktur.
GAST Testi
(GnRH Agonist Stimülasyon Testi)


GnRH’nın hipofizdeki flare-up etkisine bağlı
olarak FSH ve LH artıĢı ve buna bağlı olarak
serum E2 düzeyindeki artıĢa bakılır.
D 2: 1mg GnRH agonisit (LA)
D 2- D 3: günlük E2 değerleri ölçülür.
E2 seviyesi bazale göre ≥ 2 kat artan ve
artıĢın devam ettiği hastada ovarian rezerv
yeterlidir.
EFORT Testi
(Eksojen FSH Ovaryan Rezerv Testi)




IVF sikluslarında iyi ve kötü cevap veren
hastaları taramak için geliĢtirilmiĢtir.
D 3: FSH ve E2 ölçümü yapılır
300 IU FSH verilir.
D 4: Serum E2 ölçülür.
24 saat içindeki E2 düzeyindeki artıĢ
>30pg/ml olanlarda IVF’e cevap daha iyidir.
CCCT; GAST ve EFORT Testleri
Testler standardize edilmemiĢ
Eldeki kanıtlara dayanarak bu testler tamamen terk edilmelidir
skor>14
azalmıĢ ovaryan rezervi (>3 oosit)
tanısında Sensitivite: %88,
Spesifisite:%69
IR
Skor>14 %6.7
Skor<14 %22.4
PR
%11.3
%38,6
Gebelik için LHR
YaĢ (37)
4.8
D3 FSH
1.8-3,9
D 3 Ġnhibin B
0.9-3.5
D 3Estradiol
1.2-3.1
AFC
Siklus iptali için LHR
3.9
19.7
AMH
CC Challange
6.2-14.5
EFORT
2.0
GAST
1.2-2.8
Over volümü
1.0-3.8
2.0
2.0-6.8
FSH, AFC, Ġnhibin B, CCT
Basal FSH ve AFC spontan gebeliği öngörmede faydalı gibi gözükse
de, klinik değeri sınırlıdır , hiçbir ORT ovulatuar çiftlerin subfertilite
araĢtırmasında spontan gebeliği öngörmede kullanılmamalıdır
ORT - SONUÇ




Ġdeal ORT standart ovaryan stimülasyon
protokolüne overlerin cevabı olmalıdır.
Günümüzde kullanılan testler ovülasyon
indüksiyonuna cevabı öngörmede orta –
yüksek derecede etkilidir.
Gebeliği öngörme güçleri ise zayıftır.
Kronolojik yaĢ ORT’de en etkili ilk
basamaktır.
ORT - SONUÇ

Çiftleri ART programına almak veya
almamak için ORT kullanılmamalıdır.

Antenatal takip ve pediatrik büyüme
tablolarına benzer nomogramlar infertilite
hastalarında da AMH ve AFC için
oluĢturulmalıdır.
TEġEKKÜRLER