Akciğer Hastalığı ve/veya Hipoksi ile ilişkili Pulmoner

Sayı: 18
2
Akciğer Hastalığı ve/
veya Hipoksi ile ilişkili
Pulmoner Hipertansiyon
Bölüm 1
6
Çocukluk Çağı Pulmoner
Hipertansiyonunda
Tanı, İzlem, Fonksiyonel
Sınıflama Ve Prognoz
Sistemik Sklerozlu
Hastalarda Dijital Ülser:
Raynaud Fenomeninden
Gangrene ve
Amputasyona Uzanan
Süreç
11
14
Pulmoner Arteriyel
Hipertansiyonda Altı
Dakika Yürüme Testi
Pediatrik Kalp
Transplantasyonu
Adaylarında Pulmoner
Hipertansiyon ve
Yüksek Pulmoner
Vasküler Rezistans
20
BÜLTENİ
Aralık-Nisan
2014
Editörlerden
Değerli Meslektaşlarımız
18. sayıda aşağıdaki konuları ele aldık.
Akciğer Hastalığı ve/veya Hipoksi ile ilişkili Pulmoner Hipertansiyon: Diffüz parankimal
akciğer hastalıklarının (DPAH) birçok formunda pulmoner hipertansiyon (PH) gelişebilir. Hastaların
fonksiyonel durumunda bozulmaya, oksijen ihtiyacında artışa, yaşam kalitesinde kötüleşmeye ve
olumsuz prognoza neden olan bu tablo günümüzde giderek daha iyi anlaşılmaya başlanmıştır.
Akciğer hastalığına bağlı ve/veya hipoksi ile ilişkili PH Dünya Sağlık Örgütü (WHO) pulmoner
hipertansiyon sınıflamasında grup 3 başlığı altında yer alır. Sıklıkla interstisyel akciğer hastalığı (İAH)
ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH)’na bağlıdır. Günümüzde grup 3 ve grup 5 PH üzerine
ilginin giderek artmasında, grup 1 PAH hastalarında kullanılan spesifik ilaçların hastalığın seyrini
değiştirmelerindeki etkinliği rol oynamaktadır.
Çocukluk Çağı Pulmoner HipertansiyonundaTanı, İzlem, Fonksiyonel Sınıflama ve Prognoz:
Çocuklarda pulmoner hipertansiyon (PH) nedeni çoğunlukla doğuştan kalp hastalıkları (DKH) ve
idiopatik/familiyal pulmoner hipertansiyondur (İPAH). Erişkinlerde görülen diğer nedenler çok
nadiren görülür. Yeni doğanın persistan pulmoner hipertansiyonu (PPHN) ise tamamen farklı bir
patofizyoloji, klinik ve prognoz gösteren bir tablodur. DKH’nın PH ile birlikteliğinin sıklığı bilinmekle
birlikte nedenleri bilinmemektedir. Doğuştan olan defektin tipi ve büyüklüğü, ek anomalilerin varlığı
, hastanın operasyon geçirmiş olması PH veya Eisenmenger gelişmesinde belirleyici faktörlerdir.
Pediatrik PH’da önemli farklılıklar olmasına karşın tanı ve tedavi algoritmalarında erişkinlerde
kullanılan yöntem ve parametreler kullanılmaktadır, çünkü çocuklarla ilgili araştırmalar daha sınırlıdır.
SİSTEMİK SKLEROZLU HASTALARDA DİJİTAL ÜLSER: Raynaud fenomeninden gangrene
ve amputasyona uzanan süreç: Sistemik skleroz (SSk), hastaların önemli bir bölümünde
Raynaud fenomeni (Rf) ile başlar ve Rf hastaların en az %95’inde görülür. Yapılan tarama çalışmaları
toplumda Rf sıklığının bölgenin hava şartlarına göre değişiklikler göstermekle birlikte %3-5 arasında
olduğunu göstermektedir. SSk ve Rf olan hastalarda komplikasyon olarak parmak uçlarında iskemi
kaynaklı çukur nedbeler (dijital “pitting”), ülserler (dijital ülser, DU), sabit iskemik değişiklikler ve eşlik
eden doku kaybı, kuru gangren ve oto-amputasyon görülebilir. SSk hastalarında DU damarlarda
yapısal ve fonksiyonel değişikliklerin bir sonucudur.
Pulmoner Arteriyel Hipertansionda Altı DakikaYürümeTesti: Pulmoner arteriyel hipertansiyon
(PAH); pulmoner vasküler direnç ve arteriyel basınçta progresif artışla karakterize, sağ kalp
yetmezliği ve erken ölüme neden olan nadir görülen bir hastalıktır Egzersiz intoleransı hastalığın
esas özelliğidir. Hastaların değerlendirilmesinde egzersiz kapasitesinin belirlenmesi oldukça
önemli bir yere sahiptir. Değerlendirmede yaygın olarak kullanılan egzersiz testleri 6 dakika yürüme
testi (6DYT), düşük şiddette dereceli egzersiz protokolü kullanılarak yapılan standart treadmil
egzersiz testi, gaz değişim ölçümü ile yapılan kardiyopulmoner egzersiz testi (KPET), Doppler
ekokardiyografi ile birlikte yapılan egzersiz testi ve sağ kalp kateterizasyonu ile birlikte yapılan
egzersiz testidir. Bu testlerde farklı fizyolojik parametreler değerlendirilir. Klinik uygulamada en sık
kullanılan testler 6DYT ve KPET’dir.
Pediatrik KalpTransplantasyonu Adaylarında Pulmoner Hipertansiyon veYüksek Pulmoner
Vasküler Rezistans: Sağ ventrikül yetmezliği ortotopik kalp transplantasyonu sonrası önemli
bir mortalite ve morbidite nedenidir. Ağır konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda pulmoner
arter basıncı yüksekliği sıktır. Restriktif ve dilate kardiyomiyopati hastaları özellikle risk altındadır.
Pulmoner arter basıncı ve PVR’ın sonuçlar üzerinde önemli düzeyde etkili olması nedeniyle
hastaların kalp nakli öncesi kalp kateterizasyonu ile değerlendirilmeleri gerekir. Pulmoner
hipertansiyonu ve yüksek PVR’ı olan kalp transplantasyon alıcıları vazodilatör, inotropik ve diüretik
tedavi ile hazırlık sonrası değerlendirilmelidir. Nadir seçilmiş hastalarda spesifik pulmoner
hipertansiyon tedavisi sonrası vazoreaktivite testi yapılması hastaların tekrar kalp transplantasyon
listesine alınmasını sağlayabilir. Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Kardiyoloji Bilim
Dalı’ndan Sayın Prof. Dr. Birgül Varan ’a teşekkür ederiz.
Gelecek sayıda buluşmak üzere...
Saygılarımızla
10-TRA-01-Mart-2014
Editörler: Prof. Dr Murat İNANÇ (İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi, Romatoloji), Prof. Dr. Serdar KÜÇÜKOĞLU
(İ.Ü. Kardiyoloji Enstitüsü), Prof. Dr. Nesrin MOĞULKOÇ (Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları),
Prof. Dr. Rana OLGUNTÜRK (Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediyatrik Kardiyoloji)
İmtiyaz Sahibi: Dr. Şermin KARTAL, Yayın Sorumlusu: Derya DİLEK KANÇAĞI
Actelion’un yayını olan “PAH Bülteni” 3P-Pharma Publication Planning tarafından hazırlanmaktadır.
Meriç Cad. Kamelya Çarşı No: 14 Ataşehir, İstanbul
Tel: 0216 456 40 00 Faks: 0216 456 39 95
*Editörler soyadlarına göre alfabetik olarak dizilmiştir.
ISSN 1307-8348
2
Akciğer Hastalığı
ve/veya Hipoksi ile ilişkili
Pulmoner Hipertansiyon
Bölüm 1
Prof. Dr. Nesrin Moğulkoç
Diffüz parankimal akciğer hastalıklarının (DPAH) birçok
formunda pulmoner hipertansiyon (PH) gelişebilir.1,2 Hastaların fonksiyonel durumunda bozulmaya, oksijen ihtiyacında artışa, yaşam kalitesinde kötüleşmeye ve olumsuz
prognoza neden olan bu tablo günümüzde giderek daha
iyi anlaşılmaya başlanmıştır. Akciğer hastalığına bağlı ve/
veya hipoksi ile ilişkili PH Dünya Sağlık Örgütü (WHO) pulmoner hipertansiyon sınıflamasında grup 3 başlığı altında
yer alır. Sıklıkla interstisyel akciğer hastalığı (İAH) ve kronik
obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH)’na bağlıdır. Sarkoidoz,
lenfanjiyoleyomiyomatozis ve pulmoner Langerhans hücreli histiyositoz gibi diğer diffüz parankimal akciğer hastalıklarında pulmoner hipertansiyon etiyolojisi daha karmaşıktır
ve çeşitli nedenlere bağlı diğer hastalıklarla birlikte WHO
sınıflaması grup 5 başlığı altında yer alır. Akciğer hastalığına
bağlı PH genellikle hafif veya orta şiddetlidir, ancak ciddi
pulmoner hipertansiyon olgularıyla da karşılaşılabilir. WHO
grup 3 kapsamındaki PH patogenezinde akciğer parankim
hasarı ve pulmoner vasküler yatağın kaybı dışında birçok
faktörün rolü vardır.
Günümüzde grup 3 ve grup 5 PH üzerine ilginin giderek
artmasında, grup 1 PAH hastalarında kullanılan spesifik
ilaçların hastalığın seyrini değiştirmelerindeki etkinliği rol
oynamaktadır. Akciğer hastalığına bağlı PH’da bu ilaçların
kullanılmasını destekleyen yeterli veri yoktur. Prospektif
araştırmalar yapılmadan bu tür tedavilerin başlanması, beraberinde ciddi sakıncalar getirebilir. PH’nın adaptif ya da
maladaptif bir durum olup olmadığı bilinmemektedir. Gelişiminin bir spektrum çerçevesinde olması ve başlangıçta
adaptif bir durum olarak ortaya çıkan PH’nın zaman içinde
giderek maladaptif bir duruma dönüşmesi mümkündür.
Böyle bir dönüşümün olup olmadığı veya ne zaman ortaya
çıktığı orantısız veya ciddi PH kavramı açısından önemlidir.
Ayrıca bu konu, vazoaktif tedaviler için planlanacak klinik
araştırmalara en uygun hasta fenotipinin belirlenmesi açısından da önem taşır.
Diffüz parank�mal akciğer hastalıklarında
ph epidemiyolojisi ve prevalansı
Diffüz parankimal akciğer hastalığının farklı formlarında görülen PH prevalansı geniş bir spektrum gösterir. KOAH’ta
%5-90 gibi geniş bir aralıkta değişen prevalans oranları bildirilmiştir.3 Aynı şekilde, idiyopatik pulmoner fibrozis (IPF)
için de %10-86 gibi çok geniş bir prevalans aralığı tanımlanmıştır.4 Bu farklı oranlar, PH varlığının hastalığın hangi
aşamasında araştırıldığına bağlıdır. Hastalığın ne kadar erken döneminde tarama yapılırsa prevalansın o derecede
düşük olacağı, daha sonraki dönemlerde ise prevalansın
yüksek bulunacağı açıktır. Tüm parankimal akciğer hastalıklarında PH varlığı, daha kötü bir progroz habercisidir.
Pulmoner hipertansiyon tanımlaması için; hemodinamik
ölçümlerle 25 mmHg üstündeki bir ortalama pulmoner
arter basıncı (mPAB) gerekliyse de, 17 mmHg gibi daha
düşük basınçların bile farklı prognozlara sahip grupları ayırt
edebileceğine ilişkin veriler vardır.5 Parankimal akciğer
hastalıklarında PH tanımlamasında daha düşük değerlerin kullanılıp kullanılmaması tartışması, daha ileri araştırmaları gerektirmektedir. Ayrıca, anormal vasküler yanıtın
tanımlanmasında mPAB’ın mı kullanılması gerektiği de
tartışılmalıdır. Özellikle IPF’de, ekokardiyografiyle ölçülen
sağ ventrikül sistolik basıncının (RVSB), prognozu iyi ayırt
ettiği bildirilmiştir.6 Ciddi akciğer hastalığı olanlarda EKO
ölçümleri ile hesaplamalar doğru olmayabilir, belki de pulmoner arter (PA) sistolik basıncı bu nedenle daha önemlidir.7 Sistol sırasında oluşan basınç pulmoner arterin kesit
alanı, artyük ve pulmoner dolaşımın kapasitesiyle belirlenir
ve bu durum PA sistolik basıncının altta yatan parankimal
hastalığın şiddetini yansıtabileceği görüşüne zemin oluşturur. Dolayısıyla, sonucu belirleyenin PH’mı veya parankim
hastalığının bir yansıması olan basınç artışının mı olduğu
bilinmemektedir. Her ikisinin de geçerli olduğunu düşünebiliriz; şöyle ki spesifik olarak, önceleri parankimal sürecin
sürüklediği PH’nın giderek güç kazanarak, özellikle sağ
ventriküler dekompensasyon gerçekleştikten sonra sonuca götüren sürükleyici güç durumuna geldiği düşünülebilir.
Tüm parankimal akciğer hastalıklarında pulmoner hipertansiyon gelişimi açısından ortak risk faktörleri vardır. Genellikle hastalığın şiddetine göre PH riski artar. Dolayısıyla
hipoksi bir risk faktörüdür. Ancak hipoksi ve PH’nın hangisinin diğerine neden olduğu belli değildir. Aslında hangisinin
daha önce oluştuğu sorusu belki de önemli değildir, çünkü
birbirlerine bağımlı olmaları ve bir kısır döngü ilişkisi içinde
birbirlerini desteklemeleri mümkündür.
�diyopatik pulmoner fibrozis
Erken dönemde ve hafif şiddette IPF hastalarında bile PH
oldukça sıktır.8 PH varlığı çoğunlukla daha ciddi hastalık
evrelerinde, özellikle de akciğer transplantasyonu için
değerlendirilen hastalarda araştırılmıştır. Prevalans spektrumunun üst ucunda, akciğer transplantasyonu değerlendirilmesinde sağ kalp kateterizasyonu yapılan hastaları inceleyen bir çalışmada bulunan %86 oranı yer almaktadır.9
Hastalık süresi bir yıldan az ve zorlu vital kapasitesi (FVC)
beklenenin %70’i olan erken dönem IPF hastalarında ise,
ortalama prevalans oranı %10 düzeyinde tanımlanmıştır.8
Ayrıca bu çalışmaya alınan hastaların %5’inde, artmış pulmoner kapiller saplama basınçları ile hemodinamik olarak
saptanan grup 2 PH görülmüştür. Bu durum özellikle IPF
ve KOAH gibi hastalıklarda, PH’da çok faktörlü bir etyolojiye işaret eder. Her iki hastalık da, kalp yetersizliğinin
sık görüldüğü yaşlılarda daha fazladır. IPF’de PH genellikle
daha yaşlı, ek oksijen gereksinimi artmış, egzersiz tole-
3
ransı azalmış, akciğer fonksiyonları daha kötü ve hastalık
süresi daha uzun hastalarda görülür. PH’nın hemodinamik
bulguları genellikle hafiftir ve mPAB hastaların yaklaşık
%50’sinde 30 mmHg veya daha düşüktür.4 Ancak, ciddi
PH da görülebilir. Akciğer transplantasyon listesine alınan
IPF hastalarının %2-5’inde 40 mmHg’den yüksek mPAB
değerleri bildirilmiştir.4,8
IPF’de PH progresif şekilde gelişir. Bazı olgularda ise
hızlanmış bir seyir söz konusudur. Bu seyir, hastaların
akciğer transplantasyonuna hazırlık aşamasından, transplantasyonun yapıldığı zamana kadar seri şekilde sağ kalp
kateterizasyonu (SKK) ile değerlendirildiği bir çalışmada
gösterilmiştir.9 Bu hastalardan bazılarında ikinci SKK’da,
PA basınçlarının neredeyse sistemik basınçlara ulaştığı
görülmüştür.
IPF, PH’ya katkısı olabilecek komorbid durumlarla birlikte
olabilir. Kalp yetersizliği, obstrüktif uyku apne sendromu
(OSAS) ve KOAH bunlar arasında yer alır. Kombine pulmoner fibrozis ve amfizem (KPFA), ayrı bir IPF fenotipi olarak
tanımlanmıştır, IPF’li bu hastaların yaklaşık üçte birinde amfizematöz değişiklikler saptanmıştır.10 KPFA olgularında, PH
prevalansı yüksek olup yaklaşık %50 düzeyindedir. Fibrozis
ile birlikte amfizem varlığının göstergesi, karbon monoksit diffüzyon kapasitesindeki (DLCO) belirgin düşüklük ve
ciddi hipoksemiye karşın, akciğer volümlerinin korunmuş
olmasıdır. Birbirinin karşıtı olan restriktif ve obstrüktif mekanik güçlerin etkisiyle akciğer volümleri iyi korunur ancak,
her iki hastalık sürecinin etkisiyle pulmoner vasküler yatağın hasarı yüzünden DLCO belirgin derecede azalır.
di hipoksi ve egzersiz desatürasyonu ile birlikte belirgin
olarak azalmış DLCO, PH’nın varlığına işaret eder. Volüm
azaltıcı cerrahi veya transplantasyona refere edilen KOAH’lı
olgularda; hastaların %7.4’ünde, belirgin PH (mPAB 39.8
mmHg), FEV1 değerinde ise daha ılımlı azalma (beklenen
değerin ortalama %48’i) gösterilmiştir.2
Sarkoidoz
Sarkoidozda PH giderek daha iyi tanınmakta ve prevalans
oranları %1-74 arasında bildirilmektedir.12-13 Pulmoner hipertansiyon en sık evre IV fibrotik hastalığı olanlarda tanımlanmıştır. Ancak solunum fonksiyonları normal ve akciğer
parankim tutuluşu bulunmayanlarda da görülebilir. Tedaviye
karşın dispnesi devam eden ve semptomları akciğer transplantasyonu düşündürecek kadar şiddetli olan sarkoidoz
hastalarında PH mutlaka akla getirilmelidir. Transplantasyona aday sarkoidoz hastalarında, prevalans spekturumunun
en yüksek değerleri bildirilmiştir.12
Inova Fair-fax Hastanesi son dönem akciğer hastalıkları
programında; KOAH, IPF ve sarkoidoz hastalarında, mPAB
değerlerindeki dağılım farklılığı gösterilmiştir. Şekilde görüldüğü gibi; sarkoidozda mPAB değerlerinin dağılımı KOAH
ve IPF hastalarındaki dağılımla karşılaştırıldığında, ilginç bir
görünüm dikkati çekmektedir. KOAH ve IPF hastaları normal bir çan eğrisi dağılımı sergilerken (Gauss tipi dağılım),
sarkoidozda mPAB histogramı ciddi PH yönüne kaymaktadır. Ancak bu üç hasta grubunun refere edilme durumları ve
kateterizasyona giden hasta seçimindeki farklılıklar, tanımlanan bulgunun bu grup hastalıklardaki genel popülasyonu
yansıtmadığını da düşündürebilir.
KOAH
IPF’ye benzer şekilde, KOAH’taki PH genellikle hafif şidd
etlidir. Buna karşılık, orta derecede hava akımı obstrüksiyonu olanlarda görülen ve orta şiddetli PH ile birlikte olan
ayrı bir KOAH fenotipi de vardır. Bu hasta grubunda cid-
70
60
Hastalar (%)
KOAH’ta PH prevalansı %5-90 arasında bildirilmiştir.2 Yöntem, PH tanısında kullanılan eşik değerler ve hasta grupları
arasındaki farklılıklar yüzünden, bu değerler arasında bir karşılaştırma yapmak zordur. Hastalar, birinci basamak bakıma
dayalı hasta gruplarından, volüm azaltıcı cerrahi veya akciğer transplantasyonu gibi cerrahi girişim için değerlendirilen hasta gruplarına kadar farklı spektrumda yer almaktadır.
PH genellikle, FEV1 değeri daha düşük ve hipoksinin daha
derin olduğu hastalarda görülür. KOAH’ta PH ile yaş arasında ilişki var gibi görünüyorsa da, bunun yalnızca yaştan
mı, yoksa diğer komorbiditelere olan artmış eğilimden mi
kaynaklandığı net değildir. Biyomas yakıtlarının dumanına
maruz kalan kadınlarda PH’nın daha sık olduğunu bildiren
ülkemizden bir çalışma, cinsiyetin de bir rolü olabileceğini
düşündürmektedir.11
IPF (N=224)
KOAH (N=136)
Sarkoidoz (N=114)
50
40
30
20
10
0
PH yok
PH
(mPAP<25 mm Hg) (mPAP25-35 mm Hg)
Ciddi PH
(mPAP>35 mm Hg)
4
Akciğer Hastalığı ve/veya Hipoksi ile ilişkili Pulmoner Hipertansiyon
Nonspesifik interstisyel pnömoni
Nonspesifik interstisyel pnömoni (NSIP) seyrinde gelişen
PH’ı inceleyen araştırma sayısı azdır. Oysa NSIP, idiyopatik
interstisyel pnömonilerin ikinci sıklıktaki formudur. IPF’ye
göre prognozu daha iyi olmakla birlikte, PH gelişimi ile hayatını kaybeden bir alt grubu bulunmaktadır. DLCO’nun
beklenen değerin %35 düzeyine kadar azalması ile birlikte,
NSIP seyrinin IPF seyrine paralel bir çizgi izlemeye başladığını düşündüren bulgular vardır.14
Lenfanjiyoleyomiyomatozis
Lenfanjiyoleyomiyomatozis (LAM), grup 5 PH başlığı altında sınıflanan nadir bir hastalıktır. Hemen hepsi yalnızca
doğurganlık yaşındaki kadınlarda görülür. Anormal düz kas
proliferasyonu ile karakterizedir. Bu hastalarda PH sık değildir, fakat egzersiz kapasitesinde azalma ve RVSB’de artış
oldukça sıktır. Bu özellikler, belli ölçüde pulmoner vasküler
tutuluma işaret eder.15
Pulmoner langerhans hücre histiyositozu
Pulmoner Langerhans hücre histiyositozu (PLCH), diğer bir
nadir görülen İAH’dır. Tütün kullanımı ile ilişkilidir, içiciliğin
bırakılmasıyla kendiliğinden düzelme gösterebilir. Buna karşılık reverzibilitesi olmayan hava yolu obstrüksiyonu, olguların %20-30’unda görülebilir ve kronik solunum yetmezliğe
yol açar. Bu olgularda PH sıktır, prevalans %92-100 düzeylerinde saptanmıştır.16 Bu hastalarda PH ciddi olabilir. PH
patogenezinde kronik hipoksi, anormal pulmoner parankimal mekanikler, vasküler yeniden şekillenme, inflamatuvar
sitokinlerin ve büyüme faktörlerinin rolü vardır. Diğer parankimal akciğer hastalıklarında olduğu gibi, pulmoner basınçlar akciğer volümleri ile korelasyon göstermez. PH belirgin
parankimal hastalık olmadan da ortaya çıkabilir.
Uyku apne ile birlikteki ph
Uyku apne sendromunda (OSAS) PH prevalansı, tanının
SKK veya ekokardiyografi ile konması ve PH tanısında dikkate alınan pulmoner arteriyel basınç değerlerindeki farklılıklara göre değişmekle birlikte %17-40 arasında tanımlanmıştır.17 OSAS’da PH genellikle hafif veya orta şiddettedir
ve çok faktörlü, prekapiller ya da postkapiller nedenlere
bağlı olabilir.17 Kardiyopulmoner hastalıklar gibi komorbid durumlar, PH olasılığını arttırır. Diyastolik disfonksiyon
OSAS’da sıktır. OSAS tanısı aldıktan sonraki 6 ay içinde SKK
yapılan 83 hastanın; %70’inde PH saptanmış, %31’inde de
pulmoner kapiller saplama basıncı 15 mmHg’den yüksek
bulunmuştur.18 Bu çalışmada; PH’nın, kadın cinsiyeti, gece
desatürasyonu, %70 altında FEV1 düzeyi ve 26 kg/m2 üzerinde vücut kitlesi ile ilişkili olduğu görülmüştür.
OSAS’da PH gelişiminde rolü olan fizyopatolojik mekanizmalar arasında; oksidatif strese yol açacak şekilde aralıklarla gelişen hipoksiye bağlı endotel disfonksiyonu, sistemik
inflamasyon, sempatik aktivitede artış ve doğrudan vasküler hasara yol açan intratorasik basınç değişiklikleri yer
alır. OSAS ile ilişkili PH tedavisi, gece apnelerini ve oksijen
desatürasyonunu engellemeye dayanır. Bunun için altta yatan hastalığın doğru tanımlanması (yani, polisomnografik
inceleme), endikasyon konulduğunda sürekli pozitif havayolu basıncı (CPAP) tedavisi ve diğer tedaviler (beslenme
danışmanlığı ve kilo verme veya ekstrem olgularda trakeostomi ve bariyatrik cerrahi) uygun olacaktır. PH’dan şüpheleniliyorsa, önce ekokardiyografik inceleme yapılmalıdır.
Eğer ileri derecede bir şüphe varsa (örneğin, sağ ventrikül
dilatasyonu, artmış RVSP >40 mmHg) ardından SKK uygulanır. Buna karşılık, ekokardiyografik bulgular hafifse, önce
OSAS tedavisine başlamak, 6 aylık yeterli tedavi sonrasında ekokardiyografik kontrol yapmak uygun olacaktır. CPAP
tedavisinin OSAS hastalarında hemodinamik düzelme sağladığı gösterilmiştir.19
Overlap sendromları
Parankimal akciğer hastalıklarında PH’ya yol açabilecek birden çok faktör rol oynayabilir. Bu hastalarda ejeksiyon fraksiyonlarının korunduğu kalp yetmezliği HF-pEF %15-17’ye
ulaşan oranlarda görülebilir.13 Aynı şekilde, PH gelişen bağ
dokusu hastaları genellikle grup 1 içinde sınıflanır. Oysa,
sklerodermada olduğu gibi bazı bağ dokusu hastalıklarında
İAH bulunabilir ve orta derecede veya ciddi olduğu zaman
bu durum da PH’ya yol açabilir.20 Böyle bir durumda, hastalar grup 3 PH içinde yer alırlar. Bu hastaların %25’e varan
bölümünde mPAB 35 mmHg’den yüksektir ve bunun İAH
ile orantısız olduğu ve alveoler hasara ek olarak vasküler
patolojiye bağlı olduğu düşünülmektedir.21 Araştırmalar,
sklerodermada PH ve İAH birlikteliğinin olumsuz prognozuna işaret etmektedir. Nitekim, sağkalım bu grup hastalarda
ortalama iki yıla inmektedir.21 PH ve İAH olan skleroderma
hastalarında PAH spesifik tedavilerin, WHO fonksiyonel
sınıf, 6-dakika yürüme mesafesi ve hemodinamik ölçümler üzerine olumlu etki veya sağkalım avantajı sağlamadığı
gösterilmiştir.22
5
Kaynaklar
1.
Shlobin OA, Nathan SD. Pulmonary hypertension secondary to interstitial lung disease. Expert Rev Respir Med 2011;5(2):179-89.
2.
Thabut G, et al. Pulmonary hemodynamics in advanced COPD candidates for lung volume reduction surgery or lung transplantation.
Chest 2005;127(5):1531-6.
3.
Chatila WM, et al. Comorbidities in chronic obstructive pulmonary
disease. Proc Am Thorac Soc 2008;5(4):549-55.
4. Lettieri CJ, et al. Prevalence and outcomes of pulmonary arterial hypertension in advanced idiopathic pulmonary fibrosis. Chest
2006;129(3):746-52.
5.
Hamada K, et al. Significance of pulmonary arterial pressure and diffusion capacity of the lung as prognosticator in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2007;131(3):650-6.
6.
Song JW, et al. Echocardiography and brain natriuretic peptide as
prognostic indicators in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med
2009;103(2):180-6.
7.
Nathan SD, et al. Right ventricular systolic pressure by echocardiography as a predictor of pulmonary hypertension in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med 2008;102(9):1305-10.
8.
Raghu G, et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with ambrisentan: a parallel, randomized trial. Ann Intern Med 2013;158(9):6419.
9. Nathan SD, et al. Serial development of pulmonary hypertension in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respiration
2008;76(3):288-94.
10. Jankowich MD, Rounds SI. Combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome: a review. Chest 2012;141(1):222-31.
11. Sertogullarindan B, et al. Frequency of pulmonary hypertension in
patients with COPD due to biomass smoke and tobacco smoke. Int
J Med Sci 2012;9(6):406-12.
12. Shorr AF, et al. Pulmonary hypertension in advanced sarcoidosis: epidemiology and clinical characteristics. Eur Respir J 2005;25(5):783-8.
13. Baughman RP, et al. Survival in sarcoidosis-associated pulmonary
hypertension: the importance of hemodynamic evaluation. Chest
2010;138(5):1078-85.
14. Latsi PI, et al. Fibrotic idiopathic interstitial pneumonia: the prognostic value of longitudinal functional trends. Am J Respir Crit Care Med
2003;168(5):531-7.
15. Taveira-DaSilva AM, et al. Pulmonary artery pressure in lymphangioleiomyomatosis: an echocardiographic study. Chest 2007;132(5):15738.
16. Kiakouama L, et al. Severe pulmonary hypertension in histiocytosis X:
long-term improvement with bosentan. Eur Respir J 2010;36(1):2024.
17. Sajkov D, McEvoy RD. Obstructive sleep apnea and pulmonary
hypertension. Prog Cardiovasc Dis 2009;51(5):363-70.
18. Minai OA, et al. Frequency and impact of pulmonary hypertension
in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Am J Cardiol
2009;104(9):1300-6.
19. Arias MA, et al. Pulmonary hypertension in obstructive sleep apnoea:
effects of continuous positive airway pressure: a randomized, controlled cross-over study. Eur Heart J 2006;27(9):1106-13.
20. MacGregor AJ, et al. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis:
risk factors for progression and consequences for survival. Rheumatology (Oxford) 2001;40(4):453-9.
21. Mathai SC, et al. Survival in pulmonary hypertension associated with
the scleroderma spectrum of diseases: impact of interstitial lung disease. Arthritis Rheum 2009;60(2):569-77.
22. Campo A, et al. Hemodynamic predictors of survival in sclerodermarelated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med
2010;182(2):252-60.
6
Çocukluk Çağı Pulmoner
Hipertansiyonunda Tanı,
İzlem, Fonksiyonel Sınıflama
ve Prognoz
Prof. Dr. Rana Olguntürk
Çocuklarda pulmoner hipertansiyon (PH) nedeni çoğunlukla doğuştan kalp hastalıkları (DKH) ve idiopatik/familiyal
pulmoner hipertansiyondur (İPAH).1 Erişkinlerde görülen
diğer nedenler çok nadiren görülür. Yeni doğanın persistan
pulmoner hipertansiyonu (PPHN) ise tamamen farklı bir patofizyoloji, klinik ve prognoz gösteren bir tablodur. DKH'nın
PH ile birlikteliğinin sıklığı bilinmekle birlikte nedenleri bilinmemektedir. Doğuştan olan defektin tipi ve büyüklüğü,
ek anomalilerin varlığı, hastanın operasyon geçirmiş olması
PH veya Eisenmenger gelişmesinde belirleyici faktörlerdir.
Bu faktörler Tablo I de özetlenmiştir. 2
Tablo I . Doğuştan Sistemik-Pulmoner
Şantların Sınıflandırılması
1.Tipi
Basit
Atriyal Septum Defekti (ASD)
Ventrikül Septum Defekti (VSD)
Patent Duktus Arteriosus (PDA)
Total veya Parsiyel PVD
Kombine
Kombinasyonu ve defektleri tanımlayın
Kompleks
Turunkus Arteriosus
Tek Ventikül
Atrioventriküler Septal Defekt (AVSD)
2.Büyüklük
Küçük (ASD< 2.0 cm, VSD< 1.0 cm)
Büyük (ASD >2.0 cm. VSD>1.0 cm)
3.Birlikte ektra kardiak anomali olması
4.Düzeltilme durumu
Düzeltme yapılmamış
Kısmen düzeltilmiş (yaş)
Düzeltilmiş: Spontan veya cerrahi (yaş)
Klinik Bulgular ve Semptomlar
Çocukluk çağı pulmoner hipertansiyonunda (PH) semptom
ve bulgular genellikle nonspesifiktir. Klinik bulgular yaşa bağlı farklılık gösterebilir. Hastalığın erken döneminde hastalar
asemptomatik olabilirler. Küçük çocuklarda huzursuzluk, halsizlik , büyüme gelişme geriliği, düşük kardiyak debiye bağlı
taşikardi, solunum sistemi bulguları izlenirken daha büyük
çocuklar egzersiz intoleransı yakınması ile baş vurabilirler. Çocuklarda sağ kalp yetmezliği gelişmeden ani ölüm izlenebilir.
Senkop çocuklarda daha sık izlenen bir bulgudur ve pulmoner arter basıncı çok yükselmiş, geç tanı almış olan hastaların
başvuru bulgusu olarak görülmektedir; genelde egzersiz ilişkili olsa da gece hastalar desatüre olduklarında da görülebilir.
Erken evrede sağ kalp yetmezlik bulguları nadiren izlenir. Doğuştan kalp hastalığı (DKH) ve geri dönüşümsüz PAH’ı olan
çocuklarda klinik durum genelde stabildir, hastalığın ilerlemesi yavaştır. Hastalar önemli bulguları olsa da uzun süre şikayet
etmezler, çünkü erken yaşlardan beri hastalıkları ile yaşamayı
öğrenmişlerdir. Hastalığın erken döneminde asemptomatik
olabilirler. Semptomların başlamasından tanıya kadar geçen
süre ortalama iki yıldır.
Fizik incelemede ikinci kalp sesi sertleşir ve çiftleşir. Bu
bulguya triküspit yetmezliği kaynaklı sistolik üfürüm, yumuşak sistolik pulmoner üfürüm, pulmoner yetersizliğinin
diyastolik üfürümü eşlik edebilir. Sağ ventrikül hipertrofisi
parasternal lifte sebep olabilir. Sağ kalp yetmezliği geliştiğinde ise hastada hepatomegali, asit, periferik ödem görülebilir. Eisenmenger sendromu geliştiyse egzersizle artan
siyanoz, çomak parmak, hipervizkozite nedeni ile başağrısı, görme bozuklukları, paresteziler, serebrovasküler olay,
hemoptizi, ritm bozuklukları görülebilir. Bu bulgulara primer hastalıkla ilgili bulgular da eşlik eder. İlk tanı sırasında
semptom ve bulguların kaydedilmesi takip ve tedavi için
gereklidir. Bunu izleyerek öncelikle yapılması gereken testler EKG, akciğer grafisi ve TTE’dir.
Tanısal Testler ve Görüntüleme Yöntemleri
Tanı
Elektrokardiyografi (EKG)
Pulmoner hipertansiyonda tanı birçok araştırma ve inceleme gerektiren zorlu bir süreçtir. Öncelikle PH'dan şüphelenmek gerekir. Bunun için iyi bir öykü alınmalı ve fizik
inceleme yapılmalıdır. Semptom ve klinik bulguların değerlendirilmesi önemlidir, PH varlığını göstermek için yapılacak
testler elektrokardiyografi (EKG), PA akciğer grafisi, transtorasik ekokardiyografi (TTEKO) dur. PH'nın tipini ayırmak
için yapılması gereken testler: Solunum fonksiyon testleri,
BT (yüksek rezolüsyonlu ve spiral) ve pulmoner anjiografidir. PH derecesini belirlemek, egzersiz kapasitesi ve hemodinamik inceleme için testler uygulanmalıdır.
EKG yeterince duyarlı bir yöntem olmasa da önemli prognostik bilgi verir ve takipte referans alınabilir. Erken evrede
normaldir. EKG bulguları; hemodinamik bulgularla ve TTE
bulguları ile korele olmayabilir. EKG değişiklikleri şu şekilde
sıralanabilir;
• Sağ aks deviasyonu (%79)
• Sağ ventrikül hipertrofisi (%87) V1’de rSR paterni
(sağ ventrikül diyastolik yüklenmesi)
• DII, DIII, aVF'de p pulmonale
• V1,V2,V3'de T negatifliği ve ST-T dalga değişiklikleri
7
Akciğer grafisi
Tanı duyarlılığı ve özgünlüğü düşük olmakla beraber altta
yatan hastalığa ait bulguları yansıtması ve PAH tanısını desteklemesi açısından önemlidir. IPAH hastalarının tanı anında
%90’ının telekardiyogramı anormallik göstermektedir . Santral pulmoner arterde genişleme, buna karşılık periferik kan
damarlarında giderek incelme–budanma,ileri olgularda sağ
atriyum ve ventrikülde genişleme izlenebilir. Kardiyotorasik
indeks sağ boşlukların genişlemesi nedeniyle genellikle artmıştır. Telekardiyogram tanıda değerli olmakla birlikte radyolojik bulgular ile pulmoner hipertansiyon derecesi arasında
korelasyon yoktur.
Ekokardiyografi
Transtorasik ekokardiyografi pulmoner arter basıncını (PAB)
öngörmek ve sağ kalp hemodinamikleriyle bağıntılı birçok
değişkenin tespiti için yaygın kullanılan girişimsel olmayan,
kolay, ucuz bir yöntemdir. PAH’da tedaviye yanıt ve takipte
faydalı olmakla beraber kesin tanı koymakta yetersizdir. PAH
tanısı alan hastalarda etyolojiyi belirlemede de faydalıdır. Kalp
anatomisi, boyutları, duvar hareketleri ve ventrikül fonksiyonları, kapak morfolojileri, perikart sıvısı, kalp içi ve pulmoner
şantlar hakkında bilgi verir. Transtorasik EKO’nun yetersiz kaldığı durumlarda transözefagial EKO’dan yararlanılabilir. PAH
düşündüren şikayet ya da muayene bulgusu olanlar, DKH
olanlar, ailelerinde PAH öyküsü olanlar, bağ dokusu hastalığı (özellikle skleroderma) olanlar, pulmoner emboli geçirmiş
hastalar PAH açısından tarama amaçlı ekokardiyografi ile
değerlendirilebilirler. Sağ ventrikülun sistolik disfonksiyonu
ve dilatasyonu, sağ ventrikül duvar kalınlığında artış, sağ
ventrikül kavitesinde spontan eko kontrast, interventriküler
septum şekil ve işlev anormallikleri, interatrial septumun sola
deviasyonu, sol ventrikül kavitesinin küçülmesi, Doppler incelemede ventrikül dolumu için atriyal sistole belirgin bağımlılık, ana pulmoner arter ve vena kava inferiyorda dilatasyon
PAH’ı düşündürür, fakat bu bulgular genelde hastalığın ileri
dönemlerinde saptanır. Genelde görülen normal ya da ufak
sol ventrikül ve genişlemiş sağ atriyum ve sağ ventrikül, triküspit yetersizliğidir. Sağ ventrikül yetmezliği bulguları kötü
prognoza işaret eder.3
Transtorasik EKO’da triküspit geri akışının tesbiti ve bu akışın Doppler ile en yüksek hız değerinin (TRV) ölçümü sistolik
PAB tahmini değeri hakkında bilgi verir. Sistolik PAB:4 (TRV)²
+ sağ atriyum basıncı formülü ile hesaplanır.
Sistolik PAB 40 mmHg üzerinde olan hastalardan PAH açısından şüphe duyulmalıdır. Hesaplanan basınç bu değerin
altında da olsa eğer klinik olarak PAH şüphesi mevcutsa
hasta ileri incelemeye alınmalıdır. Doppler EKO PAH tanısı
koymada %79-100 duyarlı iken %60-98 özgüldür. Ayrıca EKO
ile hesaplanan PAB değerleri ve sağ kalp kateterizasyonu ölçümleri arasında korelasyon olduğunu gösteren yayınlar da
mevcuttur. Fakat EKO ölçümleri ciddi PAH hastalarının sistolik PAB’larını olduğundan düşük öngörürken, normal popülasyonunkini de fazla göstermektedir . Ekokardiyografide
PAB değeri yüksek bulunan hastalara tanıyı kesinleştirmek
için sağ kalp kateterizasyonu yapılmalıdır. EKO’da güvenilir
olarak PAB değeri ölçülemeyen sağ kalp boşlukları genişlemiş, perikardiyal efüzyonu olan şüpheli hastalara da kateter
yapılmalıdır.
PH Etiyolojisine Yönelik Testler
Solunum Fonksiyon Testleri
Solunum fonksiyon testleri akciğer hastalığı varlığını araştırmak için yapılmalıdır. Solunum fonksiyon testlerinde hafif,
orta derecede akciğer hacimlerinde azalma, diffüzyon kapasitesinde normalden azalmaya kadar giden değişiklikler saptanabilir. İPAH hastalarının yaklaşık %20’sinde restriktif defekt;
% 40-80’inde diffüzyon kapasitesinde hafif derecede azalma
olduğu tespit edilmiştir.4
Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG)
MRG sağ ventrikül boyutu, kalınlığı ve şekli, atım hacmi, kalp
debisi hakkında girişimsel olmayan yolla bilgi verebilir. Ortalama pulmoner arter basıncının sağ ventrikül duvar kalınlığı ve
ana pulmoner arter çapı ile korele olduğunu bildiren yayınlar
mevcuttur.5 Manyetik rezonans verileri, özellikle izleme amacıyla sağ kalp hemodinamiğinin değerlendirilmesinde kullanılabilir. Başlangıçta atım hacminde azalma, sağ ventrikül
diyastol sonu hacminde artış ve sol ventrikül diyastol sonu
hacminde azalma ölçülmesi kötü prognozla bağlantılıdır.5
Bilgisayarlı Tomografi (BT)
Ana pulmoner arter çapına dayanarak yüksek çözünürlüklü
bilgisayarlı tomografi ile pulmoner hipertansiyonun ciddiyeti
hakkında fikir sahibi olmak mümkündür. Ayrıca BT sayesinde
akciğer parankimi ayrıntılı olarak incelenebilir. Pulmoner arterin kesitsel alanı, pulmoner arter-bronş çapı oranı, pulmoner
arter çapının pulmoner ven çapına oranı ve ana pulmoner arterin aort çapına oranının da pulmoner hipertansiyon ciddiyeti
ile korelasyon gösterdiğine ilişkin çalışmalar bulunmaktadır.6
Aşırı radyasyon nedeni ile çocuklarda zorunlu olmadıkça kullanılmamalıdır.
PH derecesini saptamak ve prognozu öngörmek
için yapılacak testler
Kalp Kateterizasyonu
PAH’da sağ kalp kateterizasyonu tanıyı doğrulamak, etyolojiyi bulmak, hastalığın şiddetini belirlemek , tedaviyi
8
Çocukluk Çağı Pulmoner Hipertansiyonunda Tanı,
İzlem, Fonksiyonel Sınıflama ve Prognoz
yönlendirmek için yapılan altın standart tetkiktir. Prognoz
hakkında yönlendiricidir. Sağ kalp kateterizasyonu ile sağ
atriyum basıncı, pulmoner arter basınçları (PAB), postkapiller uç basıncı, kalp debisi, sistemik kan basıncı, pulmoner
ve sistemik vasküler direnç, arteriyel ve miks venöz oksijen satürasyonu değerlendirilebilir. Kalp kateterizasyonu ile
PAH tanısının kriterleri şu şekildedir:
• Ortalama PAB>25 mmHg, egzersizle >30 mmHg
• Post-kapiller uç basıncı <15 mmHg
• Pulmoner vasküler direnç > 3 Wood ünite
• Artmış sağ atriyum basıncı
• Azalmış kardiyak atım hacmi
• Azalmış kardiyak indeks.
Eğer kateterizasyon PAH tanısını doğrularsa pulmoner arteriyel vazoreaktivite testi yapılmalıdır. Amaç DKH’a bağlı
PAH’da cerrahi ve cerrahi sonrası mortalite ve morbiditenin değerlendirilmesi, İPAH’ta kalsiyum kanal blokerleri ile
tedaviye başlama kararının alınması ve sağkalım süresine
dair fikir sahibi olmaktır. Vazodilatör ajan olarak O2, inhale
NO, epoprosterenol, adenozin, inhale iloprost verilebilir.
Vazoreaktivite testi, pulmoner direnci >6 WU/m2 olan ya
da pulmoner direnç/sistemik direnç >0.3 olan tüm soldan
sağa şantlı hastalarda uygulanmalıdır. Ortalama pulmoner
arter basıncında düşüş >10 mmHg, pulmoner direnç düşüşü %30, kardiyak output normal ise teste yanıt pozitif kabul
edilir. Pulmoner vasküler alanda hasar ne kadar büyük ise
testin pozitif çıkma olasılığı o kadar düşüktür. Çocuklarda
teste yanıt oranı yetişkinlerden daha fazladır.7 Özellikle
İPAH olan çocuklarda bu durum daha belirgindir. Tanı yaşı
ne kadar küçükse teste yanıt olasılığı da o kadar yüksektir.
Biyobelirteçler
Pulmoner hipertansiyon hastalarında uygulanan kan testleri genellikle primer hastalığa yönelik olmakla birlikte kalp
yetersizliğini gösteren veya hiperviskozite ve hiperkoagulabilite ile ilgili testler yapılabilir. Hastanın izlemi ve prognozu
yönünden en yaygın kullanılan test beyin (B-tipi) natriüretik
peptit (BNP)dir.8 Rutin kan testleri,immünolojik testler, koagülasyon testleri gerektiğinde yapılır.
Altı Dakika Yürüme Testi (6DYT)
6DYT hastaların fonksiyonel durumlarını değerlendirmede, hastalığın, şiddetini belirlemede, tedavinin etkisini ve
prognozu göstermede kullanılmaktadır, yaşam süresini ön
görmede anlamlıdır.9 Altı dakikada yürünen mesafe, efor
dispnesi, kan basıncı perkutan O2 satürasyonu ölçülmektedir. Basit, ucuz olması ve ileri teknik bilgi gerektirmemesi avantajlarıdır. Fakat testin yeterliliği PAH alt gruplarında
yeterince gösterilememiştir ve bu test, vücut ağırlığı, cin-
siyet, boy, yaş ve hasta uyumundan etkilenmektedir. Erişkin PH hastalarında 250 - 332 metrenin altında yürüme
mesafesi ve %10 üzerinde oksijen desatürasyonu olumsuz prognoz göstergesidir.9 6DYT, pulmoner vasküler direnç, ortalama sağ atrium basıncı, NYHA işlevsel sınıf,
kardiyak debi ile korelasyon göstermektedir.9
Fonksiyonel Sınıflama
Hastalığın ilerleyişini izlemede ve tedaviye yanıtı değerlendirmede fonksiyonel sınıflandırma çok önemlidir.
Fonksiyonel sınıflar sağkalım açısından güçlü bir tahmin
göstergesidir (Tablo 2).10 Bir çok çalışmada New York Kalp
Derneği (NYHA)/Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflamasının geçerliliği, yaşam kalitesi ve sağkalımla ilişkisi kanıtlanmıştır. NYHA fonksiyonel sınıflaması basit ve kolay
uygulanabilir olmasına karşın, hastaların değişebilen yorumları ve araştırıcının yanılgısı raporlama hatalarına yol
açabilecek zayıf yönleridir.2 Bu sınıflama bebek ve küçük
yaş gruplarında uygulanamamaktadır, bu gruplarda Ross
sınıflaması kullanılabilir (Tablo 3).11 Panama (2011)'da organize edilen Pulmoner Vasküler Araştırma Enstitüsü Pediatrik Çalışma Kolu toplantısında çocukların yaş gruplarına
göre yeni bir sınıflandırma ortaya konulmuştur. Bu yeni
tanımlama ile çocuk yaş gruplarına uygun daha objektif bir
fonksiyonel sınıflama yapılabilecektir.12
Pulmoner Hipertansiyonda �zlem ve Prognoz
PH'na neden olan etkenlerin çeşitliliği nedeni ile uzun süreli izleme, prognoza ve sağkalıma ait veriler altta yatan
hastalığa göre değişmektedir. Örneğin hava yolları obstrüksiyonuna bağlı bir durumda neden ortadan kalkınca durum tamamen düzelirken, alveolar hipoksiye neden olan
kronik bir durumda prognoz kötüdür. Hiperkinetik PH'da
veya pulmoner venöz hipertansiyonda cerrahi tedavi hastalığı tamamen yok edebilir. Eisenmenger sendromunda,
kollajen doku hastalıklarına bağlı PH'da, tromboembolik
PH' da sağkalım oranı düşüktür. Çocuklarda sağkalım,
izlem ve prognozla ilgili çalışmalar sınırlı olduğundan genellikle erişkin araştırmaları referans alınmaktadır. Son
yıllarda yapılan çok merkezli araştırmalar bu konudaki bilgilerimize önemli katkılar sağlamıştır. Çocuklarda en sık
görülen PAH nedeni DKH ve idiopatik/familiyal nedendir,
diğer nedenler nadirdir. Fransa‘dan yapılan prospektif bir
çalışmada hastaların %50'si DKH ile birlikte olan grubu
oluşturuyordu. Hastaların % 71'i fonksiyonel sınıf olarak
II veya III düzeyinde idi, ancak sağ ventrikül hipertrofisine
karşın sağ kalp yetmezliği bulgularının olmaması çocukların artmış sağ kalp yükünü erişkinlere göre daha iyi tolere
ettiklerini göstermektedir. Gazi Üniversitesinde yapılan bir
araştırmada çocuk hastaların %92'sinin başvurduklarında
FS II-III oldukları saptanmıştır (Tablo4).13 Yaşam kalitesinin
9
Tablo 2. Pulmoner Hipertansiyonda Fonksiyonel Sınıflama (NYHA)10
Sınıf I
Hastanın normal fiziksel aktivitesinde kısıtlılık yok. Gündelik aktiviteleri solunum sıkıntısı, halsizlik, göğüs ağrısı
veya presenkopa yol açmıyor.
Sınıf II
Fiziksel aktivitede hafif kısıtlılık var. Dinlenme sırasında rahatsızlık yok, ancak normal fizik aktivite hastada solunum sıkıntısına, halsizliğe, göğüs ağrısına veya presenkopa yol açıyor.
Sınıf III
Fizik aktivitede belirgin kısıtlılık var. Dinlenme sırasında sorun yok, ancak hafif aktiviteler bile solunum sıkıntısına,
halsizliğe, göğüs ağrısına veya presenkopa yol açıyor.
Sınıf IV
Dinlenme sırasında hiçbir aktivitede bulunamayan ve sağ kalp yetersizliği bulguları olabilen hastalar. Solunum
sıkıntısı ve/veya halsizlik dinlenme sırasında var olabilir ve yakınmalar herhangi bir fizik aktivite ile artar.
Tablo 3. Pulmoner Hipertansiyonda Ross Sınıflaması11
Sınıf I
Bebek asemptomatiktir.
Sınıf II
Süt çocuklarında beslenme ile hafif takipne veya terleme, daha büyük çocuklarda egzersizle dispne.
Sınıf III
Süt çocuklarında beslenme ile belirgin takipne veya terleme , kalp yetmezliğine bağlı olarak uzamış beslenme
zamanı ve büyüme geriliği Daha büyük çocuklarda egzersiz ile belirgin dispne.
Sınıf IV
İstirahat halinde terleme, takipne, retraksiyon varlığı.
değerlendirilmesinde sağlıklı ve kronik astımlı çocuklara
göre düşük bulunmuş, ancak bu düzey araştırmanın sürdüğü iki yıl içinde bozulmamış hatta biraz artmıştır.14 PH
tedavisinde spesifik vazodilatör ilaçların (bosentan, iloprost, epoprostenol, sildenafil) kullanılması hem sağkalım
oranında hem yaşam kalitesinde belirgin düzelme sağlamıştır. Tedaviye erken başlanmasının, kombine tedavinin
hasta çok ağırlaşmadan eklenmesinin stabil kalma süresini uzatması beklenmektedir. Yukarıda sözü edilen çalışmada 2 yıllık izlem süresinde PAH spesifik tedavi alan
hastaların % 73'ünde fonksiyonel sınıflarında, 6DYT'de ve
yaşam kalitesinde düzelme ve/veya stabil kalma saptanmış, sağkalım 1 yılda %86, 2 yılda %82 bulunmuştur.14
Bu sağkalım verileri ilaç tedavilerinden önceki rakamlara göre15 (%37, %12) çok iyi ve son yıllardaki yayınlarla
uyumlu bulunmuştur.16
PH'da kötü prognoz kriterlerini aşağıda gösterildiği şekilde
özetleyebiliriz :
Sonuç
5. Kan testlerinde BNP ve troponinde yükselme. Fonksiyonel sınıfı ön görmede serum BNP değerlerinin duyarlılığı ve özgüllüğü %75 olarak saptanmıştır.
Çocuklarda yaşam kalitesini değerlendirmek oldukca zordur. Anne babaların cevaplayacağı anketler veya değerlendirmeler çok objektif olmayabilir. Tanıda kullandığımız
testlerin içinde en objektif olanı kalp kateterizasyonudur,
ancak invaziv olması nedeni ile her kontrolde uygulanması
mümkün değildir. Ekokardiyografi izlemde en sıklıkla yararlandığımız yöntemdir.17 6DYT ve BNP düzeyi de prognoz ve
tedaviye yanıtı izlemede kullanılan testlerdir. Genel olarak
1. Klinik bulgular; fonksiyonel sınıfın ilerlemiş olması (III –
IV), sağ kalp yetmezliği bulguları, epoprostenol endikasyonu veya tedavide olması,
2. Egzersiz kapasitesinin düşük olması, 6DYT de 350 m
den düşük yanıt, O2 saturasyonunda %10 ve üzerinde
düşme,
3. EKO'da kardiyak fonksiyonların bozuk olması, sağ kalp
yetmezliği bulguları, perikardefüzyonu,
4. Sağ kalp kateterizasyonunda, sağ atriyum,pulmoner arter basınçları ve pulmoner dirençte artma,vazoreaktivite
testine negatif yanıt, kardiyak debide düşme,
Pediatrik PH'da önemli farklılıklar olmasına karşın tanı ve
tedavi algoritmalarında erişkinlerde kullanılan yöntem ve
parametreler kullanılmaktadır, çünkü çocuklarla ilgili araştırmalar daha sınırlıdır. Çocuklarda tanı erken konulduğu ve
etiyoloji %90 belli olduğu için erişkinlerde yapılan etiyolojiye yönelik bazı testler yapılmayabilir. Çocuklarda vazoreak-
10
Çocukluk Çağı Pulmoner Hipertansiyonunda Tanı,
İzlem, Fonksiyonel Sınıflama ve Prognoz
tivite testine yanıt erişkinlerden daha fazladır ve vazodilatör
tedaviden daha çok yarar görürler. Bugün kullanımda olan
ilaçlardan önceki yıllarda çocuk PH'ında mortalitenin erişkinden yüksek olduğu bilinirken şimdi tedavi yanıtlarının
çocuklarda daha iyi olduğu bildirilmektedir.18 Bunun nedeni
çocuklarda ‘remodelling’ in büyüme sırasında devam ediyor olmasından kaynaklanabilir. Ancak aynı DKH'nın bazı
çocuklarda hızla yükselen PA basıncına neden olurken bazı
çocuklarda neden yükselmediği veya aynı PH'nın bazı hastalarda yavaş ilerlemesi, uzun yıllar stabil kalmasına karşın
bazılarında neden hızlı bir ilerleme ile mortaliteye götürdüğü bilinmemektedir. Sağkalım süresi Eisenmenger hastalarında İPAH hastalarına göre daha iyidir, yaşam kalitesi
uzun süre stabildir.18 Transplantasyon listesinde bekleyen
100 hasta ile ilgili bir çalışmada Eisenmenger hastalarında
1, 2, 3 yıllık sağkalım sıra ile %97, %89, %77 iken İPAH
hastalarında %77, %69, %35 bulunmuştur.19
Pediatrik PH nadir görülen fakat önemli morbidite ve mortaliteye sahip kompleks bir hastalıktır. Yeni tedavi yöntemleri ve ilaçlar yaşam kalitesi ve beklentisini önemli şekilde
arttırmıştır.Tedaviye başlamanın ideal zamanı, kullanılacak
tedavi kombinasyonları ve bunların remodelling üzerine
etkileri ile ilgili prospektif çalışmaların yapılması gereklidir.
Tablo 4. Pulmoner arteryel hipertansiyon olgularının
fonksiyonel sınıflandırmaları13
Fonksiyonel sınıf n=76
Sıklık (Yüzde)
Sınıf 1
4 (%5.4)
Sınıf 2
36 (%48.6)
Sınıf 3
33 (%43.3)
Sınıf 4
3 (%2.7)
Toplam (Yüzde)
76 (%100.0)
Fonksiyonel sınıf ile 6DYT arasında negatif ve anlamlı korelasyon vardı
(r=-0.565, p=0.003).
Fonksiyonel sınıf ile BNP arasında pozitif ve anlamlı korelasyon vardı
(r=0.391,p=0.018).
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
De Wolf D. Clinical practice: Pulmonary Hypertension in children. Eur
J Pediatr 2009; 168(5) 515-22
Task Force members. Guidelines on diagnosis and treatment of PAH
. The Task Force on Diagnosis and Treatment of PAH of the European
Society of Cardiology. Eur Heart J 2004 ; 25: 2243-78
Raymond RJ, et al. Echocardiographic predictors of adverse outcomes in primary pulmonart hypertension . J AM Coll Cardiol 2002;
39:1214-19
Jing ZC, et al. Pulmonary function testing inpatients with PAH Respir
Med 2009; 103(8): 1136-42
Torbicki A, Cardiac magnetic resonance in PAH:A step in the right
direction. Eur Heart J 2007; 28: 1187-89
Dornia C, et al. Multidetector computed tomography detection andchacterization of PH in consideration of WHO clasification J Compt
Assist Tomogr 2012; 36: 175-80
Barst RJ, et al. Vasodilator theraphy for primary PH in children Circulation 1999; 99: 1197-208
Leuchte HH, et al. Charectrization of BNP in long term follow up of
PAH Chest 2005; 128: 2368-74
Miyamoto S, et al. Clinical correlates and prognostic significance of
6MWT in patients with primary PH, comparison with cardiopulmonary exercise testing Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 487- 92
McLaughlin VV, McGoon MD. Pulmonary arterial hypertension Circulation 2006; 114: 1417-31
Rosenthal D, et al. İnternational society for heart and lung transplantation: Practice guidlines for manegement of heart failure in children
J Heart Lung Transplant 2004; 23: 1313-33
Lammers AE, et al. Functional classification of PH in children :Report
from the PVRI pediatric taskforce Panama 2011. Pulm Circ 2011; 1:
280- 5
Ayhan Pektaş. Çocukluk çağı PH u tanı ve izleminde kullanılan biyobelirteçler ve tedavi protokolleri ve prognoz ile ilişkisinin değerlendirilmesi. Yan Dal Uzmanlık Tezi. 2012 Ankara
Fraisse A, et al. Characteristics and prospective 2-year follow up of
children with PAH in France Arch Cardiovasc Dis 2010; 103: 66-74
Houde C, et al. Profileofpediatric patients with PH judged by responsiveness to vasodilators. Br Heart J 1993;70: 461-8
Howarth SG,Hislopp AA. Treatment and survival in children with
PAH:the UK Pulmonary hypertension service for Children 2001-2006.
Heart 2009; 95: 312-7
Milan A, et al. Echocardiographic indexes fort he noninvasive evaluation of pulmonary hemodynamics. J Am Soc Echocardiogr 2010; 23:
225-39
Hopkins WE, et al. Comparison of the hemodynamics and survival
of adults with severe IPAH or Eisenmenger syndrome. J Heart Lung
Transplant 1996; 15: 100-5
Berman EB, et al. Eisenmenger Syndrome: Current management.
Prog Cardiovasc Dis 2002; 45: 129-38
11
Sistemik Sklerozlu Hastalarda
Dijital Ülser: Raynaud
Fenomeninden Gangrene ve
Amputasyona Uzanan Süreç
Prof. Dr. Murat İnanç
“Absence of blood on all causes which may attack
the normal functions of the arteries (obliteration of
them is only a particular case). This condition can be
compared to nothing better than syncope in which
the action of the heart is momentarily suspended.
I propose to call it local sycope”.
On Local Asphyxia and Symmetrical Gangrene
of the Extremities, Maurice Raynaud, 1862 tarihli
tezden al›nm›t›r
(‹ngilizce tercüme Thomas Barlow, The New
Sydenham Society, Londra, 1888)
Sistemik skleroz (SSk), hastaların önemli bir bölümünde
Raynaud fenomeni (Rf) ile başlar ve Rf hastaların en az
%95’inde görülür. Rf, soğuk veya bazen stresle ortaya
çıkan vazospazm epizodlarıdır. El parmaklarında, ayak
parmaklarından daha sık görülen Rf ayrıca kulaklar, burun ve hatta dilde gözlenebilir. Renk değişikliklerine ek
olarak Rf olan hastalarda parmaklarda uyuşma, karıncalanma ve rahatsızlık hissi gibi subjektif belirtiler de olabilir.1 Rf üç dönemi olan bir fenomen olarak tanımlanmış
olmakla birlikte hastaların bu üç dönemi her zaman tarif
edemedikleri unutulmamalıdır. Başlangıçta vazospazma
bağlı olarak sınırları belirgin bir solukluk ortaya çıkar.
İkinci dönemde iskemi ve hemoglobin desaturasyonu
kaynaklı koyu morarma daha sonra ise reaktif hiperemi
yani kızarma görülebilir.1 Rf epizodlar halinde görülen bir
tablodur ve soğukta artmakla birlikte ellerde sürekli morarma görülen akrosiyanozdan farklıdır.2 Toplum çalışmalarında soğukta el ve ayak parmaklarında rahatsızlık hissedenlerin oranı %10’un üzerindedir ve sınırları olmayan
hafif renk değişiklikleri, derinin soğuk olması ve üşüme,
soğuğa normal yanıtlar olarak kabul edilir.2 Rf olduğunu
göstermek için buzlu su vb. kullanılarak uyarıcı testler
yapmak gerekli değildir, bu uygulamalar ağrılı olabilir ve
uzun süren iskemik epizodlar gibi istenmeyen sonuçlara
yol açabilir. Konuyu açıklamak için hastalara Rf’li hastaların fotoğrafları gösterilebilir ayrıca hastalar yaygın olarak
mobil telefonlarda bulunan dijital fotoğraf makinalarını
kullanarak atak sırasında durumlarını tespit edebilir ve
hekimlerine gönderebilir. Yapılan tarama çalışmaları toplumda Rf sıklığının bölgenin hava şartlarına göre değişiklikler göstermekle birlikte %3-5 arasında olduğunu göstermektedir.2 Bu konuda Türkiye’de yapılan iki çalışmada
Rf sıklığı %3.6 ve %5.9 bulunmuştur.3,4 Her iki çalışmada da sorgulama ile karar verilmiş ve soğukla karşılaşıldığında en az Rf’nin iki dönemini tanımlayan hastalar Rf
kabul edilmiştir.5
Raynaud Fenomeninin Ayırıcı Tanısı
Rf ile birlikte ek patoloji olmaması durumu primer Rf (idiyopatik) olarak tanımlanır. Bu hastalarda dijital vazospazm
geçicidir ve yapısal hasar gelişimi görülmez.6 Tablo 1’de
primer Raynaud fenomeni tanı kriterleri verilmiştir.2 Primer
Raynaud fenomeni çoğunlukla 20 yaşından önce başlar
ve belirtileri daha hafiftir.2 Rf benzeri vazospastik epizodlar bazı kemoterapi ajanları ve beta blokerler gibi ilaçlarla
tetiklenebilir, torasik çıkış sendromu olanlarda gözlenebilir. Tekrarlayan travma ve vibrasyon gibi dış etkenler Rf’yi
ortaya çıkarabilir veya şiddetlendirebilir. Karpal tünel sendromu ve nöropatiler soğuğa duyarlılığı artırabilir. Ayırıcı tanıda kan viskozitesini artırarak benzer şikayetlere yol açan
paraproteinemi, kriyoglobulinemi gibi durumlar da dikkate
alınmalıdır. Malign hastalıklar, polivinil klorid ve hipotiroidi de vazospastik semptomlara yol açabilir. Şikayetlerin
asimetrik olması büyük damarların tıkayıcı hastalığını akla
getirmelidir. Vaskülit ve emboliler iskemiye yol açabilir ancak genellikle tipik Rf’ye yol açmazlar. Rf tanımlayan bir
hastanın değerlendirilmesinde en önemli konu hastanın
bir otoimmün bağ dokusu hastalığı olup olmamasıdır. Değerlendiren hekimin bu hastalıkların döküntü, artrit, ateş,
kuru göz, mukoza ülseri gibi belirtilerini ve diğer organ tutulumlarını dikkate alması gerekir.2
Sistemik Sklerozda Dijital Ülser
SSk çok sayıda organ ve sistemi etkileyebilen ve patogenezinde otoimmünite ve inflamasyona fibrozis ve damar hasarının eşlik ettiği sistemik bir hastalıktır. Yapılan
araştırmalar endotel aktivasyonu ve mikrovasküler hasarın hastalığın önemli bileşenleri arasında olduğunu göstermektedir. SSk hastalarının tamamına yakınında görülen Rf vasküler tutulumun önemli bir belirtisidir.7 Rf olan
SSk hastalarında reaktif hiperemi, primer Rf olgularına
göre daha az görülmektedir. Bu durum SSk hastalarında
damarlarda sadece fonksiyonel değil yapısal bozuklukların da oluşmasına bağlıdır. Yapısal bozukluklar intimada
hiperplazi, medya ve adventisya tabakalarında fibrozis ile
kendisini gösterir.7 Deri tutulumu sınırlı olan SSk’lı hastalarda Rf genellikle deri ve diğer organ tutulumlarından
yıllar önce başlar ve tanı konulduğunda şiddetinin yüksek
olduğu gözlenir.6 Yaygın deri tutulumu olan hastalarda ise
deri tutulumu ile Rf birbirine yakın zamanlarda başlamaktadır ve hastaların bir bölümünde Rf deri tutulumundan
daha sonra da başlayabilir.8
SSk ve Rf olan hastalarda komplikasyon olarak parmak
uçlarında iskemi kaynaklı çukur nedbeler (dijital “pitting”),
ülserler (dijital ülser, DU), sabit iskemik değişiklikler ve
eşlik eden doku kaybı, kuru gangren ve oto-amputasyon
görülebilir. Belirtilen iskemik lezyonlara sıklıkla infeksiyon
eklenir ve tedavi açısından daha güç ve karmaşık bir du-
12
Sistemik Sklerozlu Hastalarda Dijital Ülser: Raynaud
Fenomeninden Gangrene ve Amputasyona Uzanan Süreç
rum ortaya çıkar. DU oluşumunda iskemi yanında travma
da etkili bir faktördür. SSk hastalarında DU damarlarda
yapısal ve fonksiyonel değişikliklerin bir sonucudur. Bu
lezyonların gelişiminde inflamatuvar değişiklikler geri
plandadır ve lezyonların temel karakteri genellikle vaskülit değildir.1 Buna karşın hastaların bir bölümünde saptanan makrovasküler tıkayıcı hastalık dijital iskeminin gelişimine katkıda bulunabilir. 9,10
Bu konudaki çalışmalarda özellikler ulnar arterin tıkayıcı
hastalığının tekrarlayan DU oluşumuna etkisi olduğu bildirilmiştir.11
SSk seyrinde DU süreklilik gösteren, zor iyileşen, çok ağrılı ve doku kaybına yol açan bir komplikasyondur. SSk
hastalarının yarısından fazlasında DU görülür ve bunların
önemli bir bölümünde ilk DU hastalığın ilk 5 yılında ortaya
çıkar.12 Dijital iskemisi olan hastaların bir bölümünde parmaklardaki renk değişikliği (solma veya morarma) kalıcı
hale gelir ve buna ağrı da eşlik eder, bu durum kritik iskemi olarak adlandırılır. Kritik iskemisi olan hastalarda DU,
ülser bölgesinde nekroz veya kemik infeksiyonuna bağlı
şiddetli hassasiyet ve gangren gelişebilir.6
DU gelişimi SSk hastalarında serolojik bulgular ile de ilişki göstermektedir. Sınırlı deri tutulumu olan hastalarda
DU ve gangren en sık anti-sentromer pozitif hastalarda
gözlenmiştir. Anti-sentromer antikorların pozitif oması
DU şiddeti ile de ilişkili bulunmaktadır.6 Yaygın deri tutulumu olan SSk’lı hastalar dikkate alındığında anti-topoizomeraz I (anti-scl 70) pozitif hastalarda DU ve gangren
sıklığı daha yüksektir.13 SSk’da DU konusunda 18 Avrupa ülkesinin katılımıyla oluşturulan DUO (“Digital Ulcers
Outcome”) veritabanı 2000’den fazla DU gelişmiş SSk
hastasının verilerini toplamıştır ve yayınlanan ilk sonuçlarına göre bu hasta grubunda organ tutulumu sıklığı yüksektir ve hastaların %45’i anti Scl 70, %43’ü anti-sentromer antikorları pozitif hastalardır. DUO veritabanında
bulunan hastaların yarısından fazlası bosentan tedavisi
almaktadır.14 SSk hastalarında DU’nun günlük aktiviteleri
sınırlayan ve engelliliğe yol açan önemli bir faktör olduğu
gösterilmiştir.15
SSk hastalarında periferik damar hastalığının değerlendirilmesi önemli bir araştırma konusudur. Hastalık şiddet
skorunda bu konuda tanımlanan beş dönem bulunmaktadır. Tutulumun olmaması, vazodilatatör tedavi gerektiren
Rf, dijital “pitting”, DU ve gangren oluşumu olarak uygulanmakta olan sınıflama tutulumun şiddetini yansıtmaktadır.16 Rf’nin skorlanması sıklık, süre ve şiddeti dikkate
alan 0-10 arasında hastanın yaptığı değerlendirmedir ve
özellikle klinik çalışmalarda uygulanmaktadır.6 SSk seyrinde dijital damar hastalığının değerlendirilmesinde laboratuvar yöntemlerinin kullanılması genellikle araştırma
düzeyinde yapılmaktadır. Bu amaçla tırnak dibi kapillaroskopisi, termografi, lazer Doppler ve parmak sistolik
kan akımı ölçümleri gibi yöntemler gündemdedir.6 İlk sonuçları EULAR (European League Against Rheumatism)
2013 kongresinde sunulan ve uluslar arası çok merkezli
bir çalışma olan CAP çalışmasında tırnakdibi videokapillaroskopi bulguları ve diğer klinik bulguların dijital ülser
gelişimindeki rolleri yaklaşık 500 hastalık prospektif bir
kohortta incelenmiş ve analizi halen süren çalışmada ilk
bulgulardan birisi olarak kapiller sayısında azalma ile yeni
dijital ülser gelişimi arasındaki ilişki ortaya konmuştur.17
Tablo 1. Primer Raynaud fenomeni için önerilen tanı kriterleri
Soğuk veya emosyonel stresle ortaya çıkan vazospastik ataklar
Vazospastik atakların her iki elde simetrik olması
Doku nekrozu veya gangren olmaması
Sekonder neden düşündüren anamnez ve fizik muayene bulgusu olmaması
Tırnakdibi kapillerlerinin normal olması
Eritrosit sedimantasyon hızının normal olması
Antinükleer antikorların negatif olması ve başkaca otoimmun serolojik bulgu olmaması
13
Kaynaklar
Bolster MB, et al. Clinical features of systemic sclerosis. Rheumatology 5. Baskı Editörler Hochberg MC, ve ark. 2011, s 1373-85.
2. Wigley F. Raynaud’s phenomenon. N Engl J Med 2002;347;1001-8.
3. Onbaşı K, et al. Raynaud’s phenomenon in healthy Turkish population. Clin Rheumatol 2005;24:365-9.
4. Çakır N, et al. Prevalence of Raynaud’s phenomenon in healthy
Turkish medical students and hospital personnel. Rheumatol Int
2008;29:185-8.
5. Brennan P, et al. Validity and reliability of three methods used in the
diagnosis of Raynaud’s phenomenon. The UK scleroderma study
group. Br J Rheumatol 1993; 32:357-61.
6. Herrick A. Diagnosis and management of scleroderma peripheral
vascular disease. Rheum Dis Clin N Am 2008; 34:89-114.
7. Guiducci A, et al. Vascular complications of scleroderma. Autoimmunity Reviews 2007;6:520-23.
8. LeRoy EC, et al. Criteria for classification of early sytemic sclerosis.
J Rheumatol 2001;28:1573-6.
9. Ho M, et al. Macrovascular diesease and systemic sclerosis. Ann
Rheum Dis 2000;59:39-43.
1.
10. Rosato E, et al. In systemic sclerosis macrovascular damage of
hands digital arteries correlates with microvascular damage. Microvasc Res 2011;82:410-5.
11. Taylor MH, et al. Ulnar artery involvement in systemic sclerosis
(scleroderma). J Rheumatol 2002;29:102-6.
12. Gallucio F, et al. Two faces of the same coin: Raynaud phenomeneon and digital ulcers in systemic sclerosis. Autoimunity rewievs
2011;10:241-3.
13. Steen VD. The many faces of scleroderma. Rheum Dis Clin N Am
2008;34:1-15.
14. Denton CP, et al. Demographic, clinical and antibody characteristics
of patients with digital ulcers in systemic sclerosis: data from DUO
registry. Ann Rheum Dis 2012;71:718-21.
15. Berezne A, et al. Impact of systemic sclerosis on occupational and
professional activity with attention to patients with digital ulcers.
Arthritis Care and Res 2011;63:277-85.
16. Medsger TA, et al. A disease severity scale for systemic sclerosis:
development and testing. J Rheumatol 1999;26:2159-67.
17. Cutolo M, et al Nailfold videocapilleroscopy and other predictive
factors asssociated with new digital ulcers in systemic sclerosis:
data from CAP study. Ann Rheum Dis 72:146, 2013. EULAR abstracts, oral presentation)
14
Pulmoner Arteriyel
Hipertansiyonda
Altı Dakika Yürüme Testi
Doç. Dr. Rengin Demir,
Prof. Dr. Serdar Küçükoğlu
Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH); pulmoner vasküler direnç ve arteriyel basınçta progresif artışla karakterize, sağ kalp yetmezliği ve erken ölüme neden olan nadir
görülen bir hastalıktır.1 Randomize kontrollü çalışmalardan
elde edilen sağ kalım verisinin meta analizi hedef tedavilerle mortalitede yaklaşık %40 kadar azalma sağlandığını
göstermiştir. Bununla birlikte ulusal pulmoner hipertansiyon kayıtları uygun tedaviye rağmen hastaların halen
düşük beklenen sağ kalım oranlarına sahip olduklarını
göstermiştir.2-3 Fransız kayıt çalışmasında; idiyopatik, familial ve zayıflama ilaçlarına bağlı PAH’lı 354 hasta 3 yıl
takip edilmiş ve sağ kalım oranları analiz edilmiştir. PAH’lı
hastaların bu kohortunda 1, 2 ve 3 yıllık sağ kalım oranının sırasıyla %82.9, %67.1 ve %58.2 olduğu görülmüştür. Sağ kalımın önemli göstergeleri cinsiyet, fonksiyonel
kapasite, altı dakika yürüme mesafesi (6DYM) ile ölçülen
egzersiz kapasitesi ve sağ atrium basıncı, kalp debisi gibi
hemodinamik değerler olarak gözlenmiştir.3 Benzer olarak
2716 hastayı içeren Amerikan REVEAL (Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management) kayıt çalışmasında teşhisten
1 yıl sonra hastaların %91’inin hayatta olduğu ve sonucun
anahtar göstergelerinin PAH etiyolojisi, fonksiyonel kapasite, cinsiyet ve sağ ventrikül fonksiyonunu yansıtan hemodinamik veriler olduğu bildirilmiştir.4
Egzersiz intoleransı hastalığın esas özelliğidir. Hastaların değerlendirilmesinde egzersiz kapasitesinin belirlenmesi oldukça önemli bir yere sahiptir. Değerlendirmede
yaygın olarak kullanılan egzersiz testleri 6 dakika yürüme
testi (6DYT), düşük şiddette dereceli egzersiz protokolü
kullanılarak yapılan standart treadmil egzersiz testi, gaz
değişim ölçümü ile yapılan kardiyopulmoner egzersiz testi (KPET), Doppler ekokardiyografi ile birlikte yapılan egzersiz testi ve sağ kalp kateterizasyonu ile birlikte yapılan
egzersiz testidir. Bu testlerde farklı fizyolojik parametreler
değerlendirilir. Klinik uygulamada en sık kullanılan testler
6DYT ve KPET’dir.5
6DYT ucuz, teknik olarak kolay uygulanabilen, tekrarlanabilir, büyük hasta grupları için uygun olan, günlük yaşama
aktivitelerini laboratuvar testlerinden daha iyi yansıtabilen ve hastalar tarafından iyi tolere edilen basit bir testtir.6,7 Bununla birlikte hastanın eforuna bağlı olması, gaz
değişiminin ve ventilatuvar etkinliğin ölçülememesi gibi
dezavantajları bulunmaktadır.7 6DYT yaş, boy, kilo, cinsiyet, etnik köken, komorbid durumlar, ilave O2 kullanımı,
cesaretlendirmenin düzeyi, test yapılan mesafenin uzunluğu, öğrenme etkisi ve ruh hali gibi çok sayıda faktörden
etkilenmektedir.8-9 2002 yılında Amerikan Toraks Derneği
6DYT’nin standardizasyonuna yönelik bir rehber yayınlamıştır. Bu rehbere göre 6DYT öncesinde hasta en az 10
dakika dinlendirilir, aldığı ilaçların dozu ve zamanı kaydedilir. Test öncesinde ve testten hemen sonra kalp hızı, kan
basıncı ve oksijen satürasyon ölçümleri yapılır, Borg skalasına göre dispne ve yorgunluk düzeyi belirlenir. Test sonunda varsa dinlenme süresi ve nedeni, ayrıca egzersizin
sonunda görülen diğer semptomlar kaydedilir. Altı dakika
yürüme mesafesi (6DYM) belirlenir. Bu mesafenin beklenen değere göre yüzdesi hesaplanır.9
6DYT PAH’lı hastalarda fonksiyonel egzersiz kapasitesinin
belirlenmesinde, tedavi etkinliğinin değerlendirilmesinde,
prognostik değerlendirmede, rehabilitasyon programlarının oluşturulmasında ve bu programların kısa ve uzun
süreli yararlarını belirlemede yaygın olarak kullanılmaktadır. 2009 yılında yayınlanan Avrupa Kardiyoloji ve Solunum
Dernekleri (ESC/ERS) öneri rehberine göre PAH’lı hastalarda 6DYT başlangıçta, tedavi başlangıcı ya da değişikliğinden 3-4 ay sonra ve klinik durum kötüleştiğinde tekrarlanmalı, aynı zamanda stabil hastalarda her 3-6 ayda
düzenli takip yapılmalıdır.10
Fonksiyonel Kapasite, Hastalık Şiddeti
ve 6 Dakika Yürüme Testi
PAH’lı hastalarda fonksiyonel kapasite oldukça kısıtlanmıştır. Fransa, Amerika, Çin ve İspanya kayıt çalışmalarından
elde edilen veriler PAH’lı hastaların ortalama 6DYM’lerinin
329 ile 378 m arasında olduğunu göstermiştir.11 Aynı zamanda Fransa kayıt çalışmasında bu hastalarda 6DYM’nin
beklenen değerlerin %36 ile %68’i arasında değiştiği
rapor edilmiştir.12 Ükemizde yapılan bir çalışmada 6DYM
için ortalama değer 184 m bulunmuş; en yüksek değer
(201 m) doğuştan kalp hastalığı ile ilişkili PAH grubunda,
en düşük değer (159 m) ise bağ dokusu hastalıkları ile
ilişkili PAH grubunda elde edilmiştir.13 Bir başka çalışmada Güngör ve ark.14 Eisenmengerli olgularda ortalama
6DYM’nin 347 m olduğunu bildirmişlerdir.
6DYT yaklaşık 20 yıl önce ilk intravenöz epoprostenol çalışmasından beri PAH tedavisi için tüm plasebo kontrollü
çalışmalarda primer sonlanım noktası olarak kullanılmış
ve mevcut uygun medikal tedavilerin düzenli onayı için temel olmuştur. Bu çalışmaların çoğunda pulmoner hemodinamik parametreler, kardiyak belirteçler, yaşam kalitesi
parametreleri ve klinik kötüleşme gibi sekonder ölçümler
de değerlendirilmiş, egzersiz kapasitesindeki gelişme ve
diğer klinik yararlı parametreler arasındaki ilişki değişken
bulunmuştur.6,15-29
Yapılan çalışmalarda 6DYM’nin; maksimal kardiyopulmoner egzersiz testi ile ölçülen tepe oksijen alımı18, 30 ve oksijen nabız18 ve treadmill zamanından hesaplanan metabolik
ekivalan (MET)31 değerleriyle ilişkili olduğu görülmüştür.
15
6DYM’leri daha düşük olan hastaların kas kuvvetinin daha
düşük olduğu (32) ve yaşam kalitesinin bariz derecede kötüleştiği33 bildirilmiştir. Başlangıç 6DYM, hemodinamik
parametrelerle de ilişkili bulunmuştur. Miyamoto ve ark.
6DYM’nin kalp debisi (r=0.48, p<0.05) ve toplam pulmoner dirençle (r=-0.49, p<0.05) anlamlı derecede ilişkili olduğunu görmüşler, bununla birlikte pulmoner arter basıncıyla ilişkinin saptanmadığını bildirmişlerdir.18 Farklı olarak
Güngör ve ark.34 kalp akciğer transplantasyonu bekleyen
Eisenmengerli hastalarda 6DYM ile sistolik pulmoner arter basıncı arasında ters ilişki olduğunu (r=-0.44, p=0.03)
bildirmişlerdir.
6DYM’de artma çalışmaların bazılarında hemodinamik parametrelerdeki düzelmeye paralel bulunurken,16-17,21,23-25,28-29
diğer çalışmalar böyle bir sonucu göstermemiştir.26-27 Öte
yandan Savarese ve ark. 12 çalışmayı içeren meta analizlerinde 6DYM’deki değişikliklerle pulmoner vasküler dirençteki değişiklikler arasında anlamlı ters ilişki (r=-0.63,
p=0.009) görüldüğünü bildirmişlerdir.35
6DYM’deki değişikliklerin fonksiyonel kapasite, Borg dispne indeksi veya klinik kötüleşme zamanı ile değerlendirilen klinik durum üzerinde tedavi etkilerini aynı şekilde
yansıtmadığı görülmüştür.17,26,36-37 Degano ve ark. 6DYM
450 m’nin üzerinde olan PAH’lı hastalarda, hedef tedaviyle 6DYM’de anlamlı değişim olmaksızın WHO fonksiyonel
sınıf ve hemodinamik parametrelerde anlamlı gelişme olduğunu bildirmişlerdir.38 Araştırmacılar 6DYM 450 m’nin
üzerinde olan hastalarda hemodinamik göstergeler ve
fonksiyonel sınıfın PAH’a özel tedavilere sekonder değişiklikleri belirlemede 6DYM’den daha duyarlı olduğu sonucuna varmışlardır.
Yine yapılan bir başka çalışmada Chua ve ark.39 6DYM’deki
değişimin yaşam kalitesindeki gelişmeyle ilişkili olduğunu
bildirmişlerdir.
Tedaviye Yanıt ve 6 dakika Yürüme Testi
Son 20 yıldır PAH’lı hastalar için tedavi seçenekleri PAH’a
özel etkili ilaçların onaylanmasıyla kayda değer şekilde
gelişmiştir.6,22 PAH tedavisinde mevcut tüm oral tedaviler
12-16 haftalık çalışma periyodunda 6DYM’deki değişime
dayanarak onaylanmıştır. PAH tedavisinde kullanılan üç ilaç
grubu; prostasiklinler, endotelin reseptör antagonistleri ve
fosfodiesteraz inhbitörleri ile yaklaşık 12 haftalık tedavi
sonucunda 6DYM’nde 10 ila 84 m (%3-21) arasında değişen anlamlı gelişmeler olduğu bildirilmiştir.40-41 Son 5 yıl
içinde de macitentan, selexipag, riociguat ve imatinib gibi
PAH’ a özel yeni ilaçlar için yapılmış birkaç Faz III çalışması bulunmaktadır(42). Selexipagla tedavi edilen hastalarda
6DYM’nde başlangıca göre görülen ortalama 24.7 m’lik
artışın plaseboyla karşılaştırıldığında anlamlı olmadığı bildirilmiştir.43 12 haftalık riociguat tedavisinin (PATENT-1 çalışması) iyi tolere edildiği ve 6DYM’nde 36 m’lik anlamlı artış
sağladığı görülmüştür.44 Faz III IMPRES çalışmasında ek
tedavi olarak kullanılan imatinibin ileri PAH’lı hastalarda egzersiz kapasitesinde anlamlı artış sağladığı (32 m), bununla
birlikte fonksiyonel sınıf, klinik kötüleşme zamanı ve mortalite açısından yarar sağlamadığı sonucuna varılmıştır(45).
Hastalık progresyonu hastadan hastaya değişebileceği
için hedef değerler ve tedavi hedefleri kişilere göre ayarlanmış olmalıdır.2 PAH’lı hastalarda 6DYM için yeni tedavi
hedefi 380 ila 440 m arası olarak kabul edilmiştir.6 Pek çok
PAH’lı hasta için 400 m’nin üzeri kabul edilebilir bir değerse de bu hedefin genç hastalarda yeterli olamayabileceği
bildirilmiştir.6 Daha genç hastalar şiddetli PAH’a rağmen
çoğu kez 500m’nin üzerinde yürüyebilirler.2 Bazı hastalar
için beklenen yüzde değerin uygun tedavi hedefini daha
iyi yansıtabileceği önerisinde bulunulmuştur.6 PAH’ın alt
gruplarından sklerodermalı hastalar için tedavi hedefleri
iyi tanımlanmamıştır. Bu hastalar için 6DYM gibi fonksiyonel hedefler sklerodermanın sistemik doğası nedeniyle güvenilir olmayabilir.6,46-47 Sistemik lupus eritamozuslu
hastalar için sonuçlar sklerodermalı PAH’lı hastalar için
olanlardan daha iyi olarak bildirilmiştir.6,48
Prognoz ve 6 dakika yürüme Testi
Yapılan çalışmalarda 6DYM’nin aynı zamanda sağ kalımın
bağımsız belirleyicisi olduğu görülmüş2; düşük 6DYM’nin
sağ kalım açısından artmış risk,3-4,11,49-50 yüksek 6DYM’nin
ise azalmış riskle3-4,11, 49 birlikte olduğu sonucuna varılmıştır. Son ESC/ERS kılavuzuna göre 6DYM’nin 500 m'nin
üzerinde olması iyi prognozu, 300 m'nin altında olması ise
kötü prognozu göstermektedir.51
PAH’da tedavi sonrası sonuçlarla ilişkisi değerlendirilen üç
6DYM parametresi vardır. 1- Başlangıçtaki 6DYM; 2- Tedavi başlangıcından sonra önceden belirlenen bir zamandaki
6DYM; ve 3- Tedavi sonrasında 6DYM’de görülen değişim.
Bu parametrelerin tümü prognostik gösterge olarak eşit
geçerliliğe sahip değildir.52
Tedavi öncesi başlangıç 6DYM:
12 hafta boyunca epoprostenolle tedavi edilen hastalardan çalışma sonunda ölen 8 hastada çalışma sonunda
halen hayatta olan 73 hastaya göre anlamlı olarak daha
düşük başlangıç 6DYM rapor edilmiştir (195m-305m;
p<0.003).16 Çarpıcı olarak benzer bir sonuç yıllar sonra
epoprostenol ve sildenafil kombinasyon çalışmasında görülmüştür. 16 haftalık çalışma sırasında ölen 7 hastanın
ortalama başlangıç 6DYM’si 182 m iken tüm çalışma popülasyonunda 354 m olarak rapor edilmiştir.17 Japonya ve
16
Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonda
Hipertansiyonda Altı Dakika
Altı
Dakika
Yürüme Testi
Yürüme
Testi
Fransa’daki hasta kohortlarından elde edilen sağ kalımla
ilgili verinin analizinde prognoz ve başlangıç 6DYM arasında güçlü destekleyici verinin olduğu görülmüştür.18,19,53
Japonyadaki tek bir merkezden prostasiklin tedavisi altındaki hastalarda sağ kalım oranının başlangıç 6DYM 332
m ve üstünde olanlarda anlamlı olarak daha iyi olduğu
bildirilmiştir.18 Benzer olarak Fransa’da tek bir merkezde
bosentanla tedavi edilen hastalar için başlangıç 6DYM
330 m’nin altında ve 330 m’nin üstünde olanlarda sağ
kalımda anlamlı fark olduğu görülmüştür.19 Paciocco ve
ark. başlangıç yürüme mesafesinin 300 m ve altında olması ile mortalite riskinin 2.4 kat arttığını, her ilave 50 m
lik yürüyüşle ölüm riskinin %18 azaldığını bildirmişlerdir.
Aynı zamanda 6DYT sırasında arteryal oksijen satürasyonunda %10’un üzerinde azalmanın yaklaşık üç kat daha
yüksek mortaliteyi gösterdiği sonucuna varılmıştır(54).
1992 ve 2001 yılları arasında Fransada epoprostenolle
tedavi edilen 178 hastadan elde edilen verinin çok yönlü
analizi başlangıç 6DYM 250 m ve altında olan hastaların
250 m’den daha fazla yürüyebilenlere göre 2.2 kat artmış
ölüm riskine sahip olduğunu göstermiştir.53 Aynı zamanda
Fransız PAH Ulusal kayıt çalışması verisi de tekli ve çoklu
analizde başlangıç 6DYM ile sağ kalım arasında anlamlı
ilişki olduğunu göstermiştir.3 Yaklaşık 2000 hastayı ve 16
randomize çalışmayı içeren meta analizde Macchia ve
ark.55 başlangıç 6DYM (özellikle de 330 m' nin altı) ve takip sırasında ölümcül olaylar arasında anlamlı ilişki olduğunu ve prognozun giderek kötüleştiğini bildirmişlerdir. Analizlerin büyük bir çoğunluğunda sağ kalımı belirlemek için
kullanılan başlangıç 6DYM’nin “cut-off” değeri 330 m'dir.
Veri analizinde kullanılan “cut-off” değer sonuçları etkilemektedir. Fritz ve ark.56 PAH’lı hastalarda 250 m’nin altındaki başlangıç 6DYM’nin 2 yıllık süre içerisinde yaklaşık
%50’lik ölüm riskiyle birlikte olduğunu belirtmişlerdir. Bu
değerinin üstündeki hastalarda ise ölüm riskinin %8 olduğu görülmüştür. Bununla birlikte 250 m 6DYM için çok
düşük bir eşiktir. Bu eşik arttığında başlangıç değeri 288
m’nin üzerindeki ve 415m’nin üzerindeki hastalar arasında ölüm riski açısından çok az fark bulunmuştur. Yeni yapılan bir çalışmada Groepenhoff ve ark.57 IPAH’lı hastalarda
başlangıç 6DYM’nin hayatta kalımın belirleyicisi olduğunu rapor etmişlerdir. Bir başka çalışmada Eisenmenger’li
hastalarda 3.3 yıllık takipte başlangıç 6DYM ve oksijen
saturasyonunun (SO2) ölümün belirleyicisi olduğu görülmüştür. Araştırmacılar 350 m 6DYM’ne erişemeyen veya
başlangıç SO2’si %85’in altında olan hastaların 3 kat artmış ölüm riskine sahip olduğu sonucuna varmışlardır.58
Tedaviden sonra ulaşılan 6DYM:
6DYM’deki değişimden ziyade tedavi başlandıktan sonra
yürünen mutlak mesafenin sağ kalımın öngörücüsü oldu-
ğu görülmüştür. Üç aylık epoprostenol tedavisinden sonra
6DYM 380 m ve üzerinde olan hastalarda bu eşiğe ulaşamayan hastalara göre anlamlı olarak daha iyi sağ kalım
oranı bildirilmiştir.53 Benzer olarak Provencher ve ark. nın
yaptıkları çalışmada 4 aylık bosentan tedavisinden sonra
378 m üzerindeki eşiğe ulaşan hastalarda bu mesafeyi yürüyemeyen hastalara göre anlamlı olarak daha iyi sağ kalım
oranı görülmüştür.19 378 m nin üzerinde yürüyen hastalarda 1, 2 ve 3 yıllık sağ kalım oranı sırasıyla %100, %100 ve
%90 iken; 378 m nin altında yürüyenlerde sırasıyla %85,
%79 ve %69 bulunmuştur (p=0.005). ARIES çalışmasında
12 haftalık ambrisentan tedavisinden sonra 323 m nin üzerinde 6DYM olan hastalarda 2 yıllık takipte bu eşiğe ulaşamayan hastalarla karşılaştırıldığında ölüm riskinin azaldığı
bildirilmiştir (p<0.001). Bununla birlikte 12 haftalık tedaviden sonra ulaşılan 6DYM bu kohortta sonucu ayırt etmede
başlangıç 6DYM değerlerinden daha iyi bulunmamıştır.56
Subkutanöz treprostinil verilen hastaların retrospektif analizinde tedavi sonrası 6DYM'nin sağ kalımla lineer ilişki
göstermediği bildirilmiş, bununla birlikte 12 hafta sonra
295 m ve altındaki yürüme mesafesinin 3 yıllık takipte sağ
kalımda bariz azalma ile birlikte olduğu sonucuna varılmıştır (3 yıllık sağ kalım %’si; 295 m ve altı: %57, 296-351 m:
%77, 352-405 m: %77, 405 m nin üzeri: %81).59
Tedaviden sonra 6DYM’de başlangıca göre değişim:
Üç aylık epoprostenol tedavisinden sonra 6DYM 112m ve
daha fazla artan kişilerle bu değişimin görülmediği kişiler
arasında sağ kalım açısından fark olmadığı bildirilmiştir.53
Daha sonraki çalışmalarda 6DYM’deki değişim ve klinik
sonuç arasında uyuşmazlık görülmüştür. 6DYM’deki anlamlı artışlar klinik kötüleşme zamanı gibi ölçümlerde anlamlı gelişmelerle birlikte bulunmamıştır.21,36 PAH’a özel
tedavilerle yapılan randomize çalışmaları içeren sistemik
gözden geçirme ve meta analiz raporları 6DYM’deki başlangıca göre değişimin sağ kalım yararını.55,60 veya klinik
olay görülme sıklığını35 belirlemediğini göstermiştir. Gabler
ve ark. 12 haftalık tedavi periyodunda 6DYM’deki değişikliklerin klinik olaylarla korele olup olmadığını araştırdıkları
10 randomize kontrollü çalışma ve 2000’den fazla hastayı
kapsayan meta analizde 6DYM’de değişim tedavi ve klinik sonuçla ilişkili bulmuşlar, ancak tedavi etkisinin yalnız
%22’sini açıkladığını görmüşlerdir.61 Araştırmacılar aynı
zamanda 6DYM’deki 41.8 m'lik değişikliğin klinik olaylarda
anlamlı azalmayla birlikte olduğunu ancak daha önce tedavi uygulanan hastalar analizden çıkarıldığında bu eşiğin
25.7 m’ye indiği bildirilmiştir.61 Araştırmacılar 6DYM’deki
değişikliğin tedavi etkisinin büyük bir çoğunluğunu belirleyemeyeceğini ve klinik olaylar için bir son nokta olarak
sadece az miktarda geçerliliğe sahip olabileceği sonucuna varmışlardır. 22 randomize kontrollü çalışmayı ve 3,112
17
hastayı içeren yeni meta-analizde 6DYM’deki değişimin
uzun süreli sonuçlarla ilişkili olmadığı görülmüştür.35
olan hastalarda ek etkili tedavi olarak deneneceği dikkate
alınmalıdır.15
Farklı olarak Groepenhoff ve ark. IPAH’lı hastalarda 13 aylık tedaviden sonra 6DYM’de görülen değişimin hayatta
kalımın belirleyicisi olduğunu bildirmişlerdir.57 Bir başka
çalışmada Benza ve ark. subkutanöz treprostinille tedavi
edilen hastalarda 3 yıllık sağ kalımın belirleyicilerini analiz
etmişler, 12 hafta treprostinil tedavisiyle 6DYM’inde 20
m’nin üzerindeki artışın daha düşük artışlarla karşılaştırıldığında daha yüksek sağ kalım oranlarıyla birlikte olduğunu
(%80’e %69, p=0.039) ve 6DYM’indeki her 20 m'lik artışın sağ kalımla pozitif ilişkili gösterdiğini bildirmişlerdir.59
6DYM’ni değerlendirmede zayıf yönlerden biri istatistiksel anlamlılığa ulaşmanın ötesinde yürüme mesafesindeki gerçek anlamlı farkın ne olduğudur. İlk olarak Gilbert
ve ark. sildenafille tedavi edilen hastalarda 6DYM için
minimal anlamlı farkın 41 m olduğunu bildirmişlerdir.68
Bir başka çalışmada Mathai ve ark. PAH’lı hastalar için
6DYM’deki minimal anlamlı farkın 33 m olduğunu rapor
etmişlerdir.69 Benzer fakat daha kapsamlı analiz Gabler ve
ark. tarafından yapılmış, 10 randomize klinik çalışmanın
sonuçlarına göre klinik olayların azalmasında anlamlı eşik
etkisinin 41.8 m olduğu bildirilmiştir.61
Kısıtlılıklar ve cevaplanması gereken sorular
Yapılan ilk çalışmalarda son nokta olarak kullanılmış olmasına rağmen bugün başlangıca göre çok daha ilerlemiş
PAH alanında, 6DYM’nin primer son nokta olarak kullanımına dair itirazlar bulunmaktadır.62 6DYM’nin kısıtlılıkları
nedeniyle klinik kötüleşme adı altında birleşik primer son
noktaların kullanılması önerilmiştir.7 Gaine ve Simonneau52
yeni gözden geçirme raporlarında 6DYM’nin limitasyonlarını tartışmışlar, daha hafif hastalığı olan kişilerde azalmış
duyarlılığa (ceiling-tavan etkisi)6,63 ve halen PAH tedavisi
alan hastalarda tedavi etkisini belirlemede azalmış yeterliliğe6,55,64-66 sahip olduğunu belirtmişlerdir. 6DYM’deki
tavan etkisi yüksek başlangıç yürüme mesafelerine sahip daha az semptomatik hastalığı olan bununla birlikte
anlamlı patolojiye sahip kişilerde etkinliği maskeleyebilir.
Başlangıç 6DYM 450 m’nin üzerinde olan hastalarda yürüme mesafesindeki değişiklikleri belirlemek zordur. PAH
teşhisi sırasında şiddetli hemodinamik bozukluğu olan
bazı hastaların 6DYM’lerinin 450 m’nin üzerinde olduğu
görülmüştür.12 Analiz için kullanılan çalışmaların büyük bir
çoğunluğu tedavi denenmemiş kişilerden oluşmuştur, aktif tedavi başlananlarda daha fazla gelişme açığa çıkması
muhtemeldir, farklı olarak plaseboyla tedavi edilen grup
değişmeden kalmakta hatta kötüleşmektedir. Bu nedenle
plaseboya göre tedavi etkisi büyümektedir. Farklı olarak
kombinasyon çalışmalarında mevcut tedavinin üzerine eklenen aktif ilaçla gelişmenin miktarı azalmış olabilir, mevcut tedaviyi sürdüren plaseboyla tedavi edilen kişiler ise
genellikle stabildirler veya hafif bir ek gelişme görülebilir.
Böylece plaseboya göre tedavi etkisinin yararı azalmıştır.
Bu bulgu daha önce tedavi başlanmamış çalışmalarla karşılaştırıldığında kombinasyon çalışmalarında 2 kat daha
düşük olduğu görülen ortalama 20-25m lik tedavi etkisini
açıklamaktadır.15 PHIRST çalışmasında mevcut tedaviyle
birlikte tadalafille tedavi edilen hastalarda yalnız tadalafille
tedavi edilen hastalara göre 6DYM’de daha az artış olduğu
bildirilmiştir.67 Yeni ilaçların mevcut PAH ilaçlarıyla tedavi
6DYT’nin zayıf yönlerinden bir diğeri egzersiz kısıtlamasının mekanizmalarına dair az bilgi sağlaması ve teşhiste
yardımcı olamamasıdır. KPET azalmış egzersiz toleransına
katkıda bulunan organlar veya sistemler hakkında daha
fazla bilgi verecektir. 6DYT’nin kesin kontraendikasyonları
olmamasına rağmen son ayda unstabil anginası olan veya
MI geçirmiş hastalarla, egzersizle ilişkili anlamlı semptomları olan (senkop gibi) hastaların daha yoğun monitorizasyon şartlarının olduğu KPET kullanılarak değerlendirilmesi daha uygun olabilir.8
Egzersiz kapasitesinin bir ölçümü olarak 6DYM’nin özgüllüğü PAH’la ilişkili olmayan nedenlerle özellikle düşük
yürüme mesafelerinde şaşırtıcı olabilir. Örneğin sklerodermalı bir hastada yürüme mesafesi güçsüzlük ve diğer
komorbiditelerin bir sonucu olarak düşük olabilir. Kronik
hastalığı olan kişilerde kondüsyonsuzluk, kas tonusu ve
endurans kaybı görülebilir ve kişinin yürüyebildiği mesafeyi etkileyebilir.52
6DYM’nin kullanımı ile ilgili halen cevaplanmamış birkaç
soru bulunmaktadır. Bu sorular egzersiz kapasitesi ve sağ
kalp fonksiyonu ile en iyi korele olan mesafenin hangisi
olduğu ve bunun PAH’da iyileşmiş sağ kalımla birlikte olan
6DYM’nin mutlak değeri olarak ölçülmüş olup olmadığıdır.6 Aynı zamanda mesafenin hastanın parametrelerine
göre (yaş, boy, cinsiyet) beklenen yüzde değere göre
değerlendirilip değerlendirilemeyeceğini yorumluyan Lee
ve ark. 6DYM’nin beklenen değere göre %’sinin 6DYT’ni
yorumlamada klinisyene yardımcı olabileceğini, bununla
birlikte prognostik değerinin mutlak 6DYM’ninkine üstün
olmadığını bildirmişlerdir.70
Sonuç olarak çeşitli kısıtlılıklarına rağmen semptomların
gözlenmesi, fonksiyonel sınıf değerlendirmesi, hemodinamik parametreler ve biyolojik belirteçlerle birlikte
6DYM’nin PAH’lı hastaların değerlendirme ve tedavisinde
anahtar rol oynadığının unutulmaması gerekmektedir.
Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonda
Hipertansiyonda Altı Dakika
Altı
Dakika
Yürüme Testi
Yürüme
Testi
18
Kaynaklar
1.
Guillevin L, et al. Understanding the impact of pulmonary arterial
hypertension on patients’ and carers’ lives. Eur Respir Rev 2013; 22:
535-42.
2.
Vachiery JL,et al. How to detect disease progression in pulmonary
arterial hypertension. Eur Respir Rev 2012; 123: 40-7.
3.
Humbert M, et al. Survival in patients with idiopathic, familial, and
anorexigen-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Circulation 2010; 122: 156–63.
4.
Benza RL, et al. Predicting survival in pulmonary arterial hypertension. Insights from the Registry to Evaluate Early and Long-Term
Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management (REVEAL).
Circulation 2010; 122: 164–72.
5.
McGoon M, et al. Screening, early detection, and diagnosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice
guidelines. Chest 2004; 126(1 Suppl): 14S-34S.
6.
McLaughlin VV, et al. Treatment goals of pulmonary hypertension. J
Am Coll Cardiol 2013; 62: D73-81.
7.
McLaughlin VV, et al. Endpoints and clinical trial design in pulmonary
arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54 (1 Suppl): S97-107.
8.
Rasekaba T, et al. The six-minute walk test: a useful metric for the
cardiopulmonary patient. Intern Med J 2009; 39: 495-501.
9. ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary
Function Laboratories. ATS statement: guidelines for the six-minute
walk test. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 111-7.
10. Galie N, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 34: 1219–63.
11. McGoon MD, et al. Pulmonary Arterial Hypertension. Epidemiology
and Registries. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D51-9.
12. Humbert M, et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:
1023-30.
13. Tokgözoğlu L, et al. Two years of multidisciplinary diagnostic and therapeutic experience in patients with pulmonary arterial hypertension.
Türk Kardiyol Dern Arş 2009; 37: 378-83.
24. Jing ZC, et al. Vardenafil in pulmonary arterial hypertension: a randomized double-blind, placebo-controlled study. Am J Respir Crit Care
Med 2011; 183: 1723-9.
25. Olschewski H, et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002; 347: 322-9.
26. Galie N, et al. Effects of beraprost sodium, an oral prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized
double-blind, placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol 2002; 39:
1496-502.
27. Ghofrani HA, et al. Imatinib in pulmonary arterial hypertension patients with inadequate response to established therapy. Am J Respir
Crit Care Med 2010; 182: 1171-7.
28. McLaughlin VV, et al. Randomized study of adding inhaled iloprost to
existing bosentan in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir
Crit Care Med 2006; 174: 1257-63.
29. Oudiz RJ, et al. Treprostinil, a prostacyclin analogue, in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. Chest
2004; 126: 420-7.
30. Oudiz RJ, et al. Cardiopulmonary exercise testing and six-minute
walk correlations in pulmonary arterial hypertension. Am J Cardiol
2006; 97: 123-6.
31. Gomberg-Maitland M, et al. Creation of a model comparing 6-minute
walk test to metabolic equivalent in evaluating treatment effects in
pulmonary arterial hypertension. J Heart Lung Transplant 2007; 26:
732-8.
32. Bauer R, et al. Skeletal muscle dysfunction in patients with idiopathic
pulmonary arterial hypertension. Respir Med 2007; 101: 2366–9.
33. Taichman DB, et al. Health-related quality of life in patients with pulmonary arterial hypertension. Respir Res 2005; 6: 92.
34. Gungor H, et al. Transthoracic echocardiographic and cardiopulmonary exercise testing parameters in Eisenmenger’s syndrome. Herz
2013; DOI 10.1007/s00059-013-3880-5.
35. Savarese G, et al. Do changes of 6-minute walk distance predict clinical events in patients with pulmonary arterial hypertension. A metaanalysis of 22 randomized trials. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 1192-201.
14. Güngör H, et al. Anadolu Kardiyol Derg 2012; 12: 11-5.
36. Galie N, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005; 353: 2148–57.
15. Rubin LJ. The 6-minute walk test in pulmonary arterial hypertension:
how far is enough? Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 396-7.
37. Galie N, et al. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension.
Circulation 2009; 119: 2894-903.
16. Barst RJ, et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary
hypertension. N Engl J Med 1996; 334: 296–301.
38. Degano B, et al. Characterization of pulmonary arterial hypertension
patients walking more than 450 m in 6 min at diagnosis. Chest 2010;
137: 1297-303.
17. Simonneau G, et al. Addition of sildenafil to long-term intravenous
epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized trial. Ann Intern Med 2008; 149: 521–30.
39. Chua R,et al. Comparison and validation of three measures of quality
of life in patients with pulmonary hypertension. Intern Med J 2006;
36: 705-10.
18. Miyamoto S, et al. Clinical correlates and prognostic significance of
six minute walk test in patients with primary pulmonary hypertension. Comparison with cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir
Crit Care Med 2000; 161: 487–92.
40. Liu C,et al. Endothelin receptor antagonists for pulmonary arterial
hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013; 2:
CD004434.
19. Provencher S, et al. Long-term outcome with first-line bosentan therapy in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2006;
27: 589–95.
20. Galie N, et al. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial
hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter,
efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation 2008; 117: 3010–9.
21. Barst RJ, et al. Sitaxsentan therapy for pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 441–7.
22. Galie N, et al. Updated treatment algorithm of pulmonary arterial
hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D60-72.
23. Badesch DB, et al. Sildenafil for pulmonary arterial hypertension
associated with connective tissue disease. J Rheumatol 2007; 34:
2417-22.
41. Demir R, Küçükoğlu MS. Pulmoner arter hipertansiyonunda egzersiz
kapasitesinin değerlendirilmesi. Türk Kardiyol Dern Arş 2010; 38: 580-8.
42. Galie N, et al. New horizons in pulmonary arterial hypertension therapies. Eur Respir Rev 2013; 22: 503-14.
43. Simonneau G, et al. Selexipag: an oral, selective prostacyclin receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Eur
Respir J 2012; 40: 874-80.
44. Ghofrani HA, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial
hypertension. N Engl J Med 2013; 369: 330–40.
45. Hoeper MM, et al. Imatinib mesylate as add-on therapy for pulmonary arterial hypertension: results of the randomized IMPRES study.
Circulation 2013; 127: 1128–38.
46. Ngian GS, et al. Predictors of mortality in connective tissue diseaseassociated pulmonary arterial hypertension: a cohort study. Arthritis
Res Ther 2012; 14: R213.
19
47. Hachulla E, et al. Pulmonary arterial hypertension associated with
systemic sclerosis in patients with functional class II dyspnoea: mild
symptoms but severe outcome. Rheumatology (Oxford) 2010; 49:
940–4.
48. Condliffe R, et al. Connective tissue disease-associated pulmonary
arterial hypertension in the modern treatment era. Am J Respir Crit
Care Med 2009; 179: 151–7.
49. Lee WT, et al. Predicting survival in pulmonary arterial hypertension
in the UK. Eur Respir J 2012; 40: 604–11.
50. Benza RL, et al. The REVEAL Registry risk score calculator in patients
newly diagnosed with pulmonary arterial hypertension. Chest 2012;
141: 354–62.
51. Galiè N, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment
of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology
(ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the
International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur
Heart J 2009; 30: 2493-537.
52. Gaine S, Simonneau G. The need to move from 6-minute walk distance to outcome trials in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir
Rew 2013; 22: 487-94.
53. Sitbon O, et al. Long-term intravenous epoprostenol infusion in primary pulmonary hypertension: prognostic factors and survival. J Am
Coll Cardiol 2002; 40: 780–8.
54. Paciocco G, et al. Oxygen desaturation on the six-minute walk test
and mortality in untreated primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2001; 17: 647-52.
55. Macchia A, et al. A meta-analysis of trials of pulmonary hypertension:
a clinical condition looking for drugs and research methodology. Am
Heart J 2007; 153: 1037–47.
56. Fritz JS, et al. Baseline and follow-up 6-min walk distance and brain natriuretic peptide predict 2-year mortality in pulmonary arterial
hypertension. Chest 2013; 143: 315-23.
57. Groepenhoff H, et al. Prognostic relevance of changes in exercise
test variables in pulmonary arterial hypertension. PLoS ONE 2013;
8(9): e 72013.
58. Kempny A, et al. Six-minute walk test distance and resting oxygen
saturations but not functional class predict outcome in adult patients with Eisenmenger syndrome. Int J Cardiol 2013; http://dx.doi.
org/10.1016/j.ijcard.2013.07.227.
59. Benza RL, et al. Prognostic factors associated with increased survival
in patients with pulmonary arterial hypertension treated with subcutaneous treprostinil in randomized, placebo-controlled trials. J Heart
Lung Transplant 2011; 30: 982–9.
60. Macchia A, et al. Systematic review of trials using vasodilators in pulmonary arterial hypertension: why a new approach is needed. Am
Heart J 2010; 159: 245–57.
61. Gabler NB, et al. Validation of 6-minute walk distance as a surrogate
end point in pulmonary arterial hypertension trials. Circulation 2012;
126: 349–56.
62. Rubin LJ, et al. A paradigm shift in pulmonary arterial hypertension
management. Eur Respir Rew 2013; 22: 423-6.
63. Frost AE, et al. The 6-minute walk test (6MW) as an efficacy endpoint
in pulmonary arterial hypertension clinical trials: demonstration of a
ceiling effect. Vascul Pharmacol 2005; 43: 36-9.
64. Snow JL, Kawut SM. Surrogate end points in pulmonary arterial
hypertension: assessing the response to therapy. Clin Chest Med
2007; 28: 75-89.
65. Coghlan JG, et al. Assessment of endpoints in pulmonary arterial
hypertension associated with connective tissue disease. Curr Opin
Pulm Med 2010;16 Suppl 1: S27–34.
66. Rubin L, Simonneau G. Perspective on the optimal endpoints for pulmonary arterial hypertension trials. Curr Opin Pulm Med 2010; 16
Suppl 1: S43–6.
67. Barst RJ, et al. Tadalafil monotherapy and as add-on to background
bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension. J Heart
Lung Transplant 2011; 632-43.
68. Gilbert C, et al. Estimating a minimally important difference in pulmonary arterial hypertension following treatment with sildenafil. Chest
2009; 135: 137–142.
69. Mathai SC,et al. The minimal important difference in the 6-minute
walk test for patients with pulmonary arterial hypertension. Am J
Respir Crit Care Med 2012; 186: 428–33.
70. Lee WT, et al. The role of percent predicted 6-min walk distance in
pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2010; 36: 1294–301.
20
Pediatrik Kalp
Transplantasyonu Adaylarında
Pulmoner Hipertansiyon ve
Yüksek Pulmoner Vasküler
Rezistans
Prof. Dr. Birgül Varan
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi
Pediatrik Kardiyoloji Bilim Dalı
Sağ ventrikül yetmezliği ortotopik kalp transplantasyonu
sonrası önemli bir mortalite ve morbidite nedenidir.1 Normal pulmoner arter basıncına alışık donör sağ ventrikülünün yüksek pulmoner arter basıncıyla karşılaşınca yetmezlik göstermesine bağlıdır.
Ağır konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda pulmoner arter basıncı yüksekliği sıktır. Restriktif ve dilate kardiyomiyopati hastaları özellikle risk altındadır. Ağır pulmoner hipertansiyon (PH) kalp transplantasyonu için kontraendikasyon
oluşturur. Kronik kalp yetmezliğine bağlı ağır PH, pulmoner
vasküler rezistans indeksi (PVRi)>4 Wood Ü ve transpulmoner gradient >15 mmHg ise ortotopik kalp transplantasyon sonuçları olumsuz olarak etkilenir.2 Addonizio ve ark.3
değişik düzeylerde PVRi olan çocuk hastalarının sonuçlarını
değerlendirmişlerdir. Pulmoner vasküler rezistans indeksi
6 Wood U/m2 üzerinde olan hastalarda sağ ventrikül yetmezliğine bağlı olarak sağ kalım daha düşük olmuştur. Gajarski ve ark.4 PVR mutlak değerinden çok pulmoner vasküler yatağın reaktivitesinin sonuçlar üzerinde etkili olduğunu
göstermişlerdir.
Kronik kalp yetmezliği olan hastalardaki PH değişik nedenlere bağlıdır. Artmış sol ventrikül diastol sonu basınç sol
atriyal ve pulmoner kapiller basınç artışına ve sonuç olarak
yüksek pulmoner arter basıncına neden olur. Kalp yetmezliğine bağlı PH klasik olarak sadece yüksek sol ventrikül dolum basıncına bağlı pasif bir olay zannedilirken5 musküler
pulmoner arterlerdeki yapısal değişiklikler gösterilmiştir.6
Başlangıçta PVR pulmoner vazodilatörler ile geri dönüşümlü iken uzun süreli pulmoner venöz konjesyon pulmoner
arter duvarlarında yeniden şekillenme, intimal fibrozis ve
medyal hipertrofiye neden olur.
Pulmoner arter basıncı ve PVR’ın sonuçlar üzerinde bu kadar etkili olması nedeniyle hastaların kalp nakli öncesi kalp
kateterizasyonu ile değerlendirilmeleri gerekir. Bu amaçla
pulmoner arter basıncını ve PVR’ı düşürmek ve yüksek
PVR’ın geri dönüşümlü olup olmadığını test etmek için
kateterizasyon öncesi ve/veya kateterizasyon sırasında
değişik ilaçlar kullanılmaktadır.2,7-9 Pulmoner vasküler rezistansın değerlendirilmesinden önce ardyük azaltılması ve
konjesyonun önlenmesi ile hemodinamik durumun olabile-
ceği en iyi hale getirilmesi önerilmektedir. Pulmoner ödem
ve sistemik vazokonstriksiyon pulmoner arter basıncını ve
kardiyak indeksi olumsuz yönde etkilemektedir. Çocuklarda ve yetişkinlerde yapılan çalışmalar inotroplar ve vazodilatörlerle yoğun tedavinin PVR’ı azaltabileceğini ve transplantasyona uygun hale getirebileceğini belirtmektedir.8,9
Mahajan ve ark.8 21 erişkin dilate kardiyomiyopati hastasında intravenöz medikal tedaviye rağmen ısrarlı orta-ağır
pulmoner hipertansiyon saptamışlar ve 1-3 gün intravenöz
ilaç tedavisi uygulamışlardır. Vazodilatörler, inotrop ve diüretiklerden oluşan bu tedavi sonucu hastalara oksijen ve nitrik oksit eşliğinde kalp kateterizasyonu yapılmıştır. PVR <4
Wood Ünite olanlar transplantasyon listesine alınabilmiştir.
İnhale iloprost ve nitrik oksitin yüksek pulmoner vasküler
rezistansı olan kalp transplantasyonu adaylarındaki hemodinamik etkisi araştırılmış ve inhale iloprostun daha etkili olduğu gösterilmiştir.10 İnhale iloprostun bu hastalarda vasküler reaktivitenin rutin taramasında kullanılması önerilmiştir.
Aynı amaçla adenozin de kullanılabilmektedir.7 Adenozinin
selektif pulmoner vazodilatör olduğu ve sistemik kan basıncını etkilemediği belirtilmektedir.
Bölümümüzde kalp kateterizasyonu öncesi kalp transplantasyon adaylarına 1-3 gün IV vazodilator tedavi; 0.5-3 μg/kg/
dk nitrogliserin ve/veya 0.5-3 μg/kg/dk nitroprusid, sistolik
kan basıncını 80 mmHg üzerinde tutacak şekilde 5-15 μg/
kg/dk dobutamin ve/veya dopamin infüzyonu verilmektedir.
Ayrıca almakta oldukları furosemid, spironolakton, anjiyotensin konverting enzim inhibitörleri ve beta blokerler gibi
ilaçlara devam edilmektedir. Bunun amacı hastanın tolere
edebildiği en yüksek düzeyde ardyük düşürülmesi ve pulmoner konjesyonun önlenmesidir. Bu tedavi sonrası yapılan kalp kateterizasyonu sırasında pulmoner hipertansiyon
ve yüksek PVR saptanan hastalara IV iloprost ile pulmoner vazoreaktivite testi yapılmaktadır. Pulmoner vasküler
rezistans indeksi 4 Wood Ü üzerinde olan hastalar tekrar
bir hafta-10 gün yatırılarak IV vazodilatör, inotropik ve diüretik tedaviye devam edilmektedir. Bundan sonra kalp kateterizasyonu tekrar edilmektedir. Ek olarak bazı hastaların
spesifik pulmoner hipertansiyon ilaçları alması gerekmiştir.
Tablo 1’de pulmoner hipertansiyon ve yüksek PVR olan
hastalarımızın hemodinamik verileri ve tedavi süreçleri görülmektedir. Bu tabloda yer alan hastaların tümü başlangıçta verilen 1-3 günlük infüzyon tedavisini aldıktan sonra kalp
kateterizasyonuna alınmış hastalardır.
21
Tablo 1. Pulmoner Vasküler Rezistansı Yüksek Hastaların Hemodinamik Verileri
Hasta
Yaşyıl
Tam
MPAPp
mmHg
PVRIp
WoodU
1
14.5
DKMP
59.0
21.4
MPAPv
mmHg
24.0
PVRIv
WoodU
2
5.5
DKMP
37.0
4.9
3
4.0
RKMP
36.0
14.6
4
11.0
RKMP
35.0
13.9
35.0
12.5
5
13.5
RKMP
25.0
6.1
25.0
4.30
7
3.0
RKMP
42.0
7.8
8
3.5
RKMP
47
8.3
Tedavi(2.Kateteröncesi)
MPAPs
mmHg
PVRIs
WoodU
0.5-3 μg/kg/dk nitrogliserin ve
0.5-3 μg/kg/dk nitroprusid 10
gün, 10 μg/kg/dk dobutamin
9 gün, 25 mg sildenafil
4x/gün 7 gün
52
12.08
İloprost ile vazoreaktivite testi
44.0
3.94
1.1
4.3
15
RKMP
82
18.6
12
3.94
Tröncesiölüm
0.5-3 μg/kg/dk nitrogliserin
ve 0.5-3 μg/kg/dk nitroprusid
8 gün, 10 μg/kg/dk dobutamin 8 gün
37.0
8.8
TR sonrası 3.
aydaRVyetm.
ile ölüm
Bosentan 62.5 mg 2x/gün 1
ay, 0.5-3 μg/kg/dk nitrogliserin, 10 μg/kg/dk dobutamin
7 gün
24.0
3.39
TR
TR
Inhale iloprost 4 ay, Bosentan
yan etki nedeniyle kesildi, 7
gün dobutamin ve nitrogliserin, 1 gün IV illoprost
25
0.8
Inhale iloprost 6 ay,. Bosentan 5 ay, dobutamin ve nirogliserin 3 gün
49
10.1
İloprost ile vazoreaktivite testi
9
Sonuç
4.2
Bosentan 2 ay, 10 gün dobutamin, nitrogliserin, 1 gün IV
iloprost
96
9.3
İloprost ile vazoreaktivite testi
64
2.8
TR
TRsonrasıRV
yetm.İleölüm
Listedışı
DKMP dilate kardiyomiyopati, RKMP restriktif kardiyomiyopati, MPAPp ort pulmoner arter basıncı önce, MPAPv ort pulmoner arter
basıncı vasoreactivity testi sonrası, PVRIv pulmoner vasküler rezistans vazoreaktivite testi öncesi , PVRIs pulmoner vasküler rezistans antiPH tedavi sonrası, MPAPs ort pulmoner arter basıncı antiPH tedavi sonrası, TR transplantation,
22
Pediatrik Kalp Transplantasyonu Adaylarında Pulmoner
Hipertansiyon ve Yüksek Pulmoner Vasküler Rezistans
Pulmoner arter basıncını ve PVR’ı değerlendirmeden önce hemodinamiyi olabileceği en iyi duruma getirmek ve pulmoner
ödemi engellemek için vazodilatörler, inotroplar ve diüretikler
ile yapılan titiz tedaviye rağmen bazı hastalarda PVR yüksek
kalır. Pulmoner hipertansiyon için spesifik tedavi bu seçilmiş
hasta grubunda yararlı olabilir.11,12 Kao ve ark11 14 yaşında dilate kardiyomiyopatili bir hastada PVRi 12 Wood U/m2 bulmuşlar ve iki ay sürekli prostasiklin infüzyonu sonrası (14 ng/kg/
dk’ya kadar) kalp kateterizasyonunu tekrarlamışlardır. PVRi:
3.7 Wood U/m2 bulunan hastaya 1 ay sonra kalp nakli yapılmış
ve ilk dört gün ekstrakorporeal membran oksijenasyon desteği gerekmiştir. Perez-Villa ve ark.12 pulmoner hipertansiyon nedeniyle kalp transplantasyon listesine alınamayan 7 hastanın
beşinde bosentan tedavisi sonrası pulmoner arter basıncında
ve PVR’de düşme saptamışlar ve transplantasyon yapılabildiğini belirtmişlerdir. İki hastada nakil sonrasında da bosentan
tedavisi gerekmiştir. Sildenafil ile de olumlu sonuçlar bildiren
yayınlar vardır.13 Hastanın kalp transplantasyonu listesine girmesi olanaklı olmuyorsa spesifik antiPH tedavi almayı sürdürmesi gereksizdir.
Sonuç olarak pulmoner hipertansiyonu ve yüksek PVR’ı olan
kalp transplantasyon alıcıları vazodilatör, inotropik ve diüretik
tedavi ile hazırlık sonrası değerlendirilmelidir. Nadir seçilmiş
hastalarda spesifik pulmoner hipertansiyon tedavisi sonrası
vazoreaktivite testi yapılması hastaların tekrar kalp transplantasyon listesine alınmasını sağlayabilir.
Kaynaklar
1. Hosenpud JD, et al. The Registry of the International Society for
Heart and Lung Transplantation: seventeenth official report-2000. J
Heart Lung Tranplant 2000; 19: 909-31.
2. Costard-Jackle A, Fowler MB. Influence of preoperative pulmonary
artery pressure on mortality after heart transplantation: Testing of potential reversibility of pulmonary hypertension with nitroprusside is
useful in defining a high risk group. J Am Coll Cardiol 1992; 19: 48-54.
3. Addonizio LJ, et al. Elevated pulmonary vascular resistance and cardiac transplantation. Circulation 1987; 76 Suppl V: V-52-55.
4. Gajarski RJ, et al. Intermediate follow-up of pediatric heart transplant
recipients with elevated pulmonary vascular resistance index. J Am
Coll Cardiol 1994; 23: 1682-7.
5. Naeije R, et al. Nature of pulmonary hypertension in congestive heart
failure. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 881-7.
6. Delgado JF, et al.Pulmonary vascular remodelling in pulmonary
hypertension due to chronic heart failure. Eur J Heart Failure 2005;7:
1011-1016.
7. Haywood GA, Sneddon JF, Bashir Y, Jennison SH, Gray HH, McKenna
WJ. Adenosine infusion for the reversal of pulmonary vasoconstriction in biventricular failure: a good test but a poor therapy. Circulation
1992; 86: 896-902.
8. Mahajan A, Shabanie A, Varshney SM, Marijic J, Sopher MJ. Inhaled
nitric oxide in the preoperative evaluation of pulmonary hypertension
in heart transplant candidates. J Cardiothorac Vasc Anesth 2007; 21:
51-56.
9. Murali S, Uretsky BF, Reddy PS, Tokarczyk TR, Betschart AR. Reversibility of pulmonary hypertension in congestive heart failure patients
evaluated for cardiac transplantation: comparative effects of various
pharmacologic agents. Am Heart J 1991; 122:1375-81**
10. Sablotzki A, Hentschel T, Ekkehard G, Schubert S, Friedrich I, Mühling
J, Dehne MG, Czeslick E. Hemodynamic effects of inhaled aerosolized iloprost and inhaled nitric oxide in heart transplant candidates
with elevated pulmonary vascular resistance. Eur J Cardiothorac
Surg 2002;22:746-52
11. Kao B, Balzer DT, Huddleston CB, Canter CE. Long-term prostacyclin infusion to reduce pulmonary hypertension in a pediatric cardiac
transplant candidate prior to transplantation. J Heart Lung Tranplant
2001;20:785-88.
12. Perez-Villa F, Cuppoletti A, Rossel V, Vallejos I, Roig E. Initial experience with bosentan therapy in patients considered ineligible for heart transplantation because of severe pulmonary hypertension. Clin
Transplant 2006;20: 239-244
13. Daftari B, Alejos JC, Perens G. Initial experience with sildenafil, bosentan and nitric oxide for pediatric cardiomyopathy patients with
elevated pulmonary vascular resistance before and after orthotopic
heart transplantation. J Transplant 2010; 2010: 1-6
www.pulmonerhipertansiyon.com