Pdf Versiyonu

Bamçag Bülteni
AVCI M. Şubat 2013;3:D1 – 5
HEMATOLOJİK KANSER HASTALARINDA MUKORMİKOZ
Dr. Meltem AVCI
İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi
İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, İzmir
Giriş
Mukormikoz, Zygomycetes sınıfı Mucorales takımı
küf mantarlarınca oluşturulan anjioinvazif ve hayatı
tehdit edici özelliği olan bir infeksiyondur.
Hematolojik kanser ve allojenik kök hücre nakli
hastalarında
Aspergillus
ve
Candida
infeksiyonlarından sonra mukormikoz saptanmaktadır
(1). Mukormikoz olgularının %75’inde etken
Rhizopus, Mucor ve Rhizomucor türleridir. Mucorales
özellikle hematolojik kanserli ve/veya kök hücre
nakilli hastalarda tipik olarak akut, agresif ve sıklıkla
anjioinvazif infeksiyonlara neden olmaktadır. Lösemi
hastalarında mukormikoz 1950-1990 yılları arasında
sporadik ölüm nedenlerinden biri olarak görülmüştür.
Ancak bu dönemden sonra hematoloji ünitelerinde
dokümante edilen olgu sayısında aşikar bir artış
gözlenmektedir. Kök hücre nakli ve transplantasyon
ünitelerinde saptanan mukor olguları tipik olarak
toplum kaynaklı kabul edilmekte ve hastane kaynaklı
mukormikoz olguları daha nadir saptanmaktadır. Bu
hasta grubunda gerçek mukormikoz insidansı
bilinmemektedir. Bunun nedeni antemortem tanı
koyma zorluğu ve lösemi veya kök hücre nakilli
hastalarda yapılan otopsi oranlarının düşük olmasıdır
(2).
Hematolojik kanser hastalarında mukormikoza
yatkınlık oluşturan faktörler, aspergilloz gibi diğer
fırsatçı küf infeksiyonları için bildirilenlere benzerlik
gösterir. Bunlar; derin ve uzun süreli nötropeni ve
monositopeni, kronik yüksek doz steroid kullanımı,
fırsatçı herpes virüs infeksiyonlarının reaktivasyonu
(özellikle sitomegalovirüs), ciddi greft versus host
hastalığı ve tedavisi, aktif hematolojik malignite ve
bununla ilişkili fonksiyonel nötropeni ve yüksek riskli
kök hücre naklidir. Yine kontrolsüz hiperglisemi,
aşikar diyabetes mellitus ve/veya diyabetik ketoasidoz
ve fazla demir yükü (talasemi veya lösemideki çok
sayıda
kan
ürünü
transfüzyonuna
bağlı)
mukormikozis risk artışına katkıda bulunan diğer
faktörlerdir. Ancak bu faktörlerin her birinin göreceli
katkısı bilinmemektedir. Mucor türlerine etkisi
olmayan ekinokandin, vorikonazol gibi aspergilloza
etkili ajanların kullanıldığı hastalarda mukormikoz
‟breakthrough” infeksiyonlarında artış gözlendiği
belirtilmektedir (2). Ancak hafif-orta riskli allojenik
kök hücre alıcılarında flukonazol ve vorikonazol
profilaksisinin karşılaştırıldığı geniş kapsamlı
prospektif çalışmada (3) vorikonazol profilaksisi ile
artmış mukormikoz ‟breakthrough” infeksiyonu
arasında bir ilişki bulunmamıştır. Ayrıca vorikonazol
profilaksisi uygulanan hastalarda bilinen ya da
bilinmeyen başka risk faktörlerinin daha yaygın
olabileceği belirtilmektedir. Mukormikoz için artmış
farkındalık ya da çevresel temas bilinmeyen başka
risk faktörleri arasında sayılabilir. Hematolojik
maligniteli hastalarda ve/veya kök hücre nakli
alıcılarında mukormikoz için predispozan faktörler
Tablo 1’de gösterilmiştir. Sonuç olarak mukormikoz
hastalarının çoğunda invazif fungal infeksiyon ile
ilişkili çok sayıda risk faktörleri bulunmaktadır. Bu
nedenle infeksiyon oluşumu ve kötü prognoz için tek
bir faktörü sorumlu tutmak çoğu zaman imkansızdır
(2, 4).
Tablo 1: Hematolojik maligniteli hastalarda
ve/veya kök hücre nakli alıcılarında mukormikoz
için predispozan faktörler
Uzamış (> 3 hafta) ve ciddi (mutlak nötrofil sayısı <
200) nötropeni
Monositopeni (< 100 mm³)
Uzamış (> 3 hafta) yüksek doz sistemik kortikosteroid
(örneğinprednizon veya eşdeğeri > 1mg/kg/gün)
Aşırı demir yükü (yüksek demir göstergeleri, MRG’da
yüksek demir depolanması veya kemik iliği biyopsi
boyamasında
yüksek demir)
Yüksek riskli kök hücre nakli (akrabalık ilişkisi olmayan
donör, haploidentik donör, kord kanından kök hücre
nakli, T hücreleri deplese edilmiş kök hücre nakli)
Ciddi greft versus host hastalığı ve tedavisi (özellikle
kortikosteroid)
Uzun süreli hiperglisemi (açlık serum glukozu > 200
mg/dl), kortikosteroid ilişkili hiperglisemi, diyabet
Kolonizasyon ya da çok fazla çevresel temas ?
Aspergilloza etkili antifungal ajanlara maruziyet,
özellikle vorikonazol ?
Relaps lösemi
D1
AVCI M. Bamçag Bülteni Şubat 2013;3:D1 – 5
Mukormikozdan ne zaman şüphelenmeliyiz?
Altta yatan risk faktörleri ve ortaya çıkış biçimleri
açısından mukormikoz aspergilloza benzerdir. İki
hastalığın klinik ayrımı zordur. Her iki infeksiyonda
esas olarak sporların inhalasyonuyla bulaşır. Sporlar
çevrede yaygın olarak bulunmakta ve sinopulmoner
infeksiyonlara
neden
olmaktadır.
Ayrıca
mukormikozun
bağışıklığı
ciddi
baskılanmış
hastalarda sıklıkla dissemine infeksiyon şeklinde de
görülebileceği
unutulmamalıdır.
Hematoloji
hastalarında primer kutanöz, gastrointestinal,
rino-orbital
ve
tek organ
tutulumu gibi
mukormikozun diğer formları daha az görülür.
Diyabetik hastalarda rino-orbital veya rinoserebral
form, travma hastaları veya prematür yenidoğanlarda
primer kutanöz form daha sık saptanmaktadır (2, 5,
6). Tablo 2’de Aspergillus yerine mukormikozu akla
getiren faktörler gösterilmiştir.
Tablo 2. Mukormikoz lehine faktörler
İpucu
Epidemiyolojik ve konağa ait ipuçları
Mukormikoz oranının yüksek olduğu merkezler
Yorumlar
Coğrafik temasa veya immunsupresyon ve
anti-enfektif tedavide kuruma özgü farklılıklar
nedeniyle mukormikoz oranı yüksek olabilir
Tanı için en güvenilir yöntem belirsizdir
Derece ve süre tanımlanmamıştır
İlişki önemi ve özgüllüğü tartışmalıdır
Aşırı demir yükü
Hiperglisemi
Öncesinde vorikonazol veya ekinokandin kullanımı
Klinik, radyolojik ve laboratuvara ait ipuçları
Toplum kaynaklı sinüzit
Pansinüzit veya etmoidal tutulum mukormikoz
için önemli klinik ipuçlarıdır
Sert damak veya nazal kıvrımlarda oral nekrotik lezyonlar
Akciğer infarktüsüne bitişik göğüs duvarı selüliti
Akut vasküler olay (örneğin miyokard infarktüsü, gastrointestinal
sistem kanaması)
Bilgisayarlı tomografide (BT) çok sayıda (s > 10) nodüller ve
plevral efüzyon
Akciğer grafisi veya BT’de ters halo işareti
Mukormikoz doku düzlemleri boyunca
yayılabilir
Etkenin neden olduğu akut hemorajik infakt
sonucu oluşmaktadır
Halo işareti invaziv aspergillozda olduğu gibi
invaziv mukormikozda da yaygındır
Yeterli (> 2 µg / mL) vorikonazol seviyelerine rağmen, BT’de
fungal pnömoni lehine bulguların olması
Tekrarlanan örneklerde galaktomannan ve (1,3)-beta-D-glukan
seviyelerinin negatif saptanmasına rağmen BT’de fungal pnömoni
lehine bulguların olması
Tanı
Klinik belirti ve bulgular nonspesifiktir. Hastalığın
tanısını koyduracak biyomarker yoktur. Aspergillus
galaktomannan ve ß-D-glukan testleri Mucorales
grubu mantarların hücre duvarındaki antijen
komponentleri saptayamaz. Bu nedenle duyarlı hasta
subgruplarında hastalıktan şüphelenmek olağanüstü
önem taşımaktadır (Tablo 1). Biyopsi ve steril
alandan alınan kültür mukormikozu Aspergillus gibi
daha yaygın görülen ve antifungallere daha duyarlı
küflerden
ayırmada
kritik
öneme
sahiptir.
Hematolojik maligniteli hastalarda trombositopeni ve
koagülasyon bozuklukları sık görülmesine rağmen,
kesin tanıya ulaşmanın hastaya sağlayacağı faydalar
göz önünde tutulduğunda, trombosit transfüzyonu ve
taze donmuş plazma desteği ile biyopsi
düşünülmelidir. Geniş spektrumlu antifungal tedavi
öncesi, erken dönemde yapılan bronkoskopi (
radyololojik şüpheden sonraki ilk 48 saat içinde) tanı
için en iyi fırsat seçeneği olabilir (2). Avusturya’da
mukormikoz oranının yüksek olduğu bir merkezde
yapılan prospektif çalışmada (7) hastalara bilgisayarlı
tomografi (BT) eşliğinde ince iğne aspirasyonu
uygulanılmış, örnekler kalkoflor beyazı ile boyama,
Aspergillus polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) ve
D2
AVCI M. Bamçag Bülteni Şubat 2013;3:D1 – 5
galaktomannan testi ile incelenmiştir. Bu agresif
tanısal yaklaşımla mukormikoz ve aspergilloz
ayrımında ilerleme sağlandığı belirtilmiştir. Ancak
tanı konulduğunda lösemi ve kök hücre nakli
hastalarının %84’ünün halen mukormikoz için etkisiz
antifungal tedavi aldığı görülmüştür.
Klinik örneklerin çevrede bulunan mukor sporlarıyla
kontamine olma ihtimaline rağmen, kültürlerde
(özellikle tekrarlayan kültürlerde) etkenin izole
edilmesi, tanı için önemli bir göstergedir.
Histopatolojik tanıda ise infeksiyonun yeri major
etkiye sahiptir. Sinüsler ulaşılabilirliği nedeniyle
biyopsi
için
en
elverişli
bölgedir.
Hemotoksilen-eozin,
Grocott-Gomori
methenamin-gümüş nitrat ve periodik asid-Schiff
(PAS) gibi çeşitli boyalar sıklıkla dokudaki
karakteristik hif yapılarının ortaya çıkmasını sağlar.
İnfekte dokunun histopatolojik incelemesinde eşlik
eden doku nekrozu ve fungal anjioinvazyonun
yanında, sıklıkla karakteristik geniş (3-25 µm çapında
), şerit benzeri, ince duvarlı, septasız, düzensiz, dik
açı ile dallanmış hifler görülür. Sınırlı doku örnekleri
ya da az sayıda hiflerin bulunduğu örneklerde
kalkoflor beyazı gibi boyama yöntemlerinden
yararlanılabilir. Paradoksal olarak histopatolojik
incelemelerde fungal hifler görülse bile, fungal
kültürler vakaların yalnızca %50’sinde pozitiftir.
Bunun nedeni doku manüplasyonu sırasında kırılgan
yapıdaki septasız hiflerin sıklıkla zarar görmesidir.
Doku örneklerinden mikroorganizmanın daha iyi
üretilebilmesi, örneğin kıyılması (homojenizasyon
değil) ve 35-37’C’de yarı anaerobik ortamda inkübe
edilmesiyle sağlanabilir (2, 8).
Mukormikoz şüphesi olduğunda klinik mikrobiyoloji
laboratuvarı ile iletişim kurmak zorunludur. Mantarın
tanımlanması (morfolojik özellikleri) bu konuda
uzmanlaşmış kişiler tarafından yapılırsa yüksek
oranda doğru tanı sağlanmaktadır. Bir çok Mucorales
türü Saboraud Dekstroz Agar (SDA) gibi standart
kültürlerde 25-30°C’de inkübe edildiğinde hızla ürer.
Ancak üremenin en iyi şekilde sağlanabilmesi için,
kültür ortamından protein inhibitörü sikloheksimid
çıkarılmalıdır (2).
Erken tanı amacıyla etkene özgü antijenlerin veya
polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) veya insitu
hibridizasyon teknikleri kullanılarak nükleik asitlerin
saptanması günümüzün ilgi odağı olan araştırma
konularından biridir. Sonuç olarak klinik tanının ve
etkili preemptif tedavinin sağlanmasında en önemli
faktör klinisyenin erken şüphesidir (2, 9). Ayrıca
yüksek riskli hematolojik maligniteli hastalarda
mukormikozun bazen diğer fungal patojenlerle
birlikte eş zamanlı olarak infeksiyon oluşturduğu
bildirilmekte ve bu durumun akılda tutulması
gerektiği vurgulanmaktadır (10).
Klinik yaklaşım ve tedavi
Mukormikoz hayati organlara yayılıncaya kadar
genellikle sessiz seyreder. Bu nedenle mortaliteyi
artırıcı yanlış tanı ve geçikmiş tedavilerden kaçınmak
gerekir. Anjioinvazyonun ve nekrozun çok
genişlemediği ve infeksiyonun hayati önem taşıyan
diğer organlara yayılmadığı erken evrede, hematolog,
infeksiyon hastalıkları uzmanı, cerrah, patolog ve
mikrobiyoloji
uzmanı
işbirliği
yapmalıdır.
Mukormikoz tedavisinde üç temel strateji;
1. Etkili antifungal tedaviye hızla başlanması ve
beraberinde tanıya yönelik agresif girişimlerin
yapılması,
2. Nekrotik alanların erken geniş cerrahi debridmanı,
3. Uygun şartlar sağlandığında altta yatan medikal
durumun düzeltilmesidir (2).
Mucorales türleri flusitozin, ketokonazol, flukonazol,
vorikonazol ve ekinokandinlere in vitro olarak
dirençlidir. İtrakonazol duyarlılığı değişkendir.
Günümüz için Mucorales türlerine en etkin iki
antifungal ajan; amfoterisin B (lipid formülasyonlu
preparatlar
dahil)
ve
bir
triazol
olan
posakonazoldür. Tedavi gecikmeleri artmış mortalite
ile ilişkili olduğundan, en kısa sürede bu ajanlardan
birinin başlanması çok önemlidir. Günümüz için
posakonazolün
yalnız
oral
formu
vardır,
biyoyararlanımı değişkendir ve özellikle tedavinin ilk
haftasında
serum
ilaç
seviyelerinin
takibi
gerekmektedir. Tüm bu nedenlerden dolayı
indüksiyon tedavisinde lipid amfoterisin B kullanımı
önerilmektedir. Ekinokandinler bazı mukor türlerine
karşı in vivo olarak orta derecede aktivite
göstermektedir (2). Hayvan modelleri ve sınırlı klinik
deneyimde lipid amfoterisin B ve ekinokandin
kombinasyonu, tek başına uygulanan lipid amfoterisin
B tedavisine göre daha etkili bulunmuştur (2, 11-13).
Ancak lipid amfoterisin B ve ekinokandin
kombinasyonu randomize kontrollü çalışma ile test
edilmemiştir. Ayrıca posokonazol ile ekinokandin
veya lipid amfoterisin B kombinasyonunu öneren in
vivo veri bulunmamaktadır (2).
Tahmini veya dökümante mukormikoz olgularına
klinik yaklaşım, indüksiyon fazında klinik yaklaşım
ve konsolidasyon/sekonder profilaksi fazında klinik
yaklaşım olarak iki bölümde incelenebilir (2).
a) İndüksiyon fazında klinik yaklaşım:
D3
AVCI M. Bamçag Bülteni Şubat 2013;3:D1 – 5
-
Aspergilloza
profilaksinin
kesilmesi,
yönelik
(vorikonazol,
uygulanılan
posakonazol)
-
Böbrek fonksiyonları normal olan hastada
lipid
formülasyonlu
amfoterisin
B
preparatlarının 5 - 7.5 mg/kg/gün dozunda
başlanması ve bu tedavinin en az 3 hafta
sürdürülmesi,
-
Yaygın infeksiyonun saptanması amacıyla
beyin, sinüs ve toraks BT incelemelerinin
yapılması,
-
Radyolojik şüphede bronkoskopi,
-
Şüpheli lezyonlardan (sert damak, deri,
sinüsler gibi) biyopsi yapılması,
-
Rinoorbital hastalık için acil olarak cerraha
danışılması,
-
İzole kütanöz ya da sinüs lezyonlarına
gecikmeden debritmanının yapılması,
-
Geniş rezeksiyon/debridmanın hasta için risk
ve
yararlarının
cerrah
ile
birlikte
değerlendirilmesi (nötropenik hastalarda
düşük trombosit sayısı, klinik performansın
iyi olmaması ve multipl mikotik apse varlığı
komplet rezeksiyona izin vermemektedir),
-
İmmunsupresif tedavinin kademeli olarak
azaltılması ve hipergliseminin kontrolüdür.
b) Konsolidasyon/sekonder profilaksi fazında
klinik yaklaşım önerileri:
-
Lipid
formülasyonlu
amfoterisin
B
preparatlarının
en
az
üç
hafta
uygulanmasından sonra hastanın klinik ve
radyolojik açıdan tekrar değerlendirilmesi,
-
Eğer klinik ve radyolojik olarak iyileşme
varsa, posakonazol 800 mg/gün po yağlı
yemeklerle birlikte bölünmüş dozlarda
(günde 2-4 kez) başlanılması, tedavinin 5-7.
günlerinde ve daha sonra periyodik olarak
posakonazol serum konsantrasyonlarının
takip edilmesi (hedef vadi düzeyi > 1 µg/mL
),
-
Eğer klinik veya radyolojik olarak iyileşme
sınırlı/yoksa, antifungal tedavide başarısızlık
nedenlerinin (örneğin mukormikozla birlikte
bakteriyel veya viral infeksiyon varlığı,
bronşiolitis obliterans, diffüz alveolar
kanama, ilaç toksisitesi, kalp yetmezliği,
lösemik infiltrasyon gibi noninfeksiyoz
pulmoner olayların varlığı) detaylı olarak
incelenmesi,
-
Eğer klinik veya radyolojik olarak iyileşme
sınırlı/yoksa, nötrofil toparlanması sırasında
pulmoner lezyonlarda paradoksal kötüleşme
görülebileceği ve bu durumun antifungal
tedavi
başarısızlığı
olarak
yanlış
algılanabileceğinin akılda tutulması,
-
Eğer klinik veya radyolojik olarak iyileşme
sınırlı/yoksa, lipid amfoterisin B dozunun
artırılması
(7.5-10 mg/kg/gün)
veya
posakonazol ya da ekinokandin eklenilmesi
veya
posakonazole geçilmesi
uygun
yaklaşımlardır. Lipid amfoterisin B’ye bağlı
renal toksisite gelişen hastalarda
lipid
amfoterisin B’nin 48-72 saatte bir verilmesi,
posakonazol eklenilmesi veya posakonazole
geçilmesi,
-
Refrakter olgularda granülosit makrofaj
koloni stimülan faktör (GM-CSF) 250
µg/m2/gün, veya interferon-gamma haftada
3 kez 50 µg/m2 gibi sitokinlerin verilmesi
düşünülebilir. Seçilmiş nötropenik hastalarda
granülosit transfüzyonlarının uygulanılması
nötropeni düzelene kadar fayda sağlayabilir.
Ancak granülosit transfüzyonlarının faydası
kesin olarak kanıtlanmamıştır. Ayrıca
granülosit transfüzyonları ile ilişkili ciddi
yan etkilerin (pulmoner toksisite ve artmış
kavitasyon/kanama) görülebileceği akılda
tutulmalıdır.
Klinik
veya
radyolojik
iyileşmenin olmadığı ve aşırı demir yükünün
olduğu hastalarda, deferasiroks tedavisi
düşünülebilir. Hiperbarik oksijen tedavisinin
etkinliği
hakkında
yeterli
çalışma
olmadığından
rutin
kullanımı
önerilmemektedir
Tedavi süresi
Mukormikoz olgularında antifungal tedavi süresi
genel olarak hastaya özgüdür. Tedavi klinik ve
radyolojik düzelme, takip kültürlerde negatifleşme ve
altta yatan immunsupresyonda iyileşme sağlanana dek
sürdürülmelidir. Relapsın saptanmasına yönelik
belirlenmiş
bir
yaklaşım
veya
biyomarkır
bulunmamaktadır. Rekürren infeksiyon riskini artıran
faktörler; immunsupresyonun yoğunlaştırılması,
kontrol altına alınamayan hiperglisemi gibi metabolik
bozukluklar, ilaç ilişkili problemler (uyum sorunu,
D4
AVCI M. Bamçag Bülteni Şubat 2013;3:D1 – 5
ilaç etkileşimleri gibi) ve sekestre doku varlığı olarak
bildirilmektedir (2).
Prognoz
Tüm fırsatçı mantarlarda olduğu gibi, mukormikozda
da prognozu belirleyen faktörler infeksiyon bölgesi,
hematolojik hastalığın durumu gibi konağa ait altta
yatan faktörler ve immunsupresyondur (2, 14, 15).
İnvazif fungal infeksiyonlu 391 hematolojik
maligniteli olgunun incelendiği çalışmada
(16)
mukormikoz saptanan hastalarının çoğunun tanıdan
sonra ilk 12 hafta içinde kaybedildiği belirtilmiştir.
Aynı çalışmada aspergillozlu olgularda prognozun
belirgin olarak daha iyi olduğu vurgulanılmıştır.
Ayrıca bazı mukor türlerinin (Cunninghamella türleri)
kötü prognozla ilişkili olduğu bildirilmektedir (6).
Korunma
Posakonazol Candida, Aspergillus, Zygomycetes ve
Fusarium türleri dahil, geniş bir antifungal spektrumu
sahiptir. Yüksek riskli hastada profilakside
önerilmektedir (2). Ancak uyum problemleri,
suboptimal emilim, ilaç etkileşimleri çoğunlukla
düşük
posakonazol
serum
seviyeleriyle
sonuçlanmakta
ve
nadiren
mukormikoz
‟breakthrough” infeksiyonları görülebildiği rapor
edilmektedir (17). Hastanelerde infeksiyon kontrol
önlemlerine (yapım onarım çalışmaları dahil) titizlikle
uyulmalı ve hastane kaynaklı salgın ve yalancı
salgınların erken tanınmasına çalışılmalıdır. Hastalara
günlük yaşamlarında travma ve küf sporları ile temas
yaratabilecek aktivitelerden (örneğin tamirat işleri)
kaçınmaları gerektiği sıklıkla hatırlatılmalıdır.
Kaynaklar
1. Petrikkos G, Skiada A, Lortholary O, Roilides E,
Walsh TJ, Kontoyiannis DP. Epidemiology and
clinical manifestations of mucormycosis. Clin Infect
Dis 2012;54 (suppl 1):S23-S34.
2. Kontoyiannis DP, Lewis RE. How I treat
mucormycosis. Blood 2011;118 (5):1216-1224.
3. Wingard JR, Carter SL, Walsh TJ, et al.
Randomized, double-blind trial of fluconazole versus
voriconazole for prevention of invasive fungal
infection after allogeneic hematopoietic cell
transplantation. Blood 2010;116(24):5111-5118.
4. Pongas GN, Lewis RE, Samonis G, Kontoyiannis
DP. Voriconazole-associated zygomycosis: a
significant consequence of evolving antifungal
prophylaxis and immunosuppression practices? Clin
Microbiol Infect 2009;15(50):93-97.
5. Kontoyiannis DP, Wessel VC, Bodey GP, et al.
Zygomycosis in the 1990s in a tertiary-care cancer
center. Clin Infect Dis 2000;30(6):851-856.
6. Roden MM, Zaoutis TE, Buchanan WL, et al.
Epidemiology and outcome of zygomycosis: a review
of 929 reported cases. 2005;41(5):634-653.
7. Lass-Flörl C, Resch G, Nachbaur D, et al. The
value of computed tomography-guided percutaneous
lung biopsy for diagnosis of invasive fungal infection
in immunocompromised patients. Clin Infect Dis
2007;45(7):e101-e104.
8. Lass-Flörl C. Zygomycosis: conventional
laboratory diagnosis. Clin Microbiol Infect. 2009;15
Suppl 5:60-65.
9. Kontoyiannis DP, Lewis RE, Lortholary O, et al.
Future directions in mucormycosis research. Clin
Infect Dis. 2012 Feb;54 Suppl 1:S79-85.
10. Kontoyiannis DP, Lionakis MS, Lewis RE, et al.
Zygomycosis in a tertiary-care cancer center in the
era of Aspergillus-active antifungal therapy: a
case-control observational study of 27 recent cases. J
Infect Dis 2005;191(8):1350-1360.
11. Ibrahim AS, Gebremariam T, Fu Y, et al.
Combination echinocandin-polyene treatment of
murine
mucormycosis.
Antimicrob
Agents
Chemother 2008;52(4):1556-1558.
12. Reed C, Bryant R, Ibrahim AS, et al. Combination
polyene-caspofungin
treatment
of
rhino-orbitalcerebral mucormycosis. Clin Infect Dis
2008; 47(3):364-71.
13. Spellberg B, Ibrahim A, Roilides E, et al.
Combination therapy for mucormycosis: why, what,
and how? Clin Infect Dis 2012;54 Suppl 1:S73-78.
14. Chamilos G, Lewis RE, Kontoyiannis DP.
Delaying amphotericin B-based frontline therapy
significantly increases mortality among patients with
hematologic malignancy who have zygomycosis. Clin
Infect Dis 2008;47(4):503-509.
15. Pagano L, Akova M, Dimopoulos G, et al. Risk
assessment and prognostic factors for mould-related
diseases in immunocompromised patients. J
Antimicrob Chemother 2011;66(l):i5-i14.
16. Pagano L, Girmenia C, Mele L, et al. Infections
caused by filamentous fungi in patients with
hematologic malignancies: a report of 391 cases by
GIMEMA Infection Program. Haematologica
2001;86(8):862-870.
17. Lekakis LJ, Lawson A, Prante J, et al. Fatal
Rhizopus pneumonia in allogeneic stem cell
transplant patients despite posaconazole prophylaxis:
two cases and review of the literature. Biol Blood
Marrow Transplant 2009;15(8):991-995.
D5