Eren Erken

TRANSPLANTASYONDA NON-HLA
ANTİKORLAR
Dr. Eren Erken
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi
Romatoloji-İmmünoloji Bilim Dalı, ADANA
22.4.2011, Dalaman
NON-HLA ANTİKORLAR
HLA özdeş böbreklerin reddinde, alıcıda HLA sistemi dışında farklı antijenleri
hedefleyen patojenik antikorların varlığı, son otuz yıldır kabul edilen bir
husustur.
Non-HLA ilişkili hümoral immünite, yakın zamanda kolloboratif transplant
çalışmalarında, büyük çaplı allograft alıcısı kohortlarında teyid edilmiştir.
Non-HLA ab’larının karakterizasyonu oldukça zordur.
Antikorlar alloantijenleri nadiren tanırlar, ancak çoğunlukla otoantijenlere karşı
oldukları görülmektedir.
Bazı otoimmün hastalıklarda olduğu gibi, non-HLA antikorlar tanısal açıdan
yararlı olabilir, fakat bir efektör mekanizmayı göstermeyebilir.
Non-HLA Ab’ların saptanması, antijen özgüllüklerinin ve potansiyel
patojenitelerinin saptanması önemlidir.
Bu Ab’ların rejeksiyonda ve diğer allograft zedelenmesine yol açan
mekanizmalardaki rolü belirlenmelidir.
POST-TRANSPLANT HUMORAL
OTOİMMÜNİTE
Spektrum: Tüm solid organ allograftlarında transplant ile
indüklenen otoantikorlar bildirilmiştir.
İnsidans: %10 ile %100 arasında bildirilmiştir.
Hedef otoantijenler: Çeşitlilik gösterir.
Yaygın antijenler: Nükleer antijenler
Dokuya veya organa özgül otoantijenler: Kardiyak miyozin
Bir bireyde çok sayıda otoantijen rol oynayabilir.
Transplantta çeşitli hedef proteinlere karşı otoimmünite; çoğu
zaman spesifik otoantijeni tanıma ile değil, grefte non-antijenspesifik yanıtlarla ortaya çıkmaktadır.
NON-MHC ALLO-ANTİJENLER VE
ANTİKORLAR
Anti-endotel hücre antikorları
MICA
Dokuya özgül antijenler
Vimentin
Kardiyak miyozin
Kollagen V
K-α1 tubulin
Angiotensin reseptörü tip I
Glomerul bazal membranı (GBM)
Doğal antikorlar ve iskemi reperfüzyon zedelenmesi
ANTİ-ENDOTEL HÜCRE ANTİKORLARI
(AECA)
Hiperakut, akut ve kronik renal ve kardiyak rejeksiyonlarda belirgin vasküler
anormallikler görülmektedir.
AECA; çeşitli antijenik determinantları tanıyan heterojen bir grup
otoantikordur. Renal ve kardiyak allograftlarda, endotel zedelenmesinden
sorumlu tutulmaktadır.
Akciğer transplantında AECA, septal kapiller endoteli hedefleyebilir.
Önceden var olan endotel zedelenmesi veya viral infeksiyonlar (CMV),
poliklonal AECA yapımını indükleyebilir.
Önceden HLA paneline sensitize olmuş renal transplant alıcılarında AECA sık
görülür.
Endotelde var olan Ag’ler: ABO grubu, HLA sınıf I ve II, minör histokompatibilite Ag’leri, diğer polimorfik non-HLA antijenler.
Endotel Ag’leri vasküler yatağın konumuna bağlı olarak heterojenite gösterir.
Allograft patolojilerinde AECA’arı saptayacak standart yöntemler yoktur.
ANTİ-ENDOTEL HÜCRE ANTİKORLARI
(AECA)
AECA’lar, endotel hücre aktivasyonuna, apoptoz ve hücre zedelenmesine yol
açarlar.
Çeşitli endotel Ag’lerini hedefleyen IgM ve IgG antikorlar saptanmıştır.
Pretransplant AECA akut renal Rj. ve greft ömründe azalma ile ilişkili
bulunmuştur.
AECA ile uyarılan endotel h’lerde VCAM-1 ve ICAM-1 aktive olmaktadır.
Renal transplantta; pretransplant IgG AECA’nın apoptoza yol açtığı, sitotoksik
olmadığı, greftin akıbeti ile ilişkili olmadığı bildirilmiş.
Kardiyak transplantta; AECA ile allograft vaskülopati ilişkisi gösterilmiş olup,
Non HLA Ab’lar, antikor aracılı Rj için yüksek risk oluşturmaktadır.
AECA mevcut crossmatch yöntemleri ile saptanamaz.
XM-One Assay: Endotel hücre flow sitometri crossmatch tekniği: Donör
kanında öncül endotel hücrelerin Tie-2 antikoru ile kaplı magnetic beadler
aracılığı ile saptanması. Pretransplant donor reaktif AECA, renal allograft Rj
hastalarında yüksek oranda saptanmış.
MICA ve MICB
MICA ve MICB: Major Histokompatibilite Kompleks (MHC) Klas I zinciri ile
ilişkili gen A ve gen B antijenleri
Bu antijenler hücre yüzey glikoproteinleri olup, HLA sınıf I molekülleri ile az
miktarda bir sekans homolojisi gösterir ve β2- mikroglobulin ile bağlantı
kurmaz.
MICA; endotel h, barsak epitel h, deri kökenli fibroblastlar, keratinositler ve
monositlerde yapısal olarak eksprese olur. Lenfositlerde uyarı sonucu
indüklenebilir.
MICA: Polimorfik (>68 MICA alleli mevcut). Rj ve iskemi-reperfüzyon
zedelenmesinde endotelde ekspresyonu artar. Transplant alıcılarında
dolaşımda solubl MICA artmaktadır.
MICA Ab’ları hiperakut, akut ve kronik Rj ile ilişkili bulunmuştur.
MICA Ab C4d pozitif olan kronik allograft zedelenmesinde değil, C4d
negatif olanda gösterilmiş olup; Ab aracılı rejeksiyonu başlattığı kesin
değildir.
MICA
Donor spesifik anti-HLA Ab’dan farklı olarak; MICA/B komplemanı
fikse etmez, C4d pozitifliği nadiren görülür.
MICA/B Ab’lar, potansiyel hedef hücreler üzerindeki ligandları
aktive edebilirler ve NK hücre sitotoksisitesinde rol oynar.
MICA/B, NK hücre, CD8 sitotoksik T hücresi ve γδ-T-hücresi
yüzeyindeki NKG2D immün reseptörünün ligandı olarak işlev görür.
MICA antikorları:
Kalp, böbrek, pankreas transplantasyonunda akut ve kr. Rj ile ilişkili.
Pre ve post transplant MICA antikorları allograft ömrünü kısaltabilir.
HLA uyumsuz akciğer transplantında oluşan immün yanıt sonucu, akciğer
epitel hücrelerinde eksprese olan MICA antijenine karşı antikor
gelişebilmektedir.
MICA
Doku faktörü: Non-HLA antikorları, arter duvarında veya
duktal epitelde kısa ve uzun süreli yapısal değişikliklere
katkıda bulunarak, daralmaya ve pıhtılaşmaya yol açarlar.
MICA Ab içeren hasta serumlarının, ve rekombinan MICA
antikorlarının böbreğin mikrovasküler endotelinde
protrombotik fenomen oluşturduğu gösterilmiştir. Burada
MICA Ab’nun etki mekanizması:
Doku faktörü ve plazminogen aktivatör inhibitörü ekspreyonunu
arttırması
Trombomodulin ve perlekanı azaltması ile açıklanmaktadır.
NKG2D-NKG2D-L etkileşiminin organ transplantasyonundaki
potansiyel rolü
A) Allograftta NKG2D ligandları upregüle olarak, NKG2D+ NK hücrelerce
algılanır ve organa karşı sitotoksisiteye yol açar.
B) Greftten çözünür MICA/B saçılır. Bu çözünür form, CD8+ T ve NK
h’lerde NKG2D’nin endositozuna ve yıkımına neden olarak, sitolitik yanıtı
engeller ve greftin kabulünü destekler.
C) Allograftta eksprese olan MICA Ag’nin, anti-MICA Ab’larını algılaması,
akut ve kronik Rj riski ile ilişkili bulunmuştur.
D) Belirli inflamatuvar koşullarda (IL-12, IL-15, IL-18), NK h’ler olgunlaşır
ve aktive olur. IL-15 NKG2D’yi upregüle ederek, greftte eksprese olan
NK2D’ye uyumunu sağlar.
E) Böylece NK h’ler otolog ve heterolog DH’lerin gelişimini uyarır. NK h’ler
ve olgun DH’ler karşılıklı etkileşirler (MHC ekspresyonu ve Ag sunumu
dahil), sitokinlerle birbirini uyarırlar.
F) NK h’ler Treg h’lerin ekspansiyonunu (NKG2D etkileşimi ile) azaltarak,
solid organ naklinde toleransı da azaltır.
NKG2D-NKG2D-L etkileşiminin organ transplantasyonundaki potansiyel rolü
Sua´ rez-A´ lvarez et al.
American Journal of Transplantation 2009; 9: 251–257
VİMENTİN
Vimentin: Endotel, damar düz kası, aktive trombosit ve
makrofaj, renal tubul h., mezangial h., renal stromal h,’de
eksprese olan bir non-polimorfik intermedier filamenttir.
İstirahatteki lökositlerde vimentin sitozolik yerleşim gösterir;
aktive trombosit, makrofaj, apoptotik nötrofil ve lenfositlerin
ise yüzeyinde eksprese olur.
Anti-vimentin Ab greft Rj için tek başına yeterli olmayabilir.
Ancak, alloimmün yanıta katkıda bulunur.
Anti-vimentin Ab vimentin pozitif trombosit, lökosit ve endotel hücresine
bağlanarak; greftin mikro dolaşımında kompleman birikimine ve lökosittrombosit agregasyonuna neden olur.
VİMENTİN
Kalp ve böbreğin akut ve kronik allograft rejeksiyonunda
otoimmün vimentin reaksiyonları görülmektedir.
Kalp transplantasyonu sonrası yüksek titreli anti-vimentin Ab
+ (AVA+) olanlarda, ilk 2 yılda allograft vaskülopatisi gelişme
riski yüksek bulunmuş.
Kalp transplantasyonu hastalarında vimentine özgül CD8+ T
hücreleri de vimentine karşı otoimmünitede rol oynamaktadır.
Renal transplant hastalarında vimentine karşı otoimmün yanıt,
çoğunlukla renal allograft kaybına eşlik etmektedir.
KARDİYAK MİYOZİN (CM)
CM; allograft Rj’da rol oynayan, kalbe spesifik bir antijendir.
Pretransplant miyozin otoantikorlarının, akut kardiyak
transplant Rj ile ilişkili olduğu gözlenmiştir.
Allograftın alloimmün zedelenmesi esnasında açığa çıkan
CM’nin otoreaktif CD4+ yardımcı T hücreleri tarafından
tanındığı ve otoreaktif CM antikoru yapımının uyarıldığı
görüşü hakimdir.
KOLLAGEN V (Col V)
Akciğer transplantasyonu sonrası Col V’e karşı hücresel ve hümoral
yanıtlar, bronşiolitis obliterans sendromuna (BOS) yol açmaktadır.
Col V interstisiyel olup, normal dokuda ekspoze olmaz. Col V, iskemi
reperfüzyon zedelenmesinde veya akciğer transplantının interstisiyel
dokusunda açığa çıkar.
Col V reaktif T hücreleri, Rj’da rol oynamaktadır.
Col V ilişkili hücresel zedelenmede, Th17 hücreler sorumlu tutulmaktadır.
IL-17A ve diğer lokal inflamatuvar sitokinler, monosit ve nötrofillerin
toplanmasına neden olarak rejeksiyonu uyarmaktadır.
Th17 aracılı akut akciğer transplantı Rj, CD4+ Col V spesifik regülatör T
hücrelerin adaptif transferi ile önlenebilmektedir.
K-α1 TUBULİN
K-α1 tubulin; hava yolu epitel hücrelerinde eksprese olur ve GTP ile
yapısal olarak ilişkilidir.
Hücrelerde mikrotubuller oluşturur ve hücre yapısının devamlılığına
katkıda bulunur.
Hücre yüzeyinde normalde eksprese olmaz, epitel hasarı sonucu açığa
çıkan K-α1 tubulin, otoimmün yanıta katkıda bulunur.
Akciğer transplantasyonu sonrası, HLA sensitizasyonunun olmadığı
alıcılarda, anti-K-α1 tubulin Ab’larının bronşiolitis obliterans sendromu
(BOS) ile kuvvetli ilişkisi olduğu saptanmıştır.
ANGİOTENSİN II RESEPTÖRÜ TİP 1 (AT1R)
AT1R; glomerullerde angiotensin II için esas reseptördür ve arteriyel kan
basıncını ve tuz dengesini ayarlar.
Proksimal tubul fırçamsı kenarında ve bazolateral membranında; ayrıca
damarlarda, böbreğin diğer komponentlerinde eksprese olur.
Angiotensin II-AT1R sisteminde aşırı reaktivite olması; hipertansiyona,
kardiyak, renal ve vasküler değişiklikler sonucu kardiyovasküler
komplikasyonlara yol açar.
İnsan AT1R geni 3. kromozomdadır. Bazı AT1R geni polimorfizmlerinin
(A1166C); artmış angiotensin II yanıtı ile ve çeşitli kalp ve böbrek
patolojileri ile ilişkisi gösterilmiştir.
Ağır vasküler Rj ve malign hipertansiyonu olan ve anti HLA Ab
bulunmayan renal allograft alıcılarında, agonistik AT1R-Ab varlığı
saptanmıştır. Bu antikorlar preeklampsi hastalarında da görülür ve benzer
mekanizmalar öne sürülmüştür.
ANGİOTENSİN II RESEPTÖRÜ TİP 1 (AT1R)
AT1R antikorlarının, komplemanı fikse eden IgG1 ve IgG3 izotipinde olduğu
belirlenmiş olmakla birlikte, AT1R –Ab aracılı rejeksiyon patogenezinde
komplemandan bağımsız mekanizmalar ön plandadır.
AT1R antikorlarının ERK kinaz fosforilasyonu , AP-1 ve NFκB aktivasyonu
sonucu doku faktörü ve reaktif oksijen radikallerinin oluşumuna yol açtığı,
böylece inflamatuvar cevapları uyararak rejeksiyona katkıda bulunduğu
gösterilmiştir.
AT1R antikorları tesbitinde öne sürülen bioassay , zahmetli bir yöntemdir.
Yakın zamanda, transplant öncesi bu antikorların saptanabilmesi için ELISA
yöntemi geliştirilmiştir. (Duyarlılık %100, özgüllük %88)
AT1R-Ab pozitif hastalarda, antikorun plazmaferezle uzaklaştırılması ve
hastanın farmakolojik AT1R blokajı ile tedavisi; renal fonksiyon ve greft ömrü
üzerinde olumlu sonuçlar sağlamaktadır.
Alıcılarda transplant öncesi AT1R-Ab taranması, preemptif tedaviye ışık
tutabilir.
Transplant böbreğinde vasküler rejeksiyon oluşumunda Angiotensin Tip I Reseptör
aktivatörü antikorların (AT1R-AA) rolü ile ilgili olası mekanizmalar
İskemi-reperfüzyon zedelenmesi (I/RZ) ve transplant sonrası alloantijene bağlı
immün uyarılar, oksidatif stres ve inflamatuvar cevaplara yol açar.
Bu kolaylaştırıcı faktörler, endotelde homeostatik dengeyi değiştirebilirler veya
antikorun hedef reseptöre bağlanmasının biyofiziksel özelliklerini
değiştirebilirler. Böylece AT1R-AA atağına duyarlılık artar.
AT1R-AA endotel disfonksiyonuna yol açarak; vazokonstriktif arteriel cevaba,
efektör hücre transmigrasyonuna neden olabilir; veya prokoagülatör duruma
yol açabilir. Tüm bu mekanizmalar, hipertansiyon ve vasküler Rj.
patogenezinde rol oynar.
Diğer taraftan AT1R-AA, tubul epitelini ve renal interstisiyel hücreleri
etkileyerek; lokal inflamasyonu arttırır. Sonuçta lokal ASH ile Ag sunumu artar
ve /veya Th1 sitokinlerin ve inflamatuvar kemokinlerin yapımı artar. Tüm bu
mekanizmalar, hücresel Rj. patogenezinde rol oynar.
Transplant böbreğinde vasküler rejeksiyon oluşumunda Angiotensin Tip I Reseptör
aktivatörü antikorların (AT1RAA) rolü ile ilgili olası mekanizmalar
DİĞER NON-HLA ANTİKOR HEDEFLERİ
Anti-ICAM-1: Kalp transplantasyonlarında, nonpolimorfik
ICAM-1 rezidülerine karşı endotelyal IgM antikorları
görülebilmektedir.
Anti-GBM: Proteinüri gelişen renal transplant alıcılarında;
GBM’de yer alan heparan sulfat proteoglikanlarına (agrin ve
perlakan) karşı IgG Ab’ları saptanabilmektedir. Anti-agrin Ab
(+) olan hastalarda GBM duplikasyonu görülebilmektedir.
Anti-GBM Ab pozitif hastaların çoğunun, önceden rejeksiyon
atakları geçirdiği görülmüştür. Deneysel modellerde,
siklosporin ile Anti-GBM antikor cevabının engellenmesi, bu
antikorların oluşumunda akut Rj’un katkısı olduğunu
göstermektedir.
DOĞAL ANTİKORLAR VE İSKEMİ
REPERFÜZYON ZEDELENMESİ (İRZ)
İskemi –reperfüzyon zedelenmesi (İRZ) patogenezinde IgM doğal
antikorlarının rol oynadığı gözlenmiştir.
İRZ deneysel hayvan modellerinde; iskemik dokuların reperfüzyonunda,
otoreaktif doğal IgM antikorlarının uyardığı kompleman aracılı akut
inflamatuvar yanıtın yer aldığı gösterilmiştir.
Kompleman eksikliği olan farelerde İRZ gelişmemektedir.
Hipoksinin dokuda neoantijen ekspresyonuna yol açtığı ve bu antijenlere
doğal antikorların bağlanması sonucu hücre göçü ve kompleman
aktivasyonunun uyarıldığı görüşü hakimdir.
İskemik endotele bağlandığı düşünülen potansiyel doğal antikorlar: Kas
kökenli olmayan miyozin ağır zinciri Tip II A ve C’ ye karşı IgM antikorları.
Non-HLA Antikorların Moleküler Hedefleri, Allograft Tipleri ve
Rejeksiyon Tipleri
ANTİKOR HEDEFİ
ALLOGRAFT TİPİ
REJEKSİYON TİPİ
MICA
Böbrek, kalp, pankreas
Hiperakut, akut, kronik
Vimentin
Kalp
Kronik
AT1R
Böbrek
Akut
ICAM-1
Kalp
?
Dragun D: Transplantation, 2008, 86/8,1019-1025
GREFT REDDİNDE ALLOİMMÜNİTE VE
OTOREAKTİVİTE MEKANİZMALARI
Alloimmün yanıtlar
Direkt yol: Donör ASH üzerindeki allogenik MHC sınıf I ve II Ag’lerin
alıcı T hücrelerine sunulması sonucu alloreaktif sitotoksik T hücre ve
alloantikor aracılı akut Rj gelişmesi.
İndirekt yol: Donör alloantijenleri ve/veya self antijenlerin alıcı ASH’ler
ile işlenmesi ve alıcı T hücrelerine sunulması sonucu kronik Rj
gelişmesi.
Dokuya özgül otoimmün yanıtlar
Alloreaktivite sonrası otoimmün yanıtlar gelişir.
AlloAg ile uyarılan T hücreleri, patojenik otoreaktif T hücrelerine
dönüşür.
Greftin, alıcı CD4+ T hücreleri ile mükerrer karşılaşması sonucu self
tolerans bozulur; otoantijenlere karşı hümoral yanıtlar oluşur ve
otoimmünite gelişir.
Greftin reddinde alloimmünite ve otoimmünite etkileşimleri
Direkt ve/veya indirekt alloantijen tanıma yolları ile başlatılan alloreaktif T
ve B hücresi aracılı greft hasarı sonucu alloantijenler ve self antijenler
açığa çıkar.
Zedelenmiş greftten saçılan oto ve alloantijenler, indirekt tanıma yoluyla
konağın ASH’lerine (HLA sınıf II molekülleri aracılığı ile) sunularak, orada
işlenirler.
Self antijene karşı otoreaktif hücresel ve hümoral immün cevapların
gelişmesinin nedeni; alıcının CD4+ T hücrelerinin, self antijenlere tekrar
tekrar maruz kalması ve proinflamatuvar sitokinlerin (IL-2, INFγ, IL-17A)
self tolerans eşiğini aşması sonucu otoimmün yanıtların oluşmasıdır.
Greftin reddinde alloimmünite ve otoimmünite etkileşimleri
Qiuheng Zhang and Elaine F Reed
Current Opinion in Immunology 2010, 22:682–688
Non-HLA Ag-Ab aracılı allograft zedelenmesinde
mekanizmalar
Kompleman ve antikor aracılı hücresel sitotoksisite
Doku faktörü
Non-HLA antikorlarının sinyal iletici molekül fonksiyonu
Non-HLA antikorlarının immün cevapların regülasyonu
üzerine etkisi
FIGURE 1. Obliterative transplant vasculopathy is a prototypic
histologic lesion induced by multiple biologic actions
of non-HLA antibodies.
Duska Dragun
(Transplantation 2008;86: 1019–1025)
Non-HLA Antikorların Mikrovasküler Endotele Bağlanması ile Oluşan
İmmün Mekanizmalar
Önceden var olan/indüklenen non-HLA özgül Ab’lar, endotel hücresi (EH)
üzerindeki özgül Ag’lerine bağlanırlar. (C’ bağlayan veya bağlamayan
Ab’lar)
Ab bağlanması; çeşitli adezyon moleküllerinin (E- ve P- selektin, VCAM)
ve ICAM-1) ve sitokin/kemokinlerin yapımını uyararak, EH’ni
proinflamatuvar konuma getirir.
Doku faktörü (TF) upregülasyonu, heparin sulfat proteoglikanları ve
trombomudulinin kaybı sonucu EH prokoagülatif konuma gelir.
Lökosit ekstravazasyonu artarak devam eder. Non-HLA Ag saçılması ve
Ab bağlanması sonucu, fibrin depolanması başlar.
Oluşan immün komplekslerin ASH’lar tarafından, Fc- veya komplemen
reseptörleri aracılığı ile alınması, sonuçta hücresel immüniteyi kolaylaştırır.
Non-HLA Antikorların Mikrovasküler Endotele Bağlanması ile Oluşan
İmmün Mekanizmalar
Suchitra Sumitran-Holgersson
Current Opinion in Immunology 2008, 20:607–613
Transplant sonrası otoantikor oluşumunda T hücresi yardımı
A) Doku hasarı: Transplantasyona eşlik eden doku hasarının saklı
otoantijenleri açığa çıkarmasıyla, otoreaktif yardımcı T hücresi
populasyonunda tolerans kırılır.
B) Moleküler benzeşme: Direkt yol: Donör ASH yüzeyindeki intakt alloMHC’leri tanıyan alloreaktif CD4 T h’leri , otoreaktif B h’lerine yardım
ederler (T ve B h’lerinin otopeptid epitoplarını birlikte çapraz reaktif
algılaması ile).
C) Otoantijen polimorfizmi: Allograft üzerindeki, T hücresinin hedeflediği
otoantijenler, alıcının otoreaktif-B-hücresi hedefleri ile aynı epitopları
paylaşabilir. Otoantijenlerin polimorfik varyasyonları, allogenik T hücresi
epitoplarını oluşturmak üzere işlenebilir.
D) Donörün seyahat eden CD4+ T hücresi; transplant sonrası allografttan
göç eder ve yüzey MHC II’nin allogenik algılanmasına bağlı olarak gelişen
GVH reaksiyonu ile, alıcının otoreaktif B hücrelerine yardım eder.
Transplant sonrası otoantikor oluşumunda T hücresi yardımı
Win TS et al.,Transplantation 2010, 90: 113-120
Greft hasarında otoantikorların olası etkileri
Otoantikorun endotel hücresine (EH) bağlanması, aynı zamanda C1q ile
de etkileşerek klasik kompleman yolunu aktive eder.
Sonuçta membran atak kompleksi (MAC) oluşarak, hedef EH’ni nekroz
yoluyla öldürür; apoptoz da etkili olabilir. MAC’ın sublitik düzeyleri de
allograft vaskülopatisine (AV) neden olabilir.
Hücre lizisinden farklı olarak; otoantikorun endotele bağlanması, hücre içi
sinyal kaskatlarını uyararak EH’ni aktive eder. MAC ile hücre yüzeyinde
porlar oluşması, IL-1α sinyalini uyararak inflamatuvar adezyon
moleküllerini ve prokoagülan mediatörleri upregüle eder. Ayrıca
anaflatoksinler C3a ve C5a endotelde eksprese olur; bu da aktin
polimerizasyonunu, adezyon molekülü ekspresyonunu ve vWF
salınmasını uyarır.
Deneysel çalışmalarda, damarlarda kompleman birikimi nadiren
saptanmakta olup, greft hasarında otoantikorun komplemandan bağımsız
etkileri daha ön plana çıkmaktadır.
Greft hasarında otoantikorların olası etkileri
Thet Su Win and Gavin J. Pettigrew
Transplantation • Volume 90, Number 2, July 27, 2010
NON-HLA ANTİKORLARIN SAPTANMASINDA VE
YORUMLANMASINDAKİ GÜÇLÜKLER
Standart testlerle saptanmaları güçtür.
Çoğunlukla otoantijenlere karşı gelişmiş olan bu otoantikorlar,
nadiren alloantijenleri tanırlar.
Bazı klinik durumların tesbitinde yardımcı olabilirler, ancak bir
efektör mekanizmayı temsil etmeyebilirler.
Non-HLA antikorların allograft zedelenmesindeki etki
mekanizmaları yeterince anlaşılmış değildir.
TANISAL YAKLAŞIMLAR
Non-HLA antijenlere yönelik reaktiviteleri ölçebilen özgül, rutin
testler yoktur.
AT1R Antikorları: Biyoassay (zahmetli), hücre temelli ELISA
(özgüllük: %100, duyarlılık: %88). Transplant öncesi AT1R
antikorlarının taranması, preeemptif spesifik tedaviye yol
gösterebilir.
Non-HLA Ab aracılı erken Rj nadirdir ve mevcut testlerle
önceden tahmin edilmesi güçtür.
TEDAVİ
Bireysel yaklaşımlarda infeksiyonların ve genetik faktörlerin rölü
önemli olabilir.
Antikor titrelerinin azaltılması
Plazmaferez
İmmün adsorpsiyon
Anti-CD20 Ab (yeterli çalışma yok)
IVIG tedavisi (yeterli çalışma yok)
Anti-Renin-anjiotensin sistemi (RAS) ilaçlar (renal allograft
perfüzyonunu olumsuz etkileyebilir)
ACE inhibitörleri
AT1R bloke ediciler
AT1R Ab pozitif hastalarda sürekli ACE inhibitörleri veya AT1R
blokerleri ve güçlü immünosupresyonun (deplesyonal Ab indüksiyonu,
tacrolimus, MMF ve steroidler) ile birlikte uygulanması koruyucu etki
göstermiş.
SONUÇ
Non-HLA antikorlar çoğu zaman allograft hasarının nihai
sonucunu belirlemez.
Bazı risk altındaki organlarda veya alıcılarda şiddetli hasarlar
gelişebilir.
Non-HLA antikorları ile ilişkili patolojilerde açıklama bekleyen
ve araştırılması gereken hususlar:
Transplante organda gerçek bir rejeksiyon mu var?
Organ transplantına özgül otoimmün fenomenlerin, allogenik ortamdan
fırsat bulup, aşikar hale geçmesi mi söz konusu?
Non-HLA antikorlar yakın gelecekte mevcut immün cevabın
biomarker’ları olarak kullanılabilir ve daha uygun bir
immünosupresyona ışık tutabilir.