akromegaliye yaklaşım

AKROMEGALİYE
YAKLAŞIM
Prof. Dr. Sevim Güllü
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı
Vaka
48 yaşında erkek
5 yıldır Tip 2 DM ve HT tanıları ile izleniyor
Başvurduğu doktor makroglossi,
prognatizm ve alt dişlerde aralanmayı fark
ediyor
Görünüm akromegalik
2
GH Bazal, OGTT
IGF-1
IGF-1
IGF-1
3
Akromegali
Milyon kişide 40-70 vaka prevalans
Milyon kişide 3 ila 4 vaka insidans
Holdaway IM & Rajasoorya C. Pituitary 1999; 2: 29–41.
Belçika çalışması milyonda 100-130 vaka
Daly AF et al. JCEM 2006; 91: 4769–4775.
Almanya milyonda 1043 vaka
Schneider HJ et al. Clinical Endocrinology 2008; 69: 432–435.
3
4
Akromegali Sebepleri
Neden
Aşırı BH salgısı
Hipofizer
GH hücre adenomu
GH- PRL salgılayan adenom
Mammosomatotrof hücre adenomu
Hipofiz dışı tümörler
Pankreas adacık hücre tümörleri, lenfoma
Aşırı GHRH salgısı
Santral (gangliositom, hamartom, gliom vb.)
Periferal (pankreatik veya bronşial karsinoid tm.)
Aşırı büyüme faktörü aktivitesi
Akromegaloidizm
Prevalans (%)
>95
60
25
10
<1
<1
<1
<1
Melmed S: NEJM 322: 966-977, 1990
5
Akromegalinin eşlik ettiği genetik sendromlar
% 5 kadar vakada genetik sendrom vardır
McCune–Albright sendromu: multipl fibröz kemik
displazileri, erken puberte, cafe-aut-lait lekeleri
MEN1: hiperparatiroidizm, nöroendokrin tümörler (örn
gastrinoma, insülinoma veya pankreas-fonksiyonsuz
tümörleri), adrenal ve diğer endokrin ve endokrin dışı
tümörler
Carney Kompleksi: Bilateral pigmente mikronodüler
adrenal hiperplazi (Cushing sendromu), kutanöz
lezyonlar veya kardiyak miksomalar
AIP (aryl hydrocarbon receptor interacting protein) germline mutasyonu sonucu “ailesel akromegali”
6
Akromegali-Klinik
Yüz değişiklikleri,
Akral büyüme ve yumuşak doku şişliği
Prognatizm
Aşırı terleme
Yorgunluk ve letarji
Baş ağrısı
Oligo-veya amenore, infertilite
Erektil disfonksiyon ve/veya azalmış libido
Kulak burun, boğaz ve dental problemler
Görme alanı defektleri
7
Akromegali: Komplikasyonlar
Uyku apnesi
Bozulmuş glukoz toleransı/diabetes mellitus
Hipertansiyon
Sol ventrikül hipertrofisi, KKY/aritmiler
Dejeneratif artropati, osteoartrit
Akroparestezi/karpal tünel sendromu
Tiroid nodülleri, tiroid kanseri?
Kolon polipleri, kolon Ca
Artmış mortalite (hem GH hem de IGF-1 ilişkili)
8
Tanı gecikmesi
Eski serilerde başlangıçtan itibaren tanı
gecikmesi 6-10 yıl
Son yıllarda bu süre 2-3 yıla düşmüş gibi
görünüyor
Tanı gecikmesinin nedeni hastalığın yavaş
ilerlemesi ve semptomların spesifik
olmayabilişi..
Farkındalık..
Nabarro JD. Clinical Endocrinology 1987; 26: 481–512.
Ezzat S et al Medicine (Baltimore) 1994; 73: 233–240.
Nachtigall L et al. JCEM 2008; 93: 2035–2041.
9
Tanı
Akromegali tanı, tedavi ve takibinde
kullanılan en önemli testler
– GH ve IGF-1 ölçümleridir
Serbest IGF-1 ve/veya bağlayıcı
proteinlerin ölçümünün tanı ve takipte yeri
yoktur
10
Büyüme Hormonu Ölçümü
GH yöntemlerinin yorumlanmasını geliştirmek için
yapılması gerekli işlemler:
WHO IS 98/574 standartının kullanılması
Sonuçların mikrogram/litre olarak verilmesi
GH‟nun 22-kDa izoformunu ölçen yöntem
En azından GH multipl izoformlarını ölçmek üzere
standardize olmalıdır
Trainer PJ, Barth J, Sturgeon C, Wieringaon G 2006 Consensus statement on the standardisation of GH assays. Eur J
Endocrinol 155:1–2
11
IGF-1 Ölçümü
IGF-1 ölçümünü geliştirmek için:
WHO IS 02/254 standartı kullanılmalı
Yüksek spesifitede antikorların kullanılması
Bağlayıcı proteinlerin şaşırtıcı etkisinin ortadan
kaldırılması
Dekadlara ayrılmış ve en az 1000 kişiyi kapsayan kontrol
grubundan normal aralıklar ve SD elde edilmelidir
– Yaş ve cins
Growth Horm IGF Res 200919:457–462
Growth Horm IGF Res 2001 11:384–391
Horm Res 2003 60:53–60
12
Tanı
Akromegali şüphesi varsa:
– Yüksek IGF-1 düzeyi
– OGTT sırasında GH‟un baskılanmaması
ile tanı konur
Bazı vakalarda IGF-1 ve bazal GH seviyeleri belirgin
yüksekse OGTT yapılmasına gerek olmayabilir
Rasgele GH seviyesi < 0,4 μg/l
Yaş ve cinse göre normal IGF-1 seviyesi bulunursa
akromegali tanısı dışlanır
J Clin Endocrinol 2009 Metab 94:523–527
Clin Endocrinol (Oxf) 2004 61:138–144
13
Akromegali Tanısı
Biokimyasal testler
– Rasgele GH > 0.4 µg/L
– Yüksek IGF-1 düzeyi
ve
– 75 gr OGTT sırasında en düşük GH değeri >1 µg/L
– Yüksek duyarlı kit > 0.4 µg/L (>0,3 ?)
14
OGTT: Hafif artmış GH salgısı olan hastalarda
dikkat!!
% 30
hastada
< 0,3
µg/L
Ariel Barkan; European Journal of Endocrinology 2011 164 17–22
15
Tanı: Tümör lokalizasyonu
Hipofiz MR
Vakaların % 99‟unda görüntü pozitif
Adenomların çoğu > 1 cm
16
Akromegali tanısı sonrası komplikasyonları
için testler
Diğer hipofiz hormonları: yetersizlikler ve
eşzamanlı salgılanmalar
Görme alanı
EKO kardiyografi
Polisomnografi (klinik endikasyon varsa)
Tiroid USG: nodüller, tiroid Ca?
Malignite taraması?: AC, meme, prostat??
17
Akromegali: Kolonoskopi
Kolon polipleri, kolon Ca
– Polip olanlar 3 yılda, olmayanlar 5 yılda bir
(J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009 94:1509-1517)
– Yeni öneri; polip olanlar ve yüksek riskliler 5
yılda, düşük riskliler 10 yılda bir
(European Journal of Endocrinology (2010) 163 21–28)
18
Tedavi hedefleri
Hipofizdeki tümör etkilerinin ortadan
kaldırılması
GH ve IGF-1 düzeylerinin normale
getirilmesi
Eşlik eden komorbiditelerin düzeltilmesi
Mortalite riskindeki artışın geriletilmesi
Hipofiz fonksiyonlarını korunması
19
Tedavi seçenekleri
Trans sfenoidal cerrahi
Somatostatin Reseptör Ligandları (SSAlar)
Dopamin Agonistleri
GH-Reseptör İnhibisyonu (GHRA)
Radyoterapi – konvansiyonel, -knife,
cyberknife
Tedavi kombinasyonları
20
Akromegali Tedavi Algoritmi
J Clin Endocrinol Metab, May 2009, 94(5):1509–1517
21
Hipofiz cerrahisi
Halen ilk tercih edilen yöntem
Tecrübeli cerrah gerekli..
Makroadenomlarda % 45-50
Mikroadenomlarda % 70-90
– GH güvenli sınırlara döner
Gerçek hayatta bu rakamları yakalamak zor!!
Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009) 677–692
22
Akromegali tedavisinde sonuçlar
Sonuç
Kriter
Aktif hastalık
*Rasgele GH >1 µg/litre ve OGTT
sonrası en düşük GH >0.4 µg/litre
*Yüksek IGF-I
*Klinik aktif
Kontrol altında hastalık
*Rasgele GH <1 µg/litre veya OGTT
sonrası en düşük GH <0.4 µg/litre
*Yaş-cins normalize IGF-I
J Clin Endocrinol Metab, July 2010, 95(7):3141–3148 23
Cerrahi sonrası persistan hastalık
Persistan
Cerrahiyi tekrarla
Kütle etkisi
Kür şansı
Medikal tedavi
Tek ajan- Dozu artır
Kombinasyon
Biyokimyasal
kontrol yetersiz
Biyokimyasal
kontrol
6 ayda bir izle
Radyoterapi
Tümör küçültücü
cerrahi
İzle-medikal tedavi
Biyokimyasal
kontrol
Pituiter yetmezlik
Diğer sorunlar
İzle-medikal tedavi
Biyokimyasal
kontrol
24
Tümör Küçültücü Cerrahi
Tümör tam çıkarılamasa bile, büyük çoğunluğunun
çıkarılması medikal tedavinin etkisini artırır
Özellikle büyük tümörü olan ve belirgin GH fazlalığı
olanlarda işe yarayabilmektedir
İyi bir cerrah diğer hipofiz hormonlarına zarar
vermeden küçültücü cerrahiyi başarı ile uygulayabilir
J Clin Endocrinol Metab 91:85–92, 2006, Endocrinology 149:3294–3305, 2008Eur J
Endocrinol 159:525–532, 2008, Eur J Endocrinol 152:693–694, 2005
25
Medikal Tedavi
Somatostatin Reseptör Ligandları (SSAlar)
– Octreotid
– Lanreotid
Dopamin Agonistleri
– Cabergolin
GH-Reseptör İnhibisyonu (GH analoğu)
– Pegvisomant
26
Akromegali tedavisinde somatostatin
analogları
Siklik octa-peptidler;
Octreotid ve Lanreotid
Reseptör afinitesi:
SSTR2 > SSTR5 >
SSTR3
Colao et al JCEM -01, Bevan et al JCEM -02, Cozzi et al JCEM -06, Ben-Shlomo & Melmed 2008
27
Somatostatin analogları
Klasik olarak:
– İnkomplet tümör rezeksiyonu sonrası ve/veya
– Pituiter RT etkili hale gelinceye kadar GH
hipersekresyonunu kontrol altına almak için
OCT LAR: 10, 20, 30 mg; 4 haftada bir İM
Lanreotide Autogel: 60, 90, 120 mg; 4 haftada
bir derin subkütan olarak uygulanır
Hem OCT LAR hem de lanreotid autogel 6-8
haftalık aralıklarla başarı ile kullanılmışlardır
Clin Endocrinol (Oxf) 67:512–519, 2007; Clin Endocrinol (Oxf) 61:224–231, 2004; J Clin Endocrinol Metab 80:3267–3272, 1995;
Pituitary 1:105–114, 1999 ; J Clin Endocrinol Metab 88:3090–3098, 2003 ;Pituitary 13:18–28, 2010
28
Somatostatin analogları
GH baskılanması ilk dozdan hemen sonra
olur
Maksimal baskılanma 3 dozdan sonra
Verilen dozu değerlendirmek için bu
durum unutulmamalı
Maksimal etki yıllar içerisinde görülebilir
J Clin Endocrinol Metab, May 2009, 94(5):1509–1517
J Clin Endocrinol Metab 80:3267–3272, 1995
29
Somatostatin analogları
Octreotid ve lanreotid eşit etkinliktedirler
Semptom kontrolünü sağlarlar
Biyokimyasal etkinlik vakaların % 50-75‟inde
Tümör küçültücü etkileri var
Güvenlidirler ve iyi tolore edilirler
Yan etkileri: genellikle zamanla düzelen GIS
yakınmaları, glukoz intoleransı ve safra çamuru
ve taşlarıdır
Eur J Endocrinol 151:317–324, 2004; N Engl J Med 342:1171–1177, 2000
Pituitary 13:18–28, 2010; J Clin Endocrinol Metab 93:2957–2968, 2008
30
Primer tedavi olarak SSA
Primer tedavi son yıllarda gündemde
Daha az ciddi hastalıkta etkinlik iyi
% 50-60 hastada GH seviyeleri kontrol altına
girmekte ve yaklaşık % 50 tümör küçülmesi
bildirilmekte
Tedavi başarısı mikroadenomlarda fazladır
Cerrahi başarısının tecrübeli ellerde % 90
olduğu unutulmamalıdır
J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:2779–2786; Clin Endocrinol 2002; 56:65–71. ,J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2112–2118. ;J Clin Endocrinol Metab
2009; 94:3746–3756 J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:1856–1863.;J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:4554–4563. Clin Endocrinol 2009; 70:757–768; Clin
Endocrinol 1999; 50:557–559.
31
Cerrahi öncesi SSAlar
Cerrahi öncesi SSA kullanımının cerrahi riskleri
azaltabileceği ve cerrahi sonuçlarını
düzeltebileceği öne sürülmüştür
Cerrahiyi kolaylaştırdığı da bazı çalışmalarda
öne sürülmüştür
Ancak SSAların cerrahi sonuçlara etkisi halen
tam net değildir
J Clin Endocrinol Metab 86:5194–5200, 2001, J Clin Endocrinol Metab 82:3308–3314, 1997,Clin Endocrinol (Oxf) 58:288– 295, 2003, J Clin
Endocrinol Metab 93:2984–2990, 2008,J Clin Endocrinol Metab 67:1040–1048,1988, Eur J Endocrinol 159:525–532, 2008,Acta Neurochir
(Wien) 147:485–493, 2005, Metabolism 45 (8 Suppl 1):72–74, 1996,J Clin Endocrinol Metab 93:2957–2968, 2008, J Clin Endocrinol
Metab 90: 4465–4473, 2005,Endocrinologist 16:100–108, 2006
32
Dopamin agonistleri: Cabergolin
Başarı oranı düşük..
Eş zamanlı prolaktin salgılayan tümörlerde ve
SSA monoterapisinin maksimum dozlarına dirençli
olgularda prolaktin normal olsa bile kombinasyon olarak
Ancak bu kombinasyonla ilgili randomize çalışma yoktur
Ayrıca son yıllardaki ergo türevi dopamin agonistlerivalvulopati ilişkisi ile ilgili endişeler bu hastalar için de
geçerlidir
Eur J Endocrinol 2007; 156 (Suppl 1):S57–63. ; Eur J Endocrinol 2005; 152:569–574.; N Engl J Med 2007; 356:39–46. N Engl J
Med 2007; 356:29–38. Clin Endocrinol (Oxf) 61:209–215, 2004
33
Pegvisomant
Pegvisomant bir GH analoğudur
GH reseptörüne yüksek afinitede bağlanır
GH‟un reseptöre bağlanmasını bloke eder
Polietilen glikol eklenmesi renal klerensi
azaltarak yarı ömrünü 2 güne çıkarır
Endocrine Rev 2002; 23:623–646. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:552–558. J Endocrinol Investig 2009; 32:924–933.
34
Pegvisomant
Yüksek etkinlikte ve pahalı bir tedavi
Günlük SC olarak maksimum 30 mg‟a kadar
verilebilmektedir
Yan etki:
Karaciğer enzim yüksekliği (% 25)
– Çoğu doz azaltmayı-kesmeyi gerektirmeyen
yükselmeler
Tek başına kullanım tümör büyümesi (<%2)
– Klinik olarak önemsiz, minor büyümelerdir
– SSA kesilmesinin rebound etkisi?
– Tümör zaten büyüyecekti?
J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:552–558. J Endocrinol Investig 2009; 32:924–933. . Eur J Endocrinol Soc 2009; 161:21–25.
35
Pegvisomant
SSAlar ile kombinasyon yapılabilir
Bu durumda haftada bir veya 2 kez
ortalama 60 mg (mak. 120 mg/hf) kullanım
Sadece IGF-1 ölçümleri ile takip..
Eur J Endocrinol 2009; 160:529–533. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:5627–5631. Clin Endocrinol 2009; 71:549–557.
36
Radyoterapi
Üçüncü basamak tedavi
Cerrahi ve medikal tedavi ile kontrol altına alınamayan
hastalarda kullanım söz konusu
Konvansiyonel RT çok nadir uygulanıyor
– İkincil maligniteler, SVO‟lar, görme defektleri
Gamma-knife en fazla deneyim olan
Cyber-knife ve proton beam tedavisi
– Bu üç yöntem etkili ve daha güvenli gibi
Medikal tedavi ile yarış olabilir mi?
Uzun dönem sonuçlar?
Hipopituitarizm riski mevcut
Neurosurg Focus 29 (4):E12, 2010
37
Yeni Ajanlar
Octreotide C2L 30 mg: 6 haftada bir intramusküler
uygulanan uzun-salınımlı preparat
Octreotide implant: ilacın 6 aydan daha uzun salındığı bir
preparat
Kontrolsüz akromegalide diğer bir seçenek SSA
dozunun artırılması: OCT LAR, 60 mg/28 gün‟e kadar
dozlarda yanıt alınabiliyor
Pasireotide (SOM 230)
BIM-23A760 („dopastatin‟)
Clin Endocrinol 2004; 61:224–231;
21 Mar, 2010. http://www.drugs.com/clinical_trials/indevus-pharmaceuticals-reports-positive-results-phase-ii-octreotideimplant-trial-2804.html.
Eur J Endocrinol/Eur Fed Endocrine Soc 2009; 161:331–338.
38
Parametre
Cerrahi
SSA
GHRA
DA
Radyoterapi
GH <2.5 ng/L
(%)
50–80
~65
0
<15
~60
Tümör kütlesi
Küçültme
veya
rezeksiyon
Büyüme
yok, sıklıkla
küçülme
Bilinmiyor,
olası
büyüme
Değişmez
Zamanla
küçülme
Maliyet
1 kez
sürekli
sürekli
sürekli
1 kez
Hipopituitarizm
(%)
<10
yok
düşük IGF-I
yok
>50
Diğer
dezavantajlar
diabetes
Safra taşı,
insipidus,
bulantı,
SSS kaçağı diare
Karaciğer
enzim
yükselmesi
Yüksek doz
gerekir
SV hastalığı
hızlandırır
Özgü özellik
Deneyimli
hipofiz
cerrahı
gerekir
Glukoz
kontrolü için
en iyi
Kabergolinde
Yeni tümör
gelişiminde
hafif artış
preop
kullanım
cerrahi
sonuçları
iyileştirebilir
kalp kapak
hastalığı için
EKO takibi
39
Takip
Hem IGF-1 ölçümü hem de OGTT-GH
testi ile izle
– Yaşa ve cinse göre normal IGF-1
– OGTT‟de GH < 1,0 µg/L, <0,4 µg/L
Pegvisomant alıyorsa yalnız IGF-1 ölç
SSA altında ise OGTT yerine aralıklı GH
ölçümü (2 saatte 3-5 kez)
Uyumsuz sonuçlar varsa klinik olarak
karar ver..
40
Uyumsuz-çelişkili biyokimyasal sonuçlar
Tedavi sonrasında akromegali hastalarının
% 30‟unda GH ve IGF-1 seviyeleri arasında
uyumsuzluk görülmektedir
J Clin Endocrinol Metab 2009 94:523–527; J Clin Endocrinol Metab 2008 93:1324–1330
Clin Endocrinol 2009 (Oxf) 71:166–170;Clin Endocrinol (Oxf) 1994 41:75–83
41
J Clin Endocrinol Metab 1996 81:1591–1597
Yetersiz
sayıda GH
örneklemesi
Genetik farklılıklar
Radyoterapi
normal GH
ve yüksek
IGF-1
Hormon yarı ömrü
Yaş
Pulsalite
Cins
Yöntem
standardizasyonunun
olmaması
J Clin Endocrinol Metab 2008 93:1254–1262; Clin Endocrinol (Oxf) 2009 71:166–170; Clin Endocrinol (Oxf) 2006 65:250–256; Clin
Endocrinol (Oxf) 2005 63:342–349; Clin Endocrinol (Oxf) 2006 65:413–422; J Clin Invest 2004 114:349–356; Clin Endocrinol (Oxf)
2002 57:59–64; Metabolism 2003 52:181–185; Clin Endocrinol (Oxf) 200766:489–498; Eur J Endocrinol 2007 157:399–409; J Clin
Endocrinol Metab 2005 90:1972–1978
42
Nutrisyonel hastalıklar;
Anoreksia nervoza
GIS hastalıkları;
Kronik inflamatuvar
barsak hastalığı
Oral östrojenler
Hepatik
yetmezlik
GH
seviyelerine
oranla daha
düşük IGF-1
seviyesi
Hipotiroidizm
Kötü kontrollü Tip 1 DM
Renal yetmezlik
J Clin Endocrinol Metab 2008 93:1254–1262; Clin Endocrinol (Oxf) 2009 71:166–170; Clin Endocrinol (Oxf) 2006 65:250–256; Clin
Endocrinol (Oxf) 2005 63:342–349; Clin Endocrinol (Oxf) 2006 65:413–422; J Clin Invest 2004 114:349–356; Clin Endocrinol (Oxf)
2002 57:59–64; Metabolism 2003 52:181–185; Clin Endocrinol (Oxf) 200766:489–498; Eur J Endocrinol 2007 157:399–409; J Clin
Endocrinol Metab 2005 90:1972–1978
43
Takip
MRI:
– Cerrahiden 3-4 ay sonra ve medikal tedaviye
başladıktan 3-6 ay sonra
– Hasta remisyonda ise MR gereksiz
– SSA altında biyokimyasal kontrol sağlandıysa
1. yıldan sonra MR takibini klinik duruma göre
yap
– Hastalık kontrol altında değilse yıllık MR
– Pegvisomant tedavisinin altıncı ayında ve
sonra da yıllık olarak
44
Takip
Hipofiz fonksiyonları:
– Cerrahiden 3 ay sonra diğer hipofiz
hormonlarına bak
– Normalse tekrarına klinik olarak karar ver.
– Radyoterapi alan hastada takibi bırakma
Komorbiditeleri takip ve tedavi et..
45
Akromegali Tanısı
Cerrahi
Başarılı cerrahi
Hastayı izle (IGF-1)
Cerrahi kontrendike
veya hasta istemiyor
veya normal MRI
Başarısız cerrahi
Tümör Küçültücü
Cerrahi
Medikal tedavi (SSA, Dopamin agonisti, Pegvisomant)
IGF-1 kontrolü
sağlandı
Tedaviye ve takibe
devam et
Yan etkiler veya
yüksek IGF-1
Alternatif medikal
tedavi, tümör
küçültücü cerrahi ya
da radyoterapi
46