Akut Manik Atak, Tedaviyle Gelişen Rijiditesiz Nöroleptik Malign

Ajans 2015; 3(3): 133-137
CASE REPORT
Akut Manik Atak, Tedaviyle Gelişen Rijiditesiz Nöroleptik Malign
Sendrom Ve Komplikasyonlara Bağlı Ölüm: Vaka Sunumu
Acute Manic Episode, Treatment Associated Neuroleptic Malignant Syndrome
without Rigidity and Complications Causing to Death: A Case Report
H. Ozcan1, A. Yucel1, E. O. Sonmez2, M. Saritemur3, U. Aydinoglu1
Özet
Nöroleptik malign sendrom antipsikotik tedavi ile ilişkili olarak gelişen mental durum değişikliği, kas rijiditesi,
otonom sinir sistemi regülasyon bozukluğuna dair bulgular (ateş, kan basıncı değişiklikleri) gibi belirtilerle
bunlara eşlik edebilen lökositoz, karaciğer enzimlerinde ve kreatin kinaz düzeylerinde artış, miyoglobinuri
gibi laboratuar değişikliklerinin olabildiği ölümcül olabilecek bir durumdur. Rijidite birçok yazar tarafından
nöroleptik malign sendromda ana kriterlerden biri olarak kabul etmekte ve klinisyenler arasında nöroleptik
malign sendrom tanısında olmazsa olmazlardan bir belirti olarak kabul edilmektedir. Bununla birlikte literatürde
çok sınırlı sayıda vaka üzerinden, rijidite olmadan da nöroleptik malign sendrom olabileceği bildirilmiştir. Bu
vaka sunumunda bipolar affektif bozukluk manik nöbet tanısıyla kas içi 25 mg klorpromazin 10 mg haloperidol
ve 5 mg biperiden uygulandıktan birkaç gün sonra mental bozulma, lökositoz, hipernatremi, kreatin kinaz,
troponin I ve kreatinin yüksekliği olup rijiditesi olmayan ve ölümle sonuçlanan bir vaka üzerinden nöroleptik
malign sendromun klinik önemi tartışılacaktır.
Anahtar Kelimeler: Mani, Nöroleptik Malign Sendrom, Rijidite
Abstract
Neuroleptic malignant syndrome is a possible fatal situation associated with antipsychotic treatment and
representing with altered mental status, muscle rigidity, autonomic nervous system dysregulation (fever, blood
pressure changes) that can accompany symptoms such as leukocytosis, elevated levels of liver functions and
creatine phosphokinase, myoglobinuria. Rigidity is accepted as one of the main criteria and a sine qua non for
the diagnosis of neuroleptic malignant syndrome by many authors and clinicians. However, in the literature a
very limited number of cases of neuroleptic malignant syndrome without rigidity have been reported. In this
case report clinical importance of neuroleptic malignant syndrome will be discussed over a patient diagnosed
as bipolar affective disorder manic episode represented with deteriorated mental status without rijidity and
laboratory findings as leukocytosis, hypernatremia, high levels of creatine phosphokinase, troponin I and
creatinine, after musculary injection of 25 mg chlorpromazine 10 mg haloperidol and 5 mg biperiden a few
days before admission to our hospital and ended with her death.
Keywords: Mania, Neuroleptic Malignant Syndrome, Rigidity
Giriş
Nöroleptik malign sendrom ilk kez 1960’larda
antipsikotik tedavi ile ilişkili olarak gelişen
kas rijiditesi, tremor, otonomik disregülasyon
Ataturk University, Medical Faculty, Department of Psychiatry, Erzurum
e-mail: [email protected]
2
Erzurum Regional Training and Research Hospital, Department of
Psychiatry, Erzurum
3
Ataturk University, Medical Faculty, Department of Emergency Medicine,
Erzurum
1
bulguları (kan basıncı değişikliği, ateş,
gastrointestinal
ve
üriner
fonksiyon
değişiklikleri), mental durum değişikliği ve
laboratuar anomalileriyle (yükselmiş kreatin
kinaz, polimorfonükleer lökositozis, karaciğer
enzimleri ve miyoglobinuri) karakterize bir tablo
olarak tanımlanmıştır (1). Prevalansı %0.022.44 arasında değişmekte olup; %10 civarında
mortalitesi olduğu bildirilmektedir (2). NMS’
inpatogenezinde nigrostriatal ve mezokortikal
133
Ajans 2015; 3(3): 133-137
H. Ozcan et al.
yolak
ile
hipotalamik
çekirdeklerde
dopamin reseptörlerinin blokajının olduğu
düşünülmekle birlikte dopaminin yanı sıra
serotonin, norepinefrin, asetilkolin ve GABA
dengesizliğinin de rolü olabileceği bildirilmiştir
(3,4,5,6). Nöroleptik malign sendrom tedavisinde
bu duruma neden olduğu düşünülen ilacın
kesilmesiyle beraber yaşamsal fonksiyonları
destekleyici tedaviler, bir dopamin agonisti
olan bromokriptin, kas gevşetici olan dantrolen
ve bazı vakalarda elektrokonvulsif terapi
kullanılmaktadır (7). Rijidite nöroleptik malign
sendrom major tanı kriterlerinden biridir (1). Bu
vaka sunumunda rijidite olmayan ancak mental
bozulma, laboratuar anomalileri ve otonomik
hakkında konuştuklarını düşünme şeklinde
şikâyetleri başlamış. Bu sırada ailesi hastanın
dışarıya çıkmasını engellemek için hastayı
bir odada muhafaza etmiş. Şikâyetlerine son
1-2 gündür olan yemek yememe, su içmeme,
konuşmama, bir süre hareketsiz durup aniden
öfkelenerek etrafa zarar verme gibi belirtiler
eklenmiş. Yakınları tarafından bulunduğu ildeki
psikiyatri uzmanına götürülen hastaya bipolar
affektif bozukluk manik dönem teşhisiyle 25 mg
klorpromazin ampul, 10 mg haloperidol ampul
ve 5 mg biperiden ampul uygulanıp; ambulansla
bulunduğumuz ildeki bir devlet hastanesine
sevk edilmiş. Yaklaşık 6 saat süren yolculuk
sonrası geldiğinde hastanın ruhsal muayenesinde
regülasyon bozukluğu olup; ölümle sonuçlanan
bir vaka aracılığıyla nöroleptik malign sendrom
tanı ve tedavisinde dikkat edilmesi gerekenlerin
tartışılması amaçlanmıştır.
hafif uyku hali ve bilinç bulanıklığı dışında bir
bulgu saptanmamış. O sırada yapılan nörolojik
muayenesi normal sınırlarda olup ekstrapiramidal
sistem belirtisi yokmuş. O gün için hastanın
ilaç etkisi altında ve sakin olduğu düşünülerek
herhangi bir ek tedavi uygulanmamış. Ertesi
gün hastanın uykuya meyilli olduğu, uyaranlara
kısmi yanıt verdiği, ateşinin 38,5 derece
tansiyonunun sistolik 80mm/Hg, diyastolik
50 mm/Hg ve nabzının 140 olduğu gözlenmiş.
Nöroloji bölümünce de muayene edilen hastada
muayenede bilinç bulanıklığı olduğu için hasta
muayeneye koopere olamamış, yapılabildiği
kadarıyla nörolojik muayenede ekstrapiramidal
belirtiler de dahil olmak üzere herhangi bir
bulgu saptanmamış. Nöroloji doktorunca
hastada bilinç bulanıklığı olması nedeniyle
istenilen acil beyin MRG’de herhangi bir patoloji
saptanmamış. Hastanın hemogram ve rutin
biokimya tetkikleri istenmiş, o sırada çekilen
elektrokardiyografide ST segment depresyonu
saptanan hasta akut koroner sendrom şüphesiyle
ileri tetkik ve tedavi için hastanemize gönderildi.
Hastanemiz acil servisinde yapılan muayenede
bilinci bulanık ve uykuya meyilli olup, uyaranlara
yanıt vermeyen ancak rijiditesi de olmayıp;
Olgu
30 yaşında kadın hasta, evli, 3 çocuklu. İlk kez
beş yıl önce sinirlilik, çok ve hızlı konuşma,
uyku ihtiyacında azalma, ara ara evden kaçma
şikâyetleri ile götürüldüğü psikiyatri hekimi
tarafından bipolar affektif bozukluk tanısı
konmuş. Bir aylık yatarak tedavi sonrası taburcu
olan hasta daha sonra kendisine önerilen
valproik asit 1500 mg ve olanzapin 10 mg ilaç
tedavisini kendisi kesmiş. Yaklaşık 6 ay sonra
keyifsizlik, hayattan zevk alamama, uykusuzluk,
durgunluk, konuşmak istememe, aklına gelen
ölüm düşünceleri nedeniyle gittiği psikiyatri
hekimince valproik asit 1000 mg/gün ve sertralin
75 mg/gün tedavileri önerilmiş. Şikâyetleri
düzelen hasta yaklaşık 3 ay sonra kullandığı
tedaviyi kendiliğinden kesmiş. Yaklaşık 1 yıldır
psikiyatri takiplerine gitmeyen ve ilaçlarını
kullanmayan hastanın 1 ay önce uykusuzluk,
sinirlilik, evden kaçıp gitme, insanların kendisi
134
Neuroleptic Malignant Syndrome without Rigidity
Glasgow koma skoru 9 olan hastanın rutin kan
tahlilleri alındıktan kısa süre sonra biyokimya
tetkiklerinde kan lökosit sayısı 16000/μL (normal
aralık 4000-10000), kreatin kinaz 10792 U/L
(normal aralık 30-135), kreatinin 3,6 mg/dl,
troponin I 1,16 ng/ml (normal aralık 0-0,04),
serum sodyum değeri 161 mmol/L (normal aralık
137-145) saptandı. Hasta psikiyatri kliniğinden
sevk edilmesi ve öyküsünde antipsikotik
kullanımı olması üzerine acil sıvı tedavisine
başlanarak tarafımıza konsülte edildi. Kısa süre
içinde acil servise konsültasyona gidildiğinde
yapılan tüm müdahalelere rağmen hastanın
ventriküler fibrilasyona bağlı kardiak arrest
sonucu kaybedildiği öğrenildi.
Tartışma
DSM-IV TR kriterlerine göre nöroleptik
malign sendrom tanısında rijidite ve ateş
major kriterler olup her ikisinin de bulunması
gerekmekle beraber terleme, yutma güçlüğü,
titreme, taşikardi, bilinç değişikliği, kan
basıncında artma ya da oynaklık, lökosit artışı,
mutizm, inkontinans, kas hasarını gösteren
laboratuar bulgularından en az iki tanesinin
olması zorunludur (8). Ancak farklı kriterlerin
olabileceğini düşünen araştırmacılar major tanı
kriterlerinden biri olmadan da nöroleptik malign
sendrom olabileceğini bildirmişlerdir (9). Rijidite
bir katatonik belirti olarak nöroleptik malign
sendrom tanı kriterleri içinde major kriter olarak
yer almakla birlikte literatürde çok nadiren
rijidite olmadan da nöroleptik malign sendrom
tanısı alan hastalar olduğu bilinmektedir (9,10).
Literatürde nöroleptik malign sendromun tek
doz antipsikotik ajan kullanımı sonrası dahi
görülebileceği, genellikle antipsikotik tedavinin
başlamasından ya da doz artırılmasından sonraki
ilk 10 gün içinde görüldüğü, ayrıca nöroleptik
malign
sendromun
sadece
antipsikotik
Ajans 2015; 3(3): 133-137
kullanımıyla ilişkili olmayıp antipsikotiklerin
kesimine, dopaminerjik ajanların kesimine,
antidopaminerjik,
trisiklik
antidepresan,
lityum gibi başka ilaçların kullanımıyla da
ilişkili olabileceği bildirilmiştir (11). Ayrıca
sonradan antipsikotik ilaç kullanıp nöroleptik
malign sendrom geliştiren hastalarda bu durum
öncesinde mutizm ve eksitasyon gibi katatonik
belirtiler olduğu ve bu belirtilerin nöroleptik
malign sendrom gelişimine bir yatkınlık sağlıyor
olabileceği bildirilmiştir (12). Bizim sunduğumuz
vakada da nöroleptik malign sendrom tanısını
düşündüren belirtilerden birkaç gün önce
başlayan yeme ve içmeyi reddetme, konuşmama
ve eksitasyon gibi katatonik belirtilerin olduğu
yakınlarınca tariflenmektedir. Anormal laboratuar
sonuçları (özellikle ateş ve hipernatremi) ve
hastadaki bilinç bozukluğu tablosuna nöroleptik
malign sendrom yanısıra son birkaç gündür
yeme ve içmesinin olmamasının da katkısı olmuş
olabilir. Hipernatremi birçok nöropsikiyatrik
belirtiyle birlikte seyredebilen bir durum
olup literatürde özellikle depresyon, psikoz,
demans, deliryum gibi birçok nöropsikiyatrik
hastalığı olan hastalarda sıvı alma reddine ya
da istemsiz olarak yetersiz sıvı alımına bağlı
olarak gelişebileceği bilinmektedir (13-18).
Hipernatreminin ayrıca limbik sistemi etkileyerek
de
nöropsikiyatrik
bozukluklara
neden
olabileceği bilinmekte ve bizim hastamızdaki
gibi hipernatremi ile ilişkili katatonik belirtileri
olan hastalar da bildirilmektedir (13, 19).
Hem hipernatremi hem de nöroleptik malign
sendrom tedavisinde sıvı replasmanının hayat
kurtarıcı olduğu bilinmektedir (7,20). Hastanın
elektrokardiyogramında ST depresyonu ve
QTc uzaması gözlendi. Bu durumun uygulanan
nöroleptik ajanlara ve hipernatremiye bağlı
olabileceğini düşünüyoruz. QTc aralığının
kadınlarda 470, erkeklerde 450 msn üzerinde
olması QTc uzaması olarak kabul etmekte olup;
135
Ajans 2015; 3(3): 133-137
H. Ozcan et al.
500 msn’nin üzerinin aritmiler açısından riskli
olduğu bilinmektedir (21,22). Bizim hastamızda
da bir tür aritmi olan ventriküler fibrilasyon
gelişmiş ve hasta uygulanan tedavilere rağmen
hayatını kaybetmiştir. Kısıtlılıklarımız olarak,
bu vakada bilinç bulanıklığı gelişmesi öncesi
tedavi olarak klorpromazin 25 mg, haloperidol
10 mg ve biperiden 5 mg/kas içi enjeksiyon
yapılmıştır. Hastamızda rijidite gelişmemiş
olması düşük bir ihtimal de olsa uygulanan
biperiden ve klorpromazine bağlı olabilir. Ancak
literatürde antikolinerjik ilaç kullanan kişilerde
de rijiditenin eşlik ettiği nöroleptik malign
sendrom geliştiği bildirilmiş olup antikolinerjik
etkili ilaçların terlemeyi azaltmaları gibi yan
QTc uzaması, otonom regülasyon bozukluğu
ve görülebilecek hipernatreminin tıbbi bir acil
olup; ölümcül bir durum olabileceğini ve benzer
durumlarda akla gelmesini vurgulamaktır.
etkileri aracılığıyla da nöroleptik malign sendrom
gelişimini kolaylaştıracağı, ayrıca antikolinerjik
ilaç çekilmesiyle birlikte nöroleptik malign
sendrom riskinin arttığı bildirilmiştir (23). Hasta
kaybedildikten sonra yapılan değerlendirmede
iç hastalıkları ve kardiyoloji uzmanları hastadaki
tablonun (bilinç bulanıklığı, hipernatremi) birincil
olarak bir kardiyolojik sorun nedeniyle gelişme
ihtimali olmadığını hastadaki EKG bulgularının
ve troponin düzeylerindeki yükselmenin altta
yatan nedene bağlı olabileceğini (muhtemel
antipsikotik yan etkisi ve elektrolit bozukluğu) ve
bu durumun hastadaki mevcut kardiyak bozukluğa
neden olduğunu (ST segment çökmesinin birçok
göğüs derivasyonunda genel olarak gözlendiği
için bir koroner iskemiden ziyade metabolik
sorunla ilişkili olacağını düşündüklerini),
hipernatreminin de yeterli sıvı alamama, ateş,
terleyememe gibi nedenlere bağlı olabileceğini
düşündüklerini bildirmişlerdir. Ayrıca hastadaki
mevcut EKG bulgularının birincil bir kardiyolojik
patolojiyi düşündürmediğini ifade etmişlerdir.
Bu vakayı sunmamızdaki amaç rijidite olmadan
da nöroleptik malign sendrom olabileceğini ve
genellikle antipsikotik kullanımıyla ilişkili olan
nöroleptik malign sendrom, buna eşlik eden
3. Yamawaki N. [Etiologic mechanism of neuroleptic
136
Kaynaklar
1. Delay J, Deniker P. Drug-induced extra-pyramidal
syndromes. In Handbook of Clinical Neurology. Vol.
6: Diseases of the Basal Ganglia (Eds PS Vinken, GW
Bruyn): 248-266. North-Holland, New York, Elsevier,
1968.
2. Sarkar P, Natarajan C, Gode N. Prevalence of
neuroleptic malignant syndrome in 672 consecutive
male in-patients. Indian J Psychiatry 2009;51:202-5.
malignant syndrome—hypothesis of dopamineserotonin imbalance]. Seishin Shinkeigaku Zasshi.
1988;90:869-76.
4. Nisijima K, Ishiguro T. Cerebrospinal fluid levels
of monoamine metabolites and gammaaminobutyric
acid in neuroleptic malignant syndrome. J Psychiatr
Res. 1995; 29: 233-44.
5. Gillman PK. Neuroleptic malignant syndrome:
mechanisms, interactions, and causality. Mov Disord.
2010; 25: 1780-90.
6. Lu TC, Chu PL, Wu CS, Tsai KC, Chen WJ.
Neuroleptic malignant syndrome after the use of
venlafaxine in a patient with generalized anxiety
disorder. J Formos Med Assoc. 2006; 105: 90-3.
7. Perry PJ, Wilborn CA. Serotonin syndrome vs
neuroleptic malignant syndrome: a contrast of causes,
diagnoses, and management. Ann Clin Psychiatry.
2012; 24:155-62.
8. American Psychiatric Association. Medicationinduced movement disorders: neuroleptic malignant
syndrome. Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders: DSM-IV-TR. American Psychiatric
Association: Washington D.C., 2000; 795–8.
9. Nopoulos P, Flaum M, Miller DD. Atypical
neuroleptic malignant syndrome with an atypical
Neuroleptic Malignant Syndrome without Rigidity
Ajans 2015; 3(3): 133-137
neuroleptic-clozapine-induced NMS without rigidity.
RA. Variability of the QT measurement in healty men,
ANN Clin Psych. 1990 2:251-3.
with implications for selection of an abnormal QT
10. Goates MG, Escobar JI An apparent neuroleptic
value to predict drug toxicity and proarrhythmia. Am
malignant
J Cardiol. 1991; 67: 774-6.
syndrome
without
extrapyramidal
symptoms upon initiation of clozapine therapy:report
22. Kitayama H, Kiuchi K, Nejima J, Katoh T,
of a case and results of a clozapine rechallenge. J Clin
Takano T, Hayakawa H. Long-term treatment with
Psychopharmacol. 1992; 12: 139-40.
antipsychotic drugs in conventional doses prolonged
11. Margetić B, Aukst-Margetić B. Neuroleptic
QTc dispersion, but did not increase ventricular
malignant
tachyarrhythmias in patients with schizophrenia in
syndrome
and
its
controversies.
Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010; 19: 429-35.
the absence of cardiac disease. Eur J Clin Pharmacol.
12. White DA, Robins AH. An analysis of 17 catatonic
1999; 55: 259-62.
patients diagnosed with neuroleptic malignant
23. Tanii H, Fujita K, Okazaki Y. Neuroleptic malignant
syndrome. CNS Spectr. 2000; 5: 58-65.
syndrome related to a switch to perospirone and
13. Nasti J, Sud R. Catatonia associated with
anticholinergic withdrawal. Am J Psychiatry. 2006;
hypernatraemia in an elderly patient. Aust N Z J
163:547-8.
Psychiatry. 201; 45: 88.
14. Phillips MG, Gabow PA. Psychogenic adipsia in a
patient with psychotic depression. Am J Kidney Dis.
1990; 15: 592-4.
15. Arnaout MS, Antun FP, Ashkar K. Neuroleptic
malignant syndrome with olanzapine associated with
severe hypernatremia. Hum Psychopharmacol. 2001;
16: 279-81.
16. Farley PC, Lau KY, Suba S. Severe hypernatremia
in a patient with psychiatric illness. Arch Intern Med.
1986;146:1214-5.
17. Jana DK, Romano-Jana L. Hypernatremic
psychosis in the elderly: case reports. J Am Geriatr
Soc. 1973; 21: 473-7.
18. Aldemir M, Ozen S, Kara IH, Sir A, Baç B.
Predisposing factors for delirium in the surgical
intensive care unit. Crit Care. 2001;5:265-70.
19. Cagnin A, Manara R, Viaro F, Marcante A, Dam
M. Limbic system vulnerability to acute severe
hypernatraemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry.
2011; 82: 588-90.
20. Jeffery J, Ayling RM, McGonigle RJ. Successful
rescue of severe hypernatraemia (196 mmol/L) by
treatment with hypotonic fluid. Ann Clin Biochem.
2007; 44: 491-4.
21. Morganroth J, Brozovich FV, McDonald JT, Jacobs
137