PDF - Journal of Neurological Sciences

J.Neurol.Sci.[Turk]
Journal of Neurological Sciences [Turkish] 23:(4)# 9;312-317, 2006
http://www.jns.dergisi.org/text.php3?id=125
Araştırma Yazısı
Tuberoskleroz Kompleksi ve Otizm
İrem Fatma AŞAN1, Sabiha TÜRE2, Ahmet GÖKÇAY3, Hatice KARASOY3
İzmir Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, İzmir, Türkiye 2İzmir Eğitim ve
Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, İzmir, Türkiye 3Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi,
Nöroloji Anabilim Dalı, İzmir, Türkiye
1
Özet
Giriş: Tuberoskleroz göz, deri, beyin, kalp ve böbrekler gibi çok sayıda organı tutabilen, anormal
doku büyümeleri sonucu iyi huylu tümörler, hamartomlar ile seyreden, sıkça görülen, otozomal
dominant geçişli kalıtsal bir nörokutanöz hastalıktır. Tuberoskleroz kompleksi (TSC) otizm ile sıklıkla
beraberlik gösterir.
Amaç: Bu çalışmada TSC’ nde otizm sıklığı, otizm ile infantil spazm (İS) varlığı ve zeka geriliği
arasındaki ilişki araştırılmıştır.
Materyel ve Metod: Çalışmaya Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Nöroloji Ana Bilim Dalı
Çocuk Nörolojisi Birimi’ nde 1999-2005 yılları arasında takip edilen 5 yaş ve üzerinde, 6’ sı kız, 11’ i
erkek 17 TSC hastası alındı. Hastalar klinik, CARS ve DSM IV kriterleri ile değerlendirildi.
Sonuçlar: Hastaların %35.3’ ünde (6/17) otizm saptandı. Otizm, İS ve zeka geriliği ile yüksek oranda
birliktelik gösterse de istatistiksel olarak anlamlı değildi.
Tartışma: Otizm TSC’ nde sık olarak görülmektedir, çalışmamızın sonuçları da bunu
desteklemektedir. İS ve zeka geriliğinin TSC’ nde otizme neden olduklarına dair kesin kanıt olmasa da
güçlü bir birliktelik görülmektedir.
Anahtar Kelimeler: Tuberoskleroz, otizm, infantil spazm, zeka geriliği, CARS
Tuberous Sclerosis Complex and Autism
Abstract
Introduction: Tuberous sclerosis is a common autosomal dominant neurocutaneous disorder
characterized by abnormal tissue growth resulting in benign tumors, hamartomas, and non growing
lesions, hamartias, in numerous organs including skin, brain, eye, heart and kidney. Tuberous sclerosis
complex (TSC) is frequently associated with autistic behavior.
Objective: The aim of this study was to determine the frequency of autism in patients with TSC and
the relationship between autism and infantile spasms (IS) and mental retardation.
Material and Methods: The participiants in this study were 17 (6 female, 11 male) patients seen in
Child Neurology Unit at the Ege University Hospital Department of Neurology. The assessment of
autism was made with clinical evaluation, DSM IV and CARS.
Results: Autism was seen in 35.3% (6/17) of patients. IS and mental retardation were strongly
associated with autism but there wasn’ t statistically significance (p>0.05).
Conclusion: Autism is seen frequently in patients with TSC and our results supports this data. There
is a high occurence of IS and mental retardation in autism in TSC but they are not inevitably
concomittant with it.
Keywords: Tuberous sclerosis, autism, infantil spasm, mental retardation, CARS
tümörler, hamartomlar ile seyreden, sıkça
görülen, yaygın otozomal dominant geçişli
kalıtsal bir nörokutanöz hastalıktır(9). Bu
hastalık çok sayıda organ tutulumu
GİRİŞ
Tuberoskleroz göz, deri, beyin, kalp ve
böbrekler gibi çok sayıda organı tutabilen,
anormal doku büyümeleri sonucu iyi huylu
312
J.Neurol.Sci.[Turk]
alındı, fizik ve nörolojik muayeneleri
yapıldı. Laboratuar, EEG ve görüntüleme
bilgileri dosyalardan elde edildi ve gereken
tetkikler tekrarlandı. Tüm hastalara IQ testi
yapıldı ve American Association on
Mental Retardation (AAMR)(15) tanımına
göre aşağıdaki üç kriteri karşılayan
hastalarda zeka geriliği varlığı kabul edildi:
nedeniyle tuberoskleroz kompleksi (TSC)
olarak da adlandırılır(9). TSC prevalansı
1/6000’ dir(16). Hastaların %90’ ından
fazlasında santral sinir sistemi tutulumu
vardır;
bunlar
kortikal
tuberler,
subepandimal nodüller gibi patognomik
lezyonları, nöbetleri ve zeka geriliğini
içerebilir. Bunun yanı sıra otizm, dikkat
eksikliği
hiperaktivite
sendromu,
saldırganlık, anksiyete gibi davranışsal ve
psikiyatrik
sorunlara
da
(6,10,11,23,24,26)
rastlanır
.
1-IQ’ nun 70 veya altında olması
2-İletişim, özbakım, ev yaşamı, sosyal
görevler, toplum kaynaklarının kullanımı,
kendini yönetme, akademik başarı, iş
yaşamı, boş zamanların kullanımı, sağlık
ve güvenlik alanlarından en az ikisinde
yaşından beklenenden daha az başarılı
olması
Otizm DSM IV’ de yaşamın erken
dönemlerinde başlayan ve yaşam boyu
süren sosyal ilişkiler iletişim davranış ve
bilişsel gelişimde gecikmeye neden olan,
stereotipik hareketlerle karakterize, genetik
olarak heterojen, gelişimsel bir bozukluk
Ortaya
çıkan
olarak
tanımlanır(1).
sendromun
şiddeti
ve
problem
davranışların bir araya gelme şekli her
çocukta farklıdır(1).
3-Bu özelliklerin 18 yaşından önce var
olması.
Otizm Childhood Autism Rating Scale
(CARS)22’ e göre tek araştırıcı tarafından
belirlendi. CARS’ in çocukluk çağında
otizm için tanı standardı olarak kabul
edilebilinecek ve DSM IV ile uyumlu
olduğu kanıtlanmış bir testtir(17). Bu
skalaya göre hastanın davranışı çevre ile
ilişki, taklit, emosyonel cevap, vücut
kullanımı, obje kullanımı, değişikliğe
uyum, görsel cevap, işitsel cevap, algı
cevabı, sözel iletişim, sözel olmayan
iletişim, aktivite düzeyi, korku veya
anksiyete, entelektüel tutarsızlık ve genel
ifade olmak üzere her biri 7 puan
üzerinden 15 alanda değerlendirildi. 30 ve
altındaki skorlar otizm yokluğu, 30 ve
üzerindeki skorlar 30-36.5 arası hafif orta
şiddette, 37 ve üzeri şiddetli olmak üzere
otizm varlığı olarak kabul edildi. Otizm
tanısı DSM IV kriterleri ile doğrulandı.
TSC’
nde
otizm
sıklığı
değişik
çalışmalarda değişik oranlarda bildirilmiş,
ayrıca TSC’ nde görülen otizmin nöbet tipi
ve zeka geriliği varlığı ile ilişkili
olabileceği düşünülmüştür(13).
Bu çalışmanın amacı TSC’ nde otizm
sıklığını belirlemek ve otizm ile infantil
spazm (İS) varlığı ve zeka geriliği arasında
olası bir ilişkiyi araştırmaktır.
GEREÇ VE YÖNTEM
Çalışmaya Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Hastanesi Nöroloji Ana Bilim Dalı Çocuk
Nörolojisi Birimi’ nde 1999-2005 yılları
arasında takip edilen 5 yaş ve üzerinde, yaş
ortalaması 13.2±5.1(5-22) olan 17 TSC
hastası alındı. Hastaların 6’ sı kız yaş
ortalaması 13.2±3.2(10-18), 11’ i erkek yaş
ortalaması 13.4±6.0(5-22) idi.
Hastalar otizm olan ve olmayan, İS olan ve
olmayan ve zeka geriliği olan ve olmayan
olmak
üzere
gruplara
ayrılarak
karşılaştırma yapıldı.
Çalışma için hasta yakınlarından onay
alındı. Hastalar Revize Edilmiş Tanısal
Kriterlere(20) göre yeniden değerlendirildi
ve 17 hastanın tümü kesin TSC tanısı aldı.
Hastalardan özgeçmiş ve soygeçmiş
bilgileri ve nöbet öyküleri ayrıntılı olarak
İstatistiksel analiz SPSS 13.00 programı ile
çapraz tablolama ve Pearson Chi Square
testi kullanılarak yapıldı.
313
J.Neurol.Sci.[Turk]
17 hastadan 6’ sında CARS’ e göre otizm
saptanmış bu hastaların tümü DSM IV
kriterlerine göre de otistik bozukluk tanısı
almıştır. Otizm varlığı hem İS olan grupta
hem de zeka geriliği olan grupta belirgin
oranda daha fazla görülmüş (Şekil 1 ve 2)
ancak sonuçlar istatistiksel anlamlılığa
ulaşmamıştır (p=0.066).
BULGULAR
Hastaların EEG ve MRG bulguları Tablo 1
ve 2’ de, otizm, zeka geriliği ve İS görülen
hasta oranları ve bunların cinsiyetler arası
dağılımı Tablo 3’ de verilmiştir. Otizm,
zeka geriliği ve İS varlığı cinsiyetler
arasında
anlamlı
farklılık
göstermemektedir (p>0.05). Çalışmamızda
Tablo 1: Hastaların MRG bulguları
n
%
Yaygın tuberler
10
58.8
Dev hücreli astrositom ve yaygın tuber
3
17.6
Unilateral frontal tuber
3
17.6
Bilateral frontal tuber
3
5.9
Tablo 2: Hastaların EEG bulguları
n
%
Normal
8
47.1
Fokal epileptik aktivite
3
17.7
Fokal ve jeneralize epileptik aktivite
2
11.8
Multifokal epileptik aktivite
2
11.8
Lennoux Gastaut Sendromu ile uyumlu EEG özellikleri
1
5.9
Hipsaritmi
1
5.9
Tablo 3: Hastalarda otizm, zeka geriliği ve infantil spazm bulunma oranları ve cinsiyete göre dağılımları
Kız
Erkek
Toplam
+/-
%
+/-
%
+/-
%
Otizm
2/4
33.3
4/7
36.6
6/11
35.3
Zeka geriliği
5/1
83.3
7/4
63.4
12/5
70.6
İnfantil spazm
6/0
100
6/5
54.54
12/5
70.6
Şekil 1: Otizm ve Zeka Geriliği İlişkisi
Şekil 2: Otizm ve İnfantil Spazm İlişkisi
314
J.Neurol.Sci.[Turk]
sonuç elde edilememiştir. Smalley ve ark.
normal populasyonda %0.01 olan TSC
sıklığını otistik populasyonda %0.4-3
arasında bulmuş ve nöbetleri olan otistik
hastalarda bu sıklığın %8-14’ e kadar
çıktığını ortaya koymuştur(23). Smalley
daha sonraki bir çalışmasında da TSC
kompleksi olan 13 hastanın 7’ sinde otizm
olduğunu ve bu 7 hastanın tümünde nöbet
olduğunu
bildirmiştir(24).
İskoç
çalışmasında TSC’ li otistik hastalarda her
zaman nöbet olmadığı ve 21 hastadan 4’
ünde nöbet olmasına rağmen otizm
İsveç
olmadığı
belirtilmiştir(12).
çalışmasında otizm olan 24 TSC hastasının
sadece 14’ ünde İS bulunmuştur(7). Bizim
hastalarımızda da literatürle uyumlu
şekilde otizm olan grupta olmayan gruba
göre İS belirgin oranda fazla görülmüş
ancak bu sonuç istatistiksel anlamlılığa
ulaşmamıştır (Şekil 2). Otizm ile ilişkili
olabileceği düşünülen bir başka faktör de
zeka geriliğidir. Hunt ve Dennis çoğunda
zeka geriliği olan 90 TSC hastası ile
yaptıkları çalışmada otizm olan hastaların
%9’ unda zeka geriliği olmaması nedeniyle
zeka geriliğinin tek başına otizm nedeni
olmadığı
sonucuna
varmışlardır(11).
(18)
Riikonen ve Amnell , Riikonen ve
Simell(19) ve Curatolo ve ark(6). da benzer
şekilde TSC’ ndeki otizm ile zeka geriliği
arasında
direkt
bir
bağlantı
bulamamışlardır. Smalley ve ark. 13 TSC
hastasından 7’ sinde otizm bulmuş ve bu 7
çocuğun da 6’ sında zeka geriliği olduğunu
bildirmiştir(24). İskoç çalışmasında zeka
geriliği olan 12 TSC hastasından 5’ inde,
İsveç çalışmasında zeka geriliği olan 19
TSC hastasından 14’ ünde otizm
bulunmuştur(7,12). Bu çalışmalarla TSC’
nde zeka geriliği ile otizm her zaman
birlikte olmasalar da aralarında güçlü bir
ilişki olduğu sonucuna varılmıştır(7,12,24).
Çalışmamızda da benzer şekilde zeka
geriliği otizm ile yüksek oranda birliktelik
göstermiş ancak otizm olmayan TSC
olguları ile kıyaslandığında istatistiksel
anlamlılık görülmemiştir (Şekil 1).
TARTIŞMA
TSC’ nde otistik davranışların varlığı ilk
defa 1932’ de Critchley ve Earl tarafından
29 hastalık bir grupta bildirilmiştir(5) ve bu
davranışlar bundan 11 yıl sonra Kanner’ ın
tanımladığı erken infantil otizm ile
örtüşmektedir(14). Rutter ve ark. otizm ile
ilişkili hastalıkları araştırmış ve otizm ile
en anlamlı ilişki gösteren hastalığın TSC
olduğunu ortaya koymuştur(21). Daha sonra
yapılan çalışmalarda TSC’ nde %17-61
arasında
değişen
otizm
oranları
(7,19)
bulunmuştur (Tablo 4)
. Çalışmamızda
17 TSC hastasında otizm görülme oranı
%35.3’ tür. Bu oran literatürde verilen
yüzde aralığının orta noktalarına isabet
etmekte ve diğer tüm çalışmalarda olduğu
gibi TSC ile otizm arasında yüksek bir
beraberlik
oranı
olduğuna
dikkat
çekmektedir.
TSC’ ndeki yüksek otizm oranı ile ilgili
ileri sürülmüş birkaç mekanizma vardır(27).
Bunlardan ilki TSC kompleksine neden
olan gen ürünlerinin otizm ile ilgili beyin
bölgelerini etkileyebilmesidir(27). Daha
önceki çalışmalar TSC gen ürünlerinin
beynin frontal ve temporal loblar gibi
otizm ile ilişkili bölgelerinde ortaya
çıktığını göstermiştir(27). İkinci mekanizma,
otizmin zeka geriliği, nöbetler ve spesifik
beyin bölgelerinde tuber varlığı gibi TSC’
nin oluşturduğu beyin organizasyon
bozukluğu ile ilişkili olabileceğidir(27).
Üçüncü ve son mekanizma hem TSC’ ye
neden olan hem de otizme neden olan
genlerin 16. kromozomda bulunmaları
nedeniyle aralarında direkt bir bağlantı
olabileceğidir(27).
Hunt ve Dennis 1987’ deki çalışmalarında
TSC’ nde İS varlığında otizmin daha sık
olduğunu saptamış ancak hastaların %42’
sinde İS olduğu halde otizm olmadığından
İS’ ın tek başına otizm nedeni olamayacağı
sonucuna varmışlardır(11). Riikonen ve
Amnell(18), Riikonen ve Simell(19) ve
Curatolo ve ark(6).’ nın çalışmalarında da
İS’ ın otizme neden olduğu yönünde net bir
315
J.Neurol.Sci.[Turk]
Tablo 4: TSC’ nde otizm sıklığı ile ilgili çalışmalar
Çalışma
Yıl
n
Otizm İçin Uygulanan Test
Otizm
n
%
2005
17
CARS, DSM IV ile doğrulama
6
35
1987
90
Hunt ve Dennis’ in geliştirdiği soru formu
45
50
Riikonen ve Simell19
1990
24
Standardize olmayan soru formu
4
17
Curatolo ve ark.6
1991
23
Hunt ve Dennis’ in geliştirdiği soru formu
6
26
Smalley ve ark.23
1992
13
Autism Diagnostic İnterview (ADI)
7
54
Hunt ve Shepherd12
1993
21
Hunt ve Dennis’ in geliştirdiği soru formu, DSM-III-R ile doğrulama
5
24
Smalley ve ark.24
1994
13
ICD-10
7
54
Gillberg ve ark.7
1994
28
Standardize olmayan soru formu, DSM-III-R ile doğrulama
17
61
Calderon ve ark.4
1994
27
DSM-III-R
7
26
Smalley25
1995
24
Autism Diagnostic İnterview, Autism Behavior Checklist (ABC)
5
21
Bolton ve Griffiths3
1997
18
ICD-10
9
50
Baker ve ark.2
1998
20
Autism Diagnostic İnterview
4
20
Gutierrez ve ark.8
1998
28
Autism Diagnostic İnterview
8
29
Bizim Çalışmamız
Hunt ve Dennis
11
Otizm olan TSC hastalarının Hunt ve
Dennis’ in çalışmasında(11) 24’ ü erkek 21’
i
kız,
Smalley
ve
ark.’
nın
çalışmalarında(23) 5’ i erkek 3’ ü kız
(p=0.002), İskoçya çalışmasında(12) 6’ sı
kız 3’ ü erkek, İsveç çalışmasında(7) 7’ si
erkek 10’ u kız, Calderon ve ark.’ nın
çalışmasında(4) 2’ si erkek 3’ ü kız, Baker
ve ark.’ nın çalışmasında(2) 3’ ü erkek 1’ i
kızdır. Tüm otistik populasyonda kız erkek
oranı 1:4 iken TSC olan otistik
populasyonda bu oran yaklaşık 1:1’ dir(12).
Bu çalışmalar TSC’ nde otizmin cinsiyet
açısından anlamlı farklılık göstermediği
sonucuna götürmektedir. Çalışmamızda da
literatürle uyumlu şekilde TSC olan
hastalarda otizm ile cinsiyet arasında
anlamlı bir ilişki görülmemiştir (Tablo 3).
semptomu olabilir. Bu nedenle epilepsi,
zeka geriliği ve otizm triadı olan çocukta
TSC akla gelen ilk tanılardan olmalıdır.
İletişim:
İrem Fatma Aşan
E-mail: [email protected]
Gönderilme Tarihi: 17 Ocak 2006
Revizyon Tarihi: 23 Nisan 2006
Kabul Tarihi: 30 Haziran 2006
The Online Journal of Neurological
Sciences (Turkish) 1984-2005
This e-journal is run by Ege University
Faculty of Medicine,
Dept. of Neurological Surgery, Bornova,
Izmir-35100TR
as part of the Ege Neurological Surgery
World Wide Web service.
Comments and feedback:
E-mail: [email protected]
URL: http://www.jns.dergisi.org
Journal of Neurological Sciences (Turkish)
ISSNe 1302-1664
SONUÇ
TSC’ nde otizm oranı hem bizim
çalışmamızda hem de literatürde yüksek
bulunmuştur. TSC hastalarında otizm zeka
geriliği ve İS ile güçlü bir birliktelik
göstermektedir ancak zeka geriliği ve/veya
İS’ ların otizme neden olduğuna dair bir
kanıt yoktur. Otizm TSC’ nin bağımsız bir
316
J.Neurol.Sci.[Turk]
14. Kanner L. Autistic disturbances of affective contact.
Nervous child. 1943;2:217-250
15. Luckasson R, Borthwick-Duffy S, Buntinx et al.
(2002).
Mental
retardation:
Definition,
classification, and systems of supports (10th Ed.).
Washington DC: American Association on Mental
Retardation.
16. Osborne JP, Fryer A, Webb D. Epidemiology of
tuberous sclerosis. Ann N Y Acad Sci.
1991;614:125-127
17. Rellini E, Tortolani D, Trillo S, Carbone S,
Montecchi F. Childhood Autism Rating Scale
(CARS) and Autism Behavior Checklist (ABC)
Correspondence and Conflicts with DSM-IV
Criteria in Diagnosis of Autism. J Autism Dev
Disord. 2004;34(6):703-708
18. Riikonen R, Amnell G. Psychiatric disorder in
children with earlier infantile spasms. Dev Med
Child Neurol. 1981;23:747-760
19. Riikonen R, Simell O. Tuberous Sclerosis and
infantile spasms. Dev Med Child Neurol.
1990;32:203-209
20. Roach ES, Sparagana SP. Diagnosis of tuberous
sclerosis complex. J Child Neurol. 2004;19(9):643649
21. Rutter M, Bailey A, Bolton P, Le Couteur A. Autism
and known medical conditions: myth and substance.
J Child Psychol Psychiatry. 1994;35:311-322
22. Schopler EC, Reichler RJ, DeVellis RF, Daly K.
Toward objective classification of childhood autism:
Childhood Autism Rating Scale (CARS). Journal of
Autism and Developmental Disorders. 1980;10:91103
23. Smalley SL, Tanguay PE, Smith M, Gutierrez G.
Autism and tuberous sclerosis. J Autism Dev Disord
1992;22:339-355
24. Smalley SL, Burger F, Smith M. Phenotypic
variation of tuberous sclerosis in a single extended
kindred. J Med Genet. 1994;31:761-765
25. Smalley SL. Autism and tuberous sclerosis.
Psychiatr Genet. 1995;5,S88
26. Smalley SL. Autism and Tuberous Sclerosis. J
Autism Dev Disord. 1998;28(5):407-414
27. Wiznitzer M. Autism and tuberous sclerosis. J Child
Neurol. 2004;19(9):675-679
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
American
Psychiatric
Association.
(1994).
Diagnostic and statistical manual of mental
disorders (4th ed.). Washington, DC, American
Psychiatric Pres, 1994.
Baker P, Piven J, Sato Y. Autism and tuberous
sclerosis complex: prevalance and clinical features.
J Autism Dev Disorders. 1999;28(4):279-285
Bolton PF, Griffiths PD. Association of tunerous
sclerosis of temporal lobes with autism and atypical
autism. Lancet. 1997;349:392-395
Calderon Gonzalez R, Trevino Welsh J, Calderon
Sepulveda A. Autism in tuberous sclerosis. Gac Med
Mex. 1994;130(5):374-379
Critchley M, Earl CJC. Tuberous sclerosis and
allied conditions. Brain. 1932;55:311-346
Curatolo P, Cusmai R, Cortesi F, Chiron C,
Jambaque I, Dulac O. Neurological and psychiatric
aspects of tuberous sclerosis. Ann N Y Acad Sci.
1991;615:8-16
Gillberg IC, Gillberg C, Ahlsen G. Autistic
behaviour and attention deficits in tuberous
sclerosis: a population based study. Dev Med Child
Neurol. 1994;36:50-56
Gutierrez GC, Smalley SL, Tanguay PE. Autism and
Tuberous Sclerosis Complex. J Autism Dev
Disorders. 1998;28(2):97-103
Gomez MR. Tuberous Sclerosis. Eds (Manuel
Rodriguez Gomez). Raven Press New York 1988;919
Hunt A. Tuberous Sclerosis: A survey of 97 cases:
Seizures, pertussis immunization and handicap.
Developmental Medicine and Child Neurology.
1983;25:346-349
Hunt A, Dennis J. Psychiatric Disorder Among
Children With Tuberous Sclerosis. Developmental
Medicine and Child Neurology. 1987;29:190-198
Hunt A, Shepherd C. A Prevalance Study of Autism
in Tuberous Sclerosis. J Autism Dev Disord.
1993;23(2):323-339
Hunt A, Psychiatric and Psychological Aspects. In:
Tuberous Sclerosis Complex 3th edition. Eds
(Manuel Rodriguez Gomez). Oxford University
Press New York 1999;47-62
317