P9. Lipozomların Tıpta Kullanımı

Lipozomların Tıpta Kullanımı
Orhan Ayata, Kadem Cem Haberal, Gönül Or, Ceren Polat, Algan Turgut
Danışman: Doç. Dr. Neslihan Toyran Al Otaibi
ÖZET
Lipozomlar temel olarak fosfolipitten oluşmuş mikroskopik veziküllerdir.
Lipozom; yapı ve içerik açısından hücre zarına benzerlik göstermesi, toksik
olmaması ve kimyasal içeriğinin araştırmacı tarafından belirlenebilmesi
gibi nedenler ile bilim adamları tarafından uzun yıllar boyunca model
membran olarak kullanılmıştır. Deneysel koşullarda sentetik fosfolipitlerin
değişik yöntemlerle sulu bir ortama yayılması sonucu oluşabilen
lipozomlar, hazırlama aşamasında dışardan eklenen diğer maddeleri de
enkapsüle edebilmektedirler. Lipozomlar, hem hidrofilik hem de hidrofobik
bölgeleri olması nedeni ile aynı anda yağda ve suda eriyen molekülleri
taşıyabilme özelliğine sahiptirler. Bu veziküller, yapısal özelliklerinden
dolayı ilaç taşıma araçları olarak kullanılmaktadırlar. Bununla birlikte,
belirli hedef hücreye yönelebilen akıllı lipozomlar üretebilmek için çeşitli
lipozom formulasyonları geliştirilmiştir. Bu çalışmada, lipozomların ilaç
taşıyıcı sistemler olarak temel özellikleri incelenmiş ve lipozomların tıpta
kullanımı konusunda yapılan bilimsel çalışmalar derlenmiştir.
Anahtar kelimeler: Lipozom, ilaç taşıma sistemleri, tıbbi uygulamalar
GİRİŞ
Lipozom kelimesi, köken olarak Yunanca lipos (yağ) ve soma (vücut)
kelimelerinin bir araya gelmesiyle oluşmuştur. Lipozomlar, katman
sayılarına (tek katmanlı, çok katmanlı gibi), büyüklüklerine (küçük, büyük
gibi), hazırlanma yöntemine (ters faz evaporasyon vezikülleri gibi) göre
sınıflandırılmaktadır. Tek katmanlı lipozomların çapı 50-250 nm’dir. Bu tip
lipozomlar büyük ve sulu bir merkeze sahip oldukları için daha çok suda
çözünen ilaçları enkapsüle etmek için kullanılır. Çapı 1-5 µm olan çok
katmalı lipozomlar ise iç içe konsantrik yerleşim gösteren bir çok lipid
katmanından oluşur ve daha çok yağda çözünen ilaçları enkapsüle etmek
için kullanılır (11). Doğal olarak kendiliğinden oluşabilme kapasitesi olan
lipozomların yapay olarak da elde edilebileceği, 1690’lı yılların ortalarında
Bangham ve öğrencileri tarafından gösterilmiştir. Önceleri biyolojik
membran olarak kullanılmaya başlayan lipozomların ilaç taşıyıcı sistemler
olarak kullanılmaları 1970’lerde başlamıştır (14). Günümüzde teknolojideki
gelişmelere paralel olarak lipozomların kullanım alanı hızla genişlemiş,
özellikle tıpta kullanımı dikkat çekmeye başlamıştır. İlaç taşıma aracı
olarak lipozom kullanımının başlıca avantajları: Daha az yan etki, hedefe
yönelik taşıma, yavaş ve uzun süreli ilaç salınımıdır (9). 1970’li yıllarda
ilaç taşıma aracı olarak kullanılan lipozomlarla yapılan ilk çalışmaların
sonuçları, bilim dünyasında hayal kırıklığı yaratmıştır. Bunun en önemli
sebepleri arasında, ilaçların yeteri kadar stabil olmayışı ve ilaçların lipozom
içerisine enkapsüle edilişindeki verimin düşük oluşu gelmektedir. Bu
1
problemlerin zamanla yapılan çalışmalar sayesinde çözülmesi ile,
1980’lerde ve 1990’ların başında, lipozom formülasyonu haline getirilen bir
çok ilaç günümüzde ticari ürün haline getirilerek piyasadaki yerini almıştır.
Bunların arasında en başarılı olanları ise
antifungal ve antikanser
preparatlarıdır (14). Bu derlemede, lipozomların genel özelliklerinin
kavranması, tıpta kullanım alanlarının incelenmesi amaçlanmıştır.
İLAÇ TAŞIYICI SİSTEMLER OLARAK LİPOZOMLAR
Lipozomlar, yapı ve içerik açısından hücre membranlarına benzerlik
gösterirler. Lipozomun ilaç taşıyıcı sistemler olarak kullanımındaki etkinliği
belirleyen en önemli faktörler, içeriği, büyüklüğü, ilaç yükleme verimliliği,
taşınım sırasındaki stabilitesi ve hücrelerle olan biyolojik etkileşimidir. Bu
etkileşim şekillerinden en sık gerçekleşeni ya adsorpsiyon ya da bunun
sonrasında oluşan endositozdur. Diğer bir etkileşim şekli ise lipozom ve
hücre membranı arasında gerçekleşen füzyon olayıdır. Dördüncü ve son
etkileşim şekli ise, lipozomu oluşturan lipid ve kolesterol gibi bileşenlerin,
hücre zarı bileşenleri ile yer değiştirmesidir (28). İlaç taşıyıcı sistemler
olarak kullanılan liposomlar kullanım şekline ve amacına bağlı olarak;
süspansiyon,
aeresol,
jel,
krem
ya
da
kuru
toz
formunda
hazırlanabilmektedir.
Lipozom yüzeylerinin farklı özellikteki molekülleri taşıyabilecek şekilde
hazırlanabilmesi, lipozomların farklı doku ve hücrelere etki etmelerini
sağlamıştır. Lipozomların tıp alanında kullanımında karşılaşılan en önemli
problem, lipozomların fagositik sistem tarafından temizlenmesi olmuştur.
Bilim adamları bu sorunu çözmek için,
lipozom yüzeyini, bağışıklık
sistemini
aktive
etmeyen
moleküller
ile
kaplama
girişiminde
bulunmuşlardır. Bu gelişmeye rağmen tedavi amaçlı olarak kan dolaşımına
verilen lipozomlar ile katı tümör uygulamalarında istenilen sonuç
alınamamıştır. Bu sorunun nedeni ise katı tümörlerdeki kan dolaşımının
yetersiz oluşuna bağlanmıştır (19).
LİPOZOM STABİLİTESİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER
Lipozomun keşfinden sonra, ilaç enkapsüle edilmiş lipozomlar ile yapılan
ilk tıbbi çalışmalar başarısızlıkla sonuçlanmıştır. İlk nesil lipozomlar
(geleneksel lipozomlar) olarak bilinen bu lipozomların başarısız olmasının
temel nedeni, biyolojik sıvılarda stabil olmamaları sonucunda lipozoma
enkapsüle edilmiş olan ilacın ortama hızla salınmasıdır. İlk nesil lipozomlar
vücuda verildikten sonra vücut tarafından yabancı madde olarak
algılanmış ve bunun sonucu olarak Mononükleer Fagositik Sistem (MFS)
tarafından kan dolaşımından temizlemeye çalışılmıştır. MFS’nin major
organları karaciğer (Kupfer hücreleri) ve dalak (makrofajlar)’tır. MFS
hücrelerinin geleneksel lipozomları yok etme konusundaki belirgin eğilimi,
lipozom içindeki ilacın makrofajlara iletiminde kolaylık sağlarken ilaçların
diğer bölümlere özel iletiminde sorun yaratmıştır. İlk nesil lipozomların
dolaşımdan bu şekilde yok edilmesi nedeni ile lipozom aracılı ilaç taşıma
sistemlerinin gelişimi 20 yıllık bir gecikmeye uğramıştır. Bu problemi
çözmek için daha sonraki yıllarda yapılan çalışmalarda, bir çok yeni
2
formülasyon geliştirilmiştir. Bunların başında,
polietilen glikol (PEG)
türevleri içeren lipozomlar (PEG kaplamalı lipozomlar) gelmektedir (11,
30). PEG polimerlerinin, serum proteinleri ile lipozom yüzeyi arasındaki
etkileşimi sterik olarak engellediği düşünülmektedir (30). Ayrıca, MFS’ye
karşı koyabilen küçük, rijit yapıda ve kolesterol bakımından zengin
lipozom
veziküllerinin
geliştirilmesinin,
lipozomların
plazmadaki
dayanıklılığını arttırdığı gözlenmiştir (13). Lipozomun kanda dolaşım
süresini arttırmak için geliştirilen diğer yöntemler ise lipozom
formülasyonlarında, polivinil-pirrolidon poliakrilamid (PPP) lipidleri (27),
glukuronik asit lipidleri (18) ve faz geçiş sıcaklığı yüksek olan fosfolipidleri
kullanmaktır (8). Protein, glikolipit ve polisakkarit ekleme yöntemi ile
kırmızı kan hücrelerinin yapısına benzetilen lipozomların kullanılması,
lipozomların kanda dolaşım sürelerini artırmaktadır. Gangliosid GM1 ve
hidrojene fosfatidil inositol ile kaplanmış lipozomlar ile fare üzerinde
yapılan çalışmalarda başarılı sonuçlar elde edilmiştir. Dolaşım süresinin
arttığı bu tip lipozom formülasyonları, Stealth lipozomlar olarak da
bilinirler. Yapılan bazı çalışmalarda lipid yapılarında yapılan özel
değişiklikler sayesinde (partikül çapını 100 nm’de tutarak) damardan
enjeksiyonu takip eden 24 saat sonrasında kanda kalan lipozom
miktarında 60 kat artış olduğu gözlenmiştir. Yine aynı çalışmada,
lipozomların karaciğer ve dalaktaki lokalizasyonunda 4 katlık bir azalma
olduğu görülmüştür. Tümör oluşturulmuş fareler üzerinde yapılan paralel
deneylerde, lipozomun kanda kalma zamanı incelenmiştir. Sonuç olarak
tömürdeki lipozom konsantrasyonunun 25 kat arttığı gözlenmiştir.
Lipozomlara
gangliosid
eklenmesi,
negativiteyi
ve
hidrofiliteyi
arttırmaktadır. Böylece lipozomların stabilitesi artar, yarı ömrü uzar ve
aynı zamanda karaciğer ve dalak tarafından yakalanma riski azalır. Ayrıca
lipozomlardaki fosfatidil inozitol içeriği veya polimerik glikol partikül içeren
hidrofilik polisistren manto içeriği, lipozomların özellikle kandaki yarı
ömrünü uzatmaktadır. Küçük tek katlı lipozomların dolaşımdan
temizlenmesi, aynı içeriğe sahip çok katmanlı lipozomlardan daha
yavaştır. Daha önce yapılan bir çalışmada GM1 (gangliosid) sülfatid ve
fosfotidil inozitol eklenmiş, fosfatidil kolinden oluşan lipozomların, fosfatidil
gliserol gibi asetik fosfolipidden yapılmış lipozomlara göre, dolaşım
süresinin daha fazla olduğu gözlenmiştir. Bu çalışmalar, lipozomların
kanda kalma süreleri ile farelerde oluşturulan tümörler tarafından alınımı
arasında güçlü bir ilişkinin olduğunu göstermiştir.
HEDEFE YÖNELMİŞ LİPOZOMLARIN GENEL ÖZELLİKLERİ
Lipozomları belirli bir hedefe yönlendirebilmek için, spesifik molekülleri
tanıyabilen
ligandlar
bu
veziküler
yapıların
uygun
bölgelerine
bağlanabilmektedir. Antikorlar ve hedef hücre yüzeyine bağlanabilen
moleküller (folat (16), transferin (29), aniyonize albumin (12), dekstran
(5) gibi) değişik bağlanma yöntemleriyle lipozomlara
bağlanırlar.
Lipozomların yüzeyine kovalent olarak bağlanan antikorlar, spesifik yüzey
antijenlerine güvenli bir şekilde ilaç taşımak üzere hedeflendirilmişlerdir.
In vivo ve in vitro hayvan modelleri üzerinde yapılan çalışmalarda umut
vadeden sonuçlar elde edilmiştir.
3
Lizozomal yıkımını önleyebilmek için pH’a duyarlı lipozomlar geliştirilmiştir.
~pH 6 da destabil olarak füzojenik hale gelebilen lipozomlar
tasarlanmıştır. Bu tür lipozomlar fosfatidil etanolamin (PE) ve asidik bir
fosfolipit karışımından hazırlanmaktadır. pH 6.5’in altında PE’nin çift
katmanın proton vermesi ile birlikte lipozomlar destabil hale gelir,
füzojenik özellik kazanır ve lipozomal içerik sitozole ulaşır. Böylece
lizozomal degredasyon engellenmiş olur.
Sıcaklığa duyarlı olan lipozomlarda (faz geçiş sıcaklığı ~ 40oC olan) izlenen
yol, ısı ile birlikte lipozom içeriğinin ortama salınmasıdır. In vitro ve
hayvan çalışmalarında denemeler yapılmıştır. Kanserli dokularda sıcaklık
40oC’nin üzerine rahatlıkla çıkabildiği için bu tip lipozomlar kullanılmıştır,
fakat klinikte kullanıma henüz geçilmemiştir (20).
LİPOZOMLARIN TIPTAKİ UYGULAMALARI
1. Lipozomların Kanser Tedavisindeki Uygulamaları
Kanser hastalığının tedavisinde daha etkili bir alternatif tedavi yöntemi
oluşturmak için farklı lipozom formülasyonları geliştirilmiştir. Bu
formülasyonlardan başlıcaları şu şekilde özetlenebilir: PEG kaplamalı
lipozomal doxorubicin (PLD),
PEG kaplaması olmayan lipozomal
doxorubicin (NPLD), lipozomal daunorubicin (DNX), lipozom ile
kapsüllenmiş platin bileşimleri, immunolipozomlar (antikor aracılı taşıma)
(9).
a) PLD
Geçtiğimiz 10 yılda, PLD’nin başlıca 3 endikasyonu belirlenmiştir:
Yumurtalık kanseri, meme kanseri ve AIDS’e bağlı Kaposi’s Sarkoma.
2002 yılında, yumurtalık kanseri üzerine yapılan faz 3 çalışmalarında
mortalite’de %18’lik bir azalma, ayrıca kardiyotoksisite ve alopeside
azalma olduğu gözlenmiştir. Diğer taraftan, mukositiste ve stomatitiste
artma olduğu da yine elde edilen sonuçlar arasındadır (24). 2004 yılında,
meme kanseri üzerine yapılan faz 3 çalışmalarında, % 31’lik iyileşme,
tümörde % 31’lik stabilizasyon, daha az kardiyotoksisite ve alopesi
görülürken, mukositiste ve stomatitiste artma olduğu kaydedilmiştir (10).
Aynı yıl, AIDS’e bağlı Kaposi’s Sarkoma üzerine yapılan faz 3
çalışmalarında, % 36’lık iyileşme, daha az kardiyotoksisite ve alopesi
görülürken, mukositiste ve stomatitiste artış olduğu gözlenmiştir (10).
b) NPLD
2001 yılında, meme kanseri üzerine yapılan faz 1 ve faz 2 çalışmalarında,
kardiotoksisitede ve nötropenide azalma, antitümör etkinliğinde artma
olduğu saptanmıştır. Bu çalışmadan elde edilen diğer önemli bir sonuç da
NPLD ile tedavi edilmiş hastaların hiçbirinde kalp bozukluklarına ait klinik
semptomların gözlenmemiş olmasıdır (4). Bu formulasyonun Avrupa’da
kullanımı onaylanmıştır.
4
c) DNX
DNX, Yumuşak dokuda sarkoma, Rhabdomyosarkoma, Hodgkin’s lenfoma,
AIDS’e
bağlı
Kaposi’s
Sarkoma
tedavisinde
uygulanmış
bir
formülasyondur. 1997 yılında yapılan çalışmada elde edilen sonuçlar
aşağıda özetlenmiştir:
- Yumuşak dokuda sarkoma: Yapılan faz 3 çalışmalarında iyileştirici etkisi
görülmüştür.
- Rhabdomyosarkoma: Kardiyotoksisitede azalma olduğu gözlenmiştir.
- Hodgkin’s lenfoma: Kardiyotoksisitede azalma olduğu gözlenmiştir.
- AIDS’e bağlı Kaposi’s Sarkoma: Kardiyotoksisitede azalma olduğu
gözlenmiştir.
Elde edilen olumlu sonuçlar nedeni ile Avrupa’da kullanımı onaylanmış bir
formülasyondur (7).
d) Lipozom ile kapsüllenmiş platin bileşimleri
Sisplatin
sitotoksitesi,
DNA
çapraz
bağlarının
konformasyonunu
değiştirerek hücre apoptosisine neden olmaktadır. Bu bileşen beyin,
akciğer, boyun, yumurtalık, ösofagus, mide, testis ve mesane kanseri gibi
hastalıkların tedavisinde büyük önem taşımaktadır. Terapatik içeriğini
daha da iyileştirmek için karboplatin ve oksaplatin gibi daha iyi toksisite
profiline sahip olan platin analogları geliştirilmiştir. 3 farklı lipozom
formülasyonu aşağıda özetlenmiştir:
i) PEG kaplamalı lipozomal Sisplatin (SPI-077)
1999 yılında yapılan bir çalışmada kullanılan bu formülasyon, hidrojene
soya fosfatidilkolin ve kolesterol içerir. SPI-077 kullanılarak yapılan başlıca
çalışmalar aşağıda özetlenmiştir:
- Kolon Kanseri: kolon kanseri üzerine yapılan faz 1 çalışmalarında genel
olarak sisplatin ile karşılaştırılmış ve sisplatinin anti-tümör etkinliğinin
daha yüksek olduğu gözlenmiştir.
- Akciğer Kanseri: akciğer kanseri üzerine yapılan çalışmalar faz 1 ve faz 2
aşamasındadır.
Newman ve arkadaşları tarafından, her iki kanser (kolon ve akciğer)
tipinde yapılan çalışmalardan elde edilen sonuçlar, bu formülasyonun
toksik profilinin umut verici olduğunu, fakat terapatik etkinliğinin
lipozomlardan sisplatinin erken salınımı nedeni ile sınırlı olduğunu
göstermiştir (22).
ii) Lipoplatin
Lipoplatin de PEG kaplamalı, küçük, tek lamelli veziküllerin içindeki bir
diğer lipozomal sisplatin formulasyonudur. 2004 yılında, lipoplatin ile
sıçan ve fareler üzerine yapılan faz 1 çalışmalarında, lipoplatinin sisplatine
göre daha az renal toksisite gösterdiği; meme, prostat ve pankreas
kanseri xenograflarında anti-tümör etkilerinin olduğu gözlenmiştir (6).
Yapılan faz 1 çalışmalarda yan etki olarak hafif miyelosupresyon,
gastrointestinal toksisite ve bulantı gözlenmiştir.
5
iii) Aroplatin
Aroplatin, hidrofobik yapılı oksaliplatin analoğu ve siklohekzan platini
içeren çok lamelli veziküller içine kapsüllenmiş lipozomal bir
formülasyondur. Test edilen lipofilik platin analogları içerisinde en umut
verici olanıdır. 2005 yılında yapılan faz 1 çalışmalarında aroplatinin lösemi,
retikulosarkoma ve melanoma gibi tümör modellerinde etkinliği
araştırılmıştır. Bu çalışmalarda, aroplatin, nefrotoksisiteyi önemli oranda
düşürmesi nedeni ile sisplatine oranla daha fazla anti-tümör etkinliği
göstermiştir.
Başlıca
yan
etkileri,
hepatik
aminotransferazların
aktivitesinde artış, miyelosupresyon, bulantı, kusma ve ishaldir.
Günümüze kadar yaklaşık olarak 200 hasta aroplatinle tedavi edilmiştir ve
elde edilen ilk sonuçlar bu lipozomal formülasyonun umut verici olduğunu
göstermiştir (9).
e) İmmünolipozomlar (antikor aracılı taşıma)
Antikor aracılı taşımada esas, lipozomların spesifik tipteki antikorlara
bağlanarak tümörün olduğu bölgeye hedeflendirilmesidir. Akciğer kanseri
üzerine yapılan çalışmaların sonucu, immünolipozomların
iyileştirici
etkisinin olduğunu göstermiştir. Sıçanlarda beyin tümörü üzerine yapılan
çalışmalarda kanserli hücrelerin spesifik olarak tanınması açısından olumlu
sonuçlar elde edilmiştir. Solid tümörlerde bu tip lipozomların perifere çok
güçlü bağlanması nedeni ile ilacın tümörün derin katmanlarına
ulaşamaması, bu tip lipozomların kullanımını sınırlayan önemli bir faktör
olarak karşımıza çıkmaktadır (2).
2. Lipozomların Gen Terapisindeki Uygulamaları
Son yıllarda birçok genin tanımlanması ve gen teknolojilerinin ilerlemesi
sayesinde kalıtsal hastalıkların ve çeşitli kanserlerin tedavisinde önemli
gelişmeler kaydedilmiştir. Gen tedavisindeki amaç, hastalığa neden olan
kusurlu genin yerine sağlıklı kopyalarının yerleştirilmesi ve böylece genetik
yapının düzeltilmesidir (23). Katyonik lipozomlar, geni hedef bölgeye
taşımak için en uygun vektörlerdir. Lipozom sayesinde, DNA hem hedef
bölgeye taşınmış olmakta, hem de sistemik dolaşımda yıkıma uğramaktan
korunmuş olmaktadır. Taşıyıcı vektör olarak kullanılan lipozomların 3
önemli özelliği, DNA’nın taşınım verimini etkilemektedir: Negatif yüklü
DNA ile etkileşen pozitif yüklü kafa grubu, bağlayıcı bir grup (lipidin
kimyasal stabilitesini belirleyen) ve katyonik lipidi lipozomun çift
katmanına bağlayacak hidrofobik bir bölge (11). Katyonik lipozomlar da
birinci nesil lipozomlar gibi stabil olmadıkları için klinikte kullanımı çok
uygun değildir. Ancak PEG eklenmiş katyonik lipozomlar kullanılarak,
lipozomların stabilitesi artırılabilmekte, ve böylece ilacın hastalık olan
bölgede istenilen miktarda birikmesi sağlanabilmektedir (11).
3.
Lipozomların
Enfeksiyon
Hastalıklarının
Tedavisindeki
Uygulamaları
Vücuda intravenoz yolla verilen birinci nesil lipozomların vücuttaki
fagositik hücreler tarafından sindirildiğinin anlaşılması üzerine bu tip
lipozomlar, ilaç moleküllerinin makrofajlara yönlendirilmesinde en uygun
6
ilaç taşıyıcı sistemler haline gelmiştir. MFS hücrelerinde yerleşim gösteren
parazitlerin neden olduğu hastalıkların tedavisinde bu tip lipozomların
kullanımı araştırmacılar arasında popüler bir konu olmuştur. Bu
parazitlerin
neden
olduğu
hastalıklardan
en
sık
rastlanılanları
leishmaniniasis ve mantar enfeksiyonlarıdır. Leishmaniniasis genellikle
tropikal bölgelerde görülen 100 milyondan fazla insanda bulunan öldürücü
bir makrofaj içi parazitik hastalıktır. Bu hastalığı tedavi etmek için
kullanılan ilaçlar son derece zehirlidir. Bu tip ilaçların lipozomlara
enkapsüle edilip sadece hedef bölgede birikmeleri sayesinde, vücut zehirli
etkilerinden korunmuş olmaktadır (1,3,21). Bu tip formülasyonların
kullanımı şimdilik hayvanlar üzerine yapılan çalışmalarla sınırlı olmakta
birlikte, son yıllarda antiparazitik lipozom formülasyonlarının kullanıldığı
insan üzerine yapılan çalışmalar da başlatılmıştır. Bu tip çalışmalar
içerisinde
en
başarılı
olanı,
Amfoterasin
B
taşıyan
lipozom
formülasyonlarının insanda antifungal terapide kullanılanı olmuştur (28).
Bağışıklık sisteminde sorun olan hastalarda kullanılan ilaçlar nörotoksik ve
nefrotoksiktir. Bu toksik maddeler ya başka ilaçlarla bağ yaptırılarak
temizlenir ya da bu ilaçlar lipozomlarla enkapsüle edilerek toksik etkileri
büyük ölçüde azaltılır (17). Benzer yaklaşımlar, antiviral ve antibakteriyel
tedavilerde de uygulanmıştır (26).
4.
Lipozomların
Dermatolojik
Hastalıkların
Tedavisindeki
Uygulamaları
Lipozom formülasyonları dermatoloji alanında uygulanmaya başlanmıştır.
Deri sağlığı için gerekli olan değişik tipte yağlar, vitaminler ve iyonlar,
lipozomların
içerisine
enkapsüle
edilerek
deriye
doğrudan
uygulanabilmektedir. Dermatoloji alanında lipozom kullanımın sağladığı en
büyük avantaj, uzun süreli ve kontrollü madde salınımıdır. Lipozomların
taşıdıkları bu maddeler deri hücreleri tarafından kabul edilebilir
özelliktedir. Ancak koruyucu katkı maddeleri içeren ürünler, organizma
tarafından yabancı madde olarak algılanabilmekte ve bu durum vücut
savunma mekanizmasının alerji tetikleyici reaksiyon göstermesine neden
olabilmektedir (15).
5. Lipozomların Teşhise Yönelik Uygulamaları
Teşhis koyma amaçlı kullanılan görüntüleme tekniklerinde (manyetik
rezonans görüntüleme, tomografi, sintigrafi, sonografi gibi) görüntü elde
edebilmek için kontrast ajanları kullanılmaktadır. Bu ajanların hedef
bölgeye yönlendirilmesinde lipozomlar kullanılabilmektedir. Kullanılmakta
olan diğer geleneksel yöntemlere göre lipozom kullanımının avantajı,
birden fazla kontrast ajanının aynı anda hedef bölgeye taşınabilmesidir
(11). Bu lipozomların dolaşım sırasında stabilitesini artırabilmek için PEG
molekülünden faydalanılmaktadır (25).
SONUÇ
İlk defa 1960’lı yılların ortalarında tanımlanmış ve 1970’lerde ilaç taşıyıcı
sistemler olarak kullanılmaya başlanmış olan lipozomlar, yapılarının ve
7
içeriklerini hücre zarına olan benzerliği, toksik olmayışı, içeriğinin ve
yapısının amaca yönelik olarak düzenlenebilmesi ve hedefe yönelik
kontrollü madde salınımı yapabilmesi gibi özellikleri sayesinde tıp alanında
kullanımı araştırmacıların dikkatini çeken bir konu olmuştur. Son yıllarda
bilim ve teknolojide meydana gelen gelişmelere paralel olarak,
lipozomların, başta kanser olmak üzere birçok hastalığın tedavisinde
kullanımının hızla artacağı düşünülmektedir.
KAYNAKLAR
1. Agrawal AK, Gupta CM. Tuftsin-bearing liposomes in treatment of
macrophage-based infections. Adv Drug Deliv Rev. 2000; 41:135–46
2. Allen TM. Long-circulating (sterically stabilized) liposomes for targeted
drug delivery. TIPS. 1994; 15:215-20
3. Basu MK, Lala S. Macrophage specific drug delivery in experimental
leishmaniasis. Curr Mol Med. 2004; 4:681–9
4. Batist G, Ramakrishnan G, Rao CS, et al. Reduced cardiotoxicity and
preserved antitumor efficacy of liposome-encapsulated doxorubicin and
cyclophosphamide
compared
with
conventional
doxorubicin
and
cyclophosphamide in a randomized, multicenter trial of metastatic breast
cancer. J Clin Oncol. 2001; 19:1444-54
5. Cansell M, Parisel C, Jozefonvicz J, et al. Liposomes coated with
chemically modified dextran interact with human endothelial cells. J Biomed
Mater Res. 1999; 44:140-8
6. Devarajan P, Tarabishi R, Mishra J, et al. Low renal toxicity of lipoplatin
compared to cisplatin in animals. Anticancer Res. 2004; 24:2193-200
7. Forssen EA. The desing and development of DaunoXome for solid tumor
targeting in vivo. Adv Drug Deliv Rev. 1997; 24:133-50
8. Forssen EA, Coulter DM, Proffitt RT. Selective in vivo localization of
daunorubicin small unilamellar vesicles in solid tumors. Cancer Res. 1992;
52:3255-61
9. Hofheinz RD, Gnad-Vogt SU, Beyer U, et al. Liposomal encapsulated anticancer drugs, Anticancer Drugs. 2005; 16:691-707
10. Hussein MA, Anderson KC. Role of liposomal anthracyclines in the
treatment of multiple myeloma. Semin Oncol. 2004; 31:147-60
11. Immordino ML, Dosio F, Cattel L. Stealth liposomes: review of the basic
science, rationale, and clinical applications, existing and potential. Int J
Nanomedicine. 2006; 1:297-315
12. Kamps JA, Morselt HW, Swart PJ, et al. Massive targeting of liposomes,
surface-modified with anionized albumins, to hepatic endothelial cells. Proc
Natl Acad Sci U S A. 1997; 94:11681-5
13. Kirby C, Gregoriadis G. The effect of lipid composition of small
unilamellar liposomes containing melphalan and vincristine on drug
clearance after injection into mice. Biochem Pharmacol. 1983; 32:609-15
14. Lasic DD. Novel applications of liposomes. Trends Biotechnol. 1998;
16:307-21
15. Lasic DD. Liposomes. Am Sci. 1992; 80:513-14
16. Lee RJ, Low PS. Folate-mediated tumor cell targeting of liposomeentrapped doxorubicin in vitro. Biochim Biophys Acta. 1995; 1233:134-44
17. Lopez-Berestein G, Fainstein V, Hopter R, et al. Liposomal Amphotericin
B for the treatment of systemic fungal infections in patients with cancer. J
Infect Diseases. 1985; 151:704–10
8
18. Namba Y, Sakakibara T, Masada M, et al. Glucuronate-modified
liposomes with prolonged circulation time. Chem Pharm Bull (Tokyo). 1990;
38:1663-6
19. Nassander UK, Steerenberg PA, Storm G, et al. In vivo targetting of OVTL3 immunoliposomes to ascitic ovarian carcinoma cells (OVCAR-3) in
athymic nude mice. Cancer Res.1995; 52: 646–53
20. Needham D, Anyarambhatla G, Kong G, et al. A new temperaturesensitive liposome for use with mild hyperthermia: characterization and
testing in a human tumor xenograft model. Cancer Res. 2000; 60:1197-201
21. New RRC, Chance SM, Thomas SC, et al. Nature antileshmanial activity
of antimonials entrapped in liposomes. Nature. 1978; 272:55–8
22. Newman MS, Colbern GT, Working PK, et al. Comparative
pharmacokinetics, tissue distribution, and therapeutic effectiveness of
cisplatin encapsulated in long-circulating, pegylated liposomes (SPI-077) in
tumor-bearing mice. Cancer Chemother Pharmacol. 1999; 43:1-7
23. Nicolau C, Cudd A. Liposomes as carriers of DNA. Crit Rev Therapy Drug
Carr Systems. 1989; 6:239–71
24. O’Byrne KJ, Bliss P, Graham JD, et al. A Phase III study of Doxil/Caelyx
versus paclitaxel in platinum treated, taxane-naive relapsed ovarian cancer.
Proc Am Soc Clin Oncol. 2002; 21:808
25. Strijkers GJ, Mulder WJM, van Heeswijk RB, et al. Relaxivity of liposomal
paramagnetic MRI contrast agents. MAGMA. 2005; 18:186–92
26. Svenson CE, Popescu MC, Ginsberg RC. Liposome treatments of viral,
bacterial and protozoal infections. Crit Rev Microbiol. 1988; 15:1–31
27. Torchilin VP, Shtilman MI, Trubetskoy VS, et al. Amphiphilic vinyl
polymers effectively prolong liposome circulation time in vivo. Biochim
Biophys Acta. 1994; 1195:181-4
28. Umalkar DG, Rajesh KS, Bangale GS, et al. Applications of liposomes in
medicine. Pharm Sci Monitor: An Int J Pharm Sci. 2011; 2:24-39
29. Vidal M, Sainte-Marie J, Philippot JR, et al. The influence of coupling
transferrin to liposomes or minibeads on its uptake and fate in leukemic L2C
cells. FEBS Lett. 1987; 216:159-63
30. Voinea M, Simionescu M. Designing of 'intelligent' liposomes for efficient
delivery of drugs. J Cell Mol Med. 2002; 6:465-74
9