ŞİZOFRENİDE ANTİPSİKOTİK POLİFARMASİ - e

NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37
Şizofrenide antipsikotik polifarmasi uygulamaları
_____________________________________________________________________________________________________
Derleme / Review
ŞİZOFRENİDE ANTİPSİKOTİK POLİFARMASİ UYGULAMALARI:
BİR GÖZDEN GEÇİRME
Neslihan AKKİŞİ KUMSAR,1* Nesrin DİLBAZ2
1
Uzm.Dr., Sakarya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Psikiyatri Kliniği, Sakarya
Prof.Dr., Üsküdar Üniversitesi, İstanbul
* Uzm.Dr. Neslihan AKKİŞİ KUMSAR, Sakarya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Psikiyatri Kliniği,
Sakarya
E-mail: [email protected]
2
ÖZET
Yeni kuşak antipsikotiklerin üretiminin artışı ile birlikte, antipsikotik polifarmasi, şizofreni hastalarının tedavisinde
tekrar gündeme gelmiştir. Son yıllarda, hemen her yıl yeni bir antipsikotik ilaç kullanıma girerken, şizofreninin
tedavisinde bu hıza uygun bir sıçrama henüz gerçekleşememiştir. Bozukluğun klinik gidişi, tedaviye direnç
karşısında duyulan çaresizliğin ve ilaç tedavisi dışındaki tedavi olanaklarının yetersizliğinin ürünü olarak antipsikotik ilaçlar sık olarak kombine edilmektedir. Antipsikotik polifarmasi uygulaması, tedavi algoritmalarına göre,
tedaviye dirençli hastalarda yeterli monoterapi denemelerinden sonraki bir seçenek olabilir. Bir antipsikotikten
diğerine geçişte kısa süreli olarak kullanılabilir. Ancak antipsikotik polifarmasi uygulamasının, gereğinden fazla
olarak yapıldığının gözlemlenmesi, antipsikotik polifarmasinin daha çok klinik deneyim ve gözlemlere göre uygulandığını düşündürmektedir. Şizofreni tedavisinde antipsikotik polifarmasi sıklığı literatür bilgilerinin ışığında bu
derlemede tartışılmıştır.
Anahtar sözcükler: Atipik antipsikotikler, kombinasyon tedavisi, polifarmasi, şizofreni
NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37
PRACTICES OF ANTIPSYCHOTIC POLYPHARMACY IN SCHIZOPHRENIA:
A REVIEW
ABSTRACT
With an increase in the new generation of antipsychotic drugs and resulting antipsychotic polypharmacy, treatment of schizophrenic patients has again come into the daily agenda. In spite of the annual increase of these new
drugs in recent years no expected benefit in the treatment of patients has been observed. A lack of alternative
treatments of schizophrenia and the increase of polypharmaceutical approaches to treatment have led to clinicians feeling helpless; especially as schizophrenia is known to be treatment resistant over time and is often subject to poor prognosis. According to the treatment algorhythm the application of antipsychotic polypharmacy can
be the choice of treatment for treatment-resistant patients but only following a program of sufficient monotherapy.
For a short period, antipsychotic polypharmacy can ease the transition from the use of one antipsychotic to that of
another. However it is thought that this approach is often over used in clinical experiments and observations. The
frequency of the antipsychotic polypharmacy use in schizophrenia has been discussed in this review.
Key words: atypical antipsychotics, combination treatment, polypharmacy, schizophrenia
NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37
28
Akkişi Kumsar ve Dilbaz
NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37
_____________________________________________________________________________________________________
GİRİŞ
Psikiyatrinin tüm alanlarında olduğu gibi, şizofreni tedavisinde de çeşitli ilaçların bir arada
1
kullanıldığı dönemler vardır. Bozukluğun kronik
gidişi, optimal yanıta ulaşmadaki zorluklar ve
yan etkiler gibi nedenlerle şizofreni zaman
zaman çok sayıda ilaç kullanımını gerektirmek2
tedir. Özellikle psikotrop ilaçların bulunduğu ilk
yıllarda, bu ilaçlarla kombinasyon tedavilerinin
yaygın olarak yapıldığı bilinmektedir. Çok geçmeden, farmakodinamik ve farmakokinetik bilgilerin artmasıyla, aynı etki düzeneğine sahip
ilaçların birlikte verildiği ve bunun yan etki
olasılığı ve şiddetini artırmaktan öteye bir anlam
taşımayacağı, hatta bazen birbiri ile taban tabana zıt etkili ilaçların dahi birlikte kullanıldığı
farkedilmiş, bu yaklaşıma “polifarmasi” adı verylerek klinisyenlerin bundan kaçınması gerektiği
3
yönündeki telkinler ağırlık kazanmıştır. Bu
yazıda, şizofrenide polifarmasi kavramının tartışılması ve bu alanda yapılmış güncel çalışmaların sunulması hedeflenmiştir.
POLİFARMASİ NEDİR?
Polifarmasi” sözcüğü etiomolojik olarak, Yunanca’da “poly” (çok miktarda), “pharmacy" kullanılması olarak tanımlanır. Dorland Tıp Sözlüğü’ndeki karşılığında ise, “gereğinden fazla ilaç
uygulaması” şeklinde tanımlanmış olduğu görül4
mektedir.
Son yıllara kadar psikiyatri pratiğinde polifarmasiye genel bakış, ilaç etkileşimleri ve
uyum (compliance) sorunu yaratması nedeniyle
olumsuzken, günümüzde farklı ilaç etki düzenekleri ile özellikle kronik gidişli bozuklukların
sonlanmasını iyileştirme yönünde farklı bir
bakış açısı gelişmeye başlamıştır. Her ne kadar
klinik araştırmalar yetersiz olsa da, klinik deneyimlere dayanarak yapılan polifarmasi uygulaması, psikiyatride sık kullanılan bir tedavi şeklini
5
almıştır.
Psikiyatride psikotropik ilaçların polifarmasi
şeklinde kullanılmasının önemini ve uygunluğunu araştırmak için, NASMDHPD (National
Associated Mental Health Program Directors)
tarafından geliştirilen kategorizasyon şu şekil6
dedir:
1. Aynı Sınıf Polifarmasi (Same-Class):
Aynı ilaç grubuna ait birden çok ilacın birlikte
kullanımı (Örneğin, fluoksetin ve paroksetin).
2. Farklı Sınıf Polifarmasi (Multi-Class):
Aynı belkirti grubu için, farklı sınıfa ait birden
çok ilacın terapötik dozlarda birlikte kullanımı
(Örneğin, bipolar bozukluğun tedavisi için lityum, fluoksetin ve olanzapinin birlikte kullanılması).
3. Tamamlayıcı Polifarmasi (Adjunctive): Bir
ilacın, farklı bir gruptan diğer bir ilacın yan
etkileri veya aynı bozukluğun ikincil belirtileri
için kullanılmasıdır (Örneğin, şizofreni tedavi-
sinde haloperidol ve biperidenin birlikte kullanımı).
4. Güçlendirici Polifarmasi (Augmentation):
Bir ilacın, farklı gruptan bir ilacın yanında terapötik dozunun altında, aynı belirti grubu için
kullanılmasıdır (Örneğin, ş izofreni tedavisinde
risperidona kısmi yanıt alınması halinde, tedaviye düşük doz haloperidolun eklenmesi).
5. Toplam Polifarmasi (Total): Bir hastada
kullanılan tüm ilaçların toplam miktarı veya
toplam ilaç yükü olarak tanımlanır.
Sürdürülen tedaviye bir başka ilaç eklemenin nedenleri, genel olarak birincil tedavinin
etkinliğini artırmak veya yan etkilerini azaltmaktır. Öncelikle monoterapinin ideal olduğu,
polifarmasinin bazen gerekebileceği, ancak
gereğinden çok sayıda ilaç kullanımının yarardan çok zarar sağlayacağı açıktır. Rasyonel ilaç
geliştirmenin en büyük amacı, var olan ilaçların
etkisinden daha fazla etkinlik gösterebilecek
etki düzeneklerine sahip, geniş tedavi aralığı
7
olan ve iyi tolere edilen ilaçlar yaratmaktır.
Ancak günümüzde, aynı veya benzer etki
düzeneğine ve yan etki profiline sahip çok sayıda ilaç bulunmaktadır. Maudsley’in 2007 yılında
yayımlanan Tanımlayıcı Kılavuzu'na (9. baskı)
göre, antipsikotik kombinasyonunun tek bir
antipsikotik uygulamasına göre etkinlikte avan8
taj sağlayan nesnel kanıtı bulunmamaktadır.
Benzer şekilde Aralık 2002’de yayınlanan NICE
Şizofreni Kılavuzu'nda bir ilaçtan diğerine geçiş
dönemi dışında antipsikotik kombinasyonunun
9
kullanılmaması gerektiği vurgulanmıştır.
Preschorn 1995’te psikotropik ilaçlarla rasyonel polifarmasinin ölçütlerini yayınlamıştır.
10
Preschorn’a göre ölçütler şunlardır:
29
NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37
Şizofrenide antipsikotik polifarmasi uygulamaları
_____________________________________________________________________________________________________
1. Kombinasyon tedavisi bozukluğun fizyopatolojisi ve etiyopatolojisi üstüne etkili olmalıdır.
2. Öncelikle kombinasyonun, tek ilaçlı
tedaviden daha avantajlı (daha etkin ve daha
ucuz) olduğu yeterli çalışmalarla kanıtlanmalıdır.
3. İlaç kombinasyonunun güvenilirliği ve
tolerabilitesi, tek ilaçlı tedaviden daha az olmamalıdır.
4. Çoklu kullanılacak olan ilaçların farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşimleri iyi
bilinmelidir.
tedaviyi güçlendirici yönde olması gerekmektedir.
6. Her ilaç sadece bir etki düzeneğine sahip
olmalıdır.
7. Kullanılacak ilaçlar aynı etki düzeneğine
sahip olmamalıdır.
8. Kullanılacak ilaçlar çapraz etki düzeneğine sahip olmamalıdır.
9. Her ilaç basit metabolizmaya ve ortalama
yarılanma ömrüne sahip olmalıdır.
10. Her ilaç benzer farmakokinetiğe sahip
olmalıdır.
5. Kullanılacak ilaçların etki düzeneklerinin
PSİKİYATRİDE POLİFARMASİ UYGULAMASI
Psikiyatri hastalarının yaklaşık %20'si mevcut
tedavi stratejilerinden yarar görmemektedir. Bu
tür hastalar “dirençli” olarak tanımlanmaktadır.
Bozuklukların çoğunun kronik gidişli ve relaps
riskinin olduğunu göz önünde bulundurursak,
%30-%50 kadarının tedavisi de yetersiz
11
kalmaktadır. Psikiyatrik hastaların, tıbbın diğer
branşlarına başvuran hastalardan altı kat daha
fazla sıklıkta birden çok ilaç kullandığı görülmektedir. Bunlar arasında, duygudurum bozukluğu olan hastalar dört kat, şizofreni hastaları
ise üç kat daha fazla ilaç kombinasyonu ile
12
tedavi edilmektedir. Şizofreni hastalarının ve
duygudurum bozukluğu hastalarının %50’sinde,
obsesif kompulsif bozukluk ve depresyon-panik
bozukluğu komorbiditesi olan hastaların %40’ın13da monoterapiye yetersiz yanıt görülmektedir.
16
İspanya’da, bir bölgenin sağlık servislerinin
2003 yılına ait elektronik kayıtlarından taranan
ve 2647 psikiyatri hastasının verileriyle yapılan
bir çalışmada, NASMDHPD sınıflamasına göre,
psikiyatri uygulamasında en sık tercih edilen
polifarmasi türünün %20.9 ile farklı sınıf polifarmasi olduğu, aynı sınıf polifarmasi uygulamasının ise %18.5 oranında olup nadir olmadığı
6
saptanmıştır. Farklı sınıf polifarmasi uygulamasında sıklıkla rastlanan kombinasyonlar,
seçici serotonin gerialım önleyicileri (SSRI) ve
benzodiyazepinler ile atipik antipsikotikler ve
17
benzodiyazepinlerdir. Aynı sınıftan olan ilaçlardan sıklıkla, iki benzodiyazepinin, iki tipik
antipsikotiğin ve iki antiepileptik ilacın bir arada
kullanıldığı gözlenmiştir. Bu çalışmaya göre, en
sık polifarmasi uygulanan bozukluk grubu şizof6
reni ve sanrılı bozukluktur.
30
Atipik antipsikotiklerin bulunması ve sayılarının artışı ile birlikte, klinik pratikte sıklığı artış
gösteren antipsikotik polifarmasi uygulamasının, dünya genelinde 1995’lerde %43 olan
sıklığının 1999’larda %70’lere kadar yükseldiği
görülmektedir. Japonya’da bu sıklık sadece
yatan hastalarda %70-90’dır. Hastaların yaklaşık %50 kadarı üç ve daha fazla antipsikotik
17
kullanmaktadır. 2000 yılında yapılan bir çalışmaya göre, ABD'de antipsikotik polifarmasi
oranı yatan şizofreni hastalarında %48, tüm
şizofreni hastaları değerlendirildiğinde %43.9
18
olarak belirlenmiştir. Amerikan Psikiyatri Birliği
(APA) Araştırma Grubu tarafından yapılan
çalışmalara göre, polifarmasi uygulanan hastalar, daha yüksek antipsikotik dozlarıyla tedavi
19
edilmektedir. Yapılan çalışmalarda, antipsikotik kombinasyonundan yarar gören hastaların
sayısının nadir olduğu belirtilse de, genel olarak
şizofreni hastalarında iki antipsikotiğin birlikte
kullanılma sıklığı %10-%60 arasında değiş19,20
Procyshyn ve arkadaşları, 1996mektedir.
1998 yılları arasında taburcu edilen 229 şizofreni hastasının %27.5 oranında antipsikotik
polifarmasi ile tedavi edildiğini, en sık kombinasyonun olanzapin veya risperidon ile tipik bir
antipsikotik kombinasyonu olduğunu saptamış21
tır.
Maudsley'in 2007 Tanımlayıcı Kılavuzu'na
göre, yatan hastalarda birden çok antipsikotik
8
kullanma oranı %43 olarak saptanmıştır.
Tranulis ve arkadaşlarının 2008’de yayınladıkları verilere göre, antipsikotik polifarmasisi
%13-%90 arasında değişen oranlarda görül22
mektedir. Rittmannsberger’in 2008 çalışmasında, Avrupa’da antipsikotik polifarmasi sıklığı
Akkişi Kumsar ve Dilbaz
NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37
_____________________________________________________________________________________________________
yatan hastalarda %44, tedavisi ayaktan sürdürülen hastalarda %37 civarında iken; Asya’daki
oranlar yatan hastalarda %51, ayaktan izlenen
hastalarda %22; Kuzey Amerika’da yatan
hastalarda %29, ayaktan izlenen hastalarda
23
%20 oranında bulunmuştur. Sim ve arkadaşlarının 2004’de Asya’daki altı ülkede yaptıkları
çalışmada, antipsikotik polifarmasisi %46 oranında saptanmış ve ülkeler arasında büyük
24
farklılıklar olduğunu görülmüştür. Lange arkadaşlarının 2012’de yaptığı bir çalışmada, birden
çok antipsikotik kullanımının %20 oranında
25
olduğu saptanmıştır. Aynı çalışmada, monoterapi uygulanan hastalarda klinik özelliklerin ve
yaşam kalitesinin daha iyi olduğu, polifarmasi
uygulanan grupta ise iyileşmenin monoterapi
25
alanlara göre daha az olduğu belirtilmiştir.
Yoshio ve arkadaşlarının 2007 ve 2009 yılları
arasında Japonya’daki yatan şizofreni hastalarının farmakolojik tedavisini inceleyen çalışmasında, monoterapi kullanımının 2009 yılında
istatistiksel olarak arttığı saptanmıştır. Fakat
yine de iki veya daha çok sayıda antipsikotik
26
kullanımının yaygın olduğunu belirtmişlerdir.
Benzer şekilde Kanada’da 2006 ve 2008 yılları
arasındaki antipsikotik polifarmasi reçeteleme
özelliklerine bakıldığında, polifarmasi kullanımı27
nın üç kat arttığı bulunmuştur. Shinfuku ve
arkadaşları, şizofrenide polifarmasi uygulamasının ne zaman başladığını araştırmışlar ve
rutin uygulamada algoritmaların genellikle atlanarak günler içinde polifarmasi kullanımının
28
başladığını bildirmişlerdir.
KLİNİSYENLERİN ŞİZOFRENİDE POLİFARMASİ KULLANMA GEREKÇELERİ
İyi klinik uygulamalara (good clinical practise)
göre, iki temel ilkeden dolayı klinisyenler poli29
farmasiden kaçınmalıdır:
1. Aynı etki düzeneğine sahip olan iki ilacın
birlikte kullanılmasına gerek yoktur.
2. İki ilacın birlikte kullanımı monoterapiye
göre daha fazla yan etkiye neden olabilir.
Klinik uygulamalar ve ilaçların farmakolojik
etkileri göz önünde bulundurulduğunda, klinisyenlerin çoklu antipsikotik kullanma nedenleri
şöyle sıralanabilir:
1. Dopamin (D2) reseptör blokajını artırmak,
2. Çoklu reseptör antagonizmasını artırmak,
3. Belli reseptör agonizmalarını artırmak,
4. Farmakokinetik etkileri optimize etmek,
5. Yan etkileri azaltmak,
6. Bir antipsikotikten diğerine geçiş yaparken,
rol altına almak için.
Bazı çalışmalar, antipsikotiklerin çoklu kullanımının şizofreni hastalarının tedavisinde avantaj sağladığı yönündedir. Bu çalışmalara göre,
antipsikotik polifarmasi uygulaması ile ilaçların
yan etki sıklığı azalmakta, hastaneye yatış
suresi kısalmakta ve hastalığın gidişi olumlu
30
olarak etkilenmektedir. Diğer taraftan, bazı
çalışmalar da çoklu antipsikotik kullanımının ilaç
etkileşimleri yönünden tehlikesiz kabul edilemeyeceği ve şizofreni hastalarındaki ölüm oranını
31
artırdığı yönündedir. Çeşitli ülkelerin psikiyatri
otoriteleri tarafından oluşturulan tedavi algoritmalarına göre, antipsikotik polifarmasi uygulaması standart tedavide önerilmemektedir. Bu
algoritmalara göre, antipsikotik polifarmasisi
sadece dirençli hastalarda ve bir antipsikotikten
32-35
diğerine geçiş sırasında uygulanabilir.
Bununla birlikte, özellikle son yıllarda antipsikotik polifarmasisi uygulamasının, birçok ülkede
klinik deneyimlere dayanılarak sık yapıldığı
gözlenmektedir.
7. Psikotik belirtiler dışındaki belirtileri kont-
KLOZAPİN İÇEREN KOMBİNASYONLAR
Klozapin ve Risperidon
Literatüre bakıldığında klozapin ve risperidon
kombinasyonu içeren 26 çalışma olduğu görülmektedir. Çalışmaların çoğu klozapine risperidon eklenmesi şeklindedir. Çalışmaların dördünün randomize kontrollü çalışma olduğu görülmektedir.
Josiassen ve arkadaşlarının 2005 yılında 40
şizofreni ve şizoaffektif bozukluk hastası üzerinde yaptıkları çift kör plasebo kontrollü randomize çalışmaya, klozapin dışında iki antipsikotiğe yeterli sürede yanıt vermeyen hastalar
36
alınmış ve klozapine başlanmıştır. En az üç
ay yeterli dozda klozapin kullanan ve Kısa
31
NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37
Şizofrenide antipsikotik polifarmasi uygulamaları
_____________________________________________________________________________________________________
Psikiyatrik Değerlendirme Ölçeği (Brief Psychiatric Rating Scale-BPRS) puanlarında süren
psikotik belirtisi olan grup klozapin ve risperidon
kombinasyonu veya klozapin ve plasebo kombinasyonu şeklinde ayrılmış ve 12 hafta izlenmiştir. Tedaviye yanıtın değerlendirilmesi
toplam BPRS, BPRS pozitif belirti alt ölçeği ve
Negatif Belirtileri Değerlendirme Ölçeği (SANS)
kullanılarak yapılmıştır. İki grupta da başlangıca
göre BPRS toplam ve pozitif belirti alt ölçeğinde
istatistiksel olarak anlamlı azalma gösterilmiştir.
Klozapin ve risperidon alan gruptaki azalma
istatistiksel olarak daha fazla bulunmuştur.
Klozapin ve risperidon alan grupta SANS puanlarında da istatistiksel olarak anlamlı azalma
saptanmıştır.
Anıl Yağcıoğlu ve arkadaşlarının 2005 yılında klozapin tedavisine kısmi yanıt veren 30
şizofreni hastasıyla yaptıkları altı hafta süreli çift
kör randomize çalışmada, klozapine risperidon
veya plasebo eklenmiş ve PANSS pozitif belirti
alt ölçeğinde plasebo alan grupta istatistiksel
37
olarak anlamlı iyileşme gözlenmiştir. Ekstrapiramidal sistem (EPS), kilo alma, serum klozapin düzeyleri veya QTc intervali gibi yan etkilerde anlamlı değişiklik saptanmamıştır. Yazarlar klozapine kısmi yanıt veren şizofreni hastalarında risperidon kombinasyonunun yaşam
kalitesi ve psikopatoloji üzerinde istatistiksel
olarak anlamlı iyileşme oluşturmadığı şeklinde
görüş bildirmişlerdir.
Benzer şekilde Honer ve arkadaşlarının çift
kör, randomize kontrollü, sekiz haftalık klozapin
monoterapisine kısmi yanıt veren 68 şizofreni
hastası üzerinde yaptıkları çalışmada, risperidon ve plasebo kombinasyonu alan iki grupta
da psikopatolojide istatistiksel olarak anlamlı
38
iyileşme gözlenmemiştir.
Freudenreich ve arkadaşlarının 2007 yılında
optimal klozapin tedavisi alan, stabil fakat
semptomatik ş izofreni hastalarında yaptığı çift
kör plasebo kontrollü çalışmada altı hafta
boyunca tedaviye risperidon veya plasebo
eklenmiş ve total PANSS skorlarında istatistiksel olarak anlamlı olmayan düşüşler saptanmışken, PANSS dezorganize düşünce alt ölçeğinde klozapin ve risperidon alan grupta istatistiksel olarak anlamlı iyileşme olduğu göste39
rilmiştir.
Açık uçlu çalışmalara bakıldığında, Henderson ve Goff, kombinasyon tedavisi ile BPRS
skorlarında iyileşme saptamış olsalar bile,
akatizi ve hipersalivasyon gibi yan etkilerde
40
artış bildirmişlerdir. Bir diğer açık uçlu çalışmada, Henderson ve arkadaşları klozapin
32
monoterapisi alan gruba göre klozapin ve risperidon kombinasyonu kullanan grupta serum
prolaktin düzeyinin yüksek olduğunu bulmuş41
tur.
Klozapin ve Sülpirid-Amisülpirid
Shiloh ve arkadaşlarılarının 1997 yılında yaptıkları çift kör plasebo kontrollü çalışmaya birinci
kuşak antipsikotiklere yanıt vermeyen ve klozapine kısmi yanıt veren 28 şizofreni hastası
alınmış ve tedaviye sülpirid eklenmiştir. Pozitif
ve negatif semptomlarda klozapin+sülpirid alan
grupta klozapin+plasebo alan gruba göre ista42
tistiksel olarak anlamlı iyileşme bildirilmiştir.
Genç ve arkadaşlarının randomize tek kör
çalışmasında ise, klozapine kısmi yanıt veren
56 şizofreni hastası sekiz hafta boyunca klozapin+amisülpirid veya klozapin+ketiapin kombinasyonu kullanmış ve iki grup da psikopatolojide iyileşme gösterirken klozapin+amisülpirid
alan grup istatistiksel olarak anlamlı daha fazla
43
iyileşme kaydetmişlerdir.
Literatürdeki olgu serilerine bakıldığında,
Agelink ve arkadaşları, 30 hafta klozapin monoterapisine yanıt vermeyen yedi şizofreni hastasına amisülpirid eklenmesi sonrasında altı hastada BPRS skorlarında anlamlı düşme bildir44
miştir. Zink ve arkadaşları, tedaviye dirençli 15
şizofreni hastasında klozapine amisülpirid eklemişler ve 14 hastada pozitif ve negatif belirti45
lerde anlamlı iyileşme bildirmişlerdir.
Klozapin ve Olanzapin
Literatürde klozapinin olanzapin ile güçlendirilmesine ilişkin görece az sayıda olgu çalışması
vardır. Yayımlanmış olgularda olanzapinle
46
güçlendirmenin faydalı olduğu bildirilmiştir.
Gupta ve arkadaşları, iki şizofreni hastasında,
klozapine (ort. doz 888 mg/gün) 15 mg olanzapin eklenmesi sonrası BPRS toplam puan47
larında anlamlı azalma bildirmiştir. Rhoads
klozapin kullanan bir ş izofreni hastasına olanzapin eklenmesi sonrası psikotik belirtilerde
48
iyileşme olduğunu belirtmiştir. Ancak genel
kabul, aynı gruptan iki ilaç olmaları nedeniyle
bu güçlendirme yaklaşımının farmakodinamik
açıdan anlamlı olmadığıdır.
Klozapin ve Ketiyapin
Genç ve arkadaşlarının klozapine ketiyapin
veya amisülpirid eklediği çalışmasında, klozapin
ve ketiyapin kombinasyonunun plaseboya göre
daha etkili olduğu saptanmış olmasına rağmen,
klozapin-amisülpirid kombinasyonuna göre
Akkişi Kumsar ve Dilbaz
NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37
_____________________________________________________________________________________________________
43
daha az etkili olduğu belirtilmiştir. Reinstein ve
arkadaşlarının geriye dönük olarak 65 şizofreni
hastasıyla yaptığı çalışmada ise, altı aylık 200800 mg/gün klozapin tedavisine 10 ay süre ile
ketiyapin eklenmiştir (klozapin dozunun %25'i
ketiyapin olarak değiştirilmiş. Ortalama 2 mg
ketiyapin=1 mg klozapin). Tüm hastalarda bir
aylık kombinasyon tedavisi sonrası kilo kaybı
olmuştur (ort. 4.2 kg). Klozapin monoterapisi
sırasında diyabet gelişen 13 (20%) hasta kombinasyon terapisi sırasında istatistiksel olarak
49
anlamlı iyileşme göstermiştir. En sık görülen
yan etki ise, baş dönmesi olmuştur.
Klozapin ve Ziprasidon
Ziegenbein ve arkadaşları bir açık klinik çalışmada, tedaviye dirençli dokuz şizofreni hastasına altı ay sabit dozda klozapin sonrası tedaviye ziprasidon eklemiş ve altı ay sonraki total
46
BPRS skorlarında anlamlı düşme belirtmiştir.
Yan etkilerde artış görülmemiş ve kullanılan
klozapin dozunda %18 oranında düşüş saptanmıştır.
Klozapin ve ziprasidon ile tedavi edilen 11
hastayı içeren olgu serisinde, Kaye ve arkadaşları kombinasyon tedavisi sonrası anlamlı
kilo kaybı, tedavi motivasyonu ve bilişsel alanlarda iyileşme, apatide azalma ve lipit profilinde
50
iyileşme belirtmiştir. Ayrıca 160 mg/gün ziprasidon eklenmesi sonrası kullanılan klozapin
dozu %40-50 oranında azalmıştır.
Ziegenbein ve Calliess, 12 ay kullanılan
klozapine (600-750 mg/gün) rağmen süren
paranoid sanrı ve işitsel algı kusuru olan iki
hastaya 80 mg/gün zipradison eklemiş ve 12
hafta sonra pozitif belirtilerde azalma bildirmiştir. Klozapin dozu 400 ve 625 mg/güne
kadar azaltılmış, 24 hafta sonraki kontrollerde
pozitif belirtilerde alevlenme olmamış ve ayrıca
gün içi yorgunluk gibi yan etkilerde de azalma
51
saptanmıştır.
Klozapin ve Aripiprazol
Henderson ve arkadaşlarının 2006 yılında
yaptığı altı haftalık açık uçlu çalışmada, klozapin ile tedavi edilen 10 şizofreni hastasına (ort.
doz 455±83 mg/gün) aripiprazol eklenmiş ve
kilo, beden kitle indeksi (BKİ), total serum
kolesterol, total trigliserit düzeylerinde anlamlı
düşme saptanmış, fakat total PANSS puanla52
rında anlamlı değişiklik bulunmamıştır. Yazarlar bu kombinasyonun klozapine bağlı tıbbi morbiditede yararlı olabileceğini vurgulamışlardır.
Karunakaran ve arkadaşları, geriye dönük
olarak 24 hastada süren klozapine aripiprazol
eklenmesi sonrası %75 kilo kaybı, pozitif ve
negatif belirtilerde azalma, sosyal işlevsellikte
artış ve HDL kolesterol düzeylerinde orta
53
düzeyde artış belirtmişlerdir. Muscatello ve
arkadaşlarının çift kör plasebo kontrollü çalışmasında, klozapine kısmi yanıt veren şizofreni
hastalarına 15 mg/gün aripiprazol veya plasebo
verilmiş ve 24 hafta sonunda aripiprazol alan
grupta plaseboya göre bilişsel işlevlerde fark
bulunamamışken, pozitif ve genel psikopato54
lojide anlamlı iyileşme saptanmıştır. 2011’de
yayınlanan CHAT (Clozapine Haloperidol Aripiprazol Trial) Çalışmasında 106 şizofreni
hastasına klozapine ek olarak verilen aripiprazol veya haloperidol uygulaması sonrası iki
grupta da pozitif, negatif ve genel psikopatolojide birbirine üstünlük saptanmamışken, yan
etkilerde aripiprazol grubunda haloperidole göre
55
anlamlı avantaj olduğu belirtilmiştir.
Mitsonis ve arkadaşları 27 psikotik hastaya
15 mg/gün aripiprazol eklenmesi sonrasında
rezidüel belirtilerde istatistiksel yönden anlamlı
azalma olduğunu belirtmiştir (örneğin, negatifdepresif belirtiler). Bilişsel bozuklukta ve yaşam
kalitesinde yan etkileri kötüleştirmeden belirgin
56
iyileşme olduğu saptanmıştır.
Clarke ve arkadaşları, klozapine aripiprazol
eklenmesi sonrası dirençli negatif belirtilerin
57
başarı ile tedavi edildiğini bildirmiştir.
Ziegenbein ise, klozapine 15 mg/gün aripiprazol eklenmesinden sonra sedasyon, hipersalivasyon ve kilo alımı gibi yan etkilerde azal51
ma olduğunu bildirmiştir.
Klozapin-aripiprazol kombinasyonunda psikopatolojide iyileşme olduğunu gösteren başka
olgu sunumları olmakla birlikte, daha çok
klozapine bağlı metabolik yan etkileri azaltmada
ve negatif belirtiler üzerinde etkili gibi görün58-60
mektedir.
KLOZAPİN İÇERMEYEN KOMBİNASYONLAR
Risperidon ve Olanzapin
Literatürde risperidon ve olanzapinin birlikte
kullanıldığı az sayıda olgu çalışması vardır.
Lerner ve arkadaşları beş hastada psikopatolo33
NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37
Şizofrenide antipsikotik polifarmasi uygulamaları
_____________________________________________________________________________________________________
jide iyileşme belirtirken, Seger ve Lamberti bir
hastada iyileşme gözlemiş, fakat priapizm geliş61,62
Bork ve arkadaşları
tiğini belirtmişlerdir.
risperidona olanzapin eklenmesi sonrası risperidon kan düzeyinde değişiklik olmadığını
göstermiş olsa da, hastaların birden çok ilaç
kullanımı sırasında sitokrom enzimlerindeki
değişiklik açısından monitorize edilmelerinin
63
gerekli olduğunu vurgulamıştır.
Risperidon ve Ketiapin
Potkin ve arkadaşlarının 12 hasta ile yaptığı
açık uçlu randomize çalışmasında, risperidon
dozu 6 mg/gün, ketiyapin dozu 600 mg/gün
olarak kullanılmış ve uykululuk hali, uykusuzluk
ve ağız kuruluğu gibi yan etkilerde artış olduğu
rapor edilmişken; ortalama BPRS ve CGI puan64
larında değişiklik saptanmamıştır.
Nelson ve arkadaşları, 25 yıllık paranoid
şizofreni hastası olan ve tiyotiksen ile geç diskinezi gelişen bir hastada risperidon ve ketiyapin
kombinasyonu kullanmış ve pozitif belirtileri
kontrol altına alırken geç diskinezide de iyileşme bildirmiştir (AIMS puanı 4 puana kadar
65
gerilemiş).
Bozikas ve arkadaşları, paranoid şizofreni
hastası olan ve risperidon 12 mg/gün kullanma-
sına rağmen agresyonu kontrol altına alınamayan bir hastada tedaviye 500 mg/gün ketiyapin eklemiş ve monoterapiye göre agresyon66
da daha fazla azalma saptamışlardır.
Risperidon ve Aripiprazol
Ramaswamy ve arkadaşları risperidona aripiprazol eklenmesi sonrası bir hastada psikopatolojide iyileşme saptarken, dört hastada belirtilerde alevlenme bildirmiştir. İ ki hasta aripiprazol dozu 15-30 mg/gün iken ve diğer antipsikotik dozu azaltılırken alevlenme yaşamış,
diğer iki hastada ise aripiprazol 15 mg/gün
67
eklenmesi sonrası alevlenme saptanmıştır.
Letmaier ve arkadaşları risperidon ile galaktore
gelişen bir olgu aripiprazole geçiş sürecinde
psikotik belirtilerde alevlenme olduğunu bildir68
miştir. Aripiprazol ile yapılan kombinasyonlarda klinisyenlerin dikkatli olması gerektiğini
vurgulamışlardır.
Risperidon ve Amisülpirid
Lerner ve arkadaşlarının geriye dönük 15 serilik
olgu sunumu, bu kombinasyonla ilgili tek yayın
olarak görülmektedir. Dört hastada amisülpirid
eklenmesi sonrası psikotik belirtilerde alevlen69
me saptanmıştır.
SONUÇLAR
Klozapinin atipik antipsikotiklerle güçlendirilmesi
amacıyla yapılan çalışmalar değerlendirildiğinde, başlıca iki önemli neden vardır. Birincisi,
monoterapiye parsiyel yanıtta güçlü D2 blokajı
yapmayı sağlamak ve ikincisi, klozapine bağlı
kilo alımı, sedasyon gibi yan etkileri azaltmak
olabilir. Literatürdeki çalışmaların sonuçlarının
birbirini desteklemediği görülmektedir. Bu çalışmalarda klozapine dirençli bulguların heterojen
olması, kullanılan ilaçların doz ve sürelerin farklı
olmasının da net bir sonuç alınmasını engel43
lediği belirtilmiştir. Klozapinle kombine edilen
antipsikotiklerle yapılan kontrollü çalışmaların
karşılaştırıldığı 2009 yılında yapılan bir çalışmada antipsikotiklerden hiçbirinin diğerine
71
üstünlüğünü gösterilememiştir. Açık çalışmalar, olgu bildirimleri ve klinik deneyimlerimizi bir
bütün olarak ele aldığımızda, klozapinin antipsikotiklerle güçlendirilmesi amaçlandığında
amisülpirid ve aripiprazolün etkili ve güvenilir
olduğu, öncelikli olarak tercih edilebileceği
düşünülmektedir. Ayrıca klozapine bağlı yan
etkileri azaltmada ziprasidon, aripiprazol ve
ketiyapin kombinasyonlarının işe yaradığı olgu
34
sunumlarında gösterilmiş olsa da, randomize
kontrollü çalışmalara gereksinme duyulmaktadır. Porcelli ve arkadaşlarının 2012’de yayınladıkları bir meta-analizde klozapine yanıtsız
şizofreni hastalarında güçlendirme için kullanılan tedaviler arasında amisülpirid ve aripiprazol
etkinlik açısından birinci sırada yer almakta
iken, risperidonun güçlendirmede yerinin olma72
Aynı antipsikotik ilaçların
dığı belirtilmiştir.
benzer doz ve sürelerde kullanılmasına rağmen, bazı hastalarda yanıt alınamamasının
nedenleri saptanmadıkça güçlendirme yaklaşımlarının da farklı olacağı açıktır. Bu tedavi
yanıtsızlığı ilaç seçimi, kullanılan doz ve tedavi
süresinden bağımsız bir ş ekilde bozukluk veya
hasta kaynaklı bazı biyolojik değişkenlere bağlı
olabilir.
Diğer antipsikotik kombinasyonlarına baktığımızda, öncelikle monoterapiye aripiprazol
eklenmesinin psikotik belirtilerde alevlenme
yapabileceği birçok olgu serisinde yayınlanmıştır. Randomize kontrollü çalışmalarla kanıtlanıncaya kadar aripiprazol ile polifarmasiye ve
Akkişi Kumsar ve Dilbaz
NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37
_____________________________________________________________________________________________________
bir ilaçtan diğerine geçişe dikkat etmek gerekliliği vurgulanabilir.
Antipsikotik polifarmasi ile ilgili yeterli kontrollü çalışma bulunmadığından tedavi algorit-
masında rutin olarak uygulamaktan kaçınmak
gerekebilir. Özellikle özgül durumların tedavisinde son seçenek olarak düşünülmesi uygundur (kilo alımı, rezidüel belirtiler, agresyon gibi).
KAYNAKLAR
1. Clark RE, Bartels SJ, Mellman TA, Peacock WJ
(2002) Recent trends in antipsychotic combination therapy of schizophrenia and schizoaffective disorder: implications for state mental
health policy. Schizophr Bull. 28:76-84.
2. Fiorello SJ (2003) Examining the rationale for
antipsychotic polypharmacy. Behavioral Health
Management. 23(6):2-3.
3. Hirsch SR, Barnes TRE (1995) The clinical
treatment of schizophrenia with antipsychotic
medication. SR Hirsch, DR Weinberger (Eds.),
Schizophrenia, Oxford. P.443-468.
4. Bjerrum L, Sogaard J, Halas J, Klastrup J
(1998) Polipaharmacy: correlations with sex,
age and drug regimen. Eur J Pharmacol.
54:197-207.
5. Kingsbury SJ, Yi D, Simpson GM (2001)
Psychopharmacology: Rational and irrational
polypharmacy. Psychiatr Serv. 52:1033-1036.
6. De Las Cuevas CD, Sanz EJ (2004) Polypharmacy in psychiatric practice in the Canary
Islands. BMC Psychiatry. 18:28-35.
7. Preskorn SH (1990) The future and psychopharmacology: potentials and needs. Psychiatr
Ann. 20 (Suppl.11):625-633.
8. Taylor D (2007) The Maudsley Prescribing
Guidelines. Ninth Edition, 2007. London, Informa Healthcare.
9. National Institute of Clinical Excellence (2002)
Guidance on the newer (atypical) antipsychotic
drugs for the treatment of schizophrenia. Health
Technology Appraisal No 43. available from
www.nice.org.uk
10. Preskorn SH (1995) Polypharmacy: When is it
rational? Journal of Practical Psychiatry and
Behavioral Health. 92-98.
11. Sernyak MJ, Rosenheck R (2004) Clinicians'
reasons for antipsychotic coprescribing. J Clin
Psychiatry. 65:1597-1600.
12. Nichol MD, Stimmel GF, Lange SC (1995) Factors predicting the use of multiple psychotropic
medications. J Clin Psychiatry. 56(2):60-66.
13. Goodman WK (1996) Recent developments in
neurobiology of obsessive compulsive disorder.
J Clin Psycihatry. 57(10):500.
14. Kane J, Marder J (1993) Psychopharmacology
of schizophrenia. Schizophr Bull. 19:287-302.
15. O’Connell RA, Mayo JA, Flatlow L (1991) Outcome of bipolar on long term treatment with
lithium. Br J Psychiatry. 159:123-129.
16. Marrow M, Goldberg JF, Rossman LS (1990)
Outcome in manic disorders. Arch Gen
Psychiatry. 47:665-671.
17. Ananth J, Parameswaran S, Gunatilake S
(2004) Antipsychotic polypharmacy. Curr
Pharm Des. 10(18):2231-2238.
18. Wang PS, West JC, Tanielian T, Pincus HA
(2000) Recent patterns and predictors of
antipsychotic medication regimens used to treat
schizophrenia and other psychotic disorders.
Schizophr Bull. 26(2):451-457.
19. Stahl SM (1999) Selecting an atypical antipsychotic by combining clinical experience with
guidelines from clinical trials. J Clin Psychiatry.
60 (Suppl.10):31-41.
20. Taylor D, Mace S, Mir S (2000) A prescription
survey of the use of atypical antipsychotics for
hospital inpatients in the United Kingdom. Int J
Psychiatry Clin Pract. 4:41-46.
21. Procyshyn RM, Kennedy NB, Tse G, Thompson
B (2001) Antipsychotic polypharmacy: a survey
of discharge prescriptions from a tertiary care
psychiatric intuition. Can J Psychiatry. 46:334339.
22. Tranulis C, Skalli L, Lalonde P, Nicole L, Stip E
(2008) Benefits and risks of antipsychotic
polypharmacy. An evidence based review of the
literature. Drug Safety. 31(1):7-20.
23. Rittmannsberger H (2008) Combination treatment with antipsychotics - What is the
evidence? Journal for Neurologie, Neurochirugie und Psychitrie. 9(1)33-41.
24. Sim K, Su A, Fujii S, Yang SY, Chong MY,
Ungvari GS, et al. (2004) Antipsychotic polypharmacy in patients with schizophrenia: A
multicentre comparative study in East Asia. Br J
Clin Pharmacol. 58(2):178-183.
25. Längle G, Steinert T, Weiser P, Schepp W,
Jaeger S, Pfiffner C, et al. (2012) Effects of
polypharmacy on outcome in patients with
schizophrenia in routine psychiatric treatment.
Acta Psychiatr Scand. 125(5):372-381.
35
NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37
Şizofrenide antipsikotik polifarmasi uygulamaları
_____________________________________________________________________________________________________
26. Yoshio T, Inada T, Uno J, Miwa T, Kitagawa K,
Miyahara Y, et al. (2012) Prescription profiles
for pharmacological treatment of Japanese
inpatients with schizophrenia: comparison between 2007 and 2009. Hum Psychopharmacol.
27(1):70-75.
27. Hazra M, Uchida H, Sproule B, Remington G,
Suzuki T, Mamo DC (2011) Impact of feedback
from pharmacists in reducing antipsychotic
polypharmacy in schizophrenia. Psychiatry Clin
Neurosci. 65(7):676-678.
28. Shinfuku M, Uchida H, Tsutsumi C, Suzuki T,
Watanabe K, Kimura Y, et al. (2011) How
psychotropic polypharmacy in schizophrenia
begins: a longitudinal perspective. Pharmacopsychiatry. Dec 15 (Epub ahead of print)
29. Guideline for Good Clinical Practice. ICH
Harmonised
Tripartite
Guideline
Having
reached Step 4 of the ICH Process at the ICH
Steering Committee Meeting on 1 May 1996.
30. McCue RE, Waheed R, Urcuyo L (2003) Polypharmacy in patients with schizophrenia. J Clin
Psychiatry. 64:984-989.
31. Waddington JL, Youseff HA, Kinsella A (1998)
Mortality in schizophrenia. Br J Psychiatry.
173:325-329.
32. Part A (2004) Treatment recommendations for
patients with schizophrenia (Anonymous). Am J
Psychiatry. (Suppl.2):161.
33. Miller AL, Crismon ML, Rush AJ, Chiles J, et al.
(2004) The Texas medication algorithm project:
clinical results for schizophrenia. Schizophr
Bull. 30(3):627-647.
34. Clinical Practice Guideline (2005) Treatment of
schizophrenia (Anonymous). Can J Psychiatry.
50:13.
35. Expert Consensus Guideline Series (1999)
Treatment of schizophrenia. J Clin Psychiatry.
60(Suppl.11):3-80.
36. Josiassen RC, Joseph A, Kohegyi E, Stokes S,
Dadvand M, Paing WW, et al. (2005) Clozapine
augmented with risperidone in the treatment of
schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry. 162:130136.
37. Anil Yagcioglu AE, Kivircik Akdede BB, Turgut
TI, Tümüklü M, Yazici MK, Alptekin K, et al.
(2005) A double blind controlled study of adjunctive treatment with risperidone in schizophrenic patients partially responsive to clozapine: efficacy and safety. J Clin Psychiatry.
66:63-72.
38. Honer WG, Thornton AE, Chen EY, Chan RC,
Wong JO, Bergmann A, et al. (2006) Clozapine
alone versus clozapine and risperidone with
refractory schizophrenia. N Engl J Med.
36
354:472-482.
39. Freudenreich O, Henderson DC, Walsh JP,
Culhane MA, Goff DC. (2007) Risperidone
augmentation for schizophrenia partially responsive to clozapine: a double-blind, placebocontrolled trial. Schizophr Res. 92:90-94.
40. Henderson DC, Goff DC (1996) Risperidone as
an adjunct to clozapine therapy in chronic
schizophrenics. J Clin Psychiatry. 57:395-397.
41. Henderson DC, Goff DC, Connolly CE, Borba
CP, Hayden D. (2001) Risperidone added to
clozapine: impact on serum prolactin levels. J
Clin Psychiatry. 62:605-608.
42. Shiloh R, Zemishlany Z, Aizenberg D, Radwan
M, Schwartz B, Dorfman-Etrog P, et al. (1997)
Sulpiride augmentation in people with schizophrenia partially responsive to clozapine. A
double blind, placebo-controlled study. Br J
Psychiatry. 171:569-573.
43. Genc Y, Taner E, Candansayar S (2007) Comparison of clozapine-amisulpride and clozapinequetiapine combinations for patients with
schizophrenia who are partially responsive to
clozapine: a single-blind randomized study. Adv
Ther. 24:1-13.
44. Agelink MW, Kavuk I, Ak I (2004) Clozapine
with amisulpride for refractory schizophrenia.
Am J Psychiatry. 161:924-925.
45. Zink M, Knopf U, Henn FA, Thome J. (2004)
Combination of clozapine and amisulpride in
treatment-resistant schizophrenia: case reports
and review of the literature. Pharmacopsychiatry. 37:26-31.
46. Ziegenbein M, Kropp S, Kuenzel HE (2005)
Combination of clozapine and ziprasidone in
treatment-resistant schizophrenia: an open
clinical study. Clin Neuropharmacol. 28:220224.
47. Gupta S, Sonnenberg SJ, Frank B (1998) Olanzapine augmentation of clozapine. Ann Clin
Psychiatry. 10:113-115.
48. Rhoads E (2000) Polypharmacy of 2 atypical
antipsychotics. J Clin Psychiatry. 61:678-680.
49. Reinstein MJ, Sirotovskaya LA, Jones LE.
(1999) Effect of clozapine-quetiapine combination therapy on weight and glycaemic control:
preliminary findings. Clin Drug Investig. 18:99104.
50. Kaye NS (2003) Ziprasidone augmentation of
clozapine in 11 patients. J Clin Psychiatry.
64:215-216.
51. Ziegenbein M, Sieberer M, Calliess IT, Kropp S.
(2005) Combination of clozapine and aripiprazole: a promising approach in treatment-resistant schizophrenia. Aust N Z J Psychiatry.
39:840-841.
Akkişi Kumsar ve Dilbaz
NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37
_____________________________________________________________________________________________________
52. Henderson DC, Kunkel L, Nguyen DD, Borba
CP, Daley TB, Louie PM, et al. (2006) An
exploratory open-label trial of aripiprazole as an
adjuvant to clozapine therapy in chronic
schizophrenia. Acta Psychiatr Scand. 113:142147.
53. Karunakaran K, Tungaraza TE, Harborne GC
(2007) Is clozapine-aripiprazole combination a
useful regime in the management of treatmentresistant schizophrenia? J Psychopharmacol.
21:453-456.
54. Muscatello MR, Bruno A, Pandolfo G, Micò U,
Scimeca G, Di Nardo F, et al. (2011) Effect of
aripiprazole augmentation of clozapine in
schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled study. Schizophr Res. 127(1-3):93-99.
55. Barbui C, Accordini S, Nosè M, Stroup S,
Purgato M, Girlanda F, et al., CHAT (Clozapine
Haloperidol Aripiprazole Trial) Study Group
(2011) Aripiprazole versus haloperidol in combination with clozapine for treatment-resistant
schizophrenia in routine clinical care: a randomized, controlled trial. J Clin Psychopharmacol.
31(3):266-273.
56. Mitsonis CI, Dimopoulos NP, Mitropoulos PA,
Kararizou EG, Katsa AN, Tsakiris FE, et al.
(2007) Aripiprazole augmentation in the
management of residual symptoms in clozapine-treated outpatients with chronic schizophrenia: An open-label pilot study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 31:373-377.
57. Clarke LA, Lindenmayer JP, Kaushik S (2006)
Clozapine augmentation with aripiprazole for
negative symptoms. J Clin Psychiatry. 67:675676.
58. Keller Ashton A (2007) Indexing of reports on
aripiprazole augmentation of clozapine. J Clin
Psychiatry. 68:334-335.
59. Rocha FL, Hara C (2006) Benefits of combining
aripiprazole to clozapine: Three case reports.
Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.
30(1):167-169.
60. Abu-Tair F, Kopitz J, Bergemann N (2006)
Clozapine augmented with aripiprazole in 5
patients with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol. 26:669-671.
61. Lerner V, Chudakova B, Kravets S, Polyakova
I. (2000) Combined use of risperidone and olanzapine in the treatment of patients with resistant
schizophrenia: A preliminary case series report.
Clin Neuropharmacol. 23:284-286.
62. Seger A, Lamberti JS (2001) Priapism associated with polypharmacy. J Clin Psychiatry.
62:128.
63. Bork JA, Rogers T, Wedlund PJ, de Leon J.
(1999) A pilot study on risperidone metabolism:
The role of cytochromes P450 2D6 and 3A. J
Clin Psychiatry. 60:469-476.
64. Potkin SG, Thyrum PT, Alva G, Bera R, Yeh C,
Arvanitis LA. (2002) The safety and pharmacokinetics of quetiapine when co-administered
with haloperidol, risperidone, or thioridazine. J
Clin Psychopharmacol. 22:121-130.
65. Nelson MW, Reynolds RR, Kelly DL, Conley
RR. (2003) Adjunctive quetiapine decreases
symptoms of tardive dyskinesia in a patient
taking risperidone. Clin Neuropharmacol.
26:297-298.
66. Bozikas VP, Deseri C, Pitsavas S, Karavatos A.
(2003) Antiaggressive action of combined
risperidone and quetiapine in a patient with
schizophrenia. Can J Psychiatry. 48:426-427.
67. Ramaswamy S, Vijay D, William M, Sattar SP,
Praveen F, Petty F. (2004) Aripiprazole possibly
worsens psychosis. Int Clin Psychopharmacol.
19:45-48.
68. Letmaier M, Painold A, Holl AK, Grohmann R,
Vergin H (2012) Severe psychotic exacerbation
during combined treatment with aripiprazole/
haloperidol after prior treatment with risperidone. Int J Psychiatry Clin Pract. 16(2):153156.
69. Lerner V, Bergman J, Borokhov A, Loewenthal
U, Miodownik C. (2005) Augmentation with
amisulpride for schizophrenic patients non-responsive to antipsychotic monotherapy. Clin
Neuropharmacol. 28:66-71.
70. Buchanan RW, Kirkpatrick B, BryanT N, Ball P,
Breier A (1996) Fluoxetine augmentation of
clozapine treatment in patient with schizophrenia. Am J Psychiatry. 153:1625-1627.
71. Porcelli S, Balzarro B, Serretti A (2012) Clozapine resistance: Augmentation strategies. Eur
Neuropsychopharmacol. 22(3):165-182.
37