Faruk Köse

Dr. M. Faruk Köse
Bahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi
LIV Hospital Ulus







Over Ca (Over kanseri)
EOC (Epitelyal over kanseri)
PABPLND (Para-aortik bilateral pelvik lenf
nodu diseksiyonu)
LN (Lenf nodu)
PCS (Primer sitoredüktif cerrahi)
NACT (Neo-adjuvan kemoterapi)
KT (Kemoterapi)
Yaş genellikle 60-64
Erken evrede tanı %25
Over Kanserinde 5 yıllık survival
Erken evrede %80-90
İleri evrede %15-38
Yaş
Histolojik
subtip
Performans
status
Grade
Tümör
yaygınlığı
Fertilite
istemi
Klinik
Patolojik
Biolojik
Yaş
Histopatolojik tip
Ploidi, protoonkojenler,
v.s.
Evre
Grade
Primer cerrahi sonrası
rezidü hastalık
Asit volümü


Olgu # 506; %68.6 evre I, %31.4 evre II
Multivaryan analiz





İleri yaş; ≥60 Y vs <60 Y (HR=1.57)
Yüksek evre; evre II vs evre IA veya IB (HR=2.70)
Yüksek grade; G2 ve G3 vs G1 (HR=1.84)
Sitoloji; malign vs negatif (HR=1.72)
Prognostik indeks
 Düşük riskli (0-1 risk faktörü); 5 Y OS %88
 Orta riskli (2 faktör); 5 Y OS %82
 Yüksek riskli (3-4 faktör); 5 Y OS %75
Chan JK, Cancer, 2008
NAC Sonrası Interval
Sitoredüksiyon
Seconder Sitoredüktif
Cerrahi
Rekürrens
TANI
Semp.
Second Look
Kemo # 1
Evreleme, Primer
Sitoredüktif Cerrahi
Konsolidasyon
Kemo # 2
YEŞİL YOL (The Green Mile)
EXITUS
Kemo # 3+
Supportif
Tedavi
Organ Koruyucu
Sitoredüktif
Second Look
Gastrointestinal
Kemoterapi
Radyoterapi
Destek Tedavi
Tamamlayıcı
Adjuvan Tedavi
Cerrahi tedavi
Evrelendirici
Beslenme
Psikosomatik
Bakım
Ağrı
Over kanseri ameliyatını kim yapmalıdır?
Debulking cerrahisinin amacı nedir?
Lenfadenektominin rolü nedir?
Cerrahi için optimal zaman nedir?
Sitoredüktif cerrahi = Debulking cerrahisi
Mayer A, Gynecol Oncol, 1992
5 Y DSS %
Süre (Ay)
Chan JK, Obstet Gynecol, 2007
Giede KC, Gynecol Oncol 2005
Giede KC, Gynecol Oncol 2005
du Bois A, Gynecol Oncol 2009




Evreleme ve histolojik tanı
Palyasyon/semptomların giderilmesi (ör; ileus)
Küratif amaç/uzun dönem tümör kontrolu
Over kanseri uzun süre lokorejyonel hastalık olup
 İleri evre hastalıkta KT ile küratif amaçlı

Sonraki sistemik tedaviler için tümör boyutunun
küçültülmesi




Primer rezistan klonların azaltılması
Sekonder rezistans geliştirebilecek klonların azaltılması
Damardan zayıf tümör alanlarının azaltılması
VEGF, EGF, PDGF gibi otokrin/parakrin büyüme faktörlerinin
azaltılması
Evre IIIC, Hasta # 408
 Sitoredüktif cerrahi
sonuçları; RR

 Maksimal debulking
Residual tm yok 1.00
 Optimal debulking
≤1 cm; 2.32
 Suboptimal debulking
>1 cm; 2.98
Eisenkop SM, Gynecol Oncol, 2003
Survival %
Süre (Ay)
Monk BJ, Int J Gynecol Cancer, 2005
Optimal
Sitoredüksiyon
Median
Survival
PFS
VAR (n=388)
36.7 ay
33.5 ay
YOK (n=537)
16.6 ay
15.0 ay
Hoskins P, Gynecol Oncol, 1998; Boardman CH, Eur J Gynaecol Oncol, 2001
Rezidü Tümör Çapı
>15 mm
5-10 mm
<5 mm
Median Survival
6 ay
18 ay
40 ay
Rezidü tümör; ≤1 cm çap veya ≤1 cm3 hacim
Olgu #: 3.126
du Bois A, Cancer 2009 (Üç
RCT’ın Metaanalizi)
5 Y OS
du Bois A, Cancer 2009 (Üç
RCT’ın Metaanalizi)
Stage
No macroscopic residual
tumour
Any residual tumour
Patients
(n)
MS
(months)
Patients
(n)
MS
(months)
IIB-IIIB
497
108.6
317
48.3
IIIC
486
81.1
1.293
34.2
IV
63
54.6
467
24.6
MS: Median survival
du Bois A, Cancer 2009
HR
(95% CI)
0.37
(0.30,0.47)
0.36
(0.31,0.42)
0.49
(0.34,0.70)
Benefit
(months)
+60.3
+46.9
+30.0
PCS veya ICS’te OS için en önemli
bağımsız prognostik faktör
rezidüel tümör kalmamasıdır
Bristow RE, J Clin Oncol 2002
Maksimal sitoredüktif
cerrahide her %10 artış
median survival’da %5.5 artış
kazandırmaktadır
Median Survival (Ay)
Maksimal Sitoredüktif Cerrahi Yüzdesi
“Consistent referral of patients with apparent advanced ovarian cancer to expert centers
for primary surgery may be the best means currently available for improving overall survival.”
Bristow ER, J Clin Oncol, 2002
Sitoredüksiyonda ana amaç makroskopik tümör
bırakmamaktır (Maksimal sitoredüksiyon)
Optimal sitoredüksiyonun (≤1 cm çaplı tümör)
yararları gösterilmiştir
Bugün "Optimal sitoredüksiyon" tanımı "Maksimal
sitoredüksiyon" tanımlamasına eşit olmalıdır



Olgu # 212 (%36 erken evre, %64 ileri evre)
Median LN #78 (PA 31, Pelvik 35)
LN metastazı: PA %48, Pelvik %41
 CT: Sensitivite %48-80, spesifite %67-100
 Intraoperatif palpasyon: %50 şüpheli LN
 Mikroskopik pozitiflik oranı %32

LN metastazı:




Erken evrede %11
İzole Pelvik %9
İzole PA %16
PA ve Pelvik %52
Harter P, Int J Gynecol Cancer, 2007
 Klinik Muayene
 AC grafisi
 Görüntüleme teknikleri
 USG ve/veya abdominopelvik CT/MRI
(Ayırıcı tanı gerekiyorsa)
 Tümör marker’ları

GI değerlendirme (GIS tümörü şüphesi
varsa)
Hynninen J, Gynecol Oncol 2012, Aletti GD, Mayo Clin Proc 2007





Epitelyal over kanserinde LN tutulumu kötü
prognostik faktördür
LN metastazı olan over kanserli hastaların
DFS’ları daha düşüktür, OS tartışmalıdır
LN tutulumlarının ortalama 1/3’ü mikroskopiktir
Lenfadenektominin komplikasyonları kabul
edilebilir düzeydedir
Adjuvan tedavi overlerde sınırlı olgularda LN
tutulumuna göre planlanmaktadır
du Bois A, J Clin Oncol 2010
Evre
İntraabdminal Klinik/radyolojik
rezidüel tümör negatif LN
0
FIGO III/IV
1-10 mm
>1 cm
Klinik/radyolojik
pozitif (≥1 cm) LN
Var
Rezidüel tümör
Var veya tartışmalı kalmamışsa
debulking amaçlı
LND
Var veya tartışmalı Var
7 ay PFS kazancı
Rezidüel tümör ≤1
OS kazanç
cm debulking
tatışmalı
amaçlı LND
Yok
Yok
 OS, PFS, QoL
AGO-OVAR OP.3
Randomizasyon
İnvaziv EOC (n=640)
FIGO IIB-IV
ECOG 0/1 ve LND
kontrendikasyonu
yoksa
 Görünebilir ekstra veya
intraabdominal
rezidüel tümör yok
 Bulky LN yok
 Endpoints



Sistematik LND
LND yok
Frozen pelvis
Üst abdominal tümör
Tümöre ait nedenler
Retroperitoneal tümör
Deneyim
Bristow RE, Gynecol Oncol, 2004

Deneyimli ellerde, yeterli cerrahi merkezlerde
%90 hasta cerrahiden yarar görür
TAH+BSO
Total
Omentektomi
Tüm metastatik tümörlerin
İnvazyona uğramış
organların rezeksiyonu
PABPLND
Barsak rezeksiyonu
Diyafragmatik
peritoneal rezeksiyon
Karaciğer rezeksiyonu
Splenektomi


Olgu # 89
Koagulasyon, stripping, koagulasyon ve stripping,
rezeksiyon karşılaştırması
Tsolakidis D, Gynecol Oncol, 2009



PCS ileri evre EOC tedavisinde standart
tedavidir
Optimal veya maksimal sitoredüksiyonu
takiben platin-taksan kombine tedavisi en
yüksek PFS ve OS’a sahiptir
Cerrahi iyi eğitimli deneyimli Jinekolog
onkologlar tarafından donanımlı merkezlerde
yapılmalıdır
Hoskins WJAm J Obstet Gynecol 1994; Chi DS, Gynecol Oncol 2006,
Winter III WE,. J Clin Oncol 2007
Primary cytoreductive surgery
(debulking) and platinumbased adjuvant chemotherapy
Neoadjuvant chemotherapy
followed by interval debulking
surgery
An operation to
remove as much of the
tumour, and its
metastases, as
possible before
subsequent
chemotherapy is
administered
An operation
performed in patients
after a short course of
neoadjuvant
chemotherapy, usually
three-cycles of
chemotherapy
Deneyimli merkezlerde
PCS oranları %60-90
arasında değişmektedir
Unresectable upper abdominal metastaz (85%)
Aileri yaş ve medical problemler (11%)
İntraoperatif unstable durumlar (2%)
Unresectable pelvik hastalık (2%)
Cerrahi deneyim?
Tümör biyolojisi?
Eisenkop 2001
NAC’nin amacı intraabdominal
hastalığı cerrahi öncesi
küçülterek optimal veya
maksimal sitoredüksiyona
morbiditeyi azaltarak ulaşmaktır






Yüksek optimal sitoredüksiyon oranları
Benzer DFS ve OS
Perioperatif anestezi açısından plevral
effüzyon ve asitin rezolüsyonu
Postoperatif morbiditeyi azaltarak beslenme
ve performans durumunun artırılması
Azalmış morbidite ve mortalite
Artmış QoL
Schwartz 2002; Chan et al 2003
İlaç rezistansı
Daha fazla KT
Schwartz 2002; Chan et al 2003
Several retrospective studies have
shown that there was no difference in
PFS or OS for patients with advanced
ovarian cancer treated with NACT,
followed by IDS compared to PDS
followed by chemotherapy
*PDS= Primary debulking surgery, *IDS= Interval debulking surgery
Vergote I, Gynecol Oncol1998; Morice P J Am Coll Surg 2003; Inciura A BMC Cancer. 2006; Vergote I
Int J Gynecol Cancer2008 ; Sehouli J Int J Gynecol Cancer 2010
1986
1987
1989
1990
1991
1993
1994
1995
1996
1999
2002
2001
2001
2002
2002
2003
2003
2003
2003
2002
2005
Initially debulking surgery for ovarian cancer (n=319)
residual tumour > 1 cm
3 X Cyclophosphamide (750 mg/m2) + Cisplatin (75 mg/m2)
Randomization (n:278)
if stable disease/response on re-evaluation
Interval debulking,
followed by Chemotherapy
(3 X)(n=140)
Van der Burg, N Eng J Med 1995
Chemotherapy only
(3 X)(n=138)
Overall survival
Median PFS (months)
Chemotherapy
Int. Debulk 
13
18
Median survival (months)
Chemotherapy  20
Int. debulk 
26
Decrease death risk  % 36
Median follow-up  6.3 yıl
Interval debulking surgery significantly lengthened survival rates
Van der Burg, N Eng J Med 1995
Suboptimal cerrahi (n=550)
(>1cm residual intraperitoneal hastalık
Stage III-IV hastalık)
Cisplatin (75mg/m2) + Paclitaxel (135mg/m2) (3 kür)
Randomizasyon (n:424)
(Stabil hastalık/cevap (+)
İnterval debulking,
3 kür ChT
(n=216)
Rose PG, N Engl J Med 2004
Sadece ChT (3 kür) (n=208)
Interval debulking cerrahi survival’I artırmaz
KT takiben seconder cerrahi sadece KT grubuna göre PFS
veya OS üzerine artırmamaktadır
Rose PG, N Engl J Med 2004
GOG 2004
GOG
EORTC
EORTC 1995
EORTC-IDS
GOG
•Interval
debulking
cerrahi OS
belirgin
uzamaktadır
•Interval
debulking
cerrahi
survival’I
artırmaz
Van der Burg MEL N Engl J Med 1995; Rose PG N Engl J Med 2004
The mean median overall survival time is 24.5 months
The mean proportion maximal interval cytoreduction was 65.0%
Bristow RE Gynecol Oncol. 2006
Bristow RE, Gynecol Oncol 2006


NAC; PCS ile kıyaslandığında daha kötü prognoza sahiptir
KT siklus sayısı arttıkça median survival kötüleşmektedir
Bristow RE Gynecol Oncol. 2006
NAC alan hastalarda suboptimal
sitoredüksiyon aranları daha az
bulunmuştur
(pooled OR 0.50; 95% CI, 0.29–
0.86; P = 0.012)
Kang S Ann Surg Oncol 2009
Operabilite?
•Preop. Ca 125
•Ascit
•CT, MRI, PET-CT
•Laparoskopi
Selection criteria for NACT
• Performance status
• The extend of disease: cases about which the gynecological
oncology team experienced in the operation concluded
intraoperatively that optimal cytoreduction could not be
achieved
• Ascites, regardless of its amount, was not deemed as a
criterion by itself, unless other prevalent disease criteria were
present in the diagnostic operation
• Pleural effusion detected by imaging methods or malign pleural
effusions detected by cytology are not criteria by themselves
Görüntüleme Yöntemleri Cerrahi
Rezektabiliteyi Belirleyebilir mi?
42 PATIENTS WITH CT AND PRIMARY STAGING BY GYNECOLOGIC
ONCOLOGISTS
18 CT PREDICTION
“NON-CYTOREDUCIBLE”
12
24 CT PREDICTION
“CYTOREDUCIBLE”
23
6
SUBOPTIMAL
CYTOREDUCTION
OPTIMAL
CYTOREDUCTION
Sensitivity: 92 %, Specificity: 79 %
Nelson B et al., J Clin Oncol, 1993
1
SUBOPTIMAL
CYTOREDUCTION
CT SCAN (n:91) or MRI (n:46)
PREDICTION
“NON-CYTOREDUCIBLE”
16
PREDICTION
“CYTOREDUCIBLE”
115
1
SUBOPTIMAL
CYTOREDUCTION
Sensitivity: 76 %
Specificity: 99 %
Qayyum A, Gynecol Oncol 2005
OPTIMAL
CYTOREDUCTION
(n:116)
5
SUBOPTIMAL
CYTOREDUCTION
PPV : 94 %
NPV : 96 %
Prelaparoskopik vs. laparoskopik dönemler
Angioli R, Gynecol Oncol 2005
Fagotti A, Gynecol Oncol 2005
N: 242
Evre IV EOC’de NACT-IDS daha yüksek tam rezeksiyona daha az morbidite ile ulaşımı
sağlamaktadır ve eş OS’a sahiptir
Alejandro RHJ,Ann Surg Oncol 2012





Uncountable peritoneal metastases
Extensive tumoral involvement in the small
intestinal mesenterium
Extensive metastatic disease in the liver
parenchyma or lungs
Disease in the porta hepatis
Performance status and medical condition
that disable aggressive primary surgery
N=297
N=223
Primary Debulking
Surgery
N=74
Neoadjuvant
Chemotherapy
Adjuvant
Chemothrapy
Interval Debulking Surgery
Optimal cytoreduction rates
were 63.2%
Optimal cytoreduction
rates were 60.8%
p:0.709
Neoadjuvant chemotherapy increases the optimal cytoreduction rate without
improving survival in advanced ovarian cancer
PCS grubunda
OS belirgin
yüksektir
Taskin S, Arch Gynecol Obstet 2013
Age (Mean±SD)
Histology (n, %)
Serous
Endometrioid
Mucinous
Clear cell
Mixed
Undifferentiated
Stage (n, %)
IIIC
IV
Grade (n, %)
1
2
3
a
Performance Status (n, %)
0
1
2
Ca 125 (IU/mL)
Mean±SD
Median (range)
Optimal cytoreduction (n, %)
Yes
No
PDS group
(n:223)
56.4±12.6
NACT group
(n:74)
60.5±11.3
194 (87.0)
9 (4.0)
15 (6.7)
1 (0.5)
4 (1.8)
0 (0)
62 (83.8)
2 (2.7)
4 (5.4)
2 (2.7)
0 (0)
4 (5.4)
201 (90.1)
22 (9.9)
64 (86.5)
10 (13.5)
p value
0.014
NA
0.380
0.262
27 (12.1)
50 (22.4)
146 (65.5)
6 (8.1)
12 (16.2)
56 (75.7)
133 (59.6)
76 (34.1)
14 (6.3)
22 (29.7)
34 (46.0)
18 (24.3)
559.1±900.8
390.5 (7-9000)
1695.8±2334.4
1015 (25.8-16740)
141 (63.2)
82 (36.8)
45 (60.8)
29 (39.2)
<0.001
<0.001
0.709


Olgu # NACT 45, PCS 158
Prognostik faktörler;
 Appendiks tutulumu, residual tümör volümü
Op. SR
K. Rez.
Spl.
DFS
OS
NAC grubu
%75.6
%2.2
%0
%13.9
%19.9
PSRS grubu
%63.9
%15.6
%10.7
%16.0
%27.6
PCS: Primer sitoredüktif cerrahi, Op. SR: Optimal sitoredüksiyon,
K. Rez.: Kolon rezeksiyonu, SPL.: Splenektomi
Kayikcioglu F, Int J Gynecol Cancer, 2001
Optimal: No residual tm
Suboptimal: 1-10 mm residual
Other: >10 mm residual
Vergote I, N Engl J Med 2010
Vergote I, N Engl J Med 2010
Thrall MM Gynecol Oncol 2011
%71
Chi DS, Gynecol Oncol 2012
%41.5
“NACT iyi eğitimli
olmayan jinekolog
onkologlar için rezerv
tutulmalıdır”
MEMORİAL SLOAN–KETTERİNG
CANCER CENTER STUDY
Retrospective study
One tertiary referral
center
 13% of patients at
Stage IV disease in
primary debulking
surgery group


EORTC STUDY
Prospective
randomized Phase III
study
 Multi-institutional
 23% of patients at
Stage IV disease in
primary debulking
surgery group



How can compare the results of a
retrospective study of patients treated at one
tertiary referral center with the results of a
multi-institutional prospective randomized
Phase III study?
How can one retrospectively exclude patients
(with a poor performance status and/or
refusal of primary surgery?




Advanced ovarian cancer has a poor prognosis. Debulking surgery and platinum-based
chemotherapy are the cornerstones of the treatment. Primary debulking surgery has been the
standard of care in advanced ovarian cancer.
Recently a new strategy with neoadjuvant chemotherapy followed by interval debulking surgery
has been developed. In a recently published randomised trial of the EORTC-NCIC (European
Organisation for Research and Treatment of Cancer – National Cancer Institute Canada) in patients
with extensive stage IIIc and IV ovarian cancer it was shown that the survival was similar for
patients randomised to neoadjuvant chemotherapy followed by interval debulking compared to
primary debulking surgery, followed by chemotherapy. The post-operative complications and
mortality rates were lower after interval debulking than after primary debulking surgery.
Selection of the correct patients with stage IIIc or IV ovarian cancer for primary debulking or
neoadjuvant chemotherapy followed by interval debulking surgery is important. Besides imaging
with CT, diffusion MRI and/or PET-CT, also laparoscopy can play an important role in the selection
of patients.
It should be emphasised that the group of patients included in this study had extensive stage IIIc or
IV disease. Surgical skills, especially in the upper abdomen, remain pivotal in the treatment of
advanced ovarian cancer. However, very aggressive surgery should be tailored according to the
general condition and extent of the disease of the patients. Otherwise, this type of aggressive
surgery will result in unnecessary postoperative morbidity and mortality without improving
survival. Hence, neoadjuvant chemotherapy should not be an easy way out, but is in some patients
with stage IIIc or IV ovarian cancer a better alternative treatment option than primary debulking.
According to the current treatment algorithm at the University Hospitals Leuven about 50% of the
patients with stage IIIc or IV ovarian cancer are selected for neoadjuvant chemotherapy.
Vergote I, Eur J Cancer, 2011
Vergote I, JCO 2011
Vergote I, Gynecol Oncol 2013
Vergote I, Gynecol Oncol 2013
Vergote I, Gynecol Oncol 2013

Modifiye pelvik egzenterasyon gereken 63 olgu
Revaux A, Int J Gynecol Cancer 2012
Revaux A, Int J Gynecol Cancer 2012
Gerçekte suboptimal
cerrahiler nedeniyle
hedeflenen cerrahi yarara
ulaşılamamaktadır
Neoadjuvan KT OS’a katkıda
bulunmamaktadır
Over kanseri ameliyatını kim yapmalıdır?
İyi eğitimli Jinekolog Onkolog
Debulking cerrahisinin amacı nedir?
Tam makroskopik rezeksiyon
Lenfadenektominin rolü nedir?
DFS katkısı biliniyor OS için LION Çalışması’nın sonuçları bekleniyor
Cerrahi için opimal zaman nedir?
Primer (Upfront) sitoredüktif cerrahi