İndir - Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi

ANKARA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
AKILCI İLAÇ KULLANIMI TOPLANTILARI-2
25 NİSAN 2016
Akılcı NSAİİ Kullanımı: Güvenlilik
Prof. Dr. Yaşar Karaaslan
Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Romatoloji Kliniği
Ajanda
# Çağın yeni epidemisi: İlaçlara bağlı yan etkiler ve ölümler
# Sorunun önemi, büyüklüğü
# Parasetamol: Güvenli bir ilaç mıdır?
# NSAİİ’lar: Ne sıklıkta kullanılıyorlar? Neden sık kullanılıyorlar?
# NSAII’ların yan etkileri
# GIS yan etkileri
# Kardiyovasküler yan etkileri
# Böbrek yan etkileri
# Diğer yan etkileri
# Akılcı NSAII kullanımı için bazı pratik öneriler
4
Reçeteli İlaçlara Bağlı Ölümler
# Çağın yeni epidemisi
# Reçeteli ilaçlar llegal ilaçlardan (kokain, bonzai vb) daha fazla ölüme neden oluyor.
# CDC raporuna göre önlenebilir nedenlere bağlı ölümler azalırken ilaçlara bağlı ölümler artıyor.
# 2009’da ABD’nde ilaçlara bağlı ölümler (37.485) trafik kazalarından olan ölümleri (36.284) geçti.
# İlaçlara bağlı ölümler 2000-2008 arasında gençlerde 2, 50-69 yaş aralığında 3 katına çıktı.
National Vital Statistics Reports, Vol. 59, No. 4, March 16, 2011
2009 - Annual Causes of Death by Cause
Cause of death
All causes
Cardiovascular diseases
Malignant neoplasms
Lack of Health Insurance
Drug induced
Suicide
Motor vehicle accidents
Septicemia (infections)
by Firearms
Accidental poisoning
Alcohol induced
Homicide
Human immunodeficiency virus
Viral hepatitis
Number
2,436,652
779,367
568,668
44,789
37,485
36,547
36,284
35,587
31,224
30,504
23,199
16,591
9,424
7,652
Kochanek KD, Xu JQ, Murphy SL, et al. "Deaths: Preliminary data for 2009." National vital statistics
reports; vol 59 no 4. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics. 2011. pp. 17-20
# why the modern American medical system has become the leading cause of death and
injury in the United States. (Los Angeles Times, September 17, 2011)
# ……the comprehensive Death by Medicine article described in excruciating detail how
everything from medical errors to adverse drug reactions to unnecessary procedures caused
more harm than good.
# Seven years after the original article was written, an analysis in the New England Journal of
Medicine on November 25, 2010 piqued my interest ­­ the researchers found that, despite
efforts to improve patient safety in the past few years, the health care system hasn't
changed much at all. (N Engl J Med. 2010;363(22):2124-34)
# In a June 2010 report in the Journal of General Internal Medicine, study authors said
that……. almost a quarter ­million deaths were coded as having occurred in a hospital
setting due to medication errors. (J Gen Intern Med. 2010;25(8):774-9)
# An estimated 450,000 preventable medication ­related adverse events occur in the U.S.
every year. (IOM. Preventing Medication Errors. Report Brief. July 2006)
# The costs of adverse drug reactions to society are more than $136 billion annually ­­
greater than the total cost of cardiovascular or diabetic care. (Arch Intern Med 1995;155:1949–
1956. N Engl J Med 1991;324:377–384. JAMA 1997;277:301–306)
# Adverse drug reactions cause injuries or death in one of five hospital patients. The reason
there are so many adverse drug events in the U.S. is that so many drugs are used and
prescribed – and many patients receive multiple prescriptions at varying strengths, some
of which may counteract each other or cause more severe reactions when combined.
# 2009, there were nearly 4.6 million drug ­related visits to U.S. emergency rooms
nationwide, with more than half due to adverse reactions to prescription medications –
most of which were being taken exactly as prescribed. (Dawn Report Dec 28, 2010; Dawn Report
Feb 24 2011)
Ünlü diyetisyenin ölüm nedeni belli oldu
İstanbul Ulus'taki evinde ölü bulunan diyetisyen Yelda
Kahvecioğlu'nun ilk otopsi sonuçları kalp krizini işaret
etti. Kahvecioğlu, ortaokul yıllarında kalp ritmi bozukluğu
nedeniyle uzun süre tedavi görmüş.
Hürriyet gazetesinden Aziz Özen’in haberine göre, Yelda
Kahvecioğlu’nun kalp krizi sonucu hayatını kaybettiği
belirtiliyor. Bazı yakınları da Kahvecioğlu’nun ortaokula
giderken kalp ritmi bozukluğu nedeniyle tedavi gördüğünü
söyledi.
Yelda Kahvecioğlu’nun manevi annesi Ayşe Küçük, “Son üç
haftadır midesi ağrıyordu, onun için mide ilacı alıyordu.
Çok yoğun bir çalışma halindeydi. ‘Aşk, sağlıklı yaşam
Derneği’ diye bir dernek kuruyordu. Ayrıca birkaç gün
içinde sağlıklı yaşamla ilgili bir kitap çıkaracaktı, kısmet
olmadı” diye konuştu.
Conflict of interest?
• “I have never been bought, I cannot be
bought. I am an icon, and I have a
reputation for honesty and integrity, and let
the chips fall where they may.” “It is true
that there are people in my situation who
could not receive a million-dollar grant and
stay objective. But I do.”
Akılcı NSAII Kullanımı Neden Önemlidir?
 NSAİİ’lar tüm dünyada en yaygın olarak kullanılan ilaçlardır ve
kullanımları gün geçtikçe artmaktadır.
 Kullanımlarının giderek artmasının temel nedeni ortalama yaşam
süresinin uzaması ile birlikte romatizmal hastalıkların sıklığının artması
ve bu ilaçların birçok yeni endikasyonda giderek daha yaygın olarak
kullanılmaya başlamalarıdır.
 ABD’nde her 7 kişiden birinin kronik olarak NSAİİ kullandığı
bildirilmiştir.
 Akılcı kullanımları ile hem hekimin başarısı artar, hem de yan etkiler ve
ilaca bağlı ölümler azaltılabilir.
Ülkemizde Erişkin Yaş Grubunda En Sık Görülen Hastalıklar
≥15 yaş grubunda kronik hastalık/sağlık sorunu yaşadıklarını
belirten bireylerin verdikleri yanıtlara göre ilk 5 hastalık
grubu
 Bel bölgesi kas iskelet sistemi problemleri % 22.5
 Romatizmal eklem hastalığı % 17.7
 Ülser % 15.3
 Migren ve benzeri şiddetli baş ağrısı % 15.3
 Hipertansiyon % 14.8
Kaynak: TÜİK-Türkiye İstatistik Kurumu
Parasetamol
 SSS’nde COX enzimini inhibe ederek analjezik ve antipiretik etki gösterir.
Periferik dokularda PG sentezini etkilemediği için anti-inflamatuvar etkisi
yoktur.
 Günde 3-4 kez 2 tablet alınmasının gerekmesi önemli bir dezavantajıdır.
 En güvenli analjeziklerden biri olarak düşünülse de gerçekte
hepatotoksisite nedeni ile en çok ölüme neden olan ilaçlardan biridir.
İlaca bağlı hepatotoksisite vakalarının % 35-50 kadarından tek başına
parasetamol sorumludur.
 Parasetamolle karaciğer yetmezliği gelişen hasta sayısı, hepatotoksisite
nedeni ile pazardan çekilen bir çok ilaçla (örnegin troglitazon, trovan,
prexige) gelişen karaciğer yetmezliği olgusundan daha fazladır.
 Hepatotoksisite riski nedeniyle günlük dozu 4 g’ı, alkol alanlarda ise
günde 2 g’ı geçmemelidir.
Paracetamol kills mother who took a 'few extra’ pills a day
Tragedy: Donna Bishop
died after she overdosed
on over-the-counter flu
remedies she took for a
cold, an inquest has heard
Mum dead after 16 Panadol
Dipiron vs Parasetamol







Dipiron (Metamizol, Novalgin) Avrupa, parasetamol ise ABD ilacıdır.
Analjezik ve antipiretik etki açısından dipiron, parasetamolden çok daha
güçlü bir ilaçtır.
Geçmişte çok yaygın kullanılmasına karşın hematolojik yan etkileri (özellikle
agranülositoz) nedeni ile bir çok ülkede kullanımdan çekilmiştir.
Daha sonra agranülositoz riskinin başlangıçta söylendiği kadar yüksek
olmadığı anlaşılmıştır, ancak patenti bittiği ve ticari değerini kaybettiği için
tekrar eski popülaritesine ulaşamamıştır.
Dünyada bazı ülkelerde (Polonya, Brezilya) hala çok yaygın kullanılmaktadır.
Aslında özellikle komorbid hastalıkları veya ileri yaş nedeni ile NSAII’ların
rahat kullanılamadığı hastalarda oral formu hala iyi bir seçenek olabilir.
Özellikle geriatristler bu ilacı giderek daha çok kullanıyorlar.
NSAİİ’lar

Analjezik, anti-inflamatuvar ve anti-piretik etki gösterirler.

Etkilerini COX enzimi üzerinden (COX-1 ve COX-2) PG sentezini
baskılayarak gösterirler.

Genelde periferik analjezik etkilidirler.

Hastalık seyrini etkilemezler (AS’te etkilerler)

Özellikle gastrointestinal, kardiyovasküler ve renal önemli yan
etkilere sahiptirler.
Siklooksijenazlar (COX-1 ve COX-2)
Arakidonik asit
COX-1
TxA2
Trombosit
COX-2
PGI2
PGE2
Böbrek
Mide
Böbrek
COX-1 İNH.→TOKSİK ETKİLER
PGI2
PGE2
SSS
PGE2
Endotel
Makrofaj
Sinoviosit
Kondrosit
COX-2 İNH.→TEDAVİ EDİCİ ETKİLER
Başlıca NSAII Kullanım Alanları

Romatizmal hastalıklar (Osteoartrit, romatoid artrit, ankilozan
spondilit, gut, bel-boyun-sırt ağrıları, vd)

Ateşli hastalıklar

Baş ağrıları, diş ağrıları

Dismenore, diğer jinekolojik ve ürolojik kaynaklı ağrılar

Enfeksiyon hastalıkları

Postoperatif ağrı

Travmatik ağrılar, spor yaralanmaları

Kalp ve damar hastalıklarından korunma

Kolon kanseri, Alzheimer, Osteoporozdan korunma
Kültürümüzde Ağrı Kesiciler

Türk halkı doktora gitmeyi, tansiyon ölçtürmeyi, tetkik yaptırmayı,
MR çektirmeyi, ilaç yazdırmayı ve özellikle de ağrı kesici içmeyi sever.

Ancak sorunca bunları ilaçtan bile saymaz.

Eş, dost, akraba, eczacı tavsiyesi ile NSAII içmekte bir sakınca görmez.

Bazen sadece yorgunluk için, hatta gücünü-direncini artırmak için
NSAII alır.
NSAİİ’ların GİS Yan Etkileri

NSAİİ alan hastalarda kanama, perforasyon ve ölüm gibi önemli GİS yan
etki riski 4-5 kez artar.

Kronik olarak NSAİİ kullanan hastaların % 25-40’ında gastroduodenal
lezyon gelişiyor.

NSAİİ’lara bağlı kanama ve perforasyon gibi ciddi yan etkilerin önemli bir
özelliği de hiçbir belirti göstermeksizin ortaya çıkabilmeleridir.
NSAİİ Gastropatisini Önlemek İçin Kullanılan İlaçlar
Misoprostol: Etkili, ancak yan etki çok ve pahalı
H2 blokerleri: Tartışmalı, düşük dozlarda zararlı bile olabiliyor.
PPI’leri: Etkili, iyi tolere ediliyor, yeni ajanlar hem çok pahalı, hem de
daha etkili değil.
Hp eradikasyonu: Tartışmalı.
NSAİİ’lara Bağlı GI Komplikasyonların Önlenmesinde
5 Yaklaşımın Maliyet-Etkinliğinin Karşılaştırılması

NSAİİ+H2RA, NSAİİ+PPI, NSAII+Misoprostol, Koksib, Cox-2 tercihli NSAII

76.322 hasta üzerinde yapılan 118 çalışmanın meta-analizi

Cox-2 tercihli NSAII kullanımı dışı bütün yöntemler endoskopik ülser
oluşumunu azaltıyor.

Uzun süreli NSAİİ tedavisi gerektiren hastalarda endoskopik ülserlerin
önlenmesinde en maliyet-etkin (cost-effective) strateji NSAİİ+H2RA ve
NSAİİ+PPI
Brown TJ, et al. Health Technol Assess. 2006; 10: 1-183.
NSAİİ’ların ve Koksiblerin KV Yan Etkileri

Hipertansiyon

Aritmi

Konjestif kalp yetmezliği

Tromboz

Miyokard infarktüsü

İnme
White WB: Cardiovascular risk, hypertension, and NSAIDs. Curr Rheumatol Rep. 2007; 9: 36-43.
NSAİİ’ların Renal Yan Etkileri

GFR’da geçici azalma

Akut böbrek yetmezliği

Ödem

İntersitisyel nefrit

Hiperkalemi

Hipertansif etki

Papiller nekroz
NSAİİ’ların Diğer Yan Etkileri

Bronkospazm, astımın alevlenmesi, anjioödem

Fotosensitivite, kaşıntı, ürtiker, erüpsiyonlar, eritema multiforme

Steven Johnson sendromu, toksik epidermal nekrolizis

Başağrısı, başdönmesi, konfüzyon, halüsinasyonlar, tinnitus

Kanamaya eğilim, trombositopeni, agranülositoz, aplastik anemi

Toksik hepatit, kolestatik sarılık
NSAİİ-Koksiblerin Tarihçesi
1898.......... Aspirin
1950.......... Kortikosteroidler
1960.......... NSAİİ’lar
1971.......... COX enzimi
1990.......... COX-2 enzimi
1999.......... Koksiblere FDA onayı ve Lale devri
2004.......... Rofekoksibin piyasadan çekilmesi ve koksiblerin hızlı düşüşü
Rofekoksib ve Kardiyovasküler Olaylar
VIGOR Çalışması
Miyokard infarktüsü riski (%)
0,6
0,5
0,4
n : 8076 RA'li hasta
0,4
0,3
0,2
0,1
0,1
0
Rofecoxib
Naproxen
Bombardier C, et al. N Eng J Med 2000; 343:1520-1528
Trombotik olay insidensi (%)
Kalp yetersizliği insidensi (%)
RR: 1.92
Ay
N Engl J Med 2005;352:1092-102.
RR: 4.62
Ay
Celecoxib 200 mg
RR: 2.3; (% 95 CI, 0.9-5.5)
Celecoxib 400 mg
RR: 3.4; (% 95 CI, 1.4-7.8)
MI, İnme ve KKY’den Ölüm
İhtimali
KV Mortalite
Celecoxib 400
p=0.01
Celecoxib 200
Plasebo
İlk dozdan sonra aylar
N Engl J Med 2005;352:1071-80.
“the equivalent of 900 aircraft dropping from the sky…”
Dr. David Graham questioned FDA's ability to protect public.
Koksib ve NSAİİ’ların Kardiyovasküler Riskleri
 Gözlemsel çalışmaların meta-analizi
 17 vaka-kontrol (86.000 vaka, 528.000 kontrol), 6 kohort çalışması (75.000 COX-2
selektif, 375.000 nonselektif, 594.000 kontrol)
Rofekoksib (≤25 mg)
1.33 (1.0-1.79)
Rofekoksib (>25 mg)
2.19 (1.64-2.91)
Diklofenak
1.40 (1.16-1.70)
İndometazin
1.30 (1.07 – 1.60)
Meloksikam
1.25 (1.0 –1.55)
Selekoksib
1.06 (0.91-1.23)
İbuprofen
1.07 (0.97-1.18)
Naproksen
0.97 (0.87-1.07)
McGettigan P, et al. JAMA, 2006.
Kardiyovasküler yan etkiler seçici olsun veya olmasın tüm NSAİİ’ların bir
sınıf etkisidir ve Cox-2 inhibisyonuna bağlıdır. Kardiyovasküler yan etki
riski, COX-2 seçiciliği yani Cox-2 inhibisyonu/Cox-1 inhibisyonu arttıkça
artar.
Uzun süreli NSAİİ alması gereken hastaların çoğu yaşlı, hipertansif ve
düşük doz aspirin tedavisi alması gereken hastalardır. Düşük doz aspirin
alan hastalarda koksiblerin GI komplikasyonları azaltma avantajları
ortadan kalkar. Bu nedenle bu gibi hastalarda en akılcı yaklaşım
mümkünse NSAİİ yerine NSAİİ dışı analjezik kullanmak, NSAİİ
kullanılacaksa da minumum etkili dozun kullanılması ve birlikte PPI
verilmesidir.
İbuprofen-Aspirin Etkileşimi
İbuprofen-Aspirin etkileşimi nedeni ile İbuprofen, aspirinden en az 30 dakika
sonra veya 8 saat önce alınmalı. Eğer önce ibuprofen alınırsa, ibuprofen
trombositlerdeki siklooksijenaz enziminie reversibl olarak bağlanıyor.
Aspirin geliyor, ancak reseptör dolu olduğu için bağlanamıyor ve
metabolize olup atılıyor. Birkaç saat sonra da ibuprofen trombositlerdeki
resöptörleri terk ediyor.
Koksibler vs Aspirin/NSAİİ’lar
 Analjezik ve anti-inflamatuvar olarak daha etkili değiller.
 Aspirin/NSAİİ’larda olmayan yeni bir yararlı etkileri yok.
 Bazıları önemli GİS yan etkileri açısından daha güvenliler.
 Kardiyovasküler açıdan NSAİİ’lardan daha riskliler.
 Böbrek açısından daha güvenilir değiller.
 Karaciğer ve hematolojik açıdan daha güvenilir değiller.
 Çok daha pahalılar.
Akılcı NSAII Kullanımı İlkeleri

Hastayı tanıyın: Yaşlı, tansiyon hastası, kalp hastası, damar hastası,
karaciğer hastası, böbrek hastası, gebe, reflü-ülser hastası

Kullandığı diğer ilaçları öğrenin: Düşük doz Aspirin, başka bir NSAİİ,
dekonjestan, SSRI, tansiyon ilacı (diüretik, ACE inh, ARB), tiklopidin, H2
blokörü

Kullanacağınız NSAİİ’ı iyi tanıyın: Etkili dozunu, yan etkilerini, ilaç
etkileşmelerini, alternatif tedavileri iyi öğrenin

Riski ve yararı tekrar düşünün: Değer mi?

Hastaya bilgi verin ve sorumluluğu paylaşın: Kararı hastaya bırakın
Akılcı NSAII Kullanımı İlkeleri

Mümkünse alternatif tedavileri düşünün
Örneğin yaşlı, hipertansiyonu, hafif böbrek yetmezliği olan akut
gutlu hastada NSAII yerine düşük doz steroid verin
İnflamasyonu olmayan ağrılı bir hastada NSAII yerine basit analjezik
veya opioid verin.

Düşük dozu ve kısa etkili NSAİİ’i tercih edin

GİS için PPI verin, tansiyonunu yakından takip ettirmesini söyleyin

Plaseboyu düşünün. Hastaların en az üçte birinde işe yarar.

İdare edeceğini düşünürseniz topikal NSAİİ verin