Tüm makaleyi PDF formatında indirmek için tıklayınız.

KANITA DAYALI TIP
ÜÇ DOZ
HEPATİT AŞISI
YAPTIRDIM,
antiHBs NEGATİF
NE YAPMALIYIM?
*Dr. Selçuk MISTIK
*Doç. Dr., Erciyes Üniversitesi
Tıp Fakültesi Aile Hekimliği A.B.D.,
Kayseri
[email protected]
44
Aile Hekimliği Dergisi - Cilt 2 Sayı 3
Hastalarımızda sık karşılaştığımız sorunlardan
birisi de üç doz hepatit aşısı yaptırmalarını takiben
anti HBs düzeylerinin negatif çıkmasıdır. Bu
durumda pratikte yapılan çeşitli uygulamalar
mevcut. Bunlardan bir tanesi hepatit aşısının çift doz
olarak yapılması, diğeri hepatit aşısı ile birlikte
tetanoz aşısının yapılmasıdır. Bir diğer seçenek de
aşının yeniden üç doz şeklinde uygulanmasıdır.
37 yaşında M. Ş. Tıp doktoru, üç doz aşı
yaptırmasına rağmen anti-HBs antikor titresinin
olmadığını ve ne yapması gerektiğini soruyor. Bu
durumda yapılacakları değerlendirmeden önce bazı
etkenleri gözden geçirelim.
Kanıta Dayalı Tıp Köşesi
Hepatit B Aşısına Karşı Yeterli Antikor Yanıtı
Oluşmaması ve Bununla İlişkili Etkenler
Rekombinan HB aşılarının yüksek düzeyde
immunojen özellik taşıdığını biliyoruz. İmmun sistemi
sağlıklı çalışan bireylere doğru ve yeterli biçimde
uygulanan üç doz hepatit B aşısı sonrası aşılananların
%92-95'inde yeterli serokonversiyon oluşmaktadır,
HBV'ye karşı aşı uygulanması yüksek başarı oranına sahip
olmakla beraber %5-10 oranında yeterli koruyuculuğu
sağlayacak anti-HBs düzeyleri sağlanamaz. (<10 m-I
U/ml). Plazma kökenli ve rekombinant Hepatit B
aşılarına immun yanıtı etkileyebilecek birçok konak
faktörü vardır. Bunlar arasında erkek cinsiyet, obezite,
ileri yaş, genetik eğilim, sigara alışkanlığı, alkol kullanımı,
immunsupresyon ve altta yatan kronik hastalık varlığı
immun yanıtı azaltabilir.
Aşıya yönelik olarak
serokonversiyon düzeyini, aşının veriliş yolu ve
immunizasyon şeması etkileyebilir (1).
Yeterli dozda ve önerilen şemada uygulanan aşıya
rağmen antikor yanıtı oluşmayan bireyler ile yeterli
antikor oluştuktan sonra antikor düzeyi azalan olgular
ayırt edilmelidir. Ayrıca anti-HBs düzeylerinin zamanla
düşmesi özellikle HBV endemisitesinin düşük olduğu
bölgelerde daha yaygındır. Anti-HBs düzeyi zamanla
azalanlarda yapılan çalışmalar göstermiştir ki bu vakalar
en az on yıl boyunca HBV ile karşılaştıklarında immün
bellek devreye girerek akut ve kronik HBV
enfeksiyonundan korunuyorlar (2).
Aşı Sonrası Oluşan İmmün Yanıtın Değerlendirilmesi ve Serokonversiyon
Rutin hepatit B aşısı yapılan yenidoğanlar, çocuklar
ve adölesanlara aşı sonrasında serolojik test yapılması
gereksizdir.
Sağlık çalışanları, hepatit B enfeksiyonu bulunan
hastanın cinsel partneri, hemodiyaliz hastaları, HIV
enfeksiyonu bulunan hastalar, kemoterapi alan veya
transplantasyon uygulananlarda aşı sonrası yeterli yanıtın
oluşup oluşmadığını değerlendirmek için serolojik testler
önerilmektedir.
Koruyucu anti-HBs (>10 mIU/mL) düzeyinin
sağlanmaması durumunda tekrar aşı uygulamak gerekir.
Primer aşı serisinin tamamlanmasından 1-2 ay sonra
bakılan anti-HBs >10 mIU/mL olarak belirlendikten
sonra:
a) Kişinin immün sistemi normalse bir daha takip
edilmesi gerekmez.
b) İmmün sistemin baskılandığı bir durum varsa yıllık
düzenli anti-HBs takibi yapılmalı ve gerektiğinde rapel
doz aşı uygulanmalıdır.
c) Hiç antikor oluşturmayan bireyler HbsAg varlığı
açısından araştırılmalıdırlar.
d) HbsAg pozitif ise takip/tedavi için yönlendirilmelidirler, yakınları aşılanmalıdırlar.
HbsAg negatif ise bu kişinin HBIG almış olabileceği
veya herhangi bir nedenle anti-HBs içeren kan
transfüzyonu yapılmış olabileceği düşünülerek bu yönde
sorgulanmalıdır, nötralizan antikorlar varlığında immün
yanıt oluşturulamamıştır.
Aşı uygulanmasını takiben anti-HBs oluşur ve düzeyi
zamanla azalır, ancak immün bellek uzun süreli
korunmanın sağlanmasında etkisini sürdürür (3).
Aşılanan yenidoğanların %95-100'ünde uzun süre
korunma sağlayacak olan antikor yanıtı oluşur, bu oran
sağlıklı genç erişkinlerde %85-95 olarak belirlenmiştir.
Rutin infant ve adölesan aşısını takiben test yapmanın
gereksiz olduğuna dair pek çok yayın vardır. Aşıya karşı
oluşan anti-HBs düzeyinin zamanla düşmesi bekleniyor
bununla beraber immün bellekte saklandığı düşünülüyor, normal bir immün sisteme sahip ve aşıya karşı
yeterli antikor düzeyi sağlanan sağlık çalışanlarında
periodik anti-HBs testlerine ve ilave dozlara gerek
olmadığı medikolegal nedenlerle ve yanıt oluşmayanlarda ilave aşı uygulamak üzere bakılması genellikle
öneriliyor (4).
Anti-HBs serokonversiyonu sıklıkla HBsAg'nin
oluşmasından hemen sonra veya haftalar sonra gelişir.
Aslında anti-HBs serokonversiyonu daha erken
gelişmektedir. Ancak HBsAg fazlalığında oluşan immün
komplekslerin bunu maskelediği kabul gören bir
görüştür. Anti-HBs ile birlikte ya da salt anti-HBs
olumluluğu immünitenin göstergesidir. Salt anti-HBs
olumluluğu HBV aşısı ile aşılananlarda görülmektedir.
Anti-HBs, anti-HBc kişilere pasif olarak da aktarılabilir.
Örneğin 1) İmmunglobulinlerin ve antikoagülanların
tedavi amaçlı uygulandığı kişilerde 2) Anneden
yenidoğana geçme 3) Kan transfüzyonu yapılmış kişiler.
Bu olasılıkların bilinmesi, hatalı HBV enfeksiyonu ya da
HBV'na maruz kalma yorumunu yapmamızı engeller.
Pasif geçen antikorlar 3-6 ayda kaybolurken, aktif olarak
kazanılmış antikorlar uzun ömürlüdür. Subtip tayini veya
HBV genomunun nükleik asid analizi epidemiyolojik
araştırmalarda enfeksiyon kaynağının saptanmasında
yararlı olabilir.
Aile Hekimliği Dergisi - Cilt 2 Sayı 3
45
KANITA DAYALI TIP
HBsAg pozitif hastada anti-HBs pozitifliği ender
görülmektedir; 1) Akut HBV enfeksiyonunun iyileşme
döneminde 2) Ciddi karaciğer hastalığı olan kronik HBV
taşıyıcılarında 3) Farklı HBsAg subtipleri karşılaşmış
taşıyıcılarda. Bu tip yanıt damar içi uyuşturucu
bağımlıları ve çok sayıda transfüzyon uygulananlarda
görülebilir. Aynı şekilde HBeAg ve Anti-Hbe'nin birlikte
pozitifliği ender rastlanan serolojik profildir.
Yukarıda da belirttiğimiz gibi antikorların pasif
aktarılmasının serolojik değerlendirmeyi etkileyebileceği
unutulmamalıdır (5).
Hepatit B Aşısı ile Uzun Dönem Korunma
Hepatit B aşısını Universal aşılama programı içerisinde ilk kullanmaya başlayan ülke olan İtalya hepatit B
aşısı ile ilgili en uzun süreli çalışmaları yayınlamaya devam etmektedir. Rutin yenidoğan aşılaması sonrasında
200 çocukta yapılan bir çalışmada 5. yılda serokonversiyon düzeyinin düşerek 10 mIU/ml'nin altına indiği
ancak booster doz uygulamasını takiben çok yüksek
antikor titrelerinin sağlandığı, 100 mIU/ml'nin üzerinde
olduğu saptanmış ve hepatit B aşısının erken yaşlarda
uygulandığında uzun dönemde immün hafıza aracılığı
ile korumayı sürdürdüğü gösterilmiştir (6).
Asya ve Alaska'daki çalışmaların verileri de kronik
HBV enfeksiyonu olan hastalarda immünizasyondan 15
yıl sonra ölçülen antikor düzeylerinin çok düşük
olduğunu göstermiştir.
46
Aile Hekimliği Dergisi - Cilt 2 Sayı 3
Sonuçta hem antikor yanıtı oluşturmamış olanlarda
hem de antikor düzeyi zamanla azalanlarda eğer HBV
enfeksiyonu açısından risk grubunda yer alıyorlarsa
ilerleyen yıllarda rapel doz uygulanması önerilmektedir
(7).
Sağlıklı kişilerin aşılanmasından sonra oluşan
immunolojik bellek, koruyucu antikor düzeyi olan
10mIU/mL'nin altına düşse bile, en az 5-12 yıl devam
etmektedir. Uzun süre takip edilen aşılanmış olgularda
antikor miktarı koruyucu düzeyin altına inmesine
rağmen immunolojik bellek devam ettiği için, rapel aşı ile
derhal yüksek düzeyde ikincil antikor yanıtı oluşmaktadır. Ancak bu konuda daha fazla sayıda uzun süre takip
edilen olguları içeren çalışmalara gereksinim vardır.
Aşının Koruyuculuk Süresi-Rapel Doz
Koruyucu titre sınırı konusu rapel doz kavramını da
tartışmaya açmıştır. Hepatit B aşılama prosedüründe
rapel doz uygulaması, belirli koşullar dışında gereksiz
olduğu kabul edilen bir olgudur; üç doz halinde rutin
bağışıklama şeması uygulanan, immun sistemi normal
kişilerde yeterli antikor yanıtının oluştuğunun gösterilmesinin ardından yıllar sonra anti-HBs düzeyi tamamen yok olmuş bile olsa rapel doz uygulaması gerekmez
(8).
Primer immünizasyon için standart doz ve şemada
hepatit B aşısı uygulandıktan sonra periyodik olarak
antikor bakılmasına ve ek dozlara gerek olmadığı görüşü
genel kabul görmektedir (9).
Primer hepatit B aşı serisinin tamamlanmasının
ardından periyodik anti-HBs düzeyi bakılmasına ve rapel
doz uygulanmasına gerek olmadığı CDC tarafından
açıklanmıştır. Sadece aşıya yanıtının yetersiz olacağı
öngörülen hastalarla medikolegal gerekçelerin söz
konusu olduğu hasta ve çalışanlar ile kanla teması olan
sağlık çalışanları için primer aşı serisinin son dozundan
sonraki bir-iki ay içerisinde koruyucu düzeyin üzerinde
antikor yanıtının oluştuğunun gösterilmesi önerilmektedir.
Aşı serisinin son dozundan sonraki ilk iki ay içerisinde
antikor düzeyinin yeterli olduğunun gösterilmesi
önerilen hasta grupları:
1. İmmün yetmezliği olanlar (diyaliz hastaları)
2. Aşı deltoid bölge dışına uygulananlar
3. HbsAg pozitif anneden doğan bebekler
4. Kan teması olan sağlık çalışanları
5. Kronik hepatit B hastalarının cinsel partnerleri
Kanıta Dayalı Tıp Köşesi
Bunlarda yıllık anti-HBs düzeyi bakılarak 10mIU/ml
değerinin altına düştüğünde booster doz aşı
uygulanmalıdır (10).
Böyle bir yaklaşımın gerekçesini rutin şema ile
bağışıklanmış sağlıklı bireylerde, yıllar sonra
gerçekleşecek HBV temasının, anamnestik reaksiyon
uyarınca bellekli B lenfositlerini harekete geçireceğinin;
ayrıca humoral yanıtın oluşumu için gerekli T lenfosit
katkısının da bu temas ile gerçekleşeceğinin gösterilmesi
oluşturmaktadır.
Günümüzde, DSÖ'nün önerileri doğrultusunda:
i) üç doz aşının doğru koşullarda uygulanması söz
konusu olduğunda, universal program uyarınca aşılanan
çocuklar ve gençler için rapel doza gerek olmadığı;
benzer şekilde, sağlık personeli, yoğun cinsel aktivite
içerisindekiler ya da damar içi madde kullananlar gibi,
batı ülkelerinde risk grupları olarak tanımlanan kesimlere
rapel dozun kullanımının gerekli olmadığı;
ii.) buna karşın hemodiyaliz hastaları gibi immün
sistemi çeşitli nedenlerle baskılanmış özel gruplarda
antikorlar kaybolduğundan rapel doz kullanımına
başvurulması önerilmektedir (11).
Aşılanan yenidoğanların %95-100'ünde uzun süre
korunma sağlayacak olan antikor yanıtı oluşur, bu oran
sağlıklı genç erişkinlerde %85-95 olarak belirlenmiştir.
Rutin infant ve adölesan aşısını takiben test yapmanın
gereksiz olduğuna dair pek çok yayın vardır. Aşıya karşı
oluşan anti-HBs düzeyinin zamanla düşmesi bekleniyor
bununla beraber immün bellekte saklandığı düşünülüyor, normal bir immün sisteme sahip ve aşıya karşı
yeterli antikor düzeyi sağlanan sağlık çalışanlarında
periodik anti-HBs testlerine ve ilave dozlara gerek
olmadığı bildirilmiş olup, medikolegal nedenlerle ve
yanıt oluşmayanlarda ilave aşı uygulamak üzere
bakılması genellikle öneriliyor (12).
Risk grubunda olmadıkça rapel doza gerek yoktur.
Ancak sağlık personelinde HBsAg (+) bir hastayla
parenteral temas söz konusu olduğunda daha önce
aşılanmış bile olsa anti-HBs bakılmalı ve koruyucu
düzeyin altında ise bir doz aşı ve HBIG yapılmalıdır.
Sıkça sorulan ve tartışılan bir konu da hepatit B
infeksiyonuna karşı aşı ile sağlanan koruyuculuğun ne
kadar süreceğidir. Bu noktada aşı kayıtlarının özellikle de
risk gruplarında güvenilir biçimde tutularak gerektiğinde
retrospektif çalışmalarda ulaşma kolaylığı ile gerekli
sonuçlar sağlanacaktır. İlk olarak İtalya'da 1991 yılında
ulusal aşılama programı başlatıldı ve bu ülkeden gelen
çok merkezli çalışmaların sonuçları bu soruları kısmen
yanıtlamaktadır. Aşı uygulamasından 10 yıl sonraki
antikor düzeyleri ek doz ihtiyaçları belirlenmiştir.
Aşılanan çocukların %38'inde 10 yıl sonra anti-HBs
düzeyi 10'un altında ölçülürken bu oran erlerde %11
olarak ölçülmüş ve tamamına ek doz yapılmış. Antikor
titre düzeyleri askerlerde çocuklardan daha yüksek
ölçülmüş. Ek doz ihtiyacı olan çocukların %3'ünde ve ek
doz yapılan askerlerin %4'ünde ek doza rağmen immün
bellek yanıt vermemiş ve anti-HBs düzeyi 10 IU/L
düzeyinin altında ölçülmüş. Sonuçta bir kez yeterli doz
ve uygun şemada uygulandıktan sonra 10 yılın üzerinde
koruyuculuğu sürmektedir (13).
Hepatit B için aşı uygulamasıyla sağlanan bağışık
yanıtın aslında antikor titresinin düzeyi ile değil de daha
çok immüm hafıza aracılığı ile sağlandığını destekleyen
yayınlar vardır. Daha önce aşı yapılmış olan ancak antiHBs düzeyi düşük olup hatta ölçülemeyen bireylerin
kanlarında anti-HBs üreten B hücrelerinin varlığının
gösterilmesi üzerine, korunmanın oluşan antikor
düzeyinden çok immün bellek ile sağlandığı gerçeği
gündeme gelmiştir (13, 14, 15).
2007 yılında yapılan bir yayında 16 yıl önce aşılanan
ve anti HBs'si negative olan adölesanlarda rapel dozun
yeterli immun yanıt oluşturmadığı bildirilmiştir
(16).Almanya'dan yapılan bir yayında ise anti-HBs
seropozitifliğini kaybedenlerde halen immünolojik T
hücre hafızasının olduğunu ve yeniden aşılama ile B
hücrelerinin anti-HBs üretiminin tetikleneceği
bildirilmiştir (17).
Yukarıdaki bilgiler doğrultusunda vakamıza
muhtemel kan teması nedeniyle tek doz aşı
uygulamasının uygun olacağı yönünde değerlendirme
yapılabilir.
KAYNAKLAR:
1.
Averhoff F,Mahoney F,Coleman P et al:Immunogenicity of hepatitis B
vaccines-implications for persons at occupational risk of hepatitis B
infection.Am J Prev Med 1998;15:1-8
2.
Boland GJ, De Gast GC, Italiender E, vander Reijden J,Van Hattum L.Longterm immunity to hepatitis B infection after vaccination with recombinant
hepatitis B vaccine.Hepatology 1995;22:325.)-(Wainwright RB,Bulkow
LR,Parkinson AJ,Zanis C ,McMahon BJ.Protection provided by hepatitis B
vaccine in Yupik Eskimo population:results of a 10 year study J Infect Dis
1997;175:674-677.
3.
Tilzey AJ: Hepatitis B vaccine boosting: the debate continues.
Lancet,1995;345:1000-1.
4.
www.cdc.gov/hepatitis, 14 Temmuz 2005.
Aile Hekimliği Dergisi - Cilt 2 Sayı 3
47
KANITA DAYALI TIP
5.
Holinger FB, Dienstagy JL: Hepatitis B and D virusus, Manuel of Clinical
Microbiology, 6th ed. (Ed: Murray PR, Baron EJ, Pfaller MA, Tenover FC,
Yolken RH)'da, Washington DC, ASM Press, 1995, 1035-1044.
11. Kane M, Banatvala J, D Villa G, et al (European Consensus group on
hepatitis B immunity?Lancet 2000;355:561-565.
6.
Belloni C, Pistorio A, Tinelli C, Komakec J, Chirico G, Rovelli D,Gulminetti
R, Comolli G, Orsolini P, Rondini G. Early immunisation with hepatitis B
vaccine: a five-year study. Vaccine 2000;18(14):1307-1311.
13. Zanetti AR et al. Long-term immunogenicity of hepatitis B vaccination and
policy for booster: an Italian multicentre study. Lancet 2005 366(9494):
1379-1384.
7.
Sjogren MH. Prevention of hepatitis B in nonresponders to initial hepatitis B
virus vaccination. American Journal of Medicine 2005 118(Suppl 10A):
34-39.
14. Banatvala JE, Van Damme P. Hepatitis B vaccine - do we need boosters?
Journal of Viral Hepatitis 200310(1): 1-6.
8.
Kane M, Banatvala J, D Villa G. et al (European Consensus group on
hepatitis B immunity Lancet 2000;355:561-565.
9.
Williams JL, Christensen CJ, McMahon BJ, Bulkow LR, Cagle HH, Mayers
JS, Zanis CL, Parkinson AJ, Margolis HS.Evaluation of the response to a
booster dose of hepatitis B vaccine in previously immunized healthcare
workers. Vaccine 2001;19(28-29):4081-5.
10. www.cdc.gov/hepatitis 17 Mayıs, 2006.
48
Aile Hekimliği Dergisi - Cilt 2 Sayı 3
12. www.cdc.gov/hepatitis, 14 Temmuz 2005.
15. JE Banatvala and P Van Damme. Hepatitis B vaccine - do we need
boosters? Journal of Viral Hepatitis 200310(1): 1-6.
16. Wang LY, Lin LH. Short-term response to a booster dose of hepatitis B vaccine
in anti-HBs negative adolescents who had received primary vaccination 16
years ago. Vaccine. 2007;25(41):7160-7.
17. Bauer T, Liıg W. Hepatitis B surface antigen-specific T and B cell memory in
individuals who had lost protective antibodies after hepatitis B vaccination.
Vaccine. 2006; 30;24(5):572-7.