06 makale - Eczacılık Fakültesi Dergisi

Transkript

Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Dergisi
Cilt 30 / Sayı 2 / Temmuz 2010 / ss. 205-230
Ağızda Dağılan Tabletler I: Hazırlama
Teknolojileri
Received : 18.08.2010
Revised : 28.09.2010
Accepted : 07.10.2010
Senem Sevtap Ölmez*, İmran Vural*°, Selma Şahin*,
Aygün Ertuğrul**, Yılmaz Çapan*
GİRİŞ
Ağız yolu ile ilaç uygulanması özellikle tekrarlanan veya rutin dozlama gerektiğinde ilaç uygulamasının en kolay ve rahat yoludur. Ağız yolu
ile kullanılan tablet şeklindeki katı dozaj şekilleri tüm farmasötik formüller arasında en büyük ve en önemli yeri tutarlar. Bir hastalığın tedavisi amacı ile hasta için günde bir veya birkaç kez bir bardak su ile alınabilecek bir tablet en kolay ve en fazla kabul gören ilaç uygulamasıdır1.
Ağızda dağılan tabletler (orally disintegrating tablets), hızlı dağılan
(rapidly disintegrating, fast disintegrating), hızlı disperse olan ( fast dispersing), hızlı çözünen (rapid dissolving, fast dissolve/dissolving), hızlı eriyen
(rapid melting, fast melting), ve/veya orodispers (orodisperse) tablet olarak da bilinmektedir 2-8. Avrupa Farmakopesi orodispers tablet terimini “ağza yerleştirilen ve ağızda yutmadan önce hızlı bir şekilde disperse olan kaplı olmayan tablet” olarak tanımlamakta ve dağılma testinde
3 dakikadan az sürede dağılması gerektiğini bildirmektedir 9. Amerika
Besin ve İlaç Yönetmeliği (United States Food and Drug Administration,
FDA) tarafından onaylanan hızlı dağılan tabletler, ağızda dağılan tabletler (orally disintegrating tablets) olarak sınıflandırılmış ve “dilin üzerine
yerleştirildiğinde -genellikle saniyeler içinde- hızla dağılan, tıbbi madde
içeren katı dozaj şekli” olarak tanımlanmıştır10. Ağızda dağılan tabletler, konvansiyonel dilaltı tabletler, pastil ve bukal tabletlerden bu dozaj
* Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı, Ankara
/ Türkiye
**Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı, Ankara / Türkiye
0
Corresponding author: e-mail: [email protected] Tel: +90 312 3051241
206
HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ DERGİSİ
şekillerinin ağızda çözünmeleri için bir dakikadan daha fazla süreye ihtiyaç duymaları nedeniyle farklılık gösterir11.
Ağızda dağılan tabletler ağızda kısa sürede tükürükte dağılır/çözünür ya da disperse olur12. Dağılmış/çözünmüş/disperse olmuş ilacı içeren tükürük daha sonra normal yolla yutulur12.
Üstünlükleri
Ağızda dağılan tablet (ADT) formülasyonları konvansiyonel tablet dozaj şekillerinin üstünlüklerine sahip olmanın yanı sıra sıvı dozaj
şekilleri gibi yutulmaları kolaydır ve de oral sıvı dozaj şekillerine göre
dozlamanın daha doğru yapılabilmesi üstünlüğüne sahiptir2. Katı dozaj şekli olduğu için diğer dozaj şekillerine kıyasla daha iyi stabiliteye,
daha kolay üretim işlemine, küçük paket boyutuna ve hastalar tarafından kullanım kolaylığına sahiptir2, 12-14. Bu dozaj şekillerinin diğer alışılagelmiş (konvansiyonel) tablet veya kapsüllere kıyasla üstünlükleri arasında hoş tada (palatability) sahip olmaları yer almaktadır. Hasta uyuncunu artırmak için geliştirilen dozaj şekillerinden efervesan tabletlerin
ve kuru toz süspansiyonların uygulamadan önce hazırlanması gerekliliği vardır, sakız veya çiğneme tabletleri ise yaşlı hastaların genellikle büyük parçaları çiğneyememeleri nedeniyle dezavantaja sahiptir ve ağızda
daha uzun süre kaldıklarından acı tat bırakan ilaçlar için bazen hoş olmayan tat sunabilmektedirler8. Ağızda hızla dağılan tabletler tükürükle temas ettiğinde hemen dağılacak ya da çözünecek şekilde tasarlandığı için tabletin çiğnenmesi ya da bütün tabletin yutulması için su içilmesi gerekmez. Yaşlı, felçli, yatalak hasta gibi yutamayan hastalar ve pediyatrik, geriyatrik ve psikiyatrik hastalar gibi yutmayı reddeden hastalara ağızda dağılan tabletlerin uygulanması ile rahatlık ve hasta uyuncunda artma gibi üstünlükler elde edilebilir5, 7. Çoğu hasta tablet ve sert
jelatin kapsülleri yutmayı zor bulmakta ve bunun sonucu olarak ilaçlarını tarif edildiği şekilde almamaktadırlar. Tümör, nöromuskuler hastalıklar, metabolik hastalıklar, enfeksiyöz hastalıklar, iatrojenik nedenler, anatomik bozukluklar, otoimmün hastalıklar ve stres/anksiyete gibi
nedenlerle görülebilen yutma zorluğunun (disfaji) bütün yaş gruplarında yaygın olarak görüldüğü, genel popülasyonun % 35’inin etkilendiği
bildirilmiştir15.
AĞIZDA DAĞILAN TABLETLER I: HAZIRLAMA TEKNOLOJİLERİ
207
Psikiyatride tedaviye uyunç göstermeme ve özellikle şizofreni hastalarının konvansiyonel tableti dilaltında gizleyerek ilacı yutmamaları sıklıkla karşılaşılan bir durumdur. Ağızda hızla dağılan tablet teknolojisi
ile psikiyatride hastanın rahatının ve yaşam kalitesinin artacağı açıktır16. Tedaviye uyunç göstermeme ve etkin olmayan tedavi ile sonuçlanan
bu problemden popülasyonun % 50’sinin etkilendiğinin tahmin edildiği bildirilmiştir8, 12. Ağızda dağılan tabletler özellikle çocuklar ve yaşlılar
ve de ilacını herhangi bir zamanda rahatça almak isteyen hastalar tarafından tercih edilmektedir.
Tabletlerin hızlı dağılması, çabuk çözünme ve çabuk absorpsiyona
ve ilacın hızlı tesir etmesine neden olabilir17. Bazı ağızda dağılan tablet
formülasyonlarının geliştirilmesinde asıl amacın konvansiyonel tabletlere göre biyoyararlanımı artırmak olduğu belirtilmektedir18. Oral kavitede
iken tükürük içerisinde disperse olduğu için çabuk çözünen etkin maddeleri içeren bazı formülasyonların mide-öncesi (ağız, yutak, yemek borusu) absorpsiyona uğrayabileceği bildirilmiştir. Bukal, yutağa ve mideye
ait bölgeler çoğu formülasyon için absorpsiyon bölgeleridir12. Mide-öncesi
absorpsiyona uğrayan ilaçların ağızda dağılan tabletler olarak formülasyonu hazırlandığında artan biyoyararlanım gösterebildiği bildirilmiştir19.
Mide-öncesi absorpsiyon karaciğer ilk geçiş etkisini de önler ve hepatik metabolizmaya uğrayan ilaçlar için önemli bir üstünlük sağlar. Parkinson hastalığında kullanılmak üzere geliştirilen Selegilin içeren ağızda dağılan tablet formülasyonları ile yapılan çalışmalarda bu tabletlerin
ağızda saniyeler içinde çözündüğü, transbukal absorpsiyon yolu ile direkt olarak sistemik dolaşıma geçtiği, böylelikle metabolizasyondan korunduğu ve konvansiyonel tabletine göre biyoyararlanımının arttığı bildirilmiştir20. Ağızda dağılan tablet formülasyonları endüstriyel alanda aynı
zamanda ürün farklılığı, patent süresini uzatma gibi avantajlar sunar6.
Kısıtlamaları
Ağızda dağılan tabletler sıcaklık ve neme karşı hassastırlar2. Antibiyotik gibi yüksek dozlu etkin maddelerin ağızda dağılan tabletinin hazırlanması zordur21. Antikolinerjik ilaç kullanmakta olan hastalar veya
azalmış tükürük üretimi nedeniyle ağız kuruluğu olan hastalar da ADT
kullanımı için uygun olmayabilir21.
208
Formülasyon Geliştirilmesinde Dikkat Edilmesi Gereken Parametreler
Ağızda dağılan tablet formülasyonları geliştirilmesinde dikkat edilmesi gereken parametreler şöyledir4, 7:
• Tabletin ağızda kısa sürede dağılması/çözünmesi/disperse olması
gerekir
•
Tablet büyüklüğünü arttırmadan kaçınmak gerekir
•
Yeterli mekanik dayanıklılığa sahip olmalıdır
•
Ağızda en az veya hiç kalıntı bırakmamalıdır
•
Nem, sıcaklık gibi çevre şartlarından etkilenmemelidir
• Dokunma ve taşıma mekaniklerine dayanacak özel paketleme gerekir
•
Ağızda güzel bir tat bırakmalıdır
•
Tat maskeleme teknolojisi ile geçimli olmalıdır
•
Etkin madde özelliklerinden etkilenmemelidir
Etkin maddenin ağızda çözünmesi ve mide-öncesi absorpsiyonu için
tasarlanan ADT’lerde etkin maddenin sahip olması gereken ideal özellikleri şunlardır11:
•
Acı tadı olmamalı
•
Dozu 20 mg’ın altında olmalı
•
Düşük-orta molekül ağırlığına sahip olmalı
•
Su ve tükürükte çözünürlüğü iyi olmalı
•
Oral kavite pH’sında kısmi non-iyonize olmalı
• Mide-barsak sisteminin üst kısımlarındaki epitel içine difüze ve
partisyon yeteneği olmalı (log P > 1 veya tercihen > 2)
•
Oral mukozal dokulara permeasyon yeteneği olmalı
Ağızda dağılan tabletlerin formülasyonunda dikkat edilmesi gereken
anahtar parametreler tadı ve ağızda dağılma zamanı olup bunların ikisi de direkt veya indirekt olarak oral kaviteyle ilişkilidir4. Oral kavitedeki mukoza yaklaşık 100 cm2 yüzey alanı sunmaktadır. Tükürük ağızda
dağılan tabletlerin dağılmasında önemli rol oynar.
209
Ağızda Dağılan Tablet Formülasyonlarının Üretim Teknolojileri
Genel olarak, dondurarak kurutma (liyofilizasyon), şekillendirme
(moulding) ve direkt basım teknolojileri, ağızda dağılan tabletlerin hazırlanmasında yaygın olarak kullanılmaktadır6,8. Süblimasyon, püskürterek kurutma, kristal lif, faz geçişi, üç boyutlu baskılama, kütle ekstrüzyon ADT hazırlama yöntemleri arasındadır22-23.
Liyofilizasyon ve şekillendirme teknikleriyle hazırlanan tabletlerin
30 saniye içinde dağıldığı fakat fiziksel dayanıklılıklarının düşük olduğu bildirilmiştir. Diğer taraftan direkt basım ile hazırlanan tabletlerin
ufalanma aşınmaya karşı daha dayanıklı olduğu fakat ağızda dağılma
zamanlarının daha uzun olduğu belirtilmiştir8.
1. Dondurarak Kurutma (Liyofilizasyon)
Liyofilizasyon dondurma işleminden sonra suyun üründen süblimasyonla düşük basınçta buhar halinde uzaklaştırılması işlemidir24.
Liyofilize formların diğer katı dozaj şekillerine göre daha hızlı çözünme
gösterdikleri bildirilmiştir8. Liyofilizasyon preparatın çok fazla spesifik
yüzey alanı ile oldukça poröz, hızla çözünen ve düzelmiş absorpsiyon ve
biyoyararlanım gösteren yapıya sahip olmasını sağlar.
Bu yöntemde etkin madde bir taşıyıcı/polimerin sulu çözeltisinde
çözülür veya disperse edilir25-26. Blister ceplerine doldurulduktan sonra
sıvı azot altında dondurulur25. Dondurarak kurutulduktan sonra blister kapatılır.
Liyofilizasyonun kısıtlamaları arasında işlemin süre alması, her bir
seride kısıtlı miktarda üretim yapılabilmesi, ekipman ve işlemin maliyetinin yüksek olması yer almaktadır8. Diğer en önemli dezavantajları, final dozaj şeklinin standart blister paketlerde fiziksel dayanıklılığının olmaması ve yeterli miktarda etkin maddenin kısıtlı olarak konulabilmesidir8.
Zydis teknolojisi, liyofilizasyon tekniğinin kullanıldığı patent almış
ADT hazırlama teknolojilerinden birisidir. Hazırlanan tablet dil üzerine
yerleştirildiğinde saniyeler içerisinde tükürükte çözünür/disperse olur12.
Genellikle jelatin içeren bir matriksteki ilacın liyofilizasyonu ile hazırlanır. Oluşan ürün oldukça kırılgan ve düşük ağırlıktadır ve özel ambalajlama gerektirir. Zydis formülasyonu neme hassastır ve % 65’in üzerindeki nemde degrade olabilir.
210
Zydis teknololojisi ile formülasyonu hazırlanacak etkin maddenin
sahip olması gereken özellikler şunlardır12:
• Suda çözünmeyen etkin maddenin dozu 400 mg’ın altında olmalıdır.
Bu poröz yapının sağlanması, ürünün ağızda çabuk çözünür olması
ve ilaç ağızda çözündüğünde etkin maddenin hissedilmemesi için gereklidir.
•
Suda çözünür etkin maddeler için doz en fazla 60 mg ile sınırlıdır.
• Üretim işlemi sırasında sedimentasyonu önlemek için etkin maddenin partikül büyüklüğü 50 µm’nin altında olmalıdır.
• Etkin madde 24 saat boyunca oda sıcaklığında kimyasal olarak
stabil olmalıdır.
•
Etkin maddenin tadı kabul edilebilir olmalıdır.
Bu teknolojide kullanılan yardımcı maddeler12, 19:
Jelatin, dekstran veya aljinatlar gibi polimerler işlem sırasında dayanıklılık ve esneklik veren camsı amorf yapı için gereklidir. Mannitol
veya sorbitol gibi sakkaridler kristallik, sertlik ve zariflik verir. Poröz yapının oluşması ve dozaj şeklinin ağızda 2-3 saniye içinde dağılmasının
sağlanması için üretim işleminde su kullanılır. Üretim işlemi sırasında mikrobiyal gelişimi önlemek için bakteriyostatik konsantrasyonlarda
para-benzoik asitler gibi koruyucular kullanılır. Zydis formülasyonu liyofilize olduğunda koruyucunun fonksiyonu yoktur çünkü, dondurarak
kurutulmuş üründe mikrobiyal gelişime izin verecek su içeriği çok düşüktür. Süspande veya floküle edici ajanlar veya her ikisi disperse olan
etkin madde partiküllerinin çökmesini engellemek için kullanılır. Sitrik
asit ve sodyum hidroksit gibi pH ayarlayan yardımcı maddeler etkin maddenin kimyasal stabilitesini optimize etmek, suda çözünmeyen bileşenlerin çözünürlüğünü minimize etmek veya pregastrik membranlardan kan
dolaşımına absorbe olan ilaçların iyonizasyon derecesini optimize etmek
için kullanılır. Sodyum lauril sülfat gibi permeasyon arttırıcılar pregastrik dokulardan absorbe olan ilaçların transmukozal taşınmasını optimize etmek için; glisin gibi çökmeyi önleyiciler Zydis biriminin dondurarak
kurutma ve uzun süreli saklama sırasında büzüşmesinin önlenmesinde
kullanılır. Koku ve tat verici maddeler tadı optimize etmek için kullanılır.
Çeşitli selülozlar gibi mikroenkapsülasyon polimerleri veya iyon değiştirici reçineler etkin maddenin acı tadını maskelemek için kullanılabilir.
211
Dondurarak kurutma teknolojisi ile hazırlanan diğer bir patent almış teknoloji olan Lyoc teknolojisinde yağ/su emülsiyonu hazırlanır ve
direkt olarak blister boşluğuna yerleştirilir ve ardından dondurarak kurutulur7, 27. Oluşan ürün hızlı dağılır fakat mekanik dayanıklılığı zayıftır. Dondurarak kurutma sırasındaki nonhomojenite inert doldurucu ekleyerek viskozitenin ve dolayısıyla yoğunluğun arttırılmasıyla önlenir. Yüksek miktarda doldurucu konulursa porözite azalacağından dağılma da azalır.
Quick solv teknolojisinde, etkin maddeyi içeren matriks bileşenleri
suda çözülür ve çözelti veya dispersiyon dondurulur7, 28. Daha sonra solvan ekstraksiyon yöntemi ile su uzaklaştırılarak matriksin kurutulması sağlanır. Böylece tekdüze porözitede, eşit büyüklükte ürün elde edilir.
Oluşan final dozaj şekli çok hızlı dağılır fakat düşük ilaç miktarı ile limitlidir ve sadece ekstraksiyon çözücüsünde çözünmeyen etkin maddeler ile hazırlanabilir.
Nanokristal teknolojisi, etkin maddenin ve suda çözünür yardımcı
maddelerin blister ceplerine doldurulan koloidal dispersiyonlarının liyofilizasyonunu içerir7. Bu yöntem, granülasyon, karıştırma ve tablet haline getirme gibi üretim basamağı içermediğinden yüksek oranda potent
olan ve tehlikeli ilaçlar için avantajlıdır. Üretim kayıpları ihmal edilebilir, bu işlem az miktarda ilaçlar için yararlıdır. Nanokristal ADT teknolojisi ile hızlı dağılan tablet matriksinde nanopartiküllerin (< 2 µ) oral uygulanması farmakokinetik açıdan yarar sağlar29.
Liyofilizasyonla ADT hazırlanmasında formülasyon ve işlem parametrelerinin etkisinin incelenmesinin amaçlandığı bir çalışmada süspande madde varlığının liyofilize tabletin yapısına etkisini görmek için
model ilaç olarak suda çözünürlüğü düşük olan hidroklorotiyazid kullanıldığı bildirilmiştir30. Çalışmada, dondurarak kurutulunca amorf poröz yapı oluştuğu ve suda saniyeler içinde çözündüğünden seyrelticidoldurucu olarak az hidrolize edilmiş nişasta ürünü olan maltodekstrin
çözeltisi ve bağlayıcı olarak jelatin, ksantan zamkı, hidroksietil selüloz
kullanılarak liyofilize ADTlerin hazırlandığı belirtilmiştir.
2. Şekillendirme (Moulding)
Şekillendirilmiş tabletler genellikle ıslak bir kütle oluşturmak için
öncelikle çözücü (genellikle etanol veya su) ile nemlendirilmiş toz karışımının şekillendirilmiş tabakaların içinde konvansiyonel tabletlerden
212
daha düşük basım kuvveti ile basılması yoluyla çözünür maddelerden
hazırlanır (compression moulding)8, 25. Çözücü daha sonra doğal kurutma (air-drying) ile uzaklaştırılır. Sertliği arttırmak ve tablet kenarlarındaki erozyonu azaltmak için glukoz, sükroz, akasya, povidon gibi bağlayıcılar çözücü karışımına genellikle eklenir. Kullanılan eksipiyanların
suda çözünür olması, tablet hazırlama sırasında degrade olmaması gerekir. Etkin madde şekerle kimyasal olarak etkileşiyorsa çöktürülmüş
kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kaolin, bentonit kullanılır. Kullanılan alkol (% 50-80) sıvının uçmasını kolaylaştırır, su ise şekerleri çözerek bağlayıcı görevi görmelerini sağlar.
Son zamanlarda şekillendirilmiş formlar etkin maddenin çözündüğü veya disperse olduğu eritilmiş matriksten (heat moulding) veya standart basınçta etkin madde çözeltisi veya süspansiyonundan çözücünün
buharlaştırılmasıyla (no-vacuum lyophilization) direkt olarak da hazırlanmaktadır8.
Şekillendirme yoluyla hazırlanan tabletler katı dispersiyonlardır8.
Etkin madde matrikste disperse olmuş partiküller veya mikropartiküller şeklinde bulunabilir. Etkin madde, erimiş taşıyıcıda katı çözelti oluşturmak için tamamen çözünmüş halde veya kısmen çözünmüş (kalan
partiküller çözünmemiş ve matrikste disperse olmuş halde bulunuyorken) olabilir8. Tabletin özellikleri (dağılma zamanı, çözünme hızı vb) çözelti veya dispersiyon olmasına dayanır.
Suda çözünür maddeler (genellikle sakkaridler) içerdiği için tamamen ve hızlı çözünür. Şekillendirilmiş tabletler konvansiyonel tabletlerden daha az kompakt olduğundan oluşan poröz yapı dağılmayı ve çözünmeyi arttırır. Bununla beraber şekillendirilmiş tabletlerin mekanik dayanıklılığı düşüktür, bu durum kullanım sırasında erozyon ve kırılmaya
neden olabilir7-8, 31. Bu yöntemle iyi mekanik dayanıklılığa sahip ve aynı
zamanda dağılması iyi olan ADTler konvansiyonel olmayan ekipman ve/
veya çok basamaklı işlem ile hazırlanmıştır. Bu konvansiyonel olmayan
işlemler maliyeti de arttırmaktadır. Dondurarak kurutma ile karşılaştırıldığında endüstriyel boyutta daha kolay ve etkin bir şekilde hazırlanabilmekte fakat dağılma zamanları liyofilize formlar kadar iyi olamamaktadır.
Bir çalışmada, hızla dağılan tablet hazırlamak amacıyla farklı partikül büyüklüğüne sahip laktoz ve bağlayıcı olarak distile su kullanılarak yaş basım (wet compression) metodu ile ADTlerin hazırlandığı
bildirilmiştir32. Bu yöntemde, elde edilen nemli kütlenin düşük basım
213
kuvvetinde basıldığı ve 60 °C’de kurutularak ADTlerin elde edildiği belirtilmiştir. Kurutma zamanı, basım kuvveti, laktozun partikül büyüklüğü ve nemli kütlenin nem içeriğinin tablet özellikleri üzerine etkisinin,
laktoz partikülleri arasında köprü oluşumu ile tabletin oluşumu ve dağılma zamanı arasında ilişki olduğunu gösterdiği bildirilmiştir.
WOWtab Teknolojisinde (WOW= without water) yüksek ve düşük
şekil alabilir sakkaridler kullanılarak konvansiyonel granülasyon ve tablet haline getirme yöntemleri uygulanır33. Buradaki şekil alabilir (mouldability) ifadesi bileşenin basılabilirlik ve çözünme kapasitesini ifade etmektedir. Düşük şekil alabilirlik sakkaridin basılabilirliğinin düşük, genel olarak çözünmesinin hızlı olduğunu, yüksek şekil alabilir sakkarid
basılabilirliğinin çok iyi, çözünmesinin ise yavaş olduğunu ifade eder.
Mannitol, laktoz, glukoz, sükroz, eritrol düşük şekil alabilir şekerler;
maltoz, sorbitol, trehaloz, maltitol yüksek şekil alabilir şekerlerdir.
Bu teknoloji, düşük şekil alabilir sakkaridlerin yüksek şekil alabilir sakkaridlerle bağlayıcı olarak granülasyonu ve nem uygulamasını
takiben tablet haline getirilmesini kapsar. Elde edilen tabletlerin uygun
sertlikte olduğu ve hızlı dağılma gösterdikleri bildirilmiştir.
3. Faz Geçiş İşlemiyle
Düşük ve yüksek erime derecesine sahip şeker alkollerinin birleşimi
ve üretim sırasında faz geçişi sağlanması ile ADT hazırlanabildiği bildirilmiştir34. ADTler eritritol (erime derecesi: 122 °C) ve ksilitol (erime derecesi: 93-95 °C) içeren toz karışımının basılması ve 93 °C’de 15 dakika
ısıtılması ile hazırlanmış olup, ısıtma işleminden sonra tabletlerin ortalama por büyüklüğünün ve sertliğinin arttığı bildirilmiştir.
Yapılan diğer bir çalışmada, erime derecesi yüksek olan şeker alkolü
olarak eritritol ve erime derecesi düşük olan şeker alkolü olarak trehaloz veya ksilitol kullanılarak ADTlerin hazırlandığı bildirilmiştir35. ADTler direkt basım veya yaş granülasyon yapılarak tablet haline getirildikten sonra ısıtma sonucu faz geçişi ile hazırlanmıştır. Kullanılan şeker alkolünün ve hazırlama yönteminin tabletin dağılması ve sertliği üzerine
etkili olduğu bildirilmiştir.
Sugimoto ve diğ.36-38 kristal geçiş yöntemiyle ağızda hızla dağılan ve
yeterli sertliğe sahip tabletlerin elde edildiğini bildirmişlerdir. Yaptıkları
bir çalışmada, mannitol ile dondurarak kurutulmuş sükroz çözeltisi
(amorf sükroz) karışımı düşük basınçta tablet haline getirildikten sonra
214
tabletler 25 °C’de % 34 bağıl nemde 5 gün desikatörde bekletilerek ADTlerin hazırlandığı bildirilmiştir36. Tabletlerin belirli koşulda bekletilmesi
ile sükrozun kristal hale geçmesi sağlanmıştır. Kristal geçiş yönteminin
suda çözünürlüğü düşük olan etkin maddelere kıyasla suda çözünürlüğü yüksek olan etkin maddeler için daha uygun olduğu bildirilmiştir37.
4. Kristal Lif (Cotton-candy) Yöntemi
Hızlı eritme ve döndürme ile polisakkarit veya sakkaritler iplik
( floss) denilen matriks oluşturur. Oluşan matriks, akış özellikleri ve basılabilirliğinin iyileştirilmesi için kısmen yeniden kristallendirilir. İpliksi matriks daha sonra öğütülür. Etkin madde ve eksipiyanlarla karıştırılır ve basılır. Bu işlemle hazırlanan tabletler yüksek oranda porözdürler ve tükürükle şekerlerin hızla çözünmesinden dolayı ağızda hoş bir
tat bırakırlar25.
Flasdose®, bu yöntem kullanılarak üretilen ağızda hızla dağılan tablettir7-8, 39-40. Matriks, hızla eritme ve dönme gücünün simultane etkisiyle amorf iplik haline dönüşen sakkarid veya polisakkaridlerden oluşur.
Flasdose tabletler hızlı dağılır, mekanik dayanıklılıkları iyidir ve yüksek
doz etkin madde ile hazırlanabilir. Matriksin eritilmesinde yüksek sıcaklık uygulandığından ısıya hassas etkin maddeler için uygun bir yöntem değildir.
5. Süblimasyon Yoluyla
Süblimasyon yöntemiyle ADT hazırlanmasında, hızla süblime olan
inert katı maddeler (örneğin; üre, amonyum karbonat, amonyum bikarbonat, hekzametilen tetramin, kafur gibi) diğer tablet eksipiyanları ile
karıştırılarak karışım tablet olarak basılır (Şekil 1)21, 41. Süblime olan
madde süblimasyon yolu ile uzaklaştırılarak poröz yapılı tablet elde edilir (Şekil 1).
Suda çok çözünen maddeler içeren tabletlerin yavaş çözünmesi düşük porözitesine bağlıdır6, 21. Bir çalışmada, mannitol kullanılarak hazırlanan ADT’in porözitesinin düşük olmasından dolayı suyun penetrasyonunun zor olduğu, bu nedenle hızla çözünemediği, tabletin porözitesinin arttırılması için mannitol-kafur karışımının kullanıldığı belirtilmiştir42. Tablet hazırlandıktan sonra kafurun, vakum altında 80 °C’de 30
dakikada süblime edildiği, yüksek poröziteye sahip (~ %30) hazırlanan
bu tabletlerin 15 s.’de ağızda tükürükte çözündüğü bildirilmiştir.
215
Şekil 1
Süblimasyon yöntemiyle ADT hazırlanması basamakları
İndometazinin pediyatrik ADTnin hazırlandığı bir çalışmada, kafur,
amonyum bikarbonat gibi süblime olan maddeler, polyplasdone XL gibi
süperdağıtıcı ve bunların kombinasyonu ile formülasyonlar yaş granülasyon ile hazırlanıp basıldıktan sonra süblime edici maddelerin uzaklaştırılması için 50 °C’de 8 saat tutularak ADTlerin hazırlandığı bildirilmiştir43.
Amlodipin besilatın hızla çözünen tabletinin hazırlandığı bir çalışmada, patates nişastası, sodyum nişasta glikolat ve kafur farklı oranlarda kullanılarak süblimasyon yöntemi ile tabletler hazırlanmıştır. 8 saniye civarında kısa sürede dağılan, uygun sertlik ve friyabilitede ADTlerin
elde edildiği bildirilmiştir44.
Nimesulid, kafur, krospovidon ve laktoz kullanılarak süblimasyon
yöntemiyle ADT hazırlanan bir çalışmada yaş granülasyon ile granüller
hazırlandıktan sonra kafur vakum ile uzaklaştırılarak ADT elde edildiği bildirilmiştir45.
6. Püskürterek Kurutma
Bu yöntemde eksipiyanları içeren sulu karışım püskürterek kurutularak yüksek oranda poröz yapı elde edilir. Bu poröz toz karışımına etkin
216
madde eklenerek tablet basılır. Jelatin destekleyici madde ve matriks
olarak, mannitol seyreltici doldurucu olarak ve sodyum nişasta glikolat veya kroskarmeloz veya krospovidon süper dağıtıcı olarak kullanılabilir25, 46.
Mishra ve diğ.’nin yaptıkları bir çalışmada47 ADT hazırlanmasında
püskürterek kurutma yöntemi kullanılmıştır. Bu çalışmada, mannitolün sudaki çözeltisi, %5 süper dağıtıcı (akdisol veya sodyum nişasta glikolat veya kollidon CL), aspartam %0.2, mikrokristalin selüloz %10 karıştırılarak elde edilen süspansiyonun püskürterek kurutulduğu bildirilmiştir. Suda çözünürlüğü yüksek etkin madde olarak metoklopramid
HCl ve suda çözünürlüğü düşük etkin madde olarak valdekoxib ve %0.1
magnezyum stearat eklenerek tabletler hazırlanmıştır. Kollidon CL kullanılarak püskürterek kurutma ile hazırlanan formülasyonun, direkt
basımla karşılaştırıldığında, akış özelliklerinin daha iyi ve dissolüsyonun arttığı bildirilmiştir. Püskürterek kurutma yönteminin hem suda
çözünürlüğü düşük hem de suda çözünürlüğü yüksek etkin maddeler
için ADT hazırlamada uygun bir yöntem olduğu belirtilmiştir47.
7. Granülasyon Yöntemleri
Eritme granülasyon (melt granulation) tekniği farmasötik tozların
eriyebilen bağlayıcı ile granülasyonunun yapıldığı bir yöntemdir25. Bu
yöntemde diğer konvansiyonel granülasyon yöntemlerine kıyasla su veya
organik çözücü gereksinimi yoktur. Kurutma basamağı içermediğinden
yaş granülasyona göre daha kısa süre ve enerji gerektirir. Griseofulvin
gibi suda çözünürlüğü az olan etkin maddelerin çözünme hızını arttırmak için faydalı bir teknik olduğu gösterilmiştir48.
Abdelbary ve diğ.’nin bir çalışmasında, bağlayıcı olarak
Superpolistat®’ın (PEG-6 stearat) (erime derecesi: 33-37 °C, HLB: 9)
emülsiyonu kullanılarak yaş granülasyon ve eritilmiş hali kullanılarak
eritme granülasyon yöntemleri ile ADTler hazırlanmıştır49. Çalışmada,
kristal parasetamol model ilaç olarak, mannitol suda çözünür eksipiyan
olarak ve kroskarmeloz sodyum dağıtıcı olarak kullanılmıştır. Superpolistat® bağlayıcı özelliğinin yanı sıra tabletlerin fiziksel dayanıklılığını
arttırmak ve ağızda eridiği ve kalıntı bırakmadan çözündüğü için tabletin dağılmasını kolaylaştırmak amacıyla kullanılmıştır.
Abdelbary ve diğ.’nin diğer bir çalışmasında, yaş granülasyon ve emülsiyon granülasyon yöntemleri ile ADT formülasyonları
217
hazırlanmıştır50. Yaş granülasyonda etkin madde olarak kristal parasetamol ile D-mannitol karıştırılarak distile su ile, emülsiyon granülasyonda ise kristal parasetamol, D-mannitol ve Acdisol® karıştırılarak
Superpolistat®’ın % 12’lik emülsiyonu ile granülasyon yapılmıştır. İki
yöntemde de dış faza Vivasol®, aspartam ve magnezyum stearat konularak tabletler hazırlanmıştır. Emülsiyon granülasyon yönteminde dağılma zamanının daha fazla olduğu fakat 45 s’i geçmediği, bununla beraber sertlik ve friyabilitenin daha iyi olduğu bildirilmiştir.
8. Kütle- Ekstrüzyon (Mass-Extrusion) Yöntemi
Bu teknoloji, aktif karışımın suda çözünür polietilen glikol ve etanol karışımı ile yumuşatılması, bu yumuşak kütlenin şırınga veya
extruder’dan geçirilip silindirik şekil verilmesi ve tablet şekline getirmek için parçalara bölünmesini içerir51-52. Bu işlem aynı zamanda acı
tadı olan etkin maddelerin granüllerinin tat maskeleme için kaplanması amacıyla kullanılabilir.
Yapılan bir çalışmada acı tadı olan Tizanidin HCl’nin Eudragit E 100
ve % 10 etanol ile kütle ekstrüzyon yöntemiyle tadı maskelenmiş granülleri hazırlanarak sodyum nişasta glikolat veya kroskarmeloz sodyum
veya krospovidon süper dağıtıcıları ile direkt basımla ya da kafur ile
süblimasyon yöntemiyle ADTlerinin hazırlandığı bildirilmiştir53. Çalışmada, süper dağıtıcı kullanılarak hazırlanan ADTlerin dağılma zamanlarının süblimasyon yöntemiyle hazırlananlara kıyasla daha kısa olduğu belirtilmiştir.
9. Üç Boyutlu Baskılama Yöntemi (Three-dimensional Printing
(3DP))
Üç boyutlu baskılama yöntemi hızlı bir protipleme yöntemidir. Prototipleme tozun işlem görmesi ve sıvı bağlayıcı kullanılarak spesifik tabakalar oluşturulmasını içerir54. Üretim sırasında öncelikle prototipin
oluşturulacağı toz yatağına bir toz tabakası yayılır. Baskılama başlığı,
X-Y düzleminde tozun üzerine bağlayıcı maddeleri püskürtür. Bu, bilgisayar temelli dizaynına dayanan baz tabakası oluşturur. Toz yatağı
piston rod ile Z vertikal düzlemde ilerler ve tabakaların oluşumu için alçalır. İşlem istenilen üç boyutlu yapı oluşana kadar tekrarlanır. Üç boyutlu baskılama yöntemiyle yüksek oranda poröz yapılı ADT hazırlanabilir.
218
Bilgisayar temelli ve tabaka tabaka üretim işlemi olduğundan madde bileşenleri, mikro yapıları ve yüzey özellikleri kontrol edilerek çalışılabilir55. Yu ve diğ.’nin yaptıkları çalışmada55, 3DP yöntemiyle hazırladıkları ADT’lerin 54.5 N/cm2 sertlikte olduğu, 21.8 s’de dağıldığı ve çözünme testinde ilk 2 dakikada asetaminofenin % 97.7’sinin çözündüğü
bildirilmiştir.
TheriformTM işlem adlı 3DP yöntemiyle kaptopril ADT hazırlanan bir
çalışmada56, mannitole eklenen tozun kendisinin (maltitol veya maltodekstrin veya polivinil pirolidon), oranının ve bağlayıcı sıvının doygunluk seviyesinin işlem üzerinde belirgin etkisi olduğu bildirilmiştir.
10.Kaplama Yöntemleri
Etkin maddenin Eudragit veya etilselüloz ile kaplı mikrokristalleri
ya da kaplı veya kaplı olmayan mikrogranülleri hazırlanıp diğer eksipiyanlarla karıştırılarak ağızda 60 s.’den kısa sürede dağılan ADT hazırlanabildiği bildirilmiştir57.
Bir çalışmada ADTlerin akışkanlı yatak granülatörde dağıtıcıların
süspansiyonu kullanılarak trehaloz, mannitol veya laktoz gibi bir sakkaridin püskürtülerek kaplanması şeklinde hazırlandığı bildirilmiştir.
Hazırlanan ADTler içinde, mannitolün mısır nişastası ve krospovidonun
2.5:1 a/a oranında süspansiyonu ile püskürterek kaplanması ile hazırlanan formülasyonların kısa in vivo dağılma zamanı ve yüksek sertlik
ile en uygun özellik gösterdiği belirtilmiştir58.
11. Direkt Basım
Tablet üretimi için en kolay yol olan direkt basım teknolojisinin en
önemli üstünlüğü maliyetinin düşük olmasıdır. Bu teknolojide konvansiyonel ekipmanlar, yaygın olarak kullanılan eksipiyanlar ve sınırlı sayıda işlem basamağı kullanılır. Bununla beraber yüksek dozda etkin
madde kullanılabilir8. Isıya ve neme hassas maddeler ile çalışılabilir23.
Direkt basımla hazırlanan ADTlerin dağılma ve çözünmesi, dağıtıcı, suda çözünen eksipiyanlar ve efervesan ajanların tek başına veya
kombine etkilerine bağlıdır8. Dağılma zamanı genel olarak iyidir, dağılma etkinliği güçlü bir şekilde tablet büyüklüğü ve sertliğinden etkilenir
(ve kısıtlanır). Optimum dağılma gösteren ADTler genellikle orta-küçük
boyutta (ağırlıkta) ve/veya düşük fiziksel dayanıklılığa (yüksek friyabilite
219
ve düşük sertlik) sahiptir. Özellikle dağıtıcı seçimi önemli olup süperdağıtıcı olarak adlandırılan dağıtıcılar kullanılır. Formülasyona suda çözünen eksipiyanlar, efervesan maddeler gibi bileşenlerin katılmasının dissolüsyon veya dağılma özelliklerini arttırabildiği bildirilmiştir59.
ADT hazırlamak için patent almış direkt basım teknolojilerden biri
olan OraSolv teknolojisinde efervesan maddeler ve tadı maskelenmiş etkin
madde kullanılmaktadır ve, ürünler ağza yerleştirildiğinde çiğnemeden
hızla dağılır60. Tablet dağıldığında ilaç mikropartikülleri salınır ve yutulur. Tam dissolüsyon ve sistemik absorpsiyon gastrointestinal kanalda
gerçekleşir. Genellikle, farmakokinetiği referans ürünle örtüşür. OraSolv
teknolojisi ile hazırlanan tadı maskelenmiş ilaç mikropartikülleri tabletin
dağılmasını arttırır. Formülasyon ağızda tükürükle temas ettiğinde karbon dioksit salınarak hasta için ağızda hoş tat bırakır, daha fazla tükürük salgılanışını uyarır ve bu da dağılmaya yardımcı olur. Bu teknolojide5,
etkin madde uygun polimer (etil selüloz, metil selüloz, akrilat, metakrilik
asit rezinleri gibi) dispersiyonuna mannitol ve magnezyum oksit gibi diğer eksipiyanlarla beraber katılarak mikropartiküller hazırlanır. Mannitol ve magnezyum oksit polimerik kaplamada etkin madde salımına yardım için formülasyona eklenir ve bu teknolojide salım öncüleri (promoter)
olarak bilinirler. Kurutma işlemlerinin ardından oluşan mikropartiküller, efervesan maddeler ve diğer eksipiyanlar (tatlandırıcı, renk maddeleri, kaydırıcılar) karıştırılır ve 1-2 kp sertlikte tabletler basılır. Elde edilen
tabletler kırılgan olup in vivo dağılma zamanları 1 dakikanın altındadır.
Tabletler çok yumuşak olduğundan özel tasarlanmış blisterler kullanılır.
Bu tabletlerin friyabilitesini düzeltmek için efervesan karışımı hazırlamada partiküler efervesan çift yöntemi geliştirilmiştir. Bu yöntemde organik
asit kristalleri aside kıyasla sitokiyometrik olarak daha az miktarda baz
maddesi kullanılarak kaplanır. Baz maddesinin asit kristallerinin üstüne
tek düze kaplanması için organik asit kristallerinin partikül büyüklüğü
baz maddesinden daha büyük olacak şekilde seçilir. Oluşan efervesan çift
diğer polimer kaplı etkin madde partikülleri ve diğer eksipiyanlarla karıştırılarak tablet hazırlanmasında kullanılır.
Efervesan eksipiyanların kullanımının dezavantajı nem absorpsiyonunu önleyememeleridir8. Üretimi kontrollü düşük relatif nem içeren
ortam gerektirir ve son ürün tabletlerin nem geçirmeyen blisterlerde korunması gerekir. Bu nedenle maliyetleri direkt basım teknolojisiyle hazırlanan standart tabletlerden daha fazladır.
220
Feksofenadin HCl’nin hızlı çözünen tabletlerinin efervesan yöntemiyle hazırlandığı bir çalışmada, krospovidon, kroskarmeloz sodyum ve
sodyum nişasta glikolat ile sodyum bikarbonat ve sitrik asitin kullanıldığı, yapılan testler sonucu % 8 krospovidon ve % 24 a/a sodyum bikarbonat ve % 18 a/a anhidr sitrik asit karışımı ile hazırlanan formülasyonun optimum özellik gösterdiği bildirilmiştir59.
Diğer bir patent almış teknoloji olan DuraSolv teknolojisi Orasolv
teknolojisine benzemekle birlikte tablet haline getirme sırasında yüksek
basım kuvveti uygulandığından daha fazla mekanik dayanıklılığa sahiptir23. Bu nedenle geleneksel blister ambalajlama veya flakonlar kullanılabilir. Durasolv teknolojisi düşük dozda etkin maddeler içeren formülasyonlar için uygundur. Ayrıca, tat maskeleme için etkin madde kaplanmış ise bu kaplama tablet basımında sıkıştırma sırasında kırılabilir.
Flashtab teknolojisi, kaplı kristaller ve kaplı veya kaplı olmayan mikrogranüller içerir. Bu teknoloji, tadı maskelenmiş çoklu partiküler etkin
maddeler, dağıtıcı ajan (örn: sodyum karboksi metil selüloz), şişme ajanı
(örn: modifiye nişasta) ve diğer eksipiyanların birleşiminden oluşur29, 57.
Battu ve diğ.’nin yaptıkları çalışmada, antispazmotik bir etkin madde olan fenoverinin direkt basım ile ADT formülasyonları hazırlanmış ve
süper dağıtıcı olarak krospovidon, sodyum nişasta glikolat ve kroskarmeloz sodyumun farklı konsantrasyonda formülasyon üzerindeki etkileri incelenmiştir4. Süper dağıtıcı konsantrasyonu arttıkça su absorpsiyon kapasitesinin arttığı, dağılma zamanının azaldığı bildirilmiştir. İnsanlarda in vivo ön çalışma ile kullanılan tatlandırıcı ve aromatizan için
ideal konsantrasyonun % 1 olarak tespit edildiği bildirilmiştir. Hazırlanan tüm formülasyonların friyabilitesinin % 1’in altında olduğu, ıslanma zamanı ile dağıtıcı konsantrasyonu arasında korelasyonun belirgin
olmadığı, krospovidonun aynı konsantrasyonda çalışmada kullanılan
diğer süper dağıtıcılara göre ıslanma zamanının daha kısa olduğu bildirilmiştir. Geliştirilen formülasyonlar fenoverinin kapsül şeklindeki piyasa preparatı ile karşılaştılırak % 6 krospovidon içeren formülasyonun en
iyi özellik gösterdiği belirtilmiştir.
Karbamazepin içeren % 2-10 krospovidon, % 0-30 mikrokristalin
selüloz ve direkt basılabilir mannitol kullanılarak direkt basımla ADT
hazırlanan bir çalışmada, in vitro dispersiyon zamanına dayanarak seçilen % 2 krospovidon ve % 30 mikrokristalin selüloz içeren tablet formülasyonunun konvansiyonel tablete göre çözünmesinin daha yüksek
olduğu bildirilmiştir61.
221
Ishikawa ve diğ.’nin yaptıkları çalışmada, küresel mikrokristalin selüloz (Avicel PH-M 06, Avicel PH-M 15, Avicel PH-M 25), düşük sübstitüye hidroksipropil selüloz (L-HPC 11) veya küresel şeker granülleri (Nonpareil, NP-101, NP-103, NP-107, NP-108) kullanılarak direkt basılabilen
ADT formülasyonları hazırlanmıştır 62. Avicel PH-M 06 : L-HPC 11 (9:1)
oranında kullanıldığında sertliği uygun (~8 kg) ve 15 s içerisinde dağılan ADT elde edildiği bildirilmiştir.
Direkt basım yöntemiyle suda ve ağızda dağılan tabletlerin hazırlandığı bir çalışmada63, ADTlerde mannitol ve krospovidon miktarının basım kuvveti, ıslanma zamanı ve sertlik üzerine etkisinin incelendiği ve
optimum tablet formülasyonunun % 34 mannitol ve % 13 krospovidon
içeren ADT olduğu belirtilmiştir.
Rizatriptan benzoatın direkt basımla ADTlerinin hazırlandığı bir
çalışmada64, tabletlerin in vitro ve in vivo dağılma zamanlarının sırasıyla
4-7 s ve 6-19 s olduğu, bütün formülasyonlarda 20 dakika içerisinde etkin maddenin yaklaşık % 90’ının çözündüğü, krospovidon ve Indion 234
kombinasyonunun optimum formülasyon olduğu bildirilmiştir.
Ağızda Dağılan Tablet Formülasyonlarında Kullanılan Süper Dağıtıcılar
Süper dağıtıcılar, düşük konsantrasyonda etkili, dağıtma etkinliği
çok yüksek ve intragranüler olarak daha etkin olan dağıtıcılardır65. Bu
maddelerin çok fazla miktarda su absorplamaları değil, çok hızla şişmeleri istenir66.
Süper Dağıtıcıların Etki Mekanizmaları52, 65-68
1. Kapiller Hareket (Wicking)
Kapiller hareket ile dağılma her zaman ilk basamaktır. Tablet uygun
sulu ortama konulduğunda ortam tabletin içine penetre olur ve partiküllerin üzerinde adsorbe olmuş hava ile yer değiştirir. Böylece moleküller arası bağlar zayıflar ve tablet parçacıklara ayrılır. Tablet tarafından
su alımı ilaç/eksipiyanların hidrofilikliğine ve tabletin özelliklerine bağlıdır. Bu tip dağıtıcılar için ilaç partikülleri etrafında hidrofilik yapı oluşturarak dağılmaya yardımcı olmak için poröz yapı olması ve sulu sıvıya karşı yüzeyler-arası gerilimin düşük olması gereklidir. Dağıtıcı suyu
222
porların içine doğru iter ve partiküller şişerek matriks iç basınçla içten
parçalanır. Konsolidasyon derecesi (packing fraction) düşükse sıvı, tablet içine penetre olamaz ve dağılma azalır.
2. Şişme Yoluyla
Partiküller şişerek matriks iç basınçla içten parçalanır. Yeterli şişme gücü olmadığı için yüksek poröziteye sahip tabletler düşük dağılma
gösterir. Diğer taraftan, düşük poröziteye sahip tabletlerde yeterli şişme
gücü görülür.
3. Deformasyon
Tablet basımı sırasında dağıtıcı partikülleri deforme olur ve bu deforme partiküller sulu ortamla temas edince basım öncesi büyüklüğüne geri dönerler. Deforme partiküllerin hacim artışı tabletin parçalanmasına neden olur.
4. Dağılan Partiküller /Partiküllerin İtme Kuvvetine (Repulsiyon)
Bağlı Olarak
Şişmeyen dağıtıcılarla tabletin dağılmasını açıklar. Partiküller arası elektrik itici güçler dağılma mekanizmasıdır. Porların içine su girer ve
oluşan elektrik güç nedeniyle partiküller birbirini iter.
5. Gazların Salımı
Tablet ıslandığında bikarbonat ve karbonat ile sitrik asit veya tartarik asitin etkileşmesi ile karbondioksit açığa çıkar. Tabletin içinde basınç oluşmasıyla tablet dağılır. Bu dağıtıcılar nem ve sıcaklığa hassastır,
üretim sırasında kontrollü koşullar gerekir.
Şekil 2’de süper dağıtıcıların şişme yoluyla66, kapiler hareket ile, deformasyon yoluyla ve partiküllerin itme kuvveti yoluyla dağılma mekanizmaları gösterilmiştir68.
ADTlerde kullanılan süper dağıtıcılar, yapı ve etki mekanizmaları
Tablo 1’de verilmiştir.
ADTlerde Tat Maskeleme
Ağızda dağılan tabletler oral kavitede dağılacak ya da çözünecek şekilde tasarlandıklarından ağızda bıraktıkları his, dolayısıyla tat maske-
223
Şekil 1
Süper dağıtıcıların etki mekanizmaları66, 68, a) Şişm e yoluyla; b) Kapiler hareket ile;
c) Deformasyon yoluyla; d) Partiküllerin itme kuvveti yoluyla
leme önemli bir faktördür7, 29. En yaygın tat maskeleme yöntemi tatlandırıcı veya aromatizan maddelerin formülasyona ilave edilmesidir.
Diğer bir yaklaşım etkin maddenin kaplanması veya enkapsülasyonudur. Bir çalışmada model ilaç olan famotidin tozu Aquacoat ECD30
(etilselüloz sulu dispersiyonu), Eudragit NE30D (etil akrilat metil metakrilat kopolimer dispersiyonu) veya triasetin içinde değişik oranlarda süspande edilip püskürterek kurutulması ile etkin maddenin acı tadının
maskelenerek ADT hazırlandığı bildirilmiştir84. Anand ve diğ.’nin yaptıkları çalışmada ADT hazırlanmasında prednizolon etkin maddesinin
mikroenkapsülasyonu ile tadının maskelendiği bildirilmiştir72.
224
TABLO I
ADTlerde kullanılan süper dağıtıcılar
Süperdağıtıcı
Krospovidon
Yapısı
Çapraz bağlı homopolimer
N-vinil-2-pirolidon
Etki Mekanizması
Referans
Çok az şişer ve
kompresyondan sonra
orijinal büyüklüğüne 4, 64, 69-70
döner fakat kapiler
hareket ile etki eder
Krospovidon A1
(Polyplasdone XL)
71-75
Krospovidon A2
(Polyplasdone XL-10)
73-74, 76
Krospovidon B
(Kollidon CL)
47, 73, 77
Kroskarmeloz
sodyum
Çapraz bağlı sodyum
karboksi metil selüloz
< 10 sn.de 4-8 kat
şişer
3, 47, 49, 7375, 78
49, 72
Ac-Di-Sol
Vivasol
Sodyum nişasta
glikolat
4, 69-70
Nişastanın karboksimetil
eterinin sodyum tuzu veya
Nişastanın çapraz bağlı
karboksimetil eteri
< 30 sn.de 7-12 kat
şişer
4, 47, 70
Explotab
73, 77
Vivastar P5
72
Primojel
74-75
Poli (akrilik asit) süper poröz
Akrilik asit türevleri
Kapiler etki
hidrojel
Sitrik asit, sodyum
Efervesan karışım
Gazların salımı
bikarbonat
Karmeloz (NS-300)
Karboksimetil selüloz
59, 80
Karmeloz kalsiyum
(ECG-505)
64, 76, 81
L-HPC
Karboksimetil selülozun
kalsiyum tuzu
Düşük sübstitüye
hidroksipropil selüloz
LH-11
79
76, 81
3, 62, 72,
81-83
3, 62, 72, 83
LH-21
75-76
PH-M serisi
Küresel mikrokristalin selüloz
62
Indion 414
Indion 412
Çapraz bağlı poliakrilik asit
İyon değiştirici reçine
(COO- fonksiyonel grup ve K+ Yüksek su çekme
iyonik form içerir)
özelliği
21, 64
Kütle ekstrüzyon ile de tadı maskelenmiş etkin madde granülleri
hazırlanabilir53, 70, 85. Jadon ve diğ.’nin çalışmalarında, non steroidal antienflamatuvar bir ilaç olan lornoksikam’ın acı tadını maskelemek için
225
aminoalkil metakrilat kopolimeri (Eudragit EPO) ile değişik oranlarda
komplekslerinin hazırlandığı bildirilmiştir70.
Tat maskelemek için başka bir yaklaşım ise ağız pH’sından farklı pH’ya ayarlanarak etkin maddenin çözünürlüğünün azaltılıp tadının
maskelenmesidir6-7.
Indion 234, Indion 204 ve Indion 414 gibi zayıf katyon değiştirici reçinelerle etkin maddenin acı tadının maskelenebileceği bildirilmiştir86-87.
Özet
Oral yolla uygulama en yüksek hasta uyuncu ile ilaç uygulamasının
en güvenli, en rahat ve en ekonomik yöntemi olarak görüldüğü farmasötik endüstride hala altın standarttır. Ağızda dağılan tabletler (ADT) konvansiyonel tablet ve kapsül formülasyonlarına kıyasla tercih edilen alternatifler olarak büyük ilgi çekmektedirler. ADTler özellikle yutma zorluğu
olan, pediyatrik, geriyatrik, psişik ve yatalak hastalar için yaygın bir şekilde kabul edilmiş dozaj formlarıdır. ADTler tükürükle temas ettiğinde
hemen dağılacak ya da çözünecek şekilde tasarlandığı için tabletin çiğnenmesi, bütün tabletin yutulması ya da tabletin sıvılarla alınması gerekmez. ADTlerin geliştirilmesi için dondurarak kurutma, şekillendirme, püskürterek kurutma, süblimasyon, direkt basım, kristal lif, kütle
ekstrüzyon, eritme granülasyon, üç-boyutlu baskılama gibi çeşitli bilimsel teknikler uygulanmaktadır. Bu derleme ideal karakteristikleri, belirgin özellikleri, hazırlama teknolojileri, süperdağıtıcıların kullanımı ve tat
maskeleme teknolojileri gibi formülasyon şekilleri üzerine odaklanmıştır.
Anahtar Kelimeler: Ağızda dağılan tabletler, direkt basım, liyofilizasyon, süperdağıtıcılar, tat maskeleme
Summary
Orally Disintegrating Tablets I: Preparation Technologies
Oral delivery is currently the gold standard in the pharmaceutical industry where it is regarded as the safest, most convenient and most economical method of drug delivery having the highest patient compliance.
Orally disintegrating tablets (ODTs) have gained considerable attention
as preferred alternatives to conventional tablet and capsule formulations.
226
ODTs are widely accepted dosage forms, especially for the dysphagic, pediatric, geriatric, psychic and bedridden patients. ODTs are designed to
disintegrate or dissolve rapidly on contact with saliva, thus eliminating
the need to chew the tablet, swallow an in intact tablet, or take the tablet
with liquids. Various scientific techniques including freeze drying, moulding, spray drying, sublimation, direct compression, cotton candy process, mass extrusion, melt granulation, three-dimensional printing have
been employed for the development of ODTs. The current article is focused on ideal characteristics, significant features, preparation technologies, formulation aspects including the use of superdisintegrants and
taste-masking technologies.
Keywords: Orally disintegrating tablets, direct compression, lyophilization, superdisintegrants, taste masking
KAYNAKLAR
1.
Türkoğlu, M., “Tabletler “, Gürsoy, A.Z. (Eds.), Farmasötik Teknoloji, Temel Konular
ve Dozaj Şekilleri İstanbul, Piksel Bilişim Matbaacılık Reklamcılık ve Filmcilik Hizmetleri Ltd. Şti, (2004), Sayfa 349-362
2. Habib, W., Khankari, R., Hontz, J.: Fast dissolve drug delivery systems, Crit Rev Ther
Drug Carrier Syst, 17, 61-72 (2000)
3. Sunada, H., Bi, Y.: Preparation, evaluation and optimization of rapidly disintegrating
tablets, Powder Technol, 122, 188-198 (2002)
4. Battu, S.K., Repka, M.A., Majumdar, S.Madhusudan, R.Y.: Formulation and evaluation of rapidly disintegrating fenoverine tablets: effect of superdisintegrants, Drug Dev
Ind Pharm, 33, 1225-32 (2007)
5. Sastry, S.V., Nyshadham, J.R.Fix, J.A.: Recent technological advances in oral drug
delivery - a review, Pharm Sci Technolo Today, 3, 138-145 (2000)
6. Fu, Y., Yang, S., Jeong, S.H., Kimura, S.Park, K.: Orally fast disintegrating tablets:
developments, technologies, taste-masking and clinical studies, Crit Rev Ther Drug
Carrier Syst, 21, 433-76 (2004)
7. Bandari, S., Mittapalli, R.K., Gannu, R., Rao, Y.M.: Orodispersible tablets: An overview, Asian Journal of Pharmaceutics, 2-11 (2008)
8. Dobetti, L.: Fast melting tablets: Developments and technologies, Pharm Technol
Drug Deliv, 44-50 (2001)
9. Avrupa Farmakopesi (6th Ed), Strazburg, Fransa, (2007)
10. Guidance for Industry Orally Disintegrating Tablets, ABD Besin ve İlaç Yönetmeliği,
CDER Data Standards Manual, (2008 Aralık)
11. Pfister, W.R., Ghosh, T.K.: Oral disintegrating tablets, products, technologies and development issues, Pharm Technol, Oct, 136-150 (2005)
12. Seager, H.: Drug-delivery products and the Zydis fast-dissolving dosage form, J
Pharm Pharmacol, 50, 375-382 (1998)
13. Brown, D.: Orally disintegrating tablets- taste over speed, Drug Deliv Technol, 3, 5861 (2003)
227
14. Shukla, D., Chakraborty, S., Singh, S.Mishra, B.: Mouth dissolving tablets I: An overview of formulation technology, Sci Pharm, 76, 309-326 (2009)
15. Koch, W.M.: Swallowing disorders, diagnosis and therapy, Med Clin North Am, 77,
571-582 (1993)
16. Frijlink, H.W.: Benefits of different drug formulations in psychopharmacology, Eur
Neuropsychopharmacol, 13 Suppl 3, S77-84 (2003)
17. Behnke, K., Sogaard, J., Martin, S., Bauml, J., Ravindran, A.V., Agren, H., VesterBlokland, E.D.: Mirtazapine orally disintegrating tablet versus sertraline: A prospective onset of action study, J Clin Psychopharmacol, 23, 358-364 (2003)
18. Chang, R., Guo, X., Burnside, B.A.Couch, R.: Fast-dissolving tablets, Pharm Tech, 24,
52-58 (2000)
19. Virely, P.Yarwood, R.: Zydis - a novel, fast dissolving dosage form, Manuf Chem, 61,
36-37 (1990)
20. Lew, M.F.: Selegiline orally disintegrating tablets for the treatment of Parkinson’s disease, Expert Rev Neurother, 5, 705-12 (2005)
21. Bharawaj, S., Jain, V., Sharma, S., Jat, R.C.Jain, S.: Orally disintegrating tablets: A
review, Drug Invention Today, 2, 81-88 (2010)
22. Prajapati, B.G.Ratnakar, N.: A review on recent patents on fast dissolving drug delivery system, Int J PharmTech Res, 1, 790-798 (2009)
23. Goel, H., Rai, P., Rana, V.Tiwary, A.K.: Orally disintegrating systems: Innovations in
formulation and technology, Recent Patents on Drug Delivery & Formulation, 2, 258274 (2008)
24. Doğanay, T., “Kurutma”, (Eds.), Modern Farmasötik Teknoloji, Ankara, Fersa Matbaacılık Ltd. Şti., (2007), Sayfa 17-47
25. Gupta, A., Mishra, A.K., Gupta, V., Bansal, P., Singh, R.Singh, A.K.: Recent Trends of
Fast Dissolving Tablet - An Overview of Formulation Technology, International Journal of Pharmaceutical & Biological Archives, 1, 1 - 10 (2010)
26. Sznitowska, M., Placzek, M.Klunder, M.: The psysical characteristics of lyophilized
tablets containing a model drug in different chemical forms and concentrations, Acta
Poloniae Pharmaceutica - Drug Research, 62, 25-29 (2005)
27. Laflon, L.: Galenic form for oral administration and its method of preparation by lyophilization of an oil-in-water emulsion, ABD Patent No: 4,616,047, (1986)
28. Gole, D.J.vediğ.: Preparation of pharmaceutical and other matrix systems by solidstate dissolution, ABD Patent No: 5,215,756, (1993)
29. Kaushik, D., Dureja, H., Saini, T.R.: Orally disintegrating tablets, Tablets and Capsules, 7, 30-36 (2004)
30. Corveleyn, S.Remon, J.P.: Formulation and production of rapidly disintegrating tablets by lyophilisation using hydrochloorothiazide as a model drug, Int J Pharm, 152,
215-225 (1997)
31. Scoik, K.G.V.: Solid pharmaceutical dosage in tablet triturate form and method of producing the same, ABD Patent No: 5,082,667,
32. Bi, Y., Yonezawa, Y.Sunada, H.: Rapidly disintegrating tablets prepared by the wet
compression method: Mechanism and optimization, J Pharm Sci, 88, 1004-1010
(1999)
33. Mizumoto, T., Masuda, Y., Fukui, M.: Intrabuccally dissolving compressed moldings
and production process thereof, ABD Patent No:, 5,576,014, (1996)
34. Kuno, Y., Kojima, M., Ando, S.Nakagami, H.: Evaluating of rapidly disintegrating tablets manufactured by phase transition of sugar alcohols, J Control Release, 105, 1622 (2005)
228
35. Kuno, Y., Kojima, M., Ando, S.Nakagami, H.: Effect of preparation method on properties of orally disintegrating tablets made by phase transition, Int J Pharm, 355, 87-92
(2008)
36. Sugimoto, M., Matsubara, K., Koida, Y.Kobayashi, M.: The preparation of rapidly disintegrating tablets in the mouth, Pharm Dev Technol, 6, 487-93 (2001)
37. Sugimoto, M., Narisawa, S., Matsubara, K., Yoshino, H., Nakano, M.Handa, T.: Effect of formulated ingredients on rapidly disintegrating oral tablets prepared by the
crystalline transition method, Chem Pharm Bull (Tokyo), 54, 175-80 (2006)
38. Sugimoto, M., Narisawa, S., Matsubara, K., Yoshino, H., Nakano, M.Handa, T.: Development of manufacturing method for rapidly disintegrating oral tablets using the
crystalline transition of amorphous sucrose, Int J Pharm, 320, 71-8 (2006)
39. Cherukuri, S.R.vediğ.: Quickly dispersing comestible unit and product, PCT Patent
WO 95/34290-A1, (1995)
40. Myers, G.L., Battist, G.E.Fuisz, R.C.: Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom, PCT Patent WO 95/34293-A1, (1995)
41. Rao, N.G.R., Ketan, T.Suresh, D.K.: Formulation and evaluation of mouth dissolving
tablets of metoprolol tartrate by sublimation method, International Journal of Pharma and Bio Sciences, 1, 1-14 (2010)
42. Koizumi, K., Watanabe, Y., Morita, K., Utoguchi, N.Matsumoto, M.: New method of
preparing high-porosity rapidly saliva soluble compressed tablets using mannitol
with camphor: A subliming material, Int J Pharm, 152, 127-131 (1997)
43. Singh, J., Philip, A.K., Pathak, K.: Optimization studies on design and evaluation of
orodispersible pediatric formulation of indomethacin, AAPS PharmSciTech, 9, 60-66
(2008)
44. Narmada, G.Y., Mohini, K., Prakash, R.B., Gowrinath, D.X.P.Kumar, K.S.: Formulation, evaluation and optimization of fast dissolving tablets containing amlodipine besylate by sublimation method, Ars Pharm, 50, 129-144 (2009)
45. Gohel, M., Patel, M., Amin, A., Agrawal, R., Dave, R.Bariya, N.: Formulation design
and optimization of mouth dissolve tablets of nimesulide using vacuum drying technique, AAPS Pharm Sci Tech, 5, 36 (2004)
46. Wagh, M.A., Dilip, K.P., Salunkhe, K.S., Chavan, N.V.Daga, V.R.: Techniques used in
orally disintegrating drug delivery system, International Journal of Drug Delivery, 2,
98-107 (2010)
47. Mishra, D.N., Bindal, M., Singh, S.K.Vijaya Kumar, S.G.: Spray dried excipient base: a
novel technique for the formulation of orally disintegrating tablets, Chem Pharm Bull
(Tokyo), 54, 99-102 (2006)
48. Dong, Y., Kulkarni, R., Behme, R.J.Kotiyan, P.N.: Effect of the melt granulation technique on the dissolution characteristics of griseofulvin, Int J Pharm, 329, 72-80
(2007)
49. Abdelbary, G., Prinderre, P., Eouani, C., Joachim, J., Reynier, J.P.Piccerelle, P.: The
preparation of orally disintegrating tablets using a hydrophilic waxy binder, Int J
Pharm, 278, 423-33 (2004)
50. Abdelbary, G., Eouani, C., Prinderre, P., Joachim, J., Reynier, J.Piccerelle, P.: Determination of the in vitro disintegration profile of rapidly disintegrating tablets and correlation with oral disintegration, Int J Pharm, 292, 29-41 (2005)
51. Bhaskaran, S.Narmada, G.V.: Rapid dissolving tablet a novel dosage form, Indian
Pharmacist, 1, 9-12 (2002)
52. Bhowmik, D.vediğ: Fast Dissolving Tablet: An Overview, Journal of Chemical and
Pharmaceutical Research, 1, 163-177 (2009)
229
53. Zade, P.S., Kawtikwar, P.S.Sakarkar, D.M.: Formulation, evaluation and optimization
of fast dissolving tablet containing tizanidine hydrochloride, International Journal of
PharmTech Research, 1, 34-42 (2009)
54. Yu, D.G., Zhu, L.-M., Branford-White, C.J.Yang, X.L.: Three-dimensional printing in
pharmaceutics: Promises and problems J Pharm Sci 97, 3666 - 3690 (2008)
55. Yu, D.-G., Branford-White, C., Yang, Y.-C., Zhu, L.-M., Welbeck, E.W.Yang, X.-L.: A novel fast disintegrating tablet fabricated by three-dimensional printing Drug Development and Industrial Pharmacy, 35, 1530 - 1536 (2009)
56. Lee, K.J., Kang, A., Delfino, J.J., West, T.G., Chetty, D., Monkhouse, D.C.Yoo, J.: Evaluation of Critical Formulation Factors in the Development of a Rapidly Dispersing
Captopril Oral Dosage Form, Drug Dev Ind Pharm, 29, 967-979 (2003)
57. Cousin, G.vediğ.: Rapidly disintegrable multiparticular tablet, ABD Patent No:
5464632, (1995)
58. Okuda, Y., Irisawa, Y., Okimoto, K., Osawa, T.Yamashita, S.: A new formulation for
orally disintegrating tablets using a suspension spray-coating method, Int J Pharm,
382, 80-87 (2009)
59. Nagendrakumar, D., Raju, S.A., Shirsand, S.B., Para, M.S.Rampure, M.V.: Fast dissolving tablets of fexofenadine HCl by effervescent method, Indian J Pharm Sci, 71,
116-119 (2009)
60. Wehling, F., Scheuhle, S., Madamala, N.: Effervescent dosage form with microparticles, ABD Patent No: 5,178,878, (1993)
61. Swamy, P.V., Shahidulla, S.M., Shirsand, S.B., Hiremath, S.N.Ali, Y.: Orodispersible
tablets of carbamazepine prepared by direct compression method using 32 full factorial design, Dhaka Univ J Pharm Sci, 7, 1-5 (2008)
62. Ishikawa, T., Mukai, B., Shiraishi, S., Utoguchi, N., Fujii, M., Matsumoto, M.Watanabe,
Y.: Preparation of rapidly disintegrating tablet using new types of microcrystalline
cellulose (PH-M series) and low substituted-hydroxypropylcellulose or spherical sugar
granules by direct compression method, Chem Pharm Bull (Tokyo), 49, 134-9 (2001)
63. Schiermeier, S.Schmidt, P.C.: Fast dispersible ibuprofen tablets, Eur J Pharm Sci, 15,
295-305 (2002)
64. Keny, R.V., Desouza, C.Lourenco, C.F.: Formulation and evaluation of rizatriptan benzoate mouth disintegrating tablets, Indian J Pharm Sci, 72, 79-85 (2010)
65. http://www.pharmpedia.com/Tablet:Formulation_of_tablets/ Disintegrants. 2010.
66. Omidian, H.Park, K.: Swelling agents and devices in oral drug delivery, J Drug Del Sci
Tech, 18, 83-93 (2008)
67. Moreton, R.C., “Disintegrants in tableting”, Augsburger, L.L. and Hoag, S.W. (Eds.),
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, New York, Informa Healthcare USA Inc,
(2008), Sayfa 217-250
68. Pahwa, R., Piplani, M., Sharma, P.C., Kaushik, D.Nanda, S.: Orally Disintegrating
Tablets - Friendly to Pediatrics and Geriatrics, Archives of Applied Science Research,,
2, 35-48 (2010)
69. Gohel, M., Parikh, R., Brahmbhatt, B.Shah, A.: Improving the tablet characteristics
and dissolution profile of ibuprofen by using a novel coprocessed superdisintegrant: A
technical note, AAPS PharmSciTech, 8, 13 (2007)
70. Jadon, R.S.vediğ.: Taste masking of Lornoxicam by polymer carrier system and formulation of oral disintegrating tablets, Int J Drug Del, 1, 27-31 (2009)
71. Singh, J., Philip, A.K.Pathak, K.: Optimization studies on design and evaluation of
orodispersible pediatric formulation of indomethacin, AAPS Pharm Sci Tech, 9, 60-66
(2007)
230
72. Anand, V., Kandarapu, R.Garg, S.: Preparation and evaluation of taste-masked orally
disintegrating tablets of prednisolone, Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2,
227-238 (2007)
73. Camarco, W., Ray, D., Druffner, A.: Selecting Superdisintegrants for Orally Disintegrating Tablet Formulations Pharmaceutical Technology, (2006)
74. Zhao, N.Augsburger, L.L.: Functionality comparison of 3 classes of superdisintegrants in promoting aspirin tablet disintegration and dissolution, AAPS Pharm Sci
Tech, 6, E634-E640 (2005)
75. Shu, T., Suzuki, H., Hironaka, K.Ito, K.: Studies of rapidly disintegrating tablets
in the oral cavity using co-ground mixtures of mannitol with crospovidone, Chem
Pharm Bull (Tokyo), 50, 193-8 (2002)
76. Fukami, J., Yonemochi, E., Yoshihashi, Y.Terada, K.: Evaluation of rapidly disintegrating tablets containing glycine and carboxymethylcellulose, Int J Pharm, 310, 101-9
(2006)
77. Fini, A., Bergamante, V., Ceschel, G.C., Ronchi, C.de Moraes, C.A.: Fast dispersible/
slow releasing ibuprofen tablets, Eur J Pharm Biopharm, 69, 335-41 (2008)
78. Bi, Y.X., Sunada, H., Yonezawa, Y.Danjo, K.: Evaluation of rapidly disintegrating tablets prepared by a direct compression method, Drug Dev Ind Pharm, 25, 571-581
(1999)
79. Yang, S., Fu, Y., Jeong, S. H., Park, K.: Application of poly(acrylic acid) superporous hydrogel microparticles as a super-disintegrant in fast-disintegrating tablets J
Pharm Pharmacol, 56, 429-436 (2004)
80. Hagemannvediğ.: Solid rapidly disintegrating dosage form, ABD Patent No: 5,211,957,
(1993)
81. Ozeki, T., Yasuzawa, Y., Katsuyama, H., Takashima, Y., Kasai, T., Eguchi, T., Kakiuchi, H., Yuasa, H., Okada, H.: Design of rapidly disintegrating oral tablets using acidtreated yeast cell wall: a technical note, AAPS Pharm Sci Tech, 4, E70 (2003)
82. Ishikawa, T., Koizumi, N., Mukai, B., Utoguchi, N., Fujii, M., Matsumoto, M., Endo, H.,
Shirotake, S.Watanabe, Y.: Pharmacokinetics of acetaminophen from rapidly disintegrating compressed tablet prepared using microcrystalline cellulose (PH-M-06) and
spherical sugar granules, Chem Pharm Bull (Tokyo), 49, 230-2 (2001)
83. Rawas-Qalaji, M.M., Simons, F.E.Simons, K.J.: Fast-disintegrating sublingual tablets: effect of epinephrine load on tablet characteristics, AAPS PharmSciTech, 7, E41
(2006)
84. Mizumoto, T., Tamura, T., Kawai, H., Kajiyama, A.Itai, S.: Formulation design of tastemasked particles, including famotidine, for an oral fast-disintegrating dosage form,
Chem Pharm Bull (Tokyo), 56, 530-5 (2008)
85. Shishu, A.B.Singh, T.: Preparation of tablets rapidly disintegrating in saliva containing bitter taste-masked granules by compression method, Indian J Pharm Sci, 69,
80-84 (2007)
86. Singh, I., Rehni, A.K., Kalra, R., Joshi, G., Kumar, M.Aboul-Enein, H.Y.: Ion exchange
resins: Drug delivery and therapeutic applications, FABAD J Pharm Sci, 32, 91-100
(2007)
87. Puttewar, T.Y., Kshirsagar, M.D., Chandewar, A.V.Chikhale, R.V.: Formulation and
evaluation of orodispersible tablet of taste masked doxylamine succinate using ion
exchange resin, Journal of King Saud University- Science, 22, 229-240 (2010)

06 makale - Eczacılık Fakültesi Dergisi

Transkript

Benzer belgeler

journal of the faculty of pharmacy - Hacettepe Üniversitesi Eczacilik

Ağızda Dağılan Tabletler II - Hacettepe Üniversitesi Eczacilik

CV - Kemerburgaz Üniversitesi

Seredial 8 Hours™