Dr. Ahmet Bilici

Company
LOGO
METASTATİK KOLOREKTAL
KANSERDE LİTERATÜR
GÜNCELLEMESİ
DR.AHMET BİLİCİ
ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
TIBBİ ONKOLOJİ BÖLÜMÜ
20.03.2013
Sunum Akışı
Genel bilgi ve mevcut literatür bilgisi
ASCO 2012
ESMO 2012
ASCO GI 2013
Kolorektal Kanserde Sistemik Tedavinin Gelişimi
5-FU
5-FU/LV
Capecitabine
Irinotecan
Oxaliplatin
Bevacizumab
Cetuximab
Panitumumab
www.themegallery.com
Company Logo
Tedavide amaç; Paliyatif vs. Küratif
Multipl organ metastazı olan hastalarda hastalık
ilişkili semptomları düzeltmek ve sağkalımı
uzaltmak için paliyatif kemoterapi düşünülmeli
Organa sınırlı metastatik hastalıkta potansiyel
küratif cerrahi amaçlı tedavi düşünülmelidir.
1.seri kemoterapi + Bevasizumab: Etkinlik
Author
Comparative
Regimens
PFS, Mos
Colucci[1]
FOLFIRI vs FOLFOX4
7.0 vs 7.0
NR
(.64)
14.0 vs 15.0
NR
(.28)
Cassidy[2,3]
XELOX vs FOLFOX4
7.3 vs 7.7
0.96
19.0 vs 18.9
0.95
IFL/Bev vs IFL
10.6 vs 6.2
0.54
(< .001)
20.3 vs 15.6
0.66
(< .001)
FOLFOX4/XELOX/Bev
vs FOLFOX4/XELOX
9.4 vs 8.0
0.83
(.0023)
21.3 vs 19.9
0.89
(.077)
FOLFOX/Bev vs
FOLFIRI/Bev
9.7 vs 9.3
NR
23.5 vs 26.3
NR
Hurwitz[4]
Saltz[5]
Bendell[6]
HR
(P Value)
OS, Mos
1.Colucci G, et al. J Clin Oncol. 2005;23:4866-4875. 2. Cassidy J, et al. J Clin Oncol. 2008;26:2006-2012.
3. Cassidy J, et al. Br J Cancer. 2011;105:58-64. 4. Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350:2335-2342.
5. Saltz LB, et al. J Clin Oncol. 2008;26:2013-2019. 6. Bendell JC, et al. ASCO GI 2011. Abstract 480.
HR
(P Value)
K-RAS
Yaklaşık olarak %40 metastatik KRK’li (mKRK)
hastada K-RAS mutant olarak saptanıyor
** EGFR-hedefli tedavilere kötü tedavi cevabı ile
ilişkili
Tüm mKRK’li ya da en azından anti-EGFR
tedavi düşünülen hastalarda bakılması öneriliyor
Cetuximab ya da panitumumab yalnız K-RAS
wild tip hastalarda kullanılmalı
1. Lièvre A, et al. Oncogene. 2010;29:3033-3043. 2. Dahabreh IJ, et al. Ann Intern Med. 2011;154:37-49. 3. NCCN. Clinical
practice guidelines in oncology: colon cancer. v.3.2012. 4. Allegra CJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:2091-2096.
K-RAS WT mKRK de EGFR-hedefli tedaviler
Trial
CRYSTAL[1]
COIN[2]
NORDIC VII[3]
PRIME[4]
Comparative
Regimens
PFS, Mos
HR
(P Value)
OS, Mos
HR
(P Value)
FOLFIRI/Cetux vs
FOLFIRI
9.9 vs 8.4
0.696
(.0012)
23.5 vs 20.0
0.796
(.0093)
FOLFOX/XELOX/Cetux
vs FOLFOX/XELOX
8.6 vs 8.6
0.96
(.60)
17.0 vs 17.9
1.04
(.67)
FLOX/Cetux vs FLOX
7.9 vs 8.7
1.07
(.66)
20.1 vs 22.0
1.14
(.66)
FOLFOX4/Pmab vs
FOLFOX4
9.6 vs 8.0
0.80
(.02)
23.9 vs 19.7
0.83
(.072)
1. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2011;29:2011-2019. 2. Maughan TS, et al. Lancet. 2011;377:2103-2114. 3. Tveit K, et
al. ASCO GI 2011. Abstract 365. 4. Douillard JY, et al. J Clin Oncol. 2010;28:4697-4705
Salvage tedavi
Kurtarma tedavisi seçimi 1.basamak tedavide
kullanılan kemoterapi rejimine bağımlı
Initial Therapy
Salvage Therapy
FOLFOX or CapeOx based
FOLFIRI or irinotecan ± EGFR-targeted
agent (KRAS wild-type tumor only)
FOLFIRI based
FOLFOX/CapeOx; EGFR-targeted agent
(KRAS WT tumor only) ± irinotecan
5-FU/LV or capecitabine
FOLFOX; CapeOx; FOLFIRI; irinotecan ±
oxaliplatin
FOLFOXIRI
EGFR-targeted agent (KRAS wild-type tumor
only) ± irinotecan
NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: colon cancer.
Goodwin RA, et al. Clin Colon Rectal Surg. 2009;22:251-256.
Salvage tedavide hedefe yönelikler
Trial/
Author
Pretreated Population
Design
PFS, Mos
HR
OS, Mos
HR
E3200[1]
5-FU/irinotecan refractory
(n = 829)
FOLFOX/Bev vs
FOLFOX vs Bev
7.3 vs 4.7
vs 2.7
0.61
12.9 vs
10.8 vs
10.2
0.75
EPIC[2]
5-FU/oxaliplatin refractory
(n = 1298)
Cetux/Iri vs Cetux
4.0 vs 2.6
0.692
10.7 vs
10.0
0.975
181[3]
One 5-FU–based
regimen, KRAS WT
(n = 597)
FOLFIRI/Pmab vs
FOLFIRI
5.9 vs 3.9
0.73
14.5 vs
12.5
0.85
VELOUR[4]
FOLFOX (n = 1226)
FOLFIRI/aflibercept
vs FOLFIRI
6.9 vs 4.7
0.82
13.5 vs
12.1
0.76
NCIC
CO.17[5]
CT refractory, KRAS WT
(n = 230)
Cetux/BSC vs BSC
3.7 vs 1.9
0.40
9.5 vs 4.8
0.55
Amado[6]
CT refractory, KRAS WT
(n = 243)
Pmab/BSC vs BSC
12.3 wks
vs 7.3 wks
0.45
8.1 vs 7.6
0.99
 EPIC, 181 ve Amado çalışmalarında OS ler anlamlı değil.
1. Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol. 2007;25: 1539-1544. 2. Sobrero AF, et al. J Clin Oncol. 2008;26: 23112319.3. Peeters M, et al. J Clin Oncol. 2010;28: 4706-4713. 4. Tabernero J, et al. ECCO-ESMO 2011. Abstract LBA6. 5.
Karapetis CS, et al. N Engl J Med. 2008;359:1757-1765. 6. Amado RG, et al. J Clin Oncol. 2008;26: 1626-1634.
CRYSTAL
CRYSTAL-Erken Tm küçülmesi
CELIM Çalışması
Folprecht, the Lancet,2009
VELOUR
VELOUR
Study
VELOUR Sonuçlar:
FOLFIRI/aflibercept vs FOLFIRI/placebo
 OS’yi arttırıyor: 13.5 m vs 12.06 m; HR: 0.82, P =
.0032
 PFS’yi arttrıyor: 6.9 m vs 4.7 m; HR: 0.76, P = .00007
 RR’yi arttırıyor:19.8% vs 11.1%; P = .0001
Exploratory subset analyses suggested survival
benefit in all analyzed patient subsets
 PS 0, 1, or 2
 Previous bevacizumab exposure
 < 65 and ≥ 65 years of age
Çalışma Dizaynı
CORRECT SONUÇLAR
Regorafenib/BSC vs placebo/BSC
 OS’yi : 6.4 m vs 5.0 m; HR: 0.77, P = .0052
 PFS’yi :1.9 mos vs 1.7 mos; HR: 0.49, P < .000001
 DCR (PR+SD): 41.0% vs 14.9%; P < .000001
Altgrup analizinde, erkeklerde, 65 yaş altı, Kuzey
Amerika-Avustralya, Batı Avrupa-İsraillilerde
(Asya ve Doğu Avrupa anlamlı değil), PS:0-1 ve
primer kolon olanlarda OS daha iyi bulunmuş
En sık grade 3 yan etkiler, HFS, fatigue,
hipertansiyon, diarrhea, rash
ASCO Annual Meeting, 2012, Abstract: 3502
Lancet Oncol 2013;14:29-37.
5.7 vs 4.1 ay
11.2 vs 9.8 ay
Her iki grupta da cevap oranları düşük ve farklı değil
Progresyon sonrası Bev ile yan etkiler artmamış
ML18147 Sonuçlar
Bu çalışma mKRK de ilk progresyon sonrası
bevasizumab ile VEGF inhibisyonunun devam
ettiğini araştıran ilk prospektif randomize çalışma
İlk progresyonda bevasizumabın KT ile devam
edilmesi anlamlı OS ve PFS yararı sağlamıştır
Yeni 2.seri tedavi seçeneği oluşturmaktadır
ASCO 2012, Abstract: 3508
www.themegallery.com
www.themegallery.com
Company Logo
www.themegallery.com
Çalışma Dizaynı
Çalışmaya 08.04.2008 de hasta alımı başlamış,
ancak, TML çalışmasının olumlu sağkalım
sonuçları nedeniyle 11.05.2012 de erken
sonlandırılmış
185 hasta randomize edilmiş (184 ITT, 1 hasta 2
kez randomize edilmiş)
Primer sonlanım noktası: PFS
BEBYP-Sonuçlar
İlk progresyon sonrası Bev-KT anlamlı olarak
PFS’yi iyileştirmektedir;
** KT vs KT-Bev: mPFS 4.97 vs 6.77,
** HR: 0.65 (%95 CI: 0.48-0.89), p=0.062
Tüm alt gruplarında PFS yararı var
Cevap oranları ve hastalık kontrol oranları
benzer
OS verisi immatür
Güvenlik, daha önceki Bev verileri ile uyumlu
TML çalışması sonrası ilk progresyon sonrası
Bev-KT’yi araştıran ikinci randomize çalışmadır
DREAM: İdame tedavisinde BEV ± Erlotinib
Faz III çalışma
BEV 5 mg/kg
+ mFOLFOX7
Daha önce
tedavi
edilmemiş
mKRK
(n=700)
BEV 5 mg/kg
+ mXELOX
BEV 5 mg/kg
+ FOLFIRI
CR
BEV 5mg/kg
+ Xeloda or
5-FU/LV
PR
SD
BEV
7.5 mg/kg q3w
PD
BEV
7.5 mg/kg q3w
+ Erlotinib
PD
R
Primer sonlanım noktası: PFS
Sekonder sonlanım noktaları: Yanıt oranı, hastalık kontrol süresi, OS, KT’siz
aralık, salvage cerrahi oranı, güvenlilik, QoL, farmakogenetik, farmakoekonomi
Tournigand, et al. ASCO 2013, Abstract 457
mFOLFOX7 = FU 400mg/m2, oxaliplatin 100mg/m2, 5-FU infusion 2,400mg/m2 q2w over 3 months; mXELOX = oxaliplatin
100mg/m2, capecitabine 1,250mg/m² bid d1→d7, q2w over 3 months ; FOLFIRI = FU 400mg/m2, irinotecan 180mg/m2, 5FU bolus 400mg/m², 5-FU infusion 2,400 mg/m², q2w over 6 months
ASC0 2012
www.themegallery.com
Company Logo
DREAM: BEV 1. basamakta indüksiyon KT seçimi
ne olursa olsun benzer etkinliktedir.
FOLFOX + BEV (n=425)
mXELOX + BEV (n=204)
FOLFIRI + BEV (n=67)
CR (%)
1
<1
3
PR (%)
50
51
56
SD (%)
39
33
23
Median PFS (ay)
HR vs FOLFOX + BEV
p value
8.6
9.0
0.99 (0.81–1.23)
0.964
9.0
0.94 (0.69–1.29)
0.723
Note that baseline patient characteristics were similar regardless of induction chemotherapy regimen administered
Tournigand, et al. ASCO 2013, Abstract 457 .
DREAM: İdame tedavisinde BEV + Erlotinib KRAS wild
hastalarda PFS’ yi uzatmaktadır
KRAS wild-type (n=234)
KRAS mutant (n=169)
BEV (n=106)
BEV + Erlotinib (n=128)
BEV (n=92)
BEV + Erlotinib (n=77)
9.7
10.9
9.8
9.8
HR=0.86 (0.61–1.22)
p=0.393
PFS estimate
PFS estimate
HR=0.80 (0.59–1.08)
p=0.141
Note that baseline patient characteristics were similar regardless of induction chemotherapy regimen
administered
Samson, et al. ASCO GI 2013, Abstract 448
DREAM: ASCO GI 2013-Sonuç
mKRK 1. basamak tedavisinde irinotekan ve
oksaliplatin bazlı KT ile BEV kombinasyonu
benzer etkinliğe sahiptir.
Tolerabilite seçilen KT rejimine bağlıdır.
İdame tedavisinde BEV’a erlotinib eklenmesi
KRAS wild hastalarda PFS’yi uzatmaktadır.
TRIBE: BEV+ FOLFOXIRI vs BEV+ FOLFIRI
karşılaştıran faz III çalışma
Daha önce
tedavi
edilmemiş,
rezeke
edilemeyen
mKRK
(n=508)
BEV 5 mg/kg q2w
+ FOLFIRI
(12 siklus)
BEV + 5-FU
PD
BEV 5 mg/kg q2w
+ FOLFOXIRI
(12 siklus)
BEV + 5-FU
PD
R
Primer sonlanım noktası: PFS
Sekonder sonlanım noktaları: Yanıt oranı, yanıt süresi, metastazlar için
sekonder R0 rezeksiyon oranları, OS, biomarker analizi
Loupakis, et al. ASCO 2013, Abstract 336
FOLFIRI = irinotecan 180mg/m2, LV 200mg/m2, bolus 5-FU 400mg/m2, infusional 5-FU 2,400mg/m2 over 48 hours q2w;
FOLFOXIRI = irinotecan 165mg/m2, oxaliplatin 85mg/m2, LV 200mg/m2, bolus 5-FU 200mg/m2, infusional 5-FU 3,200
mg/m2 over 48 hours q2w
TRIBE: 1. basamakta FOLFOXIRI + BEV, FOLFIRI + BEV
tedavisine superiorite göstermiştir
1.0
BEV +
FOLFOXIRI
(n=252)
BEV +
FOLFIRI
(n=256)
Median PFS (ay)
12.2
9.7
Unstratified HR
(95% CI, p value)
0.73
(0.60‒0.88, p=0.0012)
Stratified HR
(95% CI, p value)
0.71
(0.59‒0.86, p=0.0006)
0.9
0.8
0.7
PFS
0.6
0.5
0.4
FOLFOXIRI + BEV (n=252)
FOLFIRI + BEV (n=256)
0.3
0.2
0.1
9.7
0
0
6
12.2
12
18
24
30
Süre (ay)
Median follow-up: 26.6 months
Loupakis, et al. ASCO 2013, Abstract 336.
36
42
48
54
Sonuç
TRIBE çalışması primer sonlanım noktasını
karşılamıştır.
− PFS: 12,2 vs 9,7 ay (HR: 0,73; p=0,0012)
− ORR: %65 vs %53 (p=0,006)
BEV + FOLFOXIRI kombinasyonu kabul edilebilir
yan etki profiline sahiptir.
AVEX: Yaşlı hasta grubunda BEV + Kapesitabin vs
Kapesitabin karşılaştıran faz III çalışma
≥70 yaş, daha
önce tedavi
edilmemiş
mKRK ve tek
ajan ile KT’ye
uygun
BEV 7.5 mg/kg q3w
+ Kapesitabin 1,000 mg bid
1‒14 günler
PD
Kapesitabin 1,000 mg bid
1‒14 günler
PD
R
(n=280)
Primer sonlanım noktası: PFS
Sekonder sonlanım noktası: OS, yanıt oranı, güvenlilik
Cunningham, et al. ASCO 2013, Abstract 337
Progresyonsuz sağkalım
1.0
0.8
Xeloda + BEV
(n=140)
Xeloda
(n=140)
Median PFS (ay)
9.1
5.1
HR (95% CI, p
değeri)
0.53
(0.41‒0.69, p<0.001)
PFS
0.6
0.4
Xeloda + BEV (n=140)
Xeloda (n=140)
0.2
5.1
9.1
0.0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Süre (ay)
PFS faydası tüm alt gruplarda BEV + Xeloda lehinedir
Cunningham, et al. ASCO 2013, Abstract 337
32
34
36
38
40
42
Sekonder sonlanım noktaları
Xeloda + BEV
(n=140)
Xeloda (n=140)
HR (95% CI, p
değeri)
Yanıt oranı (%)
19.3
10.0
NR (p=0.042)
Median OS (ay)
20.7
16.8
0.79
(0.57‒1.09, p=0.182)
1.0
0.8
Xeloda + BEV (n=140)
Xeloda (n=140)
OS
0.6
0.4
0.2
16.8
20.7
0.0
0
2
4
6
8
10 12
14
16 18
20 22
24 26
Süre (ay)
Cunningham, et al. ASCO 2013, Abstract 337.
28 30
32
34
36
38 40 42
44
46
Sonuç
 AVEX çalışması ≥70 yaş grubunda mKRK hastalarında
biyolojik ajan kullanımının değerlendirildiği ilk prospektif
faz III çalışmadır.
 Kapesitabin + BEV kombinasyonu PFS ve ORR’de
anlamlı artış sağlamıştır:
 PFS 9.1 vs 5.1 months (HR 0.53; p<0.001)
 ORR 19.3% vs 10.0% (p=0.042)
 OS, BEV kolunda numerik olarak anlamlı olmakla birlikte
istatistiki olarak farklılık saptanmamıştır.
 Güvenlilik verileri BEV’ın önceki mKRK çalışmalarındaki
verilerle uyumludur.
 AVEX çalışması ≥70 yaş grubundaki mKRK hastalarında
Kapesitabin + BEV kombinasyonunun etkili ve iyi tolere
edilebilen bir kombinasyon olduğunu göstermektedir
Faz II PEAK: BEV + mFOLFOX6 vs
panitumumab + mFOLFOX6
Daha önce
tedavi
edilmemiş,
rezeke
edilemeyen
KRAS wild-tip
mKRK
(n=285)
BEV 5 mg/kg q2w
+ mFOLFOX6 (n=143)
PD
Panitumumab 6 mg/kg q2w
+ mFOLFOX6 (n=142)
PD
R
Primer sonlanım noktası: PFS
Sekonder sonlanım noktaları: OS, yanıt oranı, yanıt süresi,
progresyona kadar geçen süre, güvenlilik
Schwartzberg, et al. ASCO 2013, Abstract 446
mFOLFOX6 = LV 400mg/m2 iv, 5-FU 400mg/m2 iv bolus followed by 2,400 mg/m2 iv over 46 hours,
oxaliplatin 85mg/m2 iv q2w
www.themegallery.com
Company Logo
Sonuç
OS datası henüz immatür.
PFS ve yanıt oranlarına göre K-RAS wt mKRK 1.
basamak tedavisinde Panitumumab bazlı tedavi,
BEV bazlı tedaviye üstünlük gösterememiştir.
Bu sonuçlar standart tedavi yaklaşımını
değiştirmemektedir.
Faz II SPIRITT:
BEV + FOLFIRI vs panitumumab + FOLFIRI
Daha önce
BEV 5 veya 10 mg/kg q2w
+ FOLFIRI (n=91)
PD
Panitumumab 6 mg/kg q2w
+ FOLFIRI (n=91)
PD
BEV + Oxaliplatin
bazlı tedavi alan
KRAS wild tip
mKRK
R
(n=182)
Primer sonlanım noktası: PFS
Sekonder sonlanım noktası: Yanıt oranı, yanıt süresi, progresyona
kadar geçen süre, yanıta kadar geçen süre, hastalık kontrol oranı, OS
Hecht, et al. ASCO 2013, Abstract 454
FOLFIRI = irinotecan 180mg/m2 day 1, LV 400mg/m2 day 1 and 5-FU 400mg/m2 bolus IV, followed by
2,400mg/m2
continuous IV over 46 hours for the first 2 cycles, increased to 3,000mg/m2 thereafter if no significant side
effects
www.themegallery.com
Company Logo
Sonuç
1. basamak BEV tedavisinin ardından progresyon
sonrası tedaviyi panitumumaba değiştirmek,
tedaviye BEV ile devam etmeye üstünlük
gösterememiştir.
OS datası henüz matür değildir.
Mevcut veriler güncel tedavi yaklaşımını
değiştirmemektedir.
Faz III CORRECT:
Mutasyon durumu ve regorafenibe klinik yanıt arasındaki ilişki
Daha önce tedavi
edilmiş mKRK
(n=760)*
•
R
Placebo + BSC
(n=255)
PD
Regorafenib + BSC
(n=505)
PD
2:1
Plasebo ile karşılaştırıldığında, Regorafenib tedavisi KRAS wild tip (HR 0.67) ve
mutant hastalarda (HR 0.81) ayrıca PIK3CA wild tip (HR 0.75) ve mutant hastalarda
(HR 0.84) plaseboya kıyasla genel sağkalımı uzatmaktadır.
Bu data anti-angiogenik ajanların etkinliğinin KRAS durumundan
bağımsız olduğunu desteklemektedir.
Jeffers et al. ASCO 2013, Abstract 381
*Standard therapies received had to include fluoropyrimidine, oxaliplatin, irinotecan,
Bevacizumab, and cetuximab or panitumumab (if KRAS wild type)
Sonuçlar-1
mKRK’li K-RAS wt hastalarda FOLFIRIcetuximab cevap oranlarını iyileştirmekte,
sonuçta da rezeksiyon şansını arttırmaktadır
Neoadjuvan KT ile rezeksiyon şansı artmakta ve
erken tm küçülmesi olan hastalarda PFS
artmaktadır
Bevasizumab-KT kombinasyonu, mKRK’li
hastalarda ilk progresyon sonrası OS ve PFS de
anlamlı iyileşme sağlamakta ve yeni bir tedavi
seçeneği oluşturmaktadır
Sonuçlar-2
Regorafenib standart tedavileri almış mKRK’li
hastalarda OS ve PFS’yi arttırmaktadır
Regorafenibin etkinliği K-RAS durumundan
bağımsızdır
İdame tedavisinde BEV’a erlotinib eklenmesi
KRAS wild hastalarda PFS’yi uzatmaktadır.
1.sıra tedavide BEV ve FOLFOXIRI
kombinasyonu etkin ve güvenilir bir tedavi rejimi
olarak karşımıza çıkmaktadır
Sonuçlar-3
70 yaş üzeri mKRK’li hastalarda BEV ve
kapesitabin kombinasyonu etkin ve iyi tolere
edilebilen bir rejim olarak görünmektedir
Kafa kafaya çalışmalarda (PEAK and SPIRITT)
panitumumab hem 1. basamakta hem de ilk
progresyon sonrası BEV’a üstünlük
gösterememiştir.
DİNLEDİĞİNİZ İÇİN
TEŞEKKÜR EDERİM…