PDF ( 2 ) - DergiPark

A.Demirol ve ark.
Derleme
Anovulatuar Hastanin Degerlendirilmesi ve
Siniflandirilmasi
Aygül DEMIROL 1, Süleyman GÜVEN 2, Emine Seda GÜVENDAG GÜVEN 3, Timur GÜRGAN
4
1
CLINIC Kadin Sagligi, Infertilite ve Tüp Bebek Merkezi, ANKARA
Karadeniz Teknik Üniversitesi Tip Fakültesi, Kadin Hastaliklari ve Dogum Anabilim Dali, TRABZON
3
Etlik Dogumevi ve Kadin Hastaliklari Egitim Arastirma Hastanesi , ANKARA
4
Hacettepe Üniversitesi-Tip Fakültesi, Kadin Hastaliklari ve Dogum Anabilim Dali, Reprodüktif Endokrinoloji ve
IVF Ünitesi, ANKARA
2
ÖZET
Normal ovulatuar düzen, menstruasyonun birçok seviyede
koordinasyonu ile olmaktadir. Bu koordinasyon seviyelerini
hipotalamik -hipofizer
aks
seviyesinde
regülasyon,
feedback sistem ve sinyaller, ve intraovarian lokal
regülasyon seklinde siralamak mümkündür. Rutin
jinekolojik ve sistemik degerlendirmelerinde patoloji
saptanmayan fakat oligo-anovulasyon nedeni ile
degerlendirilen hastalarda genel itibari ile üç ana neden
olabilir. Bunlardan ilki over yetmezligi (Hipergonadotropik
hipogonadizm) olup bu olgularda yükselen gonadotropin
seviyelerine over yaniti yoktur. Overde foliküler atrezi
vardir.
Ikinci
neden
ise
santral
yetmezlik
(Hipogonadotropik hipogonadizm)’tir. Bu grupta ise
hipotalamik ve/ya hipofizer supresyon/ inhibisyon ile
yeterli gonadotropin seviyesi saglanamamistir. Son
olarak ise anovulatuar disfonksiyon neden olabilir.
Bunlarda da gonadotropin ve estrojen sekresyonunda
organizasyon bozuklugu vardir. Uzun süreli anovulasyon
sadece adet düzensizligi nedeni ile önemli bir konu
olarak ele alinmamalidir. Sistemik etkileri ile birlikte
degerlendirilerek çözüm yollari arastirilmalidir. Uzun
süreli anovulasyonun beraberinde getirdigi infertilite,
amenoreden, disfonksiyonel uterin kanamaya kadar
degisen menstrüel düzensizlikler, hirsutizm, alopesi,
akne, artan endometrial hiperplazi, sonrasinda endometrial
kanser riski, artmis meme kanseri riski, artan
kardiyovasküler hastalik riski, artan glukoz intoleransi ve
diabetes mellitus riski gibi olasi komplikasyonlardan
dolayi uygun sekilde degerlendirilmeli, siniflandirilmali ve
tedavi edilmelidir.
Anahtar Kelimeler: Anovulasyon; infertilite; PCOS;
gonadotropin
GIRIS
Anovulasyon sik rastlanan, önemli bir problemdir
ve klinik olarak farkli belirtilerle karsimiza
çikmaktadir. Bu belirtiler amenore, menstrüel
irregülarite, hirsutizm ve uzun dönemdeki
endometrial, kardiyovasküler, lipid metabolizmasi
düzensizlikleri
olarak
siralanabilir.
Kronik
anovulasyonun önemli b ir diger sonucu da infertilitedir.
Normal ovulatuar düzen, menstruasyonun birçok
seviyede koordinasyonu ile olmaktadir. Bu
ABSTRACT
The evaluation and classification of anovulatory
patient
Normo-ovulatory pattern has been regulated by different
mechanisms and these systems are as follows:
hypothalamo-pituitary regulation, feed-back systems
and their signals and intra-ovarian local regulation.
There are three main etiologic categories for patients
with oligo-anovulation following proper gynecologic and
systemic evaluation. The first one is ovarian failure
(hypergonadotropic hypogonadism). This group of
patients has high levels of serum gonadotropins with
ovarian responsiveness and ovarian follicular atresia is a
common process. The second possible etiology is central
failure (hypogonadotropic hypogonadism) which means
that suppression or inhibition of hypothalamic and/or
hypophyser system may not achieve adequate serum
gonadotropin levels. The last one is anovulatory
dysfunction. These patients have organization defect on
estrogen and gonadotropin secretion. Long-term
anovulation is not only a problem causing menstrual
irregularity; it may cause many systemic problems that
affect whole life. Long term anovulation may bring the
following gynecologic and syste mic problems: infertility,
menstrual irregularity from the spectrum of amenorrhea
and dysfunctional uterine bleeding, hirshutism, alopesia,
acne, increased prevalence of endometrial hyperplasia
and after that increased prevalence of possible
endometrial and breast cancer, increased cardiovascular
disease risk, and increased risk of glucose intolerance
and diabetes mellitus. Because of these complications,
anovulation should be extensively evaluated, properly
classified, and finally adequately treated.
Key Words: Anovulation; infertility; PCOS; gonadotropin
koordinasyon seviyeleri su sekilde siralanabilir:
Hipotalamik-hipofizer aks seviyesinde regülasyon,
feedback sistem ve sinyaller ve intraovarian lokal
regülasyon olmak üzeredir.
Ovulatuar
düzenin
bozulmasi
yukaridaki
mekanizmalardan bir ya da birkaçinda regülasyonun
bozulmasi sonucu ortaya çikmaktadir.
Normal ovulasyon için süregelen asamalari
kisaca özetlersek;
205
A.Demirol ve ark.
- Menstruasyon öncesi ve menstruasyon sirasinda
östrojen, progesteron ve inhibinin negatif etkisi
kalkma kta FSH ve salinimi artmaktadir. (FSH
yükselisi
foliküler
gelisim
ve
intraovarian
steroidogenez için çok önemlidir).
- Foliküler gelisim ile otokrin ve parakrin faktörler
FSH’ya karsi follikül sensitivitesini saglamaktadir.
- Intrafoliküler androjenin östrojene dönüsümü
ile de folikülün devami saglanmaktadir.
- FSH ve aktivin etkisi ile granüloza hücrelerinde
LH reseptörleri olusmaktadir ve böylelikle ovulasyon
ve lüteinizasyon için hazirlik yapilmaktadir.
- Dolasimda östradiol seviyesinin yükselmesi ile
ovulasyon tetiklenmektedir.
- Hipofiz seviyesinde pozitif feed-back etki lie
mid-siklus LH seviyesinde yükselme olmaktadir,
böylelikle ovulasyon ve ardindan korpus luteum
olusmaktadir.
- Ovulasyon sonrasi progesteron seviyesinde
yükselis olmakta ve ayni zamanda estradiol
seviyesinde
ikinci
yükselis
gözlenmektedir.
Böylelikle FSH ve LH seviyelerinin düsük seyrettigi
luteal faz yaklasik 14 gün kadar sürmektedir1.
1- ETIYOLOJIK SINIFLANDIRMA:
Medikal ve sistemik kontrollerinde patoloji
saptanmayan fakat oligo-anovulasyon nedeni ile
degerlendirilen hastalar genel itibari ile üç ana
grupta toplanabilir2:
1. Over
yetmezligi:
Hipergonadotropik
hipogonadizm: Yükselen gonadotropin seviyelerine
over yaniti yoktur. Overde foliküler atrezi vardir
2. Santral
yetmezlik:
Hipogonadotropik
hipogonadizm: Hipotalamik ve/ya hipofizer supresyon/
inhibisyon ile yeterli gonadotropin seviyesi
saglanamamistir
3. Anovulatuar disfonksiyon: Gonadotropin
ve östrojen sekresyonundaki organizasyon bozulmustur.
2- OVULATUAR DISFONKSIYONUN
DEGERLENDIRILMESI
Amenore veya oligomenoresi olan ve luteal faz
disfonksiyonu olan hastalarda ovulatuar disfonksiyon
arastirilmalidir. Etiyolojik olarak birçok farkli neden
anovulasyona neden olabilmektedir, bu nedenle
öncelikle neden detayli bir sekilde arastirilmalidir.
Daha sonra da hastanin özelliklerine ve fertilite
isteginin olup olmamasina göre tedavi planlanmalidir.
Fertilite istemi olan olguda ise anovulasyon
disindaki diger nedenler de degerlendirilerek
tedavi semasi olusturulmalidir.
Anovulasyon
nedenleri Tablo I’de verilmistir2.
A- ENDOKRINOLOJIK DEGERLENDIRME
Anormal over fonksiyonu; hipotalamo-hipofizer
akstaki irregülarite nedeni ile ya da primer over
disfonksiyonu nedeni ile olabilmektedir. Medikal
öykü ve muayenede nörolojik semptomlar,
metabolik rahatsizliklar, hirsutism, galaktore,
tiroid disfonksiyonu, adrenal ve over kaynakli
androjen seviyeleri de arastirilmalidir. Bununla
birlikte gebelik ihtimali de ekarte edilmeli ve yakin
zamandaki kilo degisimleri, sik seyahatler ve iklim
degisimleri, agir egzersizler sorgulanmalidir.
Laboratuar testleri olarak da; FSH, LH seviye leri
basta olmak üzere, progesteron, prolaktin,
andojen (testesteron, serbest testesteron, dihidroepiandosteron-sülfat), tiroid fonksiyon testleri
(T3,T4,TSH
ve
eger
gerekli
ise
serbest
fraksiyonlari) degerlendirilmelidir3,4.
Tablo I. Anovulasyon nedenleri
Hipotalamusa bagli nedenler
Tümörler
Feed-back mekanizmasindaki anormallikler
Stres
Kilo kaybi
Cushing’s sendromu
Konjenital adrenal hiperplazi
Ovarian ve adrenal tümörler
Hipofize bagli nedenler
Tümörler
Feed-back mekanizmasindaki anormallikler
Polikistik over sendromu (PCOS)
Kilo kaybi
Ovarian ve adrenal tümörler
Enfeksiyonlar, sarkoidozis
Travma
Overe bagli nedenler
Over yetmezligi
Genetik
Enfeksiyöz
Cerrahi
Immünolojik
Polikistik over sendromu (PCOS)
Tümörler
a- SANTRAL DEFEKTLER
Feed-back sinyaller yeterli olsa da hipotalamohipofizer aksta bazi patolojiler santral mekanizma
ile anovulasyona neden olmaktadir. Tam olarak
tani
konulamamakla
birlikte
hipotalamusun
fonksiyon bozuklugu da ayni sekilde anovulasyona
neden olmaktadir. Yogun stres, anksiyete ve ani
olarak
kilo
kaybi,
anorexia
nevroza
gibi
patolojilerde GnRH pulsatil salinimi inhibe olarak
anovulasyon olmaktadir. Tanisi net olarak konulabilen
belki
de
tek
patoloji
hiperprolaktinemidir.
Hiperprolaktinemi derecesine göre yetersiz luteal
faz fonksiyonundan, anovulasyon ve amenoreye
kadar degisen spektrum içerisinde fonksiyon
bozukluklarina neden olabilmektedir2,3.
b- ANORMAL FEED-BACK SINYALLER:
Temel olarak iki baslik altinda incelenebilecek
feed-back sinyal bozuklugu olusabilir2:
- Estradiol seviyesi belirli düsüs saglayamazsa
FSH yeterli olarak salgilanamaz ve FSH etkisi ile
205
A.Demirol ve ark.
saglanacak olan foliküler ve hormonal cevap
olusamaz.
- Estradiol düzeyi, LH salinimini saglayacak
olan gerekli düzeye ulasamazsa, LH salinimi ile
saglikli ovulasyon gerçeklesemez.
c- OVERE BAGLI NEDENLER
Lokal otokrin ve parakrin faktörlerin disfonksiyonu,
normal foliküler gelisime engel olabilme ktedir.
Intraovarian
steroid
sentezinin
regülasyonu
foliküler gelisim ve hormonal organizasyon ile
saglikli ovulasyon için anahtar görevi görmektedir.
Bu
mükemmel
organizasyon
iki
hücre -iki
gonadotropin (two cell-two gonadotropin) teorisi
ile açiklanmaktadir3.
d- POLIKISTIK OVER SENDROMU (PCOS)
PCOS’nin klasik tanimi Stein and Levental tarafindan
1935 yilinda ‘hiperandrojenizm, amenore ve
infertilite’ kavramlari üzerine oturtularak yapilmistir.
PCOS prevalansi farkli arastirmalarda % 4 ile 12
arasinda degismektedir5,6. Genetik geçis olarak
familial bir predispozisyon dikkati çekmektedir7.8.
Arastirmalarda steroid hormon sentezinde görevli
genler
üzerinde
arastirmalar
yapilmis
ve
CYP11A’da allel düzeyinde mutasyon olabilecegi
gösterilmistir9,10.
Klinik olarak tanisinda; hiperandrojenemi sonucu
olan hirsutism, yagli cilt, akne ve % 5 ila 50
vakada insülin rezistansinin bir göstergesi olarak
akantozis nigrikans önemlidir11. Hirsutism tanisi
genellikle subjektif olarak konulmaktadir fakat
Ferriman-Gallwey (F-G) metodu ile vücut yüzeyi
dokuz
alana
ayrilarak
standardize
ölçüm
yapilabilmektedir12. Sunu unutmamak gerekir ki;
hirsutismde ailesel ve etnik farklar mevcuttur.
Kronik anovulasyona bagli olarak menstrüel
düzensizlikler PCOS’un primer karakteristiklerindendir.
Tipik olarak post-menars baslayan ve devam eden
tarzdadir. Nadir bazi vakalarda adölesan dönemi
sonrasi bir baslangiç söz konusudur. Genel olarak
düzensiz ve az miktarda kanamalar olmaktadir,
fakat endometrial proliferasyonun belirgin oldugu
zamanlarda hipotansiyon yaratacak düzeyde
yogun kanamalar görüle bilmektedir. Yaklasik %
20 vakada amenore söz konusu iken, % 5-10
vakada regüler ovulatuar fonksiyon görülmektedir.
Yakin dönemde bazi arastirmalarda reprodüktif
yasta sonradan düzene giren ovulasyon fonksiyonu
olan olgular rapor edilmistir13. Bu arada
unutulmamasi gereken önemli bir husus; geçmiste
düzenli olan menstrüel sikluslar PCOS tanisini
ekarte ettirme mektedir.
Over morfolojisi açisindan degerlendirildiginde ise;
artmis over stromasi ve periferal yerlesimli 2-10
mm arasinda degisen çaplarda, 10 yada daha
fazla antral folikül varligi tanida önem tasimaktadir
14
. Fakat farkli ekollere göre polikistik over (PCO)
görünümü sart degildir ve normo-ovulatuar olan
bir grup olguda da PCO görüntüsü olabilmektedir.
Son yillarda önemle üzerinde durulan diger bir
konu da PCOS ve insülin rezistansi arasindaki
iliskidir. Bu konu tani ve tedavide dikkate alinmasi
gereken bir husustur. PCOS’da insülin rezistansi
prevalansi %20-40 arasinda degismektedir15,16.
Genellikle insülin resiztansinin derecesi hafif
olmakla birlikte, glukoz intoleransi ve bunu takip
eden diabetes mellitus (DM) gelisimini % 31 ve %
7.5 olarak veren çalismalar da mevcuttur17,18.
Infertilite ise birçok vakada doktora basvuruda en
önemli
neden
olabilmektedir.
Infertilitede
anovulasyon temel nedeni olusturmakla birlikte,
diger potansiyel nedenlerde fertilite problemine
yol açmaktadir. Örnegin; PCOS vakalarinda artmis
erken gebelik kaybi da dikkati çekmektedir19,20.
Etiyolojide ise daha önceleri yüksek LH seviyesi
etken olarak gösterilirken, günümüzde artmis
insülin hassasiyeti üzerinde durulmaktadir21.
e- OBEZITE
Anovulasyon, polikistik over ve obezite arasinda
yakin bir iliski vardir. Arastirmalara göre
anovulatuar ve polikistik overleri olan hastalarin
yaklasik % 35 ila 60’inda obezite mevcuttur 15, 22.
Obezite ile birlikte gelen patolojileri su sekilde
siralayabiliriz:
- Androjenlerin yag dokuda artan östrojene
aromatizasyonu,
- Seks hormon baglayan globülin (SHBG)
seviyesinde düsüs ile artan serbest östradiol ve
testesteron,
- Artan insülin seviyesinin yol açtigi ovarian
androjen üretiminin artmasi olmak üzeredir.
B- OVULASYONU GÖSTEREN TESTLER
Ovulasyonun konfirme edilmesi ve luteal faz
fonksiyonunun arastirilmasi ovulasyon indüksiyonu
ve
seçilecek
ajanin
belirlenmesi açisindan
önemlidir.
a-PROGESTERON SEKRESYONUNUN
ARASTIRILMASI ILE YAPILAN TESTLER
Yakin döneme kadar yapilan testler; lüteinizasyon
olmasi sonucu gelisen progestero n sekresyonu
tespitine yönelikti fakat direkt olarak ovulasyonu
degil, lüteinizasyonu göstermekte ydiler.
Bu konuda basvurulan üç temel test sirasi ile;
progesteron ölçümü, BBT (bazal vücut sicakligi)
tespiti, endometrial biyopsinin degerlendirilmesidir.
Lüteal faz progesteron ölçümü ovulasyonun
konfirme edilmesi için siklikla kullanilan ve
uygulanimi basit bir testtir. Belirlenen gün veya
205
A.Demirol ve ark.
günlerde herhangi bir doktor vizitine gerek
duyulmadan uygulanan bir testtir. Numerik olarak
laboratuarlar arasinda fark olabilmektedir. Bazi
çalismalarda düzenli menstrüel siklusu olan
hanimlarda progesteron düzeyi en az 3 ng/mL
olarak tespit edilmistir23. Öte yandan, birçok
arastirmada spontan konsepsiyon sikluslarinda bu
seviye 10 ng/mL olarak tespit edilmistir 24-26.
Progesteron kontrolü, spontan ve klomifen sitrat
(CC) ile ovulasyon indüksiyonu uygulanan
sikluslarda adetin 21. gününde, CC/HCG ya da
HMG-FSH/HCG tedavi sikluslarinda post-HCG’den
7 gün sonra yapilmaktadir27.
b-ULTRASON VEYA LAPAROSKOPIDE
OVULASYON TESPITI
Folikül rüptürünün ultrason ile tespiti, rüptüre
olmayan fo likülün lüteinizasyonu ultrason ile tespit
edilebilmektedir, fakat ultrason ile ovulasyon
tespitinde belirli sensitivite ve spesifite degerleri
mevcuttur ve %100 gösterge olarak kabul
edilmemelidir.
Laparoskopide
ovulasyon
stigmasinin direkt izlenmesi de tanida önemlidir.
3-PERSISTAN
ANOVULASYONUN
KLINIK
SONUÇLARI
Uzun süreli anovulasyon sadece adet düzensizligi
nedeni
ile
önemli
bir
konu
olarak
ele
alinmamalidir.
Sistemik
etkileri
ile
birlikte
degerlendirilerek çözüm yollari arastirilmalidir.
Genel anlamda klinik sonuçlara bakilacak olursa,
su sekilde basliklar altinda toplanabilir2,29,30:
- Anovulatuar infertilite temel olarak ovarian,
santral Infertilite ,
- Amenoreden, disfonksiyonel uterin kanamaya
kadar degisen spektrum içerisinde menstrüel
düzensizlikler,
- Hirsutizm, alopesi, akne,
- Artan endometrial hiperplazi, sonrasinda
endometrial kanser, artmis meme kanseri riski ?
- Artan kardiyovasküler hastalik riski,
- Artan glukoz intoleransi ve diabetes mellitus
(DM) riski olmak üzeredir.
4- SONUÇ
Anovulatuar infertilite temel olarak ovarian,
santral yetmezlik ve anovulatuar disfonkiyon
olarak siniflandirilir ve degerlendirmede öncelikle
ayrintili infertilite öyküsü, fizik muayene yapilmali
ardindan etyolojiye yönelik endokrin testler ve
görüntüleme yöntemleri yardimi ile arastirma
yapilip, hastayi anovulatuar infertilitenin uzun
dönem etkilerinden korumak için uygun tibbi
tedavi verilmelidir.
REFERANSLAR
1. Neuroendocrinology. Chapter 5; in Speroff L, Fritz, M.A. (ed):
Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Philadelphia, Lippincott
Williams & Wilkins, 2005, pp 145-186.
2. Anovulation and Polycystic ovary. Chapter 12; in Speroff L F, M.A.
(ed): Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Philadelphia,,
Lippincott Wil liams & Wilkins, 2005, pp 465-98.
3. Hamilton-Fairley D, Taylor A. Anovulation. Bmj 2003;327:546-9.
4. Managing anovulatory infertility. Drug Ther Bull 2004;42:28-32.
5. Knochenhauer ES, Key TJ, Kahsar-Miller M, Waggoner W, Boots
LR, Azziz R. Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected
black and white women of the southeastern United States: a prospective
study. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3078-82.
6. Farah L, Lazenby AJ, Boots LR, Azziz R. Prevalence of polycystic
ovary syndrome in women seeking treatment from community
electrologists. Alabama Professional Electrology Association Study Group. J
Reprod Med 1999;44:870-4.
7. Legro RS, Driscoll D, Strauss JF, 3rd, Fox J, Dunaif A. Evidence for
a genetic basis for hyperandrogenemia in polycystic ovary syndrome. Proc
Natl Acad Sci US A 1998;95:14956-60.
8. Govind A, Obhrai MS, Clayton RN. Polycystic ovaries are inherited
as an autosomal dominant trait: analysis of 29 polycystic ovary syndrome
and 10 control families. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:38-43.
9. Gharani N, Waterworth DM, Batty S, White D, Gilling-Smith C,
Conway GS, McCarthy M, Franks S, Williamson R. Association of the steroid
synthesis
gene
CYP11a
with
polycystic
ovary
syndrome
and
hyperandrogenism. Hum Mol Genet 1997;6:397-402.
10. Diamanti-Kandarakis E, Bartzis MI, Bergiele AT, Tsianateli TC,
Kouli CR. Microsatellite polymorphism (tttta)(n) at -528 base pairs of gene
CYP11alpha influences hyperandrogenemia in patients with polycystic ovary
syndrome. Fertil Steril 2000;73:735-41.
11. Flier JS, Eastman RC, Minaker KL, Matteson D, Rowe JW.
Acanthosis
nigricans
in
obese
women
with
hyperandrogenism.
Characterization of an insulin-resistant state distinct from the type A and B
syndromes. Diabetes 1985;34:101-7.
12. Hatch R, Rosenfield RL, Kim MH, Tredway D. Hirsutism: implications,
etiology, and management. Am J Obstet Gynecol 1981; 140: 815-30.
13. Elting MW, Korsen TJ, Rekers-Mombarg LT, Schoemaker J. Women
with polycystic ovary syndrome gain regular menstrual cycles when ageing.
Hum Reprod 2000;15:24-8.
14. Adams J, Polson DW, Franks S. Prevalence of polycystic ovaries in
women with anovulation and idiopathic hirsutism. Br Med J (Clin Res Ed)
1986;293:355-9.
15. Dunaif A, Graf M, Mandeli J, Laumas V, Dobrjansky A.
Characterization of groups of hyperandrogenic women with acanthosis
nigricans, impaired glucose tolerance, and/or hyperinsulinemia. J Clin
Endocrinol Metab 1987;65:499-507.
16. Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, Dunaif A. Prevalence and
predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose
tolera nce in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in
254 affected women. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:165-9.
17. Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfield RL, Cavaghan MK, Imperial J.
Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with
polycystic ovary syndro me. Diabetes Care 1999;22:141-6.
18. Legro RS, Finegood D, Dunaif A. A fasting glucose to insulin ratio is
a useful measure of insulin sensitivity in women with polycystic ovary
syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2694-8.
19. Homburg R, Armar NA, Eshel A, Adams J, Jacobs HS. Influence of
serum luteinising hormone concentrations on ovulation, conception, and
early pregnancy loss in polycystic ovary syndrome. Bmj 1988;297:1024-6.
20. van der Spuy ZM, Dyer SJ. The pathogenesis of infertility and early
pregnancy loss in polycystic ovary syndrome. Best Pract Res Clin Obstet
Gynaecol 2004;18:755-1.
21. Glueck CJ, Phillips H, Cameron D, Sieve-Smith L, Wang P.
Continuing metformin throughout pregnancy in women with polycystic
ovary syndrome appears o
t safely reduce first-trimester spontaneous
abortion: a pilot study. Fertil Steril 2001;75:46-52.
22. Franks S. Assessment and management of anovulatory infertility in
polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 2003;32:639-51.
23. Israel R, Mishell DR, Jr., Stone SC, Thorneycroft IH, Moyer DL.
Single luteal phase serum progesterone assay as an indicator of ovulation.
Am J Obstet Gynecol 1972;112:1043-6.
24. Hammond MG, Talbert LM. Clomiphene citrate therapy of infertile
women with low luteal phase progesterone levels. Obstet Gynecol 1982;
59:275-9.
25. Hull MG, Savage PE, Bromham DR. Anovulatory and ovulatory
infertility: results with simplified management. Br Med J (Clin Res Ed)
1982; 284:1681-5.
26. Hull MG, Savage PE, Bromham DR, Ismail AA, Morris AF. The value
of a single serum progesterone measurement in the midluteal phase as a
criterion of a potentially fertile cycle ("ovulation") derived form treated and
untreated conception cycles. Fertil Steril 1982;37:355-0.
27. Homburg R. Ovulation induction. Expert Opin Pharmacother
2003;4:1995-2004.
28. Coulam CB, Hill LM, Breckle R. Ultrasonic evidence for luteinization
of unruptured preovulatory follicles. Fertil Steril 1982;37:524-9.
29. Hardiman P, Pillay OC, Atiomo W. Polycystic ovary syndrome and
endometrial carcinoma. Lancet 2003;361:1810-12.
30. Brinton LA, Westhoff CL, Scoccia B, Lamb EJ, Althuis MD, Mabie JE,
Moghissi KS. Causes of infertility as predictors of subsequent cancer risk.
Epidemiology 2005;16:500-7.
205