Hipertansiyon ve Genetik

Yorumlar

Transkript

Hipertansiyon ve Genetik
Hipertansiyon ve Genetik
Hipertansiyon çocuk yaş gurubunda giderek artan bir sıklıkta görülmektedir. Kan
basıncı birçok çevresel ve genetik faktöre bağlı olarak düzenlenmektedir.
Epidemiyolojik çalışmalar çevresel ve genetik faktörlerin katkı yüzdelerinin
birbirlerine eşit oranda olduğunu göstermektedir. Ciddi hipertansiyon olgularında
otozomal geçişli bazı hastalıklar ayrıntıları ile ortaya konulmuştur ve hipertansiyon
ayırıcı tanısında araştırılmalıdır 1.
1.
Apparent Mineralocorticoid Excess (AME)
(Görünüşte Mineralokortikoid Fazlalığı)
AME 11beta hidroksisteroid dehidrogenaz (11 b HSDHG) enziminin tip-2
izoformunun yokluğundan kaynaklanır 2. Aldosteron, normalde sıvı elektrolit
dengesini regüle eden başlıca mineralokortikoidtir. Nükleer reseptörüne bağlandıktan
sonra bazolateral membrandaki Na/K ATPaz ve apikal EnaC sentezini arttırır.
Kortizolda da mineralokortikoid reseptörü için ligand olmasına rağmen, 11 b HSDHG
tarafından yıkıldığı için bu etkisini gösteremez. Bu enziminin eksikliğinde artmış
intrarenal kortizol sebebiyle sodyum retansiyonu ve potasyum sekresyonu olur. Klinik
olarak, AME'nin ana özellikleri poliüri, erken başlangıçlı hipertansiyondur. Ağır
hipopotasemi ve metabolik alkaloz mevcuttur. Plazma renin ve aldosteron çok
düşüktür. İdrarda anormal steroid ürünleri bulunmaz.
Tedavide, oral dexametazon ile kortizol sekresyonu baskılanır. Sodyum emilimi
azalır, hipertansiyon ve hipopotasemi düzelir. Hipertansiyon tiazid ve spironolakton
tedavisine de yanıt verir.
Glycyrrhetinic acid gibi bazı ilaçlar, 11 b HSDHG enzimini inhibe ederek, kortizolun
distal nefronda minerilokortikoid benzeri etkilerini artırır. Glycyrrhetinic acid
carbenoxolone, çiğneme tütünü ve meyan kökünde bulunur.
2.
Glucocorticoid-Remediable Aldosteronism (GRA)
(Glukokortikoid ile Düzelen Aldosteronizm)
Glukokortikoid ile düzelen aldosteronizmde, adrenal korteksde adrenokortikotropin
(ACTH) tarafından regüle edilen bir gen, aynı zamanda aldosteron sentezinde rol alan
aldosteron-sentaz genini de etkilemektedir 3. Bu durumda aldosteron, artık reninangiotensin sistemi tarafından regüle edilmemektedir ve fazla miktarda aldosteron
yapımı olur. Bu hastalık otozomal dominant biçimde kalıtılır. Sabit bulgu genellikle
hayatın ikinci dekadında başlayan ciddi hipertansiyondur. Hipokalemi bazen
bulunmamasına rağmen karakteristiktir.
İdrarda normalde bulunmayan 18-hidroksi ve 18-oxokortizol düzeyleri önemli
derecede artar. Plazma renin aktivitesi düşük, aldosteron ise yüksektir. Dexametazon,
aldosteronu süprese eder. Düşük doz dexametazon tansiyonun düşürülmesinde ve
elektrolit dengesizliklerinin tedavisinde yararlıdır. Bağlantı analizi ile sorunun 8p’de
olduğu gösterilmiştir.
3.
Liddle sendromu
Liddle sendromu otozomal dominant olarak kalıtılan hipertansiyon ve hipokalemik
metabolik alkalozla giden bir hastalıktır 4. Primer hiperaldosteronizme benzer, fakat
renin ve aldosteron azalmıştır ve spironolaktona yanıt yoktur. Distal nefronda ana
hücrede artmış Na+ emilimi bu sendromdaki klinik ve biokimyasal patolojilerin
nedenidir. Epitelyal sodyum kanalı (ENaC), dört subunitten oluşan tetramerik bir
proteindir 5. Beta ve gama subunitlerindeki heterozigot nokta mutasyonları bu
proteinin normal degradasyonunu engeller, bunun sonucu olarak Na+ transportu
artar, volüm ekspansiyonu, hipertansiyon ve renin salgılanmasının baskılanması
görülür. Artan Na+ emilimi dolayısıyla lümenin elektron afinitesi artar. Bu da H+
sekresyonunu arttırarak alkaloza sebep olur.
Klinik olarak, Liddle sendromu daha erken de görülebileceği gibi genelde ergenlik
döneminde görülür. Poliüri, büyüme gelişme geriliği, hipertansiyon belirgin klinik
özelliklerdir. Düşük renin ve aldosteron ile hipokalemik metabolik alkaloz
karakteristiktir. Tuz kısıtlaması ve hipopotaseminin düzeltilmesi de aldosteron
salınımını artırmaz.
Tedavide tuz kısıtlaması ve potasyum replasmanı uygulanır. Epitelyal sodyum
kanallarını direkt olarak inhibe eden triamteren idrar Na+ 'unu arttırır, hipertansiyonu
düzeltir. Amilorid de aynı mekanizmayla triamterene eş etkinlik gösterir, fakat
tedaviye rağmen Liddle sendromlu birçok hastada büyüme gelişme geriliği devam
eder.
4.
Mineralokortikoid Reseptör Mutasyonu
Geller ve ark. Mineralokortikoid reseptöründeki bir mutasyona bağlı ciddi
hipertansiyon bildirmişlerdir6. Bu hastalarda mineralokortikoid reseptör anormal bir
yapıdadır ve normalde bu reseptörü bloke eden spinolaktone ve progesteron aksine
reseptörü aktive etmektedir. Bir başka özellik hiçbir uyaran olmadan da reseptör % 25
oranında fonksiyonuna devam etmektedir.
5.
Gordon sendromu
Pseudohipoaldosteronism tip 2, Gordon sendromu adını alır. Ailevi hipertansiyon,
hiperpotasemi, hafif hiperkloremik metabolik asidoz ve normal böbrek fonksiyonları
ile karakterizedir. Distal tubulüsde aşırı derecede emilen sodyum nedeni ile renin
baskılanır. Buna karşılık hiperpotasemi nedeni ile aldosteron düzeyi yükselir.Tiazid
diüretikler bu olgularda hipertansiyonu düzeltir. Gordon sendromu, Gitelman
sendromunun aynadaki ters görüntüsü gibidir7.
Plazma ve renin aktivitesi ayırıcı tanı da yardımcı olmaktadır.
Hastalık
Plazma renin aktivitesi
Aldosteron
AME
Düşük
Düşük
GRA
Düşük
Yüksek
Liddle sendromu
Düşük
Düşük
Minerilokortikoid reseptör Düşük
Düşük
Gordon sendromu
düşük
yüksek
Kaynaklar
1
Luft FC. Mendelian forms of human hypertension and mechanisms of disease. Clin
Med Res 1(4):291-300, 2003
2
Shackleton CHL, Bradlow HL, Wei JQ, Hertecant J, Moran A, Neiberger RE,
Balfe JW, :Fattah A, Daneman D, Akkurt HI, Santis CD, New MI. Examination of
genotype and phenotype relationships in 14 Patients with apparent mineralocorticoid
excess. J Clin Endocrinol Metab 83 (7) :2244-2254 , 1998
3
Lifton RP, Dluhy RG, Powers M. A chimaeric 11beta-hydroxylase/aldosterone
synthase gene causes glucocorticoid remediable aldosteronism and human
hypertension. Nature 355:262-265, 1992 1(4)
4
Liddle GW, Bledsoe T, Coppage WS: A familial renal disorder simulating primary
aldosteronism but with negligible aldosterone secretion. Trans Assoc Am Physicians
76: 199-213, 1963
5
Schild L, Canessa CM, Shimkets RA, Gautschi I, Lifton RP, Rossier BC: A
mutation in the epithelial sodium channel causing Liddle's disease increases channel
activity in the Xenopus laevis oocyte expression system. Proc Natl Acad Sci USA 92:
5699-5703, 1995
6
Geller DS, Farhi A, Pinkerton N, Fradley M, Moritz M, Spitzer A, Meinke G, Tsai
FT, Sigler PB, Lifton RP. Activating mineralocorticoid receptor mutation in
hypertension exacerbated by pregnancy. Science 289:119-123, 2000
7
Mansfield TA, Simon DB, Farfel Z, Bia M, Tucci JR, Lebel M, Gutkin M, Vialettes
B, Christofilis MA, Kauppinen-Makelin R, Mayan H, Risch N, Lifton RP. Multilocus
linkage of familial hyperkalaemia and hypertension, pseudohypoaldosteronism type
II, to chromosomes 1q31-42 and 17p11-q21. Nat Genet16:202-205,1997

Benzer belgeler