Endoskopi Bülten - 1 - Türk Jinekoloji ve Obstetrik Derneği

TJOD İSTANBUL ANADOLU ŞUBESİ
BÜLTEN
MART
2016
TJOD İSTANBUL ANADOLU ŞUBESİ
BÜLTEN
BÜLTEN EDİTÖRÜ
Dr. Selçuk Selçuk
HAZIRLAYANLAR
Dr. Selçuk Selçuk
Dr. Ahter Tanay Tayyar
Dr. İlter Yenidede
Dr. Pınar Batu
TJOD İSTANBUL ANADOLU ŞUBESİ
YÖNETİM KURULU
ÖNSÖZ
Değerli meslektaşlarım;
TJOD Anadolu şubesi, güncel gelişmeleri paylaşmak,
meslektaşlarımız arasında bilgi alışverişini hızlandırmak amacıyla
“TJOD Anadolu e-bültenini” hayata geçirmiştir. Teknolojinin
gelişmesiyle meslektaşlarımızın her an bulundukları yerden mobil
telefon aracılığıyla ulaşabilecekleri şekilde tasarlanmış olan
e-bülten Kadın Hastalıkları ve Doğum alanındaki literatürdeki en son
ve en çarpıcı bilgileri içermektedir. Sizden gelecek katkılarla
bültenimizin daha da gelişeceğinden eminim. E-bültenin fikir ve
oluşum aşamasında emeği geçen herkes adına saygılarımla.
TJOD İstanbul Anadolu Şubesi Yönetim Kurulu
Başkan
Dr. Vedat ATAY
Başkan Yardımcısı
Dr. Ayşe GÜRBÜZ
Sekreter
Dr. Çetin ÇAM
Sayman
Dr. Niyazi TUĞ
Üyeler
Dr. Cem TURAN
Dr. Mesut POLAT
Dr. Gazi YILDIRIM
TASARIM
Akif Turgut
1
TJOD İSTANBUL ANADOLU ŞUBESİ
BÜLTEN
SURGICAL DIMINISHED OVARIAN
RESERVE AFTER ENDOMETRIOMA
CYSTECTOMY VERSUS IDIOPATHIC
DOR: Comparison of in Vitro
Fertilization Outcome.
Roustan A, Perrin J, Debals-Gonthier M,
Paulmyer-Lacroix O, Agostini A, Courbiere B.
Hum Reprod. 2015 Apr;30(4):840-7.
Dr. Selçuk Selçuk
1982 yılında Mardin'de doğdu. Lise
eğitimini
Mersin
Fen
Lisesinde
tamamladı. 2006 yılında Hacettepe Tıp
Fakültesi'nden mezun oldu.
Uzmanlık eğitimini Zeynep Kamil Eğitim
ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları
ve doğum kliniğinde tamamladı. 2013
yılında Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Hastanesi
Jinekoloji Bölümünde çalışmaya başladı ve halen görevine
devam etmektedir.
Amaç: IVF tedavisi sonrası canlı doğum oranları düşük over
rezervinin etiyolojisine bağlı mıdır?
Sonuç özeti: İdiopatik DOR olgularıyla karşılaştırıldığında,
endometrioma nedeniyle yapılan operasyon sonrası gelişen
DOR olgularında IVF sonuçları ve canlı doğum oranları
anlamlı düzeyde etkilenmektedir.
Bilinenler: Endometrioma operasyonunun güvenilirliği, over
rezervi üzerine olumsuz etkisi nedeniyle tartışılmaktadır.
Endometrioma nedeniyle kistektomi yapılan olgularla tubal
faktörü olan olgular karşılaştırıldığında, bu olgularda IVF
sonuçlarının olumsuz olarak önemli derecede etkilendiği ve
kontrollü over stimulasyonuna zayıf cevap verdikleri
belirtilmektedir.
Çalışma dizaynı: Bu retrospektif vaka kontrol çalışmasında,
anti-Müllerian hormon değerleri <2 ng/ml (Düşük over
rerzervi) ve 40 yaş altında olan olgular çalışmaya dahil
edildi. Hastalar iki gruba ayrıldı. Grup A; endometrioma
nedeniyle kistektomi sonrası DOR gelişmiş olgulardan, Grup
B; idyopatik DOR olan olgulardan oluşturuldu. Her iki grupta,
subgrup olarak zayıf over cevabı olan olguların tanısı EHRE
kriterlerine (Bologna kriterleri) göre konuldu.
2
MART 2016
Gereç ve Yöntem: Grup A; 51 hasta 125 IVF siklusu; Grup B;
116 hasta 243 IVF siklusundan oluşmaktadır. Grup A’da 39
olgu 99 IVF siklusunda, Grup B’de 78 hasta 189 IVF siklusunda
Bologna kriterlerine göre zayıf over cevabı saptandı. Tüm
hastalara kontrollü ovarian hiperstimulasyon ve sonrasında
fresh embryo transferi uygulandı. Primer sonlanım noktası
canlı doğum oranı iken sekonder sonlanım noktası toplanan
oosit sayısı, fertilizasyon oranı, implantasyon oranı, klinik
gebelik oranı, spontan abort oranı ve siklus iptal oranı idi.
Bulgular: Siklus başına gebelik (Grup A’da %11.2 vs Grup B’de
%20.6, p= 0.02) ve canlı doğum oranları (%7.2 vs %16.9,
p=0.01) Grup B ile karşılaştırıldığında Grup A’da anlamlı
düzeyde daha düşük bulundu.
Bologna kriterlerine göre yapılan subgrup analizinde, subgrup
B ile karşılaştırıldığında benzer olarak subgrup A’da siklus
başına daha düşük gebelik (%9.1 vs %20.1, p=0.016) ve
canlı doğum oranları (%5.1 vs %15.3, p=0.001) saptandı.
Grup A’daki olgularda anlamlı derecede daha yüksek
gonadotropin dozu ( 2881 ± 1111 IU vs 2526 IU ± 795, p =
0.005), daha uzun over stimulasyon süresi (10.6 ± 2.8 gün vs
9.9 ± 2.4 gün, p = 0.019) ve daha yüksek siklus iptal oranları
(%12 vs %6.2, p = 0.05) tespit edildi.
Elde edilen ortalama oosit sayısı Grup B ile benzer olmasına
(5.4 ± 3.1 vs 5.1 ± 3.2, NS) ve Grup A’da fertilizasyon oranı
daha yüksek olmasına karşın (%65.7 vs %47.2, p < 0.001),
Grup A’da anlamlı derecede daha düşük implantasyon
oranları (%7.2 vs %13.5, p=0.03) bulundu. Abort oranları,
ektopik gebelik oranları ve çoğul gebelik oranları iki grup
arasında benzer bulundu.
Limitasyonlar: Hasta bilgileri retrospektif olarak toplandı.
Örneklem grubu göreceli olarak az olmasına karşın;
çalışmamızda endometrioma nedeniyle kistektomi sonrası
DOR gelişen olgularda istatistiksel olarak anlamlı derecede
IVF tedavi başarısının azaldığını gösteren sonuçlar elde edildi.
Bulgularımızı konfirme eden geniş hasta sayılı çalışmalara
ihtiyaç bulunmaktadır.
Sonuç: Bu çalışma idyopatik DOR olgularıyla endometrioma
nedeniyle kistektomi sonrası DOR gelişen olguların IVF
sonuçlarını karşılaştıran ilk çalışmadır. Over rezervi üzerine
olumsuz etkisine ek olarak, DOR olgularında endometrioma
cerrahisinin IVF sonuçları üzerine kalitatif faydasının olmadığını
düşünmekteyiz.
TJOD İSTANBUL ANADOLU ŞUBESİ
MART 2016
BÜLTEN
AMERICAN COLLEGE OF
OBSTETRICS & GYNECOLOGY
(ACOG) Primer Sezaryen
Anormal Birinci Evrenin Yönetimi: Uzamış latent faz veya
yavaş ama ilerleyen servikal açıklık sezaryen için bir
endikasyon oluşturmamaktadır. Aktif faz için servikal açıklık
sınırı 6 cm olarak alınmalı ve bunu takiben aktif faz standartları
uygulanmalıdır.
Doğumu Güvenli Önleme
Kılavuzu 2014
servikal açıklık en az 6 cm ve membran rüptürü gerçekleşmiş
olgularda aşağıdaki durumlardan en az birinin eşlik etmesi
gerekmektedir;
Dr. Ahter Tanay Tayyar
1985 yılında Kayseri’de doğdu. İlk, orta ve
lise öğretimini Kayseri’de tamamladı. 2008
yılında Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden
mezun oldu. Uzmanlık eğitimini Erciyes
Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve
Doğum bölümünde tamamladı. Kings
College School of Medicine, Harris
Birthright Research Centre For Fetal Medicine, Londra’ da
gözlemci olarak bulundu. Halen Zeynep Kamil Çocuk ve Kadın
Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesinde, Kadın Hastalıkları
ve Doğum Başasistanı olarak görev yapmaktadır.
Giriş: 2011 yılında Birleşmiş Devletlerde her üç kadından biri
sezaryen ile doğum gerçekleştirmiştir. 1996 yılından bugüne
sezaryen ile doğum oranları hızlı bir şekilde artmaktadır.
Sezaryen ile doğum, anne ve bebek için hayat kurtarıcı bir
doğum şekli olsa da gereğinden fazla uygulanması maternal
ve neonatal morbidite veya mortaliteyi arttırabilmektedir.
Sezaryen ile doğumda; kanama, histerektomi, kan
transfüzyonu, anesteziye bağlı komplikasyonlar, şok, kardiyak
arrest, akut renal yetmezlik, venöz tromboemboli, enfeksiyon ve
hematom oluşumu normal doğuma oranla 3 kat daha fazla
görülmektedir. Ayrıca sezaryen ile doğum, uzun dönemde
plasenta previa, plasenta akreata gibi maternal morbiditeye
neden olabilecek komplikasyonların görülme sıklığını da
arttırmaktadır.
Anormal Birinci Evrenin Tanısı: Doğumun birinci evresi latent ve
aktif faz olarak ikiye ayrılmaktadır. Latent faz annenin ağrılarını
düzenli hisettiği dönemdir. Latent fazın nulliparlarda >20 ,
multiparlarda >14 saatten uzun sürmesi uzamış latent faz
olarak adlandırılmaktadır. Aktif faz; servikal açıklığın belirgin
arttığı dönem olarak tanımlanmaktadır. Aktif faz anormallikleri
ikiye ayrılır; birincisi protraksiyon bozukluğu ikincisi ise arrest
bozukluğudur. Protraksiyon bozukluğu nulliparlarda aktif fazda <
1.2 cm/saat, multiparlarda ise < 1.5 cm/saat servikal açılma
olmasıdır. Etkin kontraksiyonların olmasına karşın servikal açıklıkta
2 saat boyunca değişim olmaması travayda arrest olarak kabul
edilmektedir.
Aktif fazda arrest tanısı:
1) En az 4 saat boyunca uterin aktivitenin > 200 montivideo
olması
2) En az 6 saat oksitosin infüzyonuna rağmen servikal açıklık
veya uterin aktivitenin yetersiz olması
Anormal İkinci Evrenin Tanısı: Doğumun ikinci evresi servikal
açıklığın tam olması ile başlar ve bebeğin doğumu ile son
bulmaktadır. Multiparite, epidural analjezi, maternal vücut
kitle indeksi, oksiput posterior prezantasyon ikinci evreyi
uzatan nedenlerdir. İkinci evrede arrest tanısı için
multiparlarda en az 2 saat, nulliparlarda en az 3 saat
beklenmelidir. Eğer epidural analjezi uygulanmışsa belirtilen
sürelere bir saat daha eklenir.
Anormal İkinci Evrenin Yönetimi: Doğumun ikinci evresinde
sezaryen oranları iki yolla azaltılabilir. Bunlardan birincisi
operatif vajinal doğum ikincisi ise fetal başın manuel
rotasyonudur.
A) Operatif vajinal doğum: Planlanmamış sezaryen
ile operatif doğum arasında ciddi neonatal morbidite
açısından herhangi bir fark bulunmamaktadır. Forseps
kullanılan hastalarda fetal subdural ve intraventriküler
kanama, vakum ile doğuma kıyasla daha nadir olarak
görülmektedir. Asistanlara, operatif doğum bilgisi öğretilmeli
ve kullanımı konusunda cesaret verilmelidir.
B) Fetal oksiputun manuel rotasyonu: Oksiput
posterior veya oksiput transvers pozisyon artmış sezaryen
oranları ile karakterizedir. Tarihsel olarak forceps ile başa
rotasyon yapılması sık kullanılan bir uygulamaydı.
Günümüzde bu uygulama oldukça azalmıştır. Bu uygulama
yerine artık manuel baş rotasyonu önerilmektedir. 731 gebe
üzerinde yapılan retrospektif bir çalışmada manuel rotasyon
uygulanmasının sezaryen oranlarını azalttığı gösterilmiştir.
Rotasyon uygulanan hiçbir hastada kord prolapsusu
meydana gelmemiş ayrıca neonatal sonuçlar açısından da
hiçbir farklılık gösterilmemiştir. Fetal başın malpozisyonundan
şüphelenildiğinde ultrasonografi ile bu doğrulanmalı ve emin
olunduktan sonra doğru bir şekilde manuel rotasyon
uygulanmalıdır.
3
TJOD İSTANBUL ANADOLU ŞUBESİ
MART 2016
BÜLTEN
Fetal kalp atımlarının monitörizasyonu: Amniyoinfüzyon
uygulanarak tekrarlayıcı deselerasyonlara bağlı sezaryen ile
doğum oranları azaltılabilir. Fetal hipoksiyi anlamak için
anormal veya güven vermeyen NST de, fetal skalp
stimülasyonu uygulamak gereksiz sezaryeni azaltmada
faydalı olabilir.
Doğum İndüksiyonu: 41. haftadan önce doğum indüksiyonu
fetal veya maternal nedenlere bağlı olarak yapılmaktadır.
41. haftada doğum indüksiyonu sezaryen oranlarını
azaltmakta ayrıca perinatal morbidite ve mortalite riskini
düşürmektedir. Serviksi olgunlaştırıcı yöntemler uygun
olmayan servikste doğum indüksiyonunda kullanılmalıdır.
Maternal ve fetal durum izin verdiği sürece; başarısız
indüksiyon tanısı ile hastayı sezaryene almak için latent fazda
24 saat veya daha uzun beklenebilir. Başarısız indüksiyon
tanısı için; hastanın su gelişi gerçekleştikten sonra en az 12-18
saat oksitosin ile indüksiyon uygulanmalı ve buna yanıt
alınmaması gerekmektedir.
Primer sezaryen ile doğuma karşı alternatif yönetim
stratejileri nelerdir?
Fetal malprezantasyon: > 37 hafta makat prezantasyon
gebeliklerin %3.8 inde görülür ve bunların % 85 i sezaryen ile
doğurtulmaktadır. Eksternal sefalik versiyon uygulanarak
primer makat sezaryen oranları azaltılabilir. 36. hafta
başlarında uygulanmalı bununla birlikte rejyonel anestezi
uygulanması başarı şansını arttırmaktadır. Hastaya makat
vajinal doğumun kısa dönemde oluşabilecek perinatal,
neonatal mortalite ve morbiditesinin sezaryen ile doğuma
kıyasla daha yüksek olduğu bilgisi verilmeli ve onam
alınmalıdır.
Fetal makrozomi: Fetal makrozominin doğum indüksiyonu
için bir endikasyonu olmayıp nadiren sezaryen için bir
endikasyon oluşturur. Diyabeti olmayan gebelerde sınır 5000
gr diyabetiklerde ise 4500 gr olarak alınmalıdır. Hastalara
geç gebelikte ölçülen kilonun tahmini olduğu ve kesin
belirlenemeyeceği anlatılmalıdır.
Aşırı maternal kilo alımı: Antenatal vizitlerde gebenin kilo
alımı dikkatlice takip edilmeli, gerekirse uygun diyet ve
egzersiz önerilmelidir.
4
İkiz gebelikler: İkiz gebeliklerdeki sezaryen oranları 1995 te
%53 iken, 2008 de %75 lere ulaşmıştır. İlk fetusun sefalik
prezantasyonda olduğu durumda sezaryen ile doğum
perinatal sonuçları iyileştirmemektedir. İlk fetus sefalik
prezentasyonda ise normal doğum düşünülmedir.
Herpes simpleks virus: HSV enfeksiyonu bulunan veya
geçirme öyküsü olan hastalara asiklovir tedavisi verilerek
viral yük azaltılıp doğum sırasında oluşabilecek bulaş
engellenebilir. Asiklovir profilaksisi beklenen doğumdan 3-4
hafta önce verilmelidir. Doğum sırasında aktif genital lezyon
bulunmamalıdır.
Koryoamniyonit: Koryoamniyonit
endikasyon oluşturmaz.
sezaryen
için
bir
Sonuç olarak; hekimlerin üzerindeki medikolegal baskının
azaltılması primer sezaryen oranlarının azalmasına katkı
sağlayacaktır. Buna bağlı olarak zaman içinde mükerrer
sezaryen oranları da azalacaktır. Hekimler bu konuda
cesaretlendirilmeli ve bu yönde uygun kılavuzlar
oluşturulmalıdır.
TJOD İSTANBUL ANADOLU ŞUBESİ
BÜLTEN
IMPACT OF 2-, 4- AND 9-VALENT
HPV VACCINES ON MORBIDITY
AND MORTALITY FROM CERVICAL
CANCER
Rebecca Luckett, Sarah Feldman
Human Vaccines & Immunotherapeutics
Dr. Taylan Şenol
1981 yılında İstanbul'da doğdu. Orta
öğretim ve lise eğitimini Vefa Anadolu
Lisesinde tamamladı. 2005 yılında
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp
Fakültesi'nden mezun oldu. Uzmanlık
eğitimini Göztepe Eğitim ve Araştırma
Hastanesi Kadın Hastalıkları ve doğum
kliniğinde tamamladı. 2013 yılında Zeynep Kamil Kadın ve
Çocuk Hastalıkları Hastanesi Jinekolojik Onkolojik Cerrahi
Bölümünde halen çalışmaktadır. Evli ve bir çocuk babasıdır.
Giriş: Serviks kanseri dünya genelinde kadınlarda görülen
kanserler arasında dördüncü sıradadır. Dünyada 2012
yılında 527.600 yeni vaka tespit edilmiştir ve 265.700 kansere
bağlı ölüm gerçekleşmiştir. Servikal kanser bimodal yaş
dağılımı göstermektedir ve hastaların büyük çoğunluğu
otuzlu kırklı yaşlardadır. Servikal kanser kansere bağlı ölüm
dışında kanama, ağrı, böbrek kaybı gibi tedavisi zor
komplikasyonlar ile ciddi morbiditeye neden olur. Human
papillomavirüs (HPV) 1980'lerde kanserli dokularda gösterildi.
Mukoza, deri ve genital bölgeyi enfekte edebilen 120'den
fazla tipi tespit edildi. Bunlardan yaklaşık 40 tanesinin genital
sistemle ilişkisi bulundu ve onkojenik potansiyeline göre orta
ve yüksek riskli olarak sınıflandırıldı. Enfeksiyon başlangıcından
1-2 yıl içerisinde %90 HPV enfeksiyonu vücuttan
temizlenmektedir. Persistans ve kansere progresyon yüksek
riskli HPV tipleri ile enfekte hastalarda daha sık görülür.
Gelişmiş ülkelerde son 40 yılda Papanicolaou (PAP) smear'in
uygulanması ile servikal kanserde mortalite ve insidans
oranlarının düşmesi sağlanmıştır. Gelişmiş altyapısı ve uzun
soluklu serviks kanseri tarama programlarını uygulayan
gelişmiş ülkelerde bile tarama mükemmel değildir ayrıca
hastalık nedenli amaçlanan ulusal mortalite ve insidans
hedeflerine ulaşılamamıştır. HPV enfeksiyonunun kanser
üzerindeki etkisi hedeflenerek ikincil korumadan, birincil
korumaya geçişi sağlayacak eşsiz bir fırsat yakalanmıştır.
MART 2016
Ortak olarak servikal kanserle en fazla ilişkili olan iki HPV tipini
hedefleyen ikili ve dörtlü aşı yıllardır piyasada
bulunabilmektedir. Ek olarak 5 onkojenik HPV tipine daha karşı
korumayı sağlayan dokuzlu aşı yakın zamanda onay almıştır.
Bu derlemede HPV'nin zararlı etkilerine, bivalan ve kuadrivalan
aşıların faydası ve klinik etkinliğine, dokuzlu aşı hakkında
ulaşılabilen sonuçlara, servikal kanserin mortalite ve morbidite
üzerine etkisini üzerine genel bir bakış açısı sağlamayı
amaçladık.
HPV enfeksiyon ve servikal kanser ilişkisi: HPV onkojenik E6 ve
E7 genlerini ile hızlı ve düzensiz hücresel proliferasyona neden
olur. Proliferasyon sonucunda servikal intraepitelyal
neoplazi’den (CIN) kansere kadar değişkenlik gösterebilir.
CIN1 düşük gradeli servikal displazi olup %70-90 spontan
geriler. CIN2 lezyonların yaklaşık %40’ı bir yıl içerisinde, %68’i 3
yıl içerisinde geriler. Tedavi edilmemiş CIN2 lezyonların
%15-22’si progrese olur. CIN3 lezyonların ise yaklaşık
%15-50’si servikal kansere ilerler.
Genel populasyonda ve invaziv servikal kanserde HPV
prevalansı: HPV enfeksiyonu oldukça sık görülür. Dünya
genelinde normal sitolojik bulguları olan kadınlardaki
prevalansı ve HPV tipleri heterojendir. Uluslar arası bir
meta-analizde normal sitolojili kadınlarda %10,4 HPV DNA
pozitifliği bulunmuştur. Az gelişmiş ülkelerde yaşayan 25 yaş
altı genç kadınlarda prevalans %15-45 arasındadır. Uganda
Kampala’da yaşayan adölesanlarda HPV prevalansı %74,6
ile belirgin şekilde yüksek bulunmuştur. Hastaların %51,4’ü
yüksek riskli tiplerle enfekte bulunmuştur. Popülasyonun %8,6’sı
HIV pozitif olup, bu grupta prevalans %87,8’dir ve %64,6’sı
birden çok HPV tipi ile enfektedir. Noktasal prevalans hayat
boyu HPV enfeksiyonu riskini tam olarak yansıtamaz çünkü
HPV enfeksiyonlarının %85’i 16 ay içinde kaybolur. Bu nedenle
hayat boyu HPV enfeksiyonu insidans oranları çok daha
yüksektir. Normal sitolojili kadınlarda sıklıkla yüksek riskli HPV
tipleri olan 16, 18, 31, 52 ve 58 tespit edilir. Servikal kanser
örneklerinin yüksek duyarlılıklı HPV DNA testleri ile incelenmesi
sonucunda HPV DNA pozitifliğinin %90’dan fazla olduğu
bulunmuştur. Servikal kanser örneklerinde sıklıkla HPV 16, 18,
31, 33, 39, 45, 52 ve 58 tespit edilmiştir. 85 çalışmadan
10.058 hastanın dahil edildiği bir meta-analizde skuamöz
hücreli kanserde HPV 16’nın Asya’da %46, Kuzey Amerika’da
%63 prevalans ile en sık tespit edilen tip olduğu bulunmuştur.
HPV 18 %10-14 prevalans ile tespit edilen ikinci en sık tiptir.
Adenokanserlerde %37-41 HPV 18, %26-36 HPV 16 ve %5-7
HPV 45 tespit edilir. Otuzsekiz ülkenin dahil olduğu uluslararası
bir çalışmada invazif servikal kanser parafinleri incelenmiştir.
5
TJOD İSTANBUL ANADOLU ŞUBESİ
BÜLTEN
HPV DNA 10.575 örneğin 8977’sinde (85) tespit edilmiştir.
Örneklerin %71’inde HPV 16-18, diğer %20’sinde tip 31, 33,
35, 45, 52, ve 58 tespit edilmiştir. Tüm örneklerin %4,4’ü
adenokanser bulunmuştur ve %94’ünde HPV 16, 18 ve 45
pozitiftir.
Bivalan ve kuadrivalan aşılar: Her iki aşıda HPV virüsünün L1
kapsid antijeni kullanılarak üretilmiştir. Kapsid antijeni hastalık
yapma potansiyeli olmayan fakat immunojenik virüs benzeri
parçacıktır. Kuadrivalan aşı (Gardasil; Merck & Co, Inc,
Whitehouse Station, New Jersey) HPV 6, 11, 16 ve 18’i hedef
alır ve 9-26 yaş arası bayanlarda kullanılmak üzere temmuz
2006’da Amerika Gıda ve İlaç Dairesi (Food and Drug
Administration - FDA) tarafından ruhsatlandırılmıştır. Bivalan aşı
(Cervarix; GlaxoSmithKline, Rixensart, Belgium) HPV 16 ve 18’i
hedef almaktadır. Servikal kanserin önlenmesi amacıyla 9-26
yaş arası bayanlarda kullanılmak üzere 2009 yılında FDA
onayı almıştır. Her iki aşı 6 aylık dönemde 2 veya 3 doz olarak
uygulanmaktadır. Amerika Birleşik Devleti, Kanada,
Avusturalya ve Birleşik Krallık ilk ulusal aşılamayı başlatmıştır.
Avrupa ve gelişmiş ülkeler hızlıca ulusal aşı programına
almıştır. Dünyada 2014 yılında 57 ülke aşıyı ulusal aşılama
programına dahil etmiştir.
Bivalan aşı; etkinlik, immunojenite ve çapraz koruma :
Bivalan aşının etkinliği üretici firma olan GlaxoSmithKline’ın fon
sağladığı PATRICIA (Papilloma trial against cancer in young
adults) çalışmasında araştırılmıştır. Bu faz 3, çok uluslu,
prospektif, çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada yaşı 15-25
arasında olan 18.000’den fazla kadın çalışmaya dahil
edilmiştir. Çalışmaya dahil edildiğinde HPV ile karşılaşmamış
kadınlarda HPV 16-18 ile ilişkili CIN2 ve daha kötü (CIN2+)
lezyonu engelleme oranı %92,9 bulunmuştur. HPV
enfeksiyonu öyküsü olan kadınlarda HPV 16-18 enfeksiyonu
ilişkili CIN2 lezyonu engelleme oranı %52,8, CIN3 lezyonu
engelleme oranı %33,6 olarak bulunmuştur. Kostarika’ da
bulunan bağımsız bir araştırma grubu HPV 16-18
enfeksiyonunu engelleme oranını, HPV ile karşılaşmamış
kadınlarda %87,9; başlangıçtaki HPV enfeksiyonu
sorgulanmayan kadınlarda ise %76,4 bulmuştur. Başka bir
çalışmada bivalan aşının, HPV ile karşılaşmamış 776 kadında
6,4 yıllık takip sonucunda, HPV 16-18 enfeksiyonunu
önlemede etkinliğinin %95,3 olduğu, HPV 16-18’e bağlı
CIN2+ lezyonları önlemede etkinliğinin %100, tüm CIN2+
lezyonları önlemede etkinliğinin ise %71,9 olduğu
bulunmuştur. Aynı kohortun 9,4 yıl takip edilen alt grubu
incelendiğinde aşının HPV 16-18 enfeksiyonunu %100
önlediği bulunmuştur;
6
MART 2016
fakat HPV 16-18’e bağlı veya herhangi bir onkojenik tip HPV
enfeksiyonuna bağlı yüksek dereceli servikal lezyonu
önlemekte istatistiksel fark bulunamamıştır. PATRICIA
çalışmasında HPV 16-18’e karşı immunojenite 36 ay içerisinde
%100 olarak bulunmuştur. Antikor titreleri 4,5 yıl takip
sonucunda %99 bulunmuştur. Bu değerler doğal bağışıklıkla
karşılaştırıldığında HPV 16 için 17 kat, HPV 18 için 14 kat
fazladır. Çalışmanın alt grupları 6,4 ve 9,4 yıl takip edilmiştir.
Antikor titreleri doğal bağışıklığa göre 12 ve 10 kat fazla
bulunmuştur. Kostarika çalışmasında bivalan aşı 16,18
dışındaki diğer onkojenik tiplere karşı %31,5 çapraz koruma
sağlamaktadır. Aynı çalışmada 4 yıllık takipte HPV 31,33 ve
45’e karşı, HPV ile karşılaşmamış kadınlarda %51,3 HPV
durumu bakılmayan kadınlarda %45,2 koruma sağladığı
bulunmuştur. Bivalan aşı 9,4 yıllık takip sonunda aşı içinde
olmayan onkojenik tiplerden sadece tip 45’e karşı korumayı
sağlamıştır.
Kuadrivalan aşı; etkinlik, immunojenite ve çapraz koruma:
Kuadrivalan aşının etkinliği üretici firma olan Merck’ın fon
sağladığı Future II (Females United to Unilaterally Reduce
Endo/Ectocervical Disease) çalışmasında araştırılmıştır. Bu faz
III, çok uluslu, prospektif, çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada
yaşı 15-26 arasında olan 12.000’den fazla kadın çalışmaya
dahil edilmiştir. Aşı HPV ile karşılaşmamış kadınlarda CIN2,
CIN3, AIS ve HPV 16-18 enfeksiyonuna karşı %98 etkili
bulunmuştur. HPV öyküsü olan kadınlarda ise etkinlik HPV 16
için %42, HPV 18 için %79 bulunmuştur. Aynı populasyonda
HPV 16-18’e bağlı CIN 2 için %57, CIN 3 için %45 oranında
koruyucu etkinliği bulunmuştur. Herhangi bir HPV tipine bağlı
CIN2+ lezyonda koruyucu etkinliği sadece %17’dir. Aşılanmış
bireylerdeki immunojenite testlerinde dört tip içinde cevap
oranları %96’nın üzerindedir. Çalışmada 36 aylık takipte tüm
bireylerde HPV 16’ya karşı oluşan antikorlar doğal bağışıklığın
17 katına ulaşmıştır. Katılımcıların sadece %76’sı HPV 18’e karşı
oluşan doğal bağışıklık seviyelerinde immunojenite
geliştirebildiler. Daha öncesinde HPV enfeksiyonu geçirmiş
olanlarda daha yüksek antikor seviyelerine ulaşıldı. Bu durum
aşının bu populasyonda ek doz etkisi göstermiş olduğu
düşünüldü. Kuadrivalan aşının aşı içerisinde bulunmayan HPV
tiplerine karşı çapraz koruma etkisi sınırlı bulunmuştur. FUTURE
çalışmalarında aşının HPV 31, 33, 45, 52 ve 58 tipleriyle
oluşan CIN2, CIN3 ve AIS’e karşı %32,5 koruyucu etkinliği
olduğu bulunmuştur. Bu değer seksüel aktif kadında istatistiki
anlamlı değildir. Bağımsız bir metaanalizde aşının HPV 31’e
karşı çapraz koruma etkisinin sınırlı olduğu bulunmuştur. Bu
koruma HPV 16 veya 18 ile ko-enfekte lezyonlar dışlandığında
önemsiz görünmektedir.
TJOD İSTANBUL ANADOLU ŞUBESİ
BÜLTEN
Etkinlik çalışmalarının sınırları: Her iki aşının da yapılan 3-4 yıllık
takipli çalışmalarda HPV ile karşılaşmamış kadınlarda %90
koruyuculuk sağladığı bulunmuştur. Yakın zamanda
aşılamanın servikal kanser mortalite ve morbiditesine etkisi
daha iyi anlaşılacaktır. Bivalan ve kuadrivalan aşının servikal
anormallikler sonucunda kolposkopiye gönderilen, tanı
amaçlı işlem uygulanan hasta sayısı üzerine etkisi ile ilgili
bilgiler sınırlıdır. Endüstri destekli 4 yıllık takip süresi olan
çalışmada bivalan aşının kolposkopi ve eksizyonel
prosedürlere refere edilen hasta sayısını ciddi azalttığı
belirtilmiştir. Fakat bu bulgu bağımsız çalışmalarla
desteklenmemiştir. Yine kuadrivalan aşının değerlendirildiği
endüstri destekli çalışmada servikal tedavi prosedürlerinin
sayısını ciddi miktarda azalttığı belirtilmiştir. Fakat bu bilgi de
sağlam kanıtlara dayanmamaktadır. Serolojik olarak ölçülen
imunojenitenin HPV’ye karşı gerçekten ne oranda koruduğu
da net değildir. Doğal bağışıklık kazanan kadınlarda serolojik
bağışıklık her zaman tespit edilemez. Yapılan çalışmalarda
her iki aşının immunojenik yanıtları yeterli seviyededir. Her iki
aşıyı birbiriyle kıyaslamak pek mümkün değildir, çünkü her iki
aşının çalışmaları birbirinden farklı kitler kullanmış ve farklı
etkinlik sonlanma noktaları belirlemiştir. Ayrıca aşının alt
tiplerinin eklenmesi, uzun dönem tipe özgü bağışıklığın
anlaşılmasında karışıklık yaratmaktadır. Aşıda bulunmayan
HPV tiplerine karşı çapraz bağışıklık bivalan aşı için umut
vericidir, ama aşı dışı HPV tiplerine olan bağışıklık zamanla
azalmaktadır ve bu durumun servikal lezyonlara etkisi
bilinmemektedir.
Bivalan ve kuadrivalan aşıda klinik etkinlik: HPV aşılarının
etkinliğini gerçekten belirlenmesi için ülkelerin aşıyı ulusal
aşılama programlarına alması ve aşıyı yaygın şekilde
uygulayabilmesi gerekmektedir. Böylece servikal kanser
üzerindeki etki daha net anlaşılabilir. Avusturalya 2007-2009
yılından itibaren 12-26 yaş arasındaki kızlara uygulamak üzere
kuadrivalan aşıyı ulusal aşı takvimine almıştır. Okul bazlı
programlarda aşı %71-79 oranında uygulanmıştır. Aşının
etkinliği 2 milyon kadının tıbbi bilgileri ile değerlendirildi.
Aşılama programı ile 18 yaş altı kızlarda CIN2+ lezyonlar
anlamlı olarak azaldı (-0.38% p=0.003). İlginç olarak aynı
çalışmada 20 yaş üstü kadınlarda ve özellikle aşılamaya
uygun olan 21-25 arası yaş grubundaki kadınlarda yüksek
gradeli lezyonlar ciddi oranda artmış bulundu. Okul dışı
aşılama programına dahil olmayan kadınlardaki aşılanma
oranı oldukça düşüktür ve sadece %56’sı üç doz aşıyı
tamamlamıştır. Bu bulgular genç kızların ilk cinsel ilişki
öncesinde, okul döneminde aşılanmalarının uygunluğunu
göstermektedir.
MART 2016
Başka bir Avusturalya çalışmasında 18-24 yaş arasında ve aile
planlaması için kliniğe başvuran hastalarda HPV prevalansı
(herhangi bir tip) %59,9’dan %48’e düşmüştür. Sadece HPV
16-18 prevalansına bakıldığında oran %28,7’den %6,7’e
düşmüştür. Aşının etkinliğini HPV16 ve 18 için %73
bulunmuştur. HPV 31, 33, 35 ve 45 için anlamlı azalma tespit
edilememiştir. Aynı kohorttan geniş bir grubun
değerlendirildiği çalışmada tam doz aşılanmış ve hiç
aşılanmamış kadınlar karşılaştırılmıştır. Aşının etkinliği HPV 16-18
için %86, HPV 31, 33 ve 45 için %58 bulunmuştur.
Amerika Birleşik Devletleri aşılama programına 9-26 yaş
arasındaki kızları kuadrivalan aşı ile aşılayarak 2006
temmuzunda başlamıştır. Ekim 2009 yılında da bivalan aşı
seçeneği eklenmiştir. Yapılan çalışmada 14-19 yaş arası
kızlarda HPV prevalansı aşı öncesi dönemde %32,9, aşı
sonrası dönemde %26,1 bulunmuştur. Sadece HPV 16 ve 18
prevalansı ise aşı öncesi dönemde %11,5, aşı sonrası
dönemde %5,1 bulunmuştur. Bu etki üç doz aşıyı
tamamlayanların oranı %62,4 olmasına rağmen anlamlıdır.
Aşılama programına dahil olmayan 20-24 yaş arası
kadınlarda aşılanma oranı %53 olarak bildirilmiştir. Aşı öncesi
ve sonrası dönemde HPV 16-18 enfeksiyon oranları istatistiksel
değişiklik göstermemektedir.
Danimarka aşılamaya kuadrivalan aşı ile 2006-2012 yılları
arasında başlamıştır. Danimarka ulusal aşılama ve servikal
anormallikler veri tabanı ile 247.313’ü aşılanmış toplamda
399,244 kadın değerlendirilmiştir. Çalışmada 1993-1994
doğumlu kohortta CIN3 lezyonlarının %75 azaldığı
bulunmuştur. Bu çalışmadaki daha küçük yaştaki kohortlar
tarama başlangıç yaşına henüz ulaşmamışlardır. Bu
çalışmanın sonuçları Avusturalya çalışmasında olduğu gibi
aşının en fazla etkinliğinin 18 yaş altı kızlarda olduğunu
göstermektedir. Yapılan bir meta-analizde daha genç
kohortlarda uygulanan aşının HPV enfeksiyonunu ve yüksek
dereceli servikal lezyonları azaltıcı etkisi doğrulanmıştır.
Meta-analizde 20 yaş altındaki kızlarda HPV prevalansı
aşılanmayla ters orantılı olarak %64 azalmıştır. HPV 31, 33 ve
45 prevalansında da anlamlı (%28) azalma olmuştur. Fakat
HPV 31, 33 ve 45; HPV 52 ve 58 ile gruplandığında
prevalansta anlamlı azalma izlenmemiştir. Çalışmada 20-24
yaş arasındaki grupta HPV 16-18 prevalansı (%31) azalmakla
birlikte anlamlı değildir. Bivalan aşı ile ilgili çalışmalar, pazara
kuadrivalan aşıdan sonra çıkması ve mevcut uygulanan
kuadrivalan aşılama programlarına uygun olmadığı için
daha az sayıdadır. Sadece Birleşik Krallık aşılama programına
2008 yılında bivalan aşı ile başlamıştır. Aşılama 12 yaşındaki
kızlara okul bazlı olarak başlamıştır. Yakalama aşıları ise 13-17
yaş arası kızlara uygulanmıştır.
7
TJOD İSTANBUL ANADOLU ŞUBESİ
BÜLTEN
Aşı 12 yaş gruba %80, 13-17 yaş arasındaki gruba %56
oranında uygulanmıştır. HPV 16-18 prevalansı 16-18 yaş
arasındaki grupta 2008, 2011 yıllar arasında %19,1’den
%6,5’e azalmıştır. Diğer HPV tiplerinde çapraz korumanın etkili
olduğunu savunan çalışmaların aksine anlamlı azalma
görülmemiştir.
Dokuzlu aşının sonuçları: Dokuzlu aşı (9vHPV) yeni üretilen
(Gardasil9; Merck Sharp & Dohme Corp., Whitehouse Station,
New Jersey), HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 ve 58 karşı
koruyuculuk hedeflenmiştir. FDA tarafından 6-26 yaş arası
kızlar ve 9-15 yaş arası erkeklerde kullanılmak üzere 2014
aralık ayında ruhsat almıştır. Merck tarafından desteklenen
çalışmada, 16-26 yaş arasındaki 14.215 kadına 3 doz olarak
aşı uygulanmıştır. Aşının HPV ile karşılaşmamış kadınlardaki HPV
31, 33, 45, 52 ve 58 ile ilişkili yüksek gradeli lezyonları
önlemekteki etkinliği %96 bulunmuştur. HPV durumu
sorgulanmayan grupta ise kuadrival aşı ile dokuzlu aşının
etkinliği arasında fark bulunmamıştır. 9vHPV aşısı pazarda yeni
bir ürün olduğundan klinik etkinlik çalışmaları yapılmamıştır.
Teorik olarak invazif kanserdeki HPV tiplerine dayanarak
kuadrivalan aşının koruması gereken %70 enfeksiyona ek
olarak %20 katkı hedeflenmiştir.
Güvenlik: Her üç aşıda da en fazla görülen yan etki
enjeksiyon yerindeki kızarıklık ve ağrıdır. Yeni başlangıçlı
otoimmün hastalık, venöz tromboembolizm ve senkop
görülmemiştir. Aşıya bağlı hiç ölüm gerçekleşmemiştir.
HPV aşılarının servikal kanser mortalite ve morbiditesi üzerine
etkisinin projeksiyonu: Hangi aşı uygulanırsa uygulansın
amaç HPV ile karşılaşmadan önce aşılanmanın yapılması
olmalıdır. Yakalama programları ile uzun dönem yarar
sağlanabilir ama bu konu ile ilgili net klinik veriler
bulunmamaktadır. Aşı sonrası kanser insidansı teorik
hesaplamalar ve en iyi tahminlerle hesaplanabilmektedir.
Günümüzde bu konu ile ilgili kesin verilere sahip değiliz. Genç
yaşta aşılanan kohortta klinik çalışma ve etkinlik çalışmalarına
ihtiyaç vardır. Bu kohortun tarama yaşına ulaşması ile aşı
hakkında daha fazla fikir sahibi olabileceğiz. Tarama
programlarının kullanıldığı büyük toplum bazlı çalışmalara
ihtiyaç vardır. HPV aşıları en fazla, dünyadaki servikal
kanserin%85’inin görüldüğü az ve orta gelişmişlikteki ülkelerde
yarar sağlayacaktır. Gelişmiş ülkelerde ise servikal
prosedürlerin daha azalması beklenmektedir. Şu an 9vHPV’nin
tam klinik etkinliğini bilmesek de teorik etkinliği nedeni ile daha
fazla HPV tipine karşı bağışıklık sağlayan aşılar geliştirilebilir.
8
MART 2016
FDA 2009 ekim ayında 9-26 yaş arası erkeklerde aşının
kullanımına ruhsat verdi. Aşının erkeklerde yaygın kullanımı
kadınlara HPV bulaşını azaltacaktır. Ulusal aşılama
programında aşıyı uygulayan ülkelerin hedef kitlelerine
ulaşabilme oranları da gelecekteki aşı etkinliğini etkileyecektir.
Servikal kanser tarama ve tedavi programları devam etmesi
önemlidir.
Sonuç: HPV aşılarının servikal kanseri önleme etkinliği teorik
olarak vardır fakat net veriler için zamana ihtiyaç vardır. Serviks
kanseri tarama ve tedavi programları etkin ve yaygın şekilde
devam etmelidir.
www.tjodistanbulanadolu.org