Primer İmmün Yetmezlikler

Primer İmmün Yetmezlikler
Prof.Dr. Yıldız Camcıoğlu1-2
1.
2.
Türk İmmünoloji Derneği Primer İmmün Yetersizlik Alt Grubu Başkanı
İ.Ü.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalığı Ana Bilim Dalı Enfeksiyon Hastalıkları, Klinik İmmünoloji ve Allerji
Bilim Dalı Başkanı
Giriş
Konağın kendisinden farklı yapıya sahip maddeleri yabancı olarak algılayıp onu yok etmek üzere
harekete geçmesine “immünite - bağışıklık” adı verilmektedir. İmmünite, başlangıçta,
enfeksiyon hastalıklarına karşı direnç olarak tanımlanmış ancak bu gün kapsama alanı
enfeksiyondan, primer immün yetersizlikler, transplantasyon veya kanser gibi birçok hastalıkları da
içine alarak oldukça genişlemiştir.
Enfeksiyonlara veya yabancı bir maddeye karşı savunmayı sağlayan hücreler, dokular ve
moleküllerin toplamına ‘Bağışıklık Sistemi’ veya ‘İmmün Sistem’ adı verilmiştir. İmmün
sisteminde eksiklikle doğan bireylerin ciddi veya fatal seyirli enfeksiyon hastalıklarına yakalanmaları
immün sistemin enfeksiyonlardan koruyucu niteliğini çarpıcı biçimde vurgulamaktadır.
İmmünoloji bilim dalı bağışıklık sisteminin vücuda yayılan yabancı molekül veya patojenlere
verdiği yanıtları inceleyen bir bilim dalıdır.
Primer İmmün Yetersizlik nedir?
Bağışıklık sistemi, fizik bariyerler, hücreler ve serumda çözünür maddeleri içeren farklı savunma
mekanizmalarından oluşur. Bağışıklık sistemi, bireyin çevresindeki milyonlarca mikroorganizmaya
karşı konağı iki koldan savunur. Bunların ilki enfeksiyon etkeninin vücuda girmesiyle hemen
başlayan özgül olmayan doğal immün yanıtdır, ikincisi daha sonra patojene özgül gelişen edinsel
(adaptif) immün yanıttır. Her iki kol ardışık olarak görevlerini yaparak konağın hayatını sağlıklı
sürdürmesini ve enfeksiyonlara direnç kazanmasını sağlar.
Birbirleriyle bir orkestranın uyumuna benzer şekilde çalışan iki sistemin bileşenlerinden herhangi bir
hücre (T, B, NK, nötrofil, makrofaj ve dendiritik hücreler), hücre algacı (reseptör), sitokin, hücre içi
uyarı proteinleri, bağlanma molekülleri, düzenleyici proteinler, kompleman sistemindeki
proteinlerden birinden yoksun doğan bireyler ‘Primer İmmün Yetersizlik‘ olarak
tanımlanmaktadır. Primer immün yetersizliği olan hastalarda eksikliğe bağlı olarak enfeksiyonların
denetimi sağlanamaz ve yineleyen enfeksiyonlar görülür.
Sık hastalanan çocuk kimdir?
Çocukluk çağında normal kabul edilen sayıdan fazla solunum yolu enfeksiyonu geçiren çocuklar ‘sık
hastalanan çocuk’ olarak tanımlanır. Bu enfeksiyonların tanısı hekim tarafından konulmuş
olmalıdır. Aslında hayatın ilk beş yılı enfeksiyon hastalıklarına yatkın bir dönemdir. Bu yaşlardaki
küçük çocukların enfeksiyonlara eğilimi birçok etmene bağlıdır;

İmmünolojik immatürite

Enfeksiyon etkeni ile ilk kez karşılaşma

Kötü sağlık ve beslenme koşulları

Kalabalık ev ortamı

Yuva ve okul ortamında hasta kişiler ile sık temas
Sağlıklı çocuklarda enfeksiyonların sıklığı belirli sayıya kadar normal sayılmaktadır. Sağlıklı
çocuklarda solunum yolu hastalıklarının sıklığı:

5 yaşın altındaki sağlıklı çocuklarda;
• 4-9 kez/yıl üst solunum yolu enfeksiyonu

1 yaş küçük sağlıklı çocuklarda AOM (Akut otitis media) ortalaması;
• % 62'si en az yılda bir kez,
• % 17'si yılda 3 veya 3 den fazla,

3 yaşın altındaki çocukların AOM ortalaması ise
• % 80'i en az 1,
• % 46'sı 3 veya daha fazla sayıda.
Hangi belirtiler ‘Primer İmmün Yetersizlik’ tanısını düşündürmelidir?
Sık hastalanan çocuğun öyküsü ve fizik bulguları bize primer immün yetersizlik hakkında ipuçları
vermektedir. Öykü dikkatle alınmalı ve aşağıdaki bilgilere ulaşıldığında hasta mutlaka immünolojik
açıdan incelenmelidir. Jeffrey Modell Vakfı tarafından aşağıda sıralanan bulgular Primer İmmün
yetersizilik hastalıkları için uyarıcı belirtiler olarak kabul edilmektedir;
1. Bir yılda 8’den fazla enfeksiyon
2. Bir yılda 2’den fazla ciddi sinüs enfeksiyonu
3. 2 aydan uzun süren etkisiz antibiyoti kullanımı
4. Bir yılda 2’den fazla pnömoni
5. Büyüme ve gelişme geriliği
6. Yineleyen cilt, derin doku veya organ apseleri
7. Bir yaşından sonra ağızda veya ciltde süregen mantar enfeksiyonu
8. Enfeksiyonu iyileştirmek için damar içi antibiyotik kullanımı gereksinimi
9. 2’den fazla derin doku yerleşimli enfeksiyon
10. Ailede primer immün yetersizlik öyküsü
Ayrıca aşağıda sıralanan bazı belirtilerde Primer İmmün yetersizilik hastalıkları için uyarıcıdır:
11. Canlı aşıya bağlı komplikasyonlar
12. KİT yapılmadan kronik GVH
13. Atipik mikobakteri’ye bağlı sistemik bir hastalık
14. P. jiroveci pnömonisi
15. Otoimmünsitopeniler
16. Nedeni bilinmeyen ekzema
17. Granulomatozis
18. Hemofagositik sendrom,
19. Lenfoproliferatif hastalıklar
20. Bazı solid tümörler
Ancak








bazı klinik belirtileri olan çocuklarda mutlaka immün yetersizlik bakımından incelenmelidir;
Telenjiektazi
Ataksi
Kısa-ekstremiteli cücelik
Kıkırdak-saç hipoplazisi
İdiopatik endokrinopati
Kısmi albinizm
Tetani
Ekzema
Fizik muayenede, primer immün yetersizliği düşündüren ipuçları nelerdir?
Yineleyen ve sürekli ateş eğrisinin yanısıra büyüme ve gelişme geriliğinin olması şüphe
uyandırmalıdır. Farinks muayenesinde, tonsillerin küçük ve submandibuler lenf adenopatinin
olmaması immün yetersizlik açısından basit ancak önemli bir ipucudur. Hepatosplenomegali ve
diğer organlardaki patolojik belirtiler de dikkate alınmalıdır.
Enfeksiyonların türü immün yetersizlik hakkında ipucu verir mi?
Hümoral immün yetersizliği olan olgularda streptokok, stafilokok ve haemophilus gibi piyojenik
etkenlere bağlı enfeksiyonlar, tek bir anatomik odakta kalmayıp genellikle birden fazla organı veya
aynı organda birkaç bölgeyi tutabilirler. Otit, sinüzit, bronşit, pnömoni, septisemi gibi yineleyen
sinopulmoner enfeksiyonlar görülür. Enterovirüsler, salmonella, campylobacter ve mycoplasma
daha az sıklıkla enfeksiyonlardan sorumlu etkenlerdir. T hücre yetersizliği olan çocuklarda
enfeksiyonlar çok erken, doğumdan itibaren başlar ve intrasellüler sistemik viral enfeksiyonlar,
BCG’itis, mikobakteri enfeksiyonları daha sıktır. Fagosit sisteminde bozukluğu olan çocuklarda süt
çocuğu ve erken çocukluk döneminde lenfadenit, deri, karaciğer, akciğerde apseler, sellülit,
furonkül gibi deri enfeksiyonları sık görülür. Kompleman komponentlerinin özellikle geç
komponentlerinin eksikliklerinde Neisseria türleri ile yineleyen enfeksiyonlar dikkati çeker.
Streptokok ve haemophilus gibi piyojenik etkenler de sistemik enfeksiyonlar gelişebilir.
Primer immün yetersizliği olan hastalıklarında tanı ne zaman konulmalıdır?
Primer immün yetersizliği olan hastaların tanısı da büyük oranda ilk 5 yaş içinde konulmalıdır;

% 40 Bir yaş altında

% 40 1 ila 5 yaş arasında


% 15
%5
5 ila 16 yaş arasında
Erişkin döneminde
Primer immün yetersizlik hastalıklarının sınıflaması
1. Antikor eksikliğine bağlı Primer immün yetersizlikler
a. Btk eksikliği (X’e bağlı agammaglobulinemi)
b. Agammaglobulinemi Otozomal resessif
c. Selektif IgA eksikliği
d. Değişken immün yetersizlik (CVID)(ICOS, TACI, CD19, BAFF reseptör eksikliği)
e. Hiper IgM (CD40 Ligand, CD40, UNG, AID eksikliği)
f. IgG alt grubu eksikliği
g. Spesifik Antikor eksikliği
h. Κ zincir eksikliği
i. IgM eksikliği
j. Süt çocuğun geçici hipogammaglobulinemisi
k. Timoma
2. Kombine immün yetersizlikler (SCID; ağır kombine immün yetersizlik)
a. T-B+ Ağır kombine immün yetersizlik
 X-e bağlı (c eksikliği)
 Otozomal resesif (Jak 3 eksikliği)
 Interlökin-7 Reseptör (IL-7R)α eksikliği
 CD45 eksikliği
 CD3δ/ CD3ε/ CD3ζ eksikliği
 Coronin 1A
b. T-B- Ağır kombine immün yetersizlik
 RAG 1/2 eksikliği
 ADA eksikliği
 DNA PKcs eksikliği
 Retiküler disgenezi
 Artemis eksikliği
c. Omenn sendromu
d. DNA ligaz IV eksikliği
e. Cernunnos/XLF (XRCC4-like factor) eksikliği
f. CD40 Ligand eksikliği
g. CD40 eksikliği CD3  eksikliği
h. Purin Nukleosid fosforilaz (PNP) eksikliği
i. CD8 eksikliği
j. ZAP70 (zeta associated protein – zeta ilişkili protein) eksikliği
k. Ca++ kanal defekti
l. MHC I eksikliği
m. MHC II eksikliği
n. WHN (winged helix) eksikliği
o. CD25 eksikliği
p. STAT5b eksikliği
q. CD3 eksikliği
r. Dock 8 eksikliği
3. Diğer iyi tanımlanmış immün yetersizlikler
a. Wiskott-Aldrich syndromu (WAS)
b. DNA onarım bozukluğu (Ataxia- telengiectasia, ATLD, Nijmegen breakage
sendromu, Bloom sendromu, ICF sendromu, PMS 2 eksikliği)
c. Di George Anomalisi
d. Primer CD4 eksikliği
e. Comel-Netherton sendromu
f. Kısa ekstremiteli iskelet displazisi
g. Kıkırdak saç hipoplazisi
h. Hiper IgE sendromları (otosomal dominanat ve resessif)
i. Kronik Mukokutannö Kandidiazis
j. Hepatik veno-okklusif hastalık-immün yetersizlik (VODI)
k. X’e bağlı diskeratozis konjenita
4. Immün sistemin regülasyon bozukluğuna bağlı hastalıklar
a. Hipopigmentiye eşlik eden immün yetersizlikler (Chediak Higashi sendromu, Gricelli
sendromu, Hermansky-Pudlak)
5.
6.
7.
8.
b. Ailevi hemofagositik
lenfohistiositozis (Perforin eksikliği, UNC13D, Syntaxin
11eksikliği)
c. X’e bağlı lenfoproliferatif hastalık (SH2D1A, XIAP eksikliği, ITK eksikliği)
d. Otoimmün Lenfoproliferatif Sendrom (ALPS) (Fas, Fas L, Caspas 10, Caspas 8
eksikliği)
e. Kronik Mukokutanöz Kandidiazise eşlik eden poliendokrinopati (APECED)
f. IPEX(İmmün sistemde regulasyon bozukluğu, poliendokrinopati, enteropati)
g. CD 25 eksikliği
Fagosit sayısal ve İşlev bozuklukları
a. Oksidasyon metobolizmasında bozukluk olan hastalıklar
 Kronik granulomatöz hastalık XL, AR
 Myeloperoksidaz eksikliği
b. Diğer eksiklikler
 Lökosit adezyon molekülü eksikliği 1,2,3
 Rac 2 eksikliği
 G-6PD eksikliği
 Spesifik granül eksikliği
 Schwachman sendromu
 Doğumsal nötropeni (Kostman)
 Siklik Nötropeni
 Lokalize juvenil Periodontit
 Papillon-Lefevre Sendromu
c. Monosit ve Th1 T hücre iletişiminde eksiklik
 IFN R1/2 eksikliği
 IL-12 R1 eksikliği
 IL-12 p40 eksikliği
 STAT1 eksikliği
d. Pulmoner alveolar proteinozis
Doğal immün Sistemde eksiklik ile seyreden primer immün yetersizliği
a. Anhidrotik ektodermal displaziye eşlik eden immün yetersizlik (EDA-ID)
b. IL-1 reseptörüne eşlik eden kinaz 4 eksikliği (IRAK-4)
c. MyD88 eksikliği
d. WHIM(siğil,hipogammaglobulinemi, enfeksiyonlar,myelokatheksiz)
e. Epidermodisplazia verruciformis
f. Herpes Simplex ensefaliti (HSE)
g. Kronik Mukokutanöz kandidiazis
h. Tripanosomiazis
Otoinflamatuvar hastalıklar
a. FMF
b. TRAPS
c. Hiper IgD
d. Mucle-Wells sendromu
e. Ailevi soğuk otoinflamatuvar sendrom
f. NOMID veya CINCA
g. PAPA sendromu
h. Blau sendromu
Kompleman Eksiklikleri
a. C1q eksikliği
b. C1r eksikliği
c. C1s eksikliği
d. C4 eksikliği
e. C2 eksikliği
f. C3 eksikliği
g. C5 eksikliği
h. C6 eksikliği
i. C7 eksikliği
j. C8 a veya C8b eksikliği
k. C9 eksikliği
l. C1 inhibitör eksikliği
m. Faktör I eksikliği
n. Faktör H eksikliği
o. Faktör D eksikliği
p. Properdin eksikliği
q.
r.
s.
t.
u.
v.
Kompleman reseptör 3 (CR3) eksikliği
Mannoza eşlik eden serin proteinaz (MASP2) eksikliği
Membran atak komplex inhibitör (CD59) eksikliği
Mannoz bağlayan protein (MBP) eksikliği
Paroksismal Nokturnal Hemoglobunüri
Fikolin 3 eksikliğ ile immün yetersizlik
Primer immün yetersizlik hastalıklarında son gelişmeler nelerdir?
Önceleri sadece hücrelerin yoksunluğu ile tanımlanabilen primer immün yetersizlik hastalıkları daha
sonra bazı hastalıkların yakın akrabalar arasında daha sık görülmesi gözlemi sonucunda kalıtımsal
incelemeleri tetiklemiştir.
Son yıllarda ciddi hastalık tablosu ile ortaya çıkan belirli bakteri, virus ve mantar enfeksiyonlarına
eğilime yol açan genetik hastalıkların saptanması birçok primer immün yetersizlik hastalıklığının
aydınlanması için umut ışığı olmuştur. Ayrıca, bu çalışmalardan elde edilecek bilgilerin ışığında
bağışıklık sistemi hastalıklarının ‘onarımını’ sağlayacak yeni tedavi yöntemlerini geliştirilmesine,
bireylerin yaşam kalitelerinin yükselmesine ve hatta bazılarının hastalıklarını yaşamla bağdaşır hale
gelmesine olanak sağlayacaktır. Bu nedenlerden dolayı immünoloji,
klinisyenlerin, bilim
adamlarının ve halkın ilgisini çekmektedir.
Primer immün yetersizlik olah hastaların çözüm bekleyen sorunları nelerdir?
Primer immün yetersizlik ile üğraşan merkezlerin çoğalması ile hasta sayıları artmıştır. Kemik iliği
tranplantasyonu, intrarvenöz immünoglobülin (IVIG) tedavisi ve diğer koruyucu tedaviler ile 20
yaşın üzerinde yaşayan çok sayıda hasta bulunmaktadır. Ancak bu hastaların birçok sorunuda
çözüm beklemektedir.
Sorunlar şu şekilde sıralanabilir: Bu sorunlar SGK’a bildirilmiştir.
1. Primer immün yetersizlik tanısı için izlenen algoritmi hızla tamamlanmalı, maliyet
sınırlanmamalıdır. Ağır kombine immün yetersizlik hastalıkları (SCID) ‘pediatrik acil ‘ kabul
edilmektedir.
2. Ağır kombine immün yetersizlik hastalıklarının (SCID) erken tanısı TREC testi ile yenidoğan
taraması yapılarak konulabilmektedir. Yenidoğan taraması ile erken tanı konulup kemik iliği
transplantasyonu yapılan hastaların hayatı kurtulmaktadır (kaynaklar aşağıdadır).

Verbsky J, Thakar M, Routes J. The Wisconsin approach to newborn screening for
severe combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2012;129(3):622-7.

Puck JM. The case for newborn screening for severe combined immunodeficiency and
related disorders. Ann N Y Acad Sci. 2011;1246:108-17.

Borte S, von Döbeln U, Fasth A, Wang N, Janzi M, Winiarski J, Sack U, PanHammarström Q, Borte M, Hammarström L. Neonatal screening for severe primary
immunodeficiency diseases using high-throughput triplex real-time PCR. Blood.
2012;15;119(11):2552-5.
3. Bu hastaları enfeksiyondan korumak için hasta bekleme yerleri ve izlemleri çocuk
polikliniklerinden ayrı olmalı, hasta izolasyonu sağlanmalıdır.
4. IVIG tedavisi, anaflaksi geliştiğinde erken müdahele yapılabilecek hekimin bulunduğu
merkezlerde uygulanmalıdır.
5. Birçok hastaya evde cilt altına (subkutan) immünoglobülin tedavisi uygulaması
önerilmesine rağmen, Türkiye’de bu tedavi seçeneği kullanılamamaktadır. Subkutan
immünoglobülin tedavisi, hastane yatışı gerekmediği için tedavi masraflarını azaltacaktır.
6. Bu hastalıkların ‘Özürlülük’ kapsamında olmaması, hastaların özürlü olmadığı varsayımına
yol açmakta, bu durum çalışma hayatlarını olumsuz etkilemektedir. Primer immün
yetersizlik hastaları özürlü kapsamına alındığı takdirde, çalışma hayatında yer bulmaları
'Engelli Personel' kapsamında olacağından kolaylaşacaktır. En kısa sürede primer immün
yetersizliklerde bu listelere alınmalıdır. Nötropeni özürlülük kapsamında olduğu halde
lenfopeni özürlü kabul edilmemektedir.
7. Primer immün yetersizliği olan çocukların eğitimi aksaklıklar ile sürmekte, kalabalık sınıflar
enfeksiyon sıklığını artırmakta, hastane yatışlarıda eğitimi zorlamaktadır. Öğrenci sayısı az
olan sınıflar da eğitim almalılar.
8. Primer immün yetersizliklerin %65-70’ini antikor eksiklikleri oluşturmaktadır. İmmün
sistem incelemesi kan sayımında salt lenfosit sayısı, salt nötrofil sayısı, trombosit sayısı ve
her üç serum immünoglobülin (IgG, IgA, IgM) değerlerinin normal olup olmadığı ilk
basamakta araştırılarak tarama başlanır. Bunların normal bulunmasına rağmen kompleman
9.
10.
11.
12.
proteinleri, sitokin, reseptör düzeyinde gibi immün yetersizliklere Türkiye’de tanı
konulamamaktadır. Bu nedenle ‘Primer İmmün yetersizlik Tanı merkezleri’ oluşturulması
gerekmektedir.
Bu hastalıklarda kanser riski son derece yüksektir ve hastaların yakından izlemi
gerekmektedir.
Primer immün yetersizlik Aile Destek merkezleri, hastalıklı çocuğu olan ailelere destek olup,
yol göstermelidir.
İmmün yetersizliği olan erkek çocukların askerlik sorunları vardır, hastalıkları çok iyi
bilinmediği için, askerlikleri sorun olmaktadır. Primer immün yetersizlik hastalıkları
askerlikten muaf olmalı, bu hastaların enfeksiyonlara eğilimli olması nedeni ile kendisi
askerlik yapmak istese bile asker olmasına izin verilmemelidir.
Bu hastaların iş bulması da çok zor, eğitimleri yetersiz, işe girebilen hastalar ise sık
hastalanmaları, sürekli öksürükleri nedeni ile işten atılmaktadır. 18 yaşın üzerinde
üniversiteye gitmeyen, eğitimini tamamlayamayan gencin bakımını kim üstlenecekdir ?
Yararlı WEB Sayfaları
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Jeffrey Modell Foundation www.jmfworld.com
Immune Deficiency Foundation www.primaryimmune.org
International Patient Organization for Primary Immunodeficiencies (IPOPI) www.ipopi.org
European Society for Immunodeficiencies (ESID) www.esid.org
National Organization of Rare Disorders www.rarediseases.org
Türk İmmünoloji Derneği www.turkimmunoloji.org.tr
Türkiye Ulusal Alerji ve Klinik İmmünoloji Derneği www.aid.org.tr