Dr. Zeliha Koçak Tufan Yıldırım Beyazıt Üniversitesi

Dr. Zeliha Koçak Tufan Yıldırım Beyazıt Üniversitesi

Dr. Zeliha Koçak Tufan
Yıldırım Beyazıt Üniversitesi
Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi
A’dan G’ye hepatit ve
gebelik
Immunprofilaksi
Gebelikte antiviral tedavi
Artar
 Kan volümü ve kardiyak output (%35–%50)
 Plasental üretime bağlı olarak ALP 3-4 kat artar
 Pıhtılaşma faktörlerinin değişimi--- hiperkoagulabl durum
Azalır:
 Safra kesesinin kontraktilitesi
 Hemoglobin
 Ürik asit
 Albumin, total protein
 antitrombin III konsantrasyonu
DEĞİŞMEZ:
 AST, ALT, GGT
 Bilirubin
 Prothrombin time
 Akut
hepatit
 Akut
ciddi hepatit
 Kronik
aktif hepatit
Tanı
 Ciddi gastrointestinal semptomlar
 Hızla ilerleyen sarılık
 Hepatik ensefalopati
 Karaciğer fonksiyon testlerinde belirgin
bozukluk
 Renal yetmezlik
 Koagulopati
Tedavi
 Karaciğerin korunması
 Ensefalopatinin engellenmesi
 DIC’e gidişin engellenmesi
 Hepatorenal sendromun engellenmesi
Diğer Özellikler
Serum
Transaminazları
Bilirubin
Koagulopati Histoloji
Akut
Hepatit B
>1000
>5
-
Hepatosellüler
nekroz
Perinatal
geçiş
Akut
Yağlı
Karaciğer
<500
<5
+
Yağlı
infiltrasyon
Koma,
Böbrek
yetmezliği,
Hipoglisemi
<5, (direk) -
Dilate safra
kanalikülleri
Pruritis,
safra
asitlerinde artış
<5
Değişken
periportal
nekroz
HTN,
Ödem,
tormbositopeni
Intrahepatik <300
kolestaz
HELLP
>500
+
Tipin seroloji ile belirlenmesi
İzolasyon ve korunma önlemleri
Temaslılara gerekirse serum globulin ile profilaksi ya da aşı
Aktivite: yapabildiği kadar
Diyet: hastanın seçimine göre. Antiemetiklerden fenotiazinler
kullanılabilir.
Kortikosteroid: endikasyonu yok
Hepatit B durumunda yenidoğanın immunprofilaksisi
Characteristics
Hepatitis A
Hepatitis B
Hepatitis C
Virus type
RNA
DNA
RNA
Virus size
27 nm
42 nm
30-60 nm
Incubation period
15 – 50 days
30 – 180 days
30 – 160 days
Transmission
Fecal – oral
Parentral or body fluid
Parentral sporadic
Vertical transmission
to fetus
Not observed
Common
Uncommon
Hepatitis A antibody
IgM and IgG types
HBs Ag, HBs Ab, IgM, and
IgG types
HBe Ag, Ab, Hepatitis B
virus DNA
Hepatitis C antibody
RNA by PCR
Prodrome
Prodrome or HBe Ag
Positive
HIV co- infected
None
5 – 10%
50 – 85%
Asymptomatic to
fulminant
Asymptomatic to fulminant
Asymptomatic to
sever relapsing
Serologic diagnosis
Maximum infectivity
Carrier state
Acute clinical forms
Chronic clinical forms
None
Chronic persistent hepatitis
Chronic active hepatitis
Cirrhosis
Chronic persistent
hepatitis
Chronic active
hepatitis
Cirrhosis
HAV

Hepatit A doğumsal defektlere yol açmaz

Asteni,
koagulopati,
ensefalopati,
ağır
enf…
hospitalizasyon…suportif tdv…alkol ve hepatotoksik ilaçlar kesilir

Preterm
eylem,
kontraksiyonlar…

Maternal-fetal geçiş
enfeksiyonu yok

Doğum sırasında veya son trim.da anne akut hepatit A geçiriyorsa
yenidoğana immun serum globulin (48 sa içinde) yapılabilir.

Plasentadan geçen Anti-HAV IgG antikorları yenidoğanı bir süre
korur
Hepatit A aşısı ve immunglobulin (0.02 mg/mL) gebelikte
yapılabilir

erken
yok
membran
kabul
rüptürü,
prematur
edilir….Konjenital
HAV
HCV

Gebelerde preveleans %1….

Hepatit C’nin vertikal bulaşı %5’den azdır (viremiklerde %4-7)…. Vertikal /
perinatal/ horizontal transfer…
Bell BP, Emerg Infect Dis 2004
Contag S. Hepatitis in pregnancy. 2012

Alkolizm, IV ilaç kullanımı, HIV koenfeksiyonu… risk yüksek
Jain S Am J Perinatol. Apr 2007
Roberts EA Hepatology 2002


Anne HIV ile ko-enfekte ise bulaş riski de daha yüksek.. Özellikle:

Doğum eylemi esnasında viremik ise

Viral DNA düzeyi 100.000kopya/ml’nin üzerinde ise

Membran rüptüründen doğuma kadar geçen zaman 6 saatten fazla ise
Kız bebeklere bulaş erkeklerden 2x fazla
European Paediatric Hepatitis C Virus Network. A significant sex--but not elective cesarean section--effect on mother-to-child
transmission of hepatitis C virus infection. J Infect Dis. Dec 1 2005;192(11):1872-9.
Risk of transmission and associated maternal and infant characteristics for 1220
children (65 HCV infected and 1155 HCV uninfected) with information available on all
variables.
European Paediatric Hepatitis C Virus Network J Infect Dis.
2005;192:1872-1879
© 2005 by the Infectious Diseases Society of America

Doğum şeklinin bulaş ihtimalini etkilediğine dair kanıt yok

Elektif sezeryan önerilmiyor

Viral yüke göre de sezeryan önerisi yok

İnfantların %33’üne kadar varan oranlarda doğum öncesinde
enfeksiyon gelişebilir
Mok J, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. Mar 2005

HIV ile ko-enfekte hastalarda elektif sezeryan önerilebilir; bulaşı
%60’a varan oranlarda engellediği gösterilmiştir
Contag S. Hepatitis in pregnancy. 2012
Mok J, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. Mar 2005
Mok J, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. Mar 2005

CDC tüm gebelere anti HCV bakılmasını önermiyor…Sadece
risk altındakilere..

1945-1965 arasında doğan kişilere bir kez hep C testi
öneriliyor (USA’daki kr hep C’lerin ¾’ünü oluşturan grup)

INF… kontrendike…düşük doğum ağırlığı.. fetal kayıp..

RİB…X kategorisinde… olgu bildirimleri

Maruz kalan yenidoğana 2 - 6 aylar arası iki kez HCV
RNA…15. ayda anti-HCV bakılması öneriliyor
NIH. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of
hepatitis C 2002 Gastroenterology 2002





Anne-bebeğin yakın teması ile intrapartum ve peripartum bulaş
HEV-RNA pozitif anneden %50’lere varan oranlarda vertikal
geçiş
Semptomatik kadınlarda bulaş riski…%100
Prematur doğum…Belirgin perinatal morbidite ve mortalite
(%33)… fulminant seyir
Gestasyonel hipertansiyon, preeklampsi, proteinüri, ödem ve
renal komplikasyonlar….

Mortalite term ile birlikte giderek artar…3. trim. da akut enfannede %20 mortalite…transplanta gidiş..

Hamilelerde ağır
değişiklik ile ilişki?

Immunglobulin yok… destek tedavisi

Süt emzirme için HEV kontrendike değil

Korunma esas…

Ribavirin monoterapisi ?/ INF + Rib ???
Abbas Z, Antivir Ther. 2013
seyrin
nedeni...Hücresel
immunitede

Hepatit G daha çok kontamine kan ürünleri ile bulaş

EN sık HIV ve HCV ko-enfekte hastalarda

Perinatal bulaş olur..… maternal fetal bulaş %7580…ancak yenidoğanda bir yıl süreyle tespit
edilebilmesine rağmen belirgin bir klinik oluşturmaz

Korunma dışında tedavi yok

Diğer karaciğer hastalıkları (HELLP, akut yağlı KC, ağır
preeklampsi) ile karşılaştırıldığında gebelikte obstetrik
komplikasyon riskinin en az olduğu grup

HBV, normalde boyutu dolayısıyla plasentayı geçemez ve
amniosentez gibi maternal-fetal bariyeri bozan bir durum
olmadıkça fetüsü enfekte edemez.

Anneden bebeğe HBV geçişi



Anne 3. trimestırda akut enfeksiyon geçirirse
Anne kronik taşıyıcı ancak HBeAg ve HBV DNA
pozitifse
Anneden bebeğe esas olarak doğum esnasında bulaş olur ve
yenidoğana profilaksi uygulanmazsa kronikleşir

Vertikal bulaş sonucu yenidoğanda enfeksiyon %90;
kronikleşenlerde siroz ve HCC gelişme riski %25
Edmunds WJ, Proc Biol Sci 1993
Shapiro CN, Pediatr Infect Dis J 1993

Doğum sırasında anne HBeAg pozitif ise bulaş ihtimali yüksektir.
 HBeAg +… bulaş %70-90
 HBeAg -…bulaş %40
Beasley RP, Am J Epidemiol 1977
Okada K, N Engl J Med 1976
Heininger U, Pediatr Infect Dis J 2010
Beasley RP, Lancet 1983

Aktif ve pasif immunizasyon ile bebek %90 korunur.
NHS Executive: Screening of pregnant women for hepatitis B and immunisation of babies at risk .

Anne HBeAg (+) ve viral yük yüksekse (2 × 10 7 IU/ml veya log 8
copy/ml), immunizasyona rağmen bebeğe bulaş riski %10
Burk RD, J Infect Dis 1994
Wiseman E, Med J Aust 2009

Gebelikte antiviral kullanımı ile bulaş riski azalır
Chronic Infection (%)
100
100
80
80
Predominantly
neonatal infection
in Asia
60
Chronic Infection
60
Predominantly
adult infection
in Western
countries
40
20
40
20
0
Birth
1-6 months
7-12 months
1-4 years
Age at Infection
0
Older Children
and Adults
Rehermann Nature Reviews Immunology 2005
Düşük APGAR skoru, erken doğum ve gestasyonel diyabet ile
ilişkili
Lao J Hepatol 2007
Tse J Hepatol 2005 (vaka-kontrol, retrospektif, yaş-parite-doğum yılına
göre matching, 500 olgu)
Preterm doğum, perinatal mortalite, konjenital
malformasyonlar ve düşük doğum ağırlığı ile ilgili bildirimler…
Reddick KL Viral Hepat 2011
Safir A, Liver Int 2010
Hamilelik seyrini kötü yönde etkilediğine dair kesin kanıt yok
Pastorek AJOG 1988
Wong Am J Perinatol 1999 (824 HBsAg poz 6281 neg)
Aust N Z J Obstet Gynaecol 2003
20
HBsAg positive (n = 1138)
HBsAg negative (n = 12,547)
Patients (%)
16
P = .418
18.1
17.1
P = .019
12.4
12
10.2
8
P = .035
4
0
P = .969
1.8
2.8
0.4 0.4
Hypertension Gestational Pre-eclampsia
Diabetes
Lao TT, et al. J Hepatol. 2007;47:46-50.
Cesarean
Section
Karaciğer:
Gebelerin çoğunda karaciğer hastalığında bir kötüleşme yok
Terrault NA. Semin Liver Dis. 2007
Hastalığın alevlenmesi/ fulminan seyirli vaka raporları
Mahtab MA. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2008
Yang YB. World J Gastroenterol. 2004
Rawal BK. Lancet. 1991
ALT düzeyleri
Median ALT düzeyi gebelik süresince düşme eğiliminde
Gebeliğin geç döneminde ve postpartum ALT yükselme eğiliminde…
postpartum kortikosteroid çekilmesine bağlı olarak ani yükselme-flare
5X-10X
Doğum sonrası 6 ay içerisinde en düşük seviyesinden x3 yükselir
Üçüncü trim. da Lam postpartum flare önlemiyor
ter Borg J Viral Hepat 2008
HBeAg serokonversiyonu
%12-17 HBe Ag serokonversiyonu.. Postpartum flare sonrası…
Lin J Gastroenterol Hepatol 2006
HBV DNA
Genel olarak median HBV DNA düzeyinde artış
Soderstrom SJID 200
Tedaviye rağmen artış….Lam tedavisi ile
13 hastada (13/38) lam tedavisine rağmen 7.8 log10
copy/mL  8.2 log10 copy/mL (P = 0.06)
ter Borg J Viral Hep 2008
HBV DNA
Genel olarak median HBV DNA düzeyinde artış
Soderstrom SJID 200
Tedaviye rağmen artış….Lam tedavisi ile
13 hastada (13/38) lam tedavisine rağmen 7.8 log10
copy/mL  8.2 log10 copy/mL (P = 0.06)
ter Borg J Viral Hep 2008

In utero (<%10%)




Üçüncü trim.da akut HBV
Maternal HBeAg ve yüksek HBV DNA
Preterm doğum öyküsü
Plasentada HBV tespiti
Gambarin-Gelwan Clinics Liv Disease 2007

Doğum sırasında bulaş


HBeAg-pozitif anne %85
HBeAg-negatif anne %31
Gambarin-Gelwan Clinics Liv Disease 2007

Doğum sonrası

Emzirme ile bulaş ilişkili değil!
Beasley Lancet 1975

Yara, kanama, diğer parenteral maruziyet, aile içi bulaş
 Aktif
+ pasif immunizasyon en etkili
Ranger-Rogez S. Expert Rev Ant Infect Ther. 2004
HBV negatif infant oranı%
Aşı Yok
Pasif
İmmunizasyon
Pasif + Aktif
İmmunizasyon
5
72
95
IMMUNPROFİLAKSİ
YOK
HBIG VE HBV
AŞILARI +
HBeAg pozitif
%70-90
%5-10
HBeAg negatif
%10-40
%<5
 HBeAg
Neg anneden yenidoğana bulaş…
fulminan hepatit…
Terazawa S, KojimaM, Yamanaka T, et al. Hepatitis B virusmutants with precore-region
defects in two babies with fulminant hepatitis and their mothers positive for antibody to
hepatitis B e antigen. Pediatr Res 1991;29(1):5–9
 Yüksek
maternal HBV DNA
 Yüzey antijen mutasyonları (G145R)
 Aşı ilişkili


Uygunsuz saklama koşulları
Aşı serisinin tamamlanmaması
Maternal HBV düzeyinin bulaşa etkisi
HBV DNA < 150 pg/mL (1.1 x 107 IU/mL) = %0 bulaş
HBV DNA > 150 pg/mL = %32 bulaş
del Canho R, Vaccine. 1997
Virologic factors associated with failure to passive–active
immunoprophylaxis in infants born to HBsAg-positive mothers
Zou H et al, J Viral hep 2012
Summary. In infants born to hepatitis B surface antigen (HBsAg)–positive
mothers, failure after passive–active immunization still occurs. The role of
maternal hepatitis B DNA level and other risk factors in this setting remains
unclear. This study retrospectively evaluated virologic and other risk factors
associated with immunoprophylaxis failure in infants born to HBsAg-positive
mothers. Between January 2007 and March 2010, we reviewed the clinical and
virologic tests in 869 mother–infant pairs. All infants received the identical
passive–active immunization schedule after birth. The failure infants (HBsAg
positive at 7–12 months of age) were compared to infants who were HBsAg
negative when tested during this time period. Among 869 infants, 27 (3.1%)
infants were immunoprophylaxis failures and the other 842 (96.9%) infants
remained HBsAg negative. When mothers’ pre-delivery HBV DNA levels were
stratified to <6, 6–6.99, 7–7.99 and ≥8 log10 copies/mL, the corresponding
rates of immunoprophylaxis failure were 0%, 3.2% (3/95), 6.7% (19/282) and
7.6% (5/66), respectively (P < 0.001 for the trend). All failure infants were
born to hepatitis B e antigen (HBeAg)–positive mothers. Multivariate logistic
regression analysis identified maternal HBV DNA levels [odds ratio (OR) = 1.88,
95% confidence interval (CI): 1.07–3.30] and detectable HBV DNA in the cord
blood (OR = 39.67, 95% CI: 14.22–110.64) as independent risk factors for
immunoprophylaxis failure. All failure infants were born to HBeAg-positive
mothers with HBV DNA levels ≥6 log10 copies/mL. The presence of HBV DNA in
cord blood predicted failure to passive–active immunization.
 Expert
consensus from the First International
Symposium on Hepatitis B Infection in Special
Populations…An Algorithm for Risk
Assessment and Intervention of Mother to
Child Transmission of Hepatitis B Virus

3. Trim.da HBV DNA > 6 log10 copy/mL (> 200,000
IU/mL)… antiviral profilaksi
Pan CQ. Clin Gastroenterol Hepatol 2012
 Perinatal
bulaşı önlediğine dair yeterli veri
yok
 Retrospektif
çalışma…HBeAg pozitif anneden
569 yenidoğan



Vajinal doğuma enf … %5.94
Acil C/S ile enf…% 8.51
Elektif C/S ile enf…%2.12
Zou H, Hepatology 2010



10 RKÇ
LAM grubundaki yenidoğanlarda intrauterin enf. %13.0– 23.7 düşük
Çalışmalar heterojen, sayılar düşük, kalite sınırlı
Shi Obstet Gynecol 2010;116:147–59
İlaç
Gebelik kategorisi
IFN alfa-2b
C
PegIFN alfa-2a
C
Adefovir
C
Entecavir
C
Lamivudine
C
Telbivudine
B
Tenofovir
B
 Doğumdan
bir ay önce verilen LAM, HBV DNA
bulaşını tarihsel kontrollere göre %28 ‘den
%12.5’e azaltmış (OR: 2.9; 95% CI: 0.29-28.0)



Tümüne standart profilaksi uygulanmış
Yüksek maternal viremi aşı başarısızlığıyla ilişkili
bulunmuş
LAM’a bağlı herhangi bir yan etki
saptanmamış
van Zonneveld M, et al. J Viral Hepat. 2003;10:294-297.

To 4 weeks
From 32 ± 2 weeks of
gestation
postpartum
HBsAg-positive

pregnant
LAM 100 mg/day (n = 56)
women,
HBV DNA
Placebo (n= 58)
> 1000 mEq/mL

(N = 114)

All infants received HBV
vaccine (10 g/0.5mL) and
HBIG (200 IU, single dose)
Primary endpoint: HBsAgpositive infant at 1 year
Secondary endpoint:
HBsAb+, HBV DNA+
Improved outcomes for the infants
receiving LAM
Infant Status at 52 Wks, %
LAM (n = 56) Placebo (n = 59)
P Value
HBsAg positive
18
39
.014
HBV DNA positive
20
46
.003
HBsAb positive
84
61
.008
Xu WM, et al. J Viral Hepat 2009;16: 94 –103.
135 Gebe… ikinci (101 of 135) veya üçüncü trim.da (34 of 135) telbuvidin
> 3 log10 copy/mL HBV DNA düşüşü ; 33%’ünde doğumda HBV DNA<500copy/mL
Postpartum tedaviyi bırakan 88 hastada tedavi öncesi düzeye yükseliş
Han GJ of Hepatol 2011.
From 20-32 wks
antepartum
HBsAg-positive
pregnant
women,
HBV DNA
> HBV DNA > 6 x
106 copies/mL
To 4 weeks
postpartum

Telbivudine 600 mg/day (n = 95)
No therapy (n= 95)
Infant Status at 28 Wks, %
TBV (n = 95)
All infants received HBV
vaccine series and HBIG
(200 IU, single dose)
No Rx (n = 92)
P Value
HBsAg+ (with or without HBV
2.11
13.04
.004
DNA)
--Lower risk of postpartum ALT flare in telbivudine group
(7.45% vs 18.48%; P = .025)
--Postpartum ALT flare in 12.73% of telbivudine-treated patients after treatment
discontinuation at Week 4
--No cases of severe hepatitis (ALT > 10 x upper limit of normal)
Han G AASLD 2010;
.
 Lam,
LTD….Postpartum kesildiğinde kalıcı
viral yanıt yok
 Hastaların
%70’i immuntoleran …
 Net
veri yok
 Değişim…Lam,
 Yakın
 İleri
TDF, LTD
takiple tdv kesilmesi…
KC hast. fibrozis…flare
 Hastanın
tercihi

Sadece bulaşı önlemek için başlanmışsa…Tedavi 28-30.
haftadan doğum sonrası 4 haftaya (EASL—3ay) kadar

Hastanın durumuna göre devam---kes

Doğum sonrası 1. 3. ve 6 aylarda ALT ve HBV DNA

Tedavi gebelikte veya son trim.da herhangi bir nedenle
kesildiyse sıkı takip…hepatik flare

HBV-M (HBsAg, HBeAg, anti-HBe) ve HBV DNA doğumda ve ilk
7 ayda…

Gebelik öncesi karaciğer sirozu varsa antiviral tedavi öncelikli
(LAM, TDF veya LdT)

TDF süte geçer ancak biyoyararlanımı çok düşük…min
maruziyet
TEDAVİ ALGORİTMASI



Planlı gebelik… süre belli-INF?!
INF sonrası en az 6 ay beklet
Hafif hastalık, düşük viremi


Orta düzey hastalık, siroz yok


Hamilelik öncesi tedavi ; cevap varsa hamilelik öncesi tedaviyi stopla
İlerlemiş karaciğer hastalığı


Tedavi öncesi hamilelik
Gebelik öncesi ve süresince tedavi. Doğum sonrası tdv devam
Orta derece karaciğer hastalığı, yüksek viremi

Son trim. da B grubu ilaç tedavisi, doğum sonrası stop
Wedemeyer H, et al. Dtsch Med Wochenschr. 2007;132:1775-1782.
EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol.
Curr Hep Report 2012
Tüm HBsAg pozitif
anne ve bebeklerinin
tespiti
Doğum sonrası 12
saat içinde HBIG ve
ilk doz aşının
yapılması
Perinatal HBV
bulaşının
önlenmesi
Eşlerin ve ailede
birlikte
yaşıyanların
aşılanması
Bebeklerin 3 doz
aşısının
tamamlanması ve
antikor yanıtının
ölçülmesi
Aktif surveyans ve
kalitenin iyileştirilmesi
İyi seneler