HIV/AIDS ve Antifungal Profilaksi

HIV/AIDS ve Antifungal Profilaksi
Dr. Gülşen Mermut
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji ABD
BAMÇAG Mantar Sempozyumu
13 Aralık 2015-Kuşadası
HIV/AIDS Epidemiyoloji
• Dünyada HIV/AIDS ile yaşayan kişi sayısı 36.9 milyon
– 2014 yılında HIV enfekte yeni olgu sayısı 2 milyon
– 2014 yılında HIV/AIDS hastalığından ölen kişi sayısı 1.2 milyon
Dünya Sağlık Örgütü Temmuz 2015
• Türkiye’de 01 Ekim 1985 - 30 Haziran 2015 arasında HIV/AIDS
ile yaşayan kişi sayısı 10 475
Türkiye Halk Sağlığı Kurumu Bulaşıcı Hastalıklar Daire Başkanlığı
Fırsatçı enfeksiyon
• HIV enfekte kişilerde virüsün sebep olduğu immun supresyon,
fırsatçı enfeksiyon riski
• Fırsatçı enfeksiyonlar, ART’ nin yaygın kullanımından önce HIV
enfekte kişilerde mortalite ve morbiditenin en önemli nedeni
• Tedavideki gelişmeler
• Etkili ART kullanımının artması
• Fırsatçı enfeksiyonlara karşı daha etkin tedavi ve korunma
FE azalma
Fırsatçı enfeksiyon
• ART’e rağmen fırsatçı enfeksiyonlar, ABD’de morbidite ve
mortalite sebebi olmaya devam etmektedir. Nedenleri
– ABD’de HIV enfekte kişilerin yaklaşık %20’si kendilerinde HIV
enfeksiyonu olduğundan habersiz
– Bazıları farkındadır fakat ART’i psikososyal ve ekonomik nedenlerle
alamaz
– ART alan bazı hastalar uyumsuzluk, olumsuz farmakokinetikler vb.
nedenlerle yeterli virolojik ve immunolojik yanıta ulaşamaz
http://aidsinfo.nih.gov/guidelines
11
Fungal enfeksiyon
• CD4 sayısı < 200 hücre/ mmᶟ olan hastalarda sık
• ART, HIV enfeksiyonun ilerlemesinde yavaşlama ve fungal
enfeksiyonlarda azalma
• Fungal enfeksiyonlar, hafif enfeksiyondan ölümcül enfeksiyona
kadar değişen geniş bir spektruma sahip
• Bazı fungal enfeksiyonlar bazı bölgelerde sık
HIV Fungal enfeksiyon ilişkisi
HIV
Fungal enfeksiyon
• 2011 yılında başvuran HIV enfekte olguların retrospektif
değerlendirilmesi
• Toplam 21 merkez, 273 yeni tanı alan HIV enfeksiyonlu hasta
• Ortanca yaş 36 (17-68), 219’u (% 80.2) erkek
• Kategori B ve kategori C HIV enfeksiyonu ile başvuran 35 hastada
toplam 76 HIV ile ilişkili durum
• Orofarengeal kandidiyaz 9, vulvovajinal kandidiyaz 1, kandida
pnömonisi 1, kandida özofajiti 4, PCP 6 hastada
toplam 21
• Fırsatçı hastalığı olanlarda CD4 sayısı belirgin düşük (49 ve 379 h/mmᶟ)
Klinik HIV/AIDS Sempozyumu 2013-P23
Pneumocystis Jiroveci Pnömonisi
• Pneumocystis Jiroveci Pnömonisi(PCP), Pneumocystis
Jiroveci’nin etken olduğu ve HIV enfekte kişilerde sık görülen
• ABD ve Avrupa’da sık görülen AIDS tanımlayıcı hastalık ve sık
görülen fırsatçı pnömoni
• Etken fungus sınıfında olup, biyolojik karakterleri protozoa
• Primer enfeksiyon erken çocukluk (2-4 yaş)
Proc Am Thorac Soc Vol 8.pp 294-300, 2011
Pneumocystis Jiroveci Pnömonisi
• Enfeksiyon hava yoluyla bulaşmakta
• Hastalık muhtemelen yeni edinilen enfeksiyon ve latent
enfeksiyonun aktivasyonuyla
• ART ve PCP profilaksisi yaygın kullanımı öncesinde AIDS’li
hastaların %70-80’inde görülürdü ve derin immunsuprese
kişilerde mortalite oranı %20-40
DHHS guidelines 2015
Pneumocystis Jiroveci Pnömonisi
• PCP risk faktörleri
–
–
–
–
–
–
–
CD4 hücre sayısının < 200 hücre/ mmᶟ olması
CD4 hücre yüzdesinin < % 14 olması
Daha önce PCP geçirilmiş olması
Ağızda mantar enfeksiyonu
Tekrarlayan bakteriyel pnömoni
İstem dışı kilo kaybı
Plazma HIV RNA düzeyinin yüksek olması
DHHS
• Primer profilaksi
–
–
–
–
–
CD4 hücre sayısı < 200 hücre/ mmᶟ olanlara (AI) veya
Orofarengeal kandidiyaz geçirenlere (AII) veya
CD4 hücre yüzdesi <% 14 olan kişilere (BII) veya
AIDS tanımlayıcı hastalık öyküsü olanlara (BII)
CD4 hücre sayısı >200 hücre/ mmᶟ ancak < 250hücre/ mmᶟ olan ve
CD4 hücre takibi üç ay ara ile yapılamayacak kişilere (BII)
• Tercih edilen tedavi
– TMP-SMZ günde bir kez çift güçlü tablet (AI) veya
– TMP-SMZ günde bir kez tek güçlü tablet (AI) veya
DHHS
• Alternatif tedavi
– TMP-SMZ haftada üç kez tek tablet po (BI) veya
– Dapson günde bir defa 100 mg po veya günde iki defa 50 mg po (BI)
veya
– Dapson günde 50 mg po + (primetamin 50 mg po + lökoverin 25 mg)
haftada bir po (BI) veya
– (Dapson 200 mg + primetamin 75 mg + lökoverin 25 mg) haftada bir po
(BI) veya
– Aerolize pentamidin ayda bir 300 mg (BI) veya
– Atovakon günde 1500 mg gıdalarla po (BI) veya
– (Atovakon 1500 mg + primetamin 25 mg + lökoverin 10 mg) günde bir
po (CIII)
DHHS
• Primer profilaksi kesme endikasyonu
– ART ile CD4 sayısı < 200 hücre/ mmᶟ ‘den artarak en az üç ay süreyle
≥200 hücre/ mmᶟ olunca primer profilaksi kesilebilir (AI)
• Primer profilaksi tekrar başlama endikasyonu
– CD4 sayısı < 200hücre/ mmᶟ inince (AIII)
DHHS
• Sekonder profilaksi
– Önceden PCP geçirenlere
– Primer profilakside kullanılan ilaçlarla aynı
• Sekonder profilaksiyi kesme ve tekrar başlama endikasyonları
primer profilaksi ile aynı
• PCP, CD4 ≥200 hücre/ mmᶟ oluştuysa profilaksiye yaşam boyu
devam edilmesi (BIII)
DHHS
• Diğer durumlar
– TMP-SMZ ile yaşamı tehdit etmeyen yan etkiler görülen hastalarda
klinik uygunsa ilaca devam edilmeli
– Hafif yan etkilerden dolayı TMP-SMZ kesildiyse, reaksiyon düzelince
tekrar başlanmalı (AII)
– Stevens-Johnson Sendromu veya toksik epidermal nekroz gelişen
hastalarda tedavi kalıcı olarak kesilmeli (AIII)
EACS
EACS
Kandidiyaz
• HIV enfekte kişilerde mukokutanöz kandidiyaz
– Orofarengeal
– Özofageal
– Vulvovajinal kandidiyaz
• Genellikle C.albicans’a bağlı
• Mukokutanöz kandidiyazı önlemenin en önemli yolu, HIV’ un
sebep olduğu immun yetmezliği düzeltmek
Kandidiyaz
• HIV enfekte kişilerde en sık orofarengeal ve özofageal
kandidiyaz
– Orofarengeal ve özofageal kandidiyaz immun baskılanmanın göstergesi
– En sık CD4 sayısının < 200 hücre/ mmᶟ olan hastalarda (özofageal
kandidiyaz daha düşük CD4 hücre düzeylerinde)
• Aksine vulvovajinal kandidiyaz, sağlıklı kadınlarda da yaygındır
ve HIV enfeksiyonunu düşündürmez
Kandidiyaz
• ART’deki gelişmeler, orofarengeal ve özofageal kandidiyazda
belirgin azalma
• Flukonazol direnci
– Daha önce flukonazol kullanılmış olması
– Non-albikans suşlarda ( C.glabrata) giderek artış olması
Kandidiyaz
• Vulvovajinal kandidiyaz
– HIV enfeksiyonunun erken evrelerinde
– İleri immun baskılanmada ataklar daha ciddi seyirli ve daha sık
– Orofarengeal kandidiyazın aksine daha seyrek görülür ve nadiren azole
dirençli
– Tedavi (3-7 gün)
• Oral flukonazol (AII)
• Topikal azoller( klotrimazol, butokonazol, mikonazol, tiyokonazol, terkonazol) (AII)
• İtrakonazol oral solüsyon (BII)
– Ciddi ve tekrarlayan ataklarda oral flukonazol veya topikal
antifungaller ≥7 gün (AII)
DHHS
• Tekrarlayan orofarengeal ve vulvovajinal kandidiyazda,
tekrarlar sık ve ciddi olmadıkça kronik baskılayıcı tedavi
önerilmez (BIII)
–
–
–
–
Akut hastalığın tedavisi etkili
Mukokutanöz hastalıkla ilişkili mortalite düşük
İlaç etkileşimi ve antifungal dirençli kandidiyaz gelişme riski
Maliyet
DHHS
• Ekinokandinlere, vorikonazol ve posakonazole yanıt veren azol
dirençli orofarengeal ve özofageal kandidiyazlı hastalarda
tekrarlama oranı yüksek
• Böyle hastalarda ART ile immun durum düzelinceye kadar
kronik baskılayıcı tedavi verilmeli (AIII)
• Kronik baskılayıcı tedavinin, ART ile CD4 >200 hücre/mmᶟ
olunca kesilmesi uygun (AIII)
• 215 HIV/AIDS hastasında orofarengeal kandidiyaz (OFK)
epidemi değişimi
• CD4 sayısı ≤ 200 hücre/ mmᶟ veya aktif OFK klinik tanısı olan
• 176 (%82) hasta kolonize ve 59 (%27) hasta semptomatik OFK
• Candida albicans en yaygın, C.glabrata ve C.dubliniensis %29
• İzolatların %10’unda flukonazol duyarlılığında azalma
Kriptokokoz
• Kriptokokoz, C.neoformans’ın etken olduğu, SSS ve solunum
sistemi başta olmak üzere bir çok sistemi tutan bir hastalık
• HIV enfekte hastalarda en yaygın görülen sistemik fungal
enfeksiyon
• Etkin ART öncesi dönemde insidansı % 5-8
• Etkin ART ile ART’e erişim olan bölgelerde insidansda azalma
• Çoğunlukla CD4 sayısı < 100 hücre/ mmᶟ olan hastalarda
http://aidsinfo.nih.gov/guidelines
DHHS
• Tedavi üç aşamalı
– İndüksiyon tedavisi
– Konsolidasyon tedavisi
– İdame tedavisi
• İndüksiyon tedavisi (en az 2 hafta)
– Lipozomal amfoterisin B 3-4 mg/kg/gün IV ve flusitozin 25 mg/kg/gün
(AI) veya
– Amfoterisin B deoksikolat 0.7-1.0 mg/kg/gün ve flusitozin 25
mg/kg/gün (AI)
DHHS
• Konsolidasyon tedavisi (en az 8 hafta)
– Flukonazol 400 mg PO veya IV, günde bir kez (AI)
• İdame tedavisi (en az 1 yıl)
– Flukonazol 200 mg PO (AI)
• İdame tedavisini sonlandırma; aşağıdaki kriterler varsa (BII)
– Başlangıç ve idame tedavi tamamlandıysa
– Kriptokokal hastalık asemptomatik olduysa
– ART ile ≥ 3 ay CD4 ≥ 100 hücre/mmᶟ ve HIV RNA baskılanmış
DHHS
• İdame tedavisini tekrar başlatma
– CD4 sayısı ≤100 hücre/ mmᶟ (AIII)
• SSS dışı, ekstrapulmoner kriptokokoz ve diffuz pulmoner
hastalık tedavisi
– SSS hastalığı ile aynı tedavi (BIII)
• SSS dışı kriptokokoz, fokal pulmoner hastalık ve izole
kriptokokal antijenemi tedavisi
– Flukonazol 400 mg/gün, 12 ay (BIII)
EACS
• 2007-2014 yılları arasında CrAg tarama ve tedavinin mortalite,
morbidite, bakımda tutulma, yaşam kalitesi ve/veya HIV
geçişinin önlenmesi üzerinde etkinlik ve maliyet etkinlik
• 2613 makale
• Mortalite ve morbidite üzerinde etkisi ılımlı ve maliyet
etkinliği yüksek
• CrAg tarama ve tedavi, AIDS’li kişilerde kriptokokal menenjiti
ve ölümü önlemede etkili olabilir
• Evde ölü bulunan HIV pozitif olguda sistemik kriptokok
enfeksiyonu postmortem değerlendirme sonuçları
• Çin uyruklu, 30 yaşında erkek, Morg İhtisas Dairesinde otopsi
• Anogenital bölgede en büyüğü 1 cm çapında kirli beyaz renkli,
sert kıvamlı, yüzeyden kabarık çok sayıda papüler lezyonlar
• Otopside beyin, beyincik yüzeyleri ödemli, serebellar
tonsillerde belirginleşme
• BOS, akciğer ve dalak dokuları aerop kültüründe C.neoformans
• Kan ve akciğer doku kültüründe ayrıca Serratia marcescens
• Evde ölüm olgularında AIDS ve fırsatçı enfeksiyonlar
Mediterr J Infect Microb Antimicrob 2014:3:17
Histoplazmoz
• Histoplazmoz, H.capsulatum’un etken olduğu bir enfeksiyon
• Endemik, dimorfik mantar, Amerika, Afrika, Asya ve
Avusturalya’ da ( ABD ve Güney Amerika’da sık)
• Yüksek endemik bölgelerde adültlerin % 25’inde AIDS
tanımlayıcı hastalık
• Hastalığın endemik olduğu bölgelerde yaşamak, bu
enfeksiyonun gelişimi için risk faktörü
Histoplazmoz
• Bu bölgelerde histoplazma için bakılan serolojinin pozitif
olması ve CD4 hücre sayısının ≤150 hücre/ mmᶟ olması risk
• CD4 hücre sayısının ≥150 hücre/ mmᶟ olan hastalarda izole
akciğer enfeksiyonu
• CD4 hücre sayısının düşük olduğu ileri dönem hastalarda
dissemine hastalık
DHHS
• Primer profilaksi
– Itrakonazol ile profilaksi, yüksek endemik bölgelerde yaşayanlara ve
mesleki maruziyet riski yüksek olanlara CD4 hücre sayısının <150
hücre/ mmᶟ ise önerilir (BIII)
– Profilaksi sağkalımı etkilemez
DHHS
• Sekonder profilaksi (supresif tedavi)
– Başlangıç amfoterisin B tedavisi (indüksiyon) ve ardından en az bir yıl
oral itrakonazol konsolidasyon tedavisini takiben immunsuprese olan
ve uygun tedaviye rağmen relaps olan çocuklara itrakonazol ile uzun
süreli supresif tedavi (AII)
– Erişkinde ART ile immun düzelme olunca itrakonazol ≥1 yıl kullanmışsa,
kan kültürü negatif, histoplazma serum antijeni <2 ng/mL, CD4 >150
hücre/mmᶟ ve ART’e uyum iyi ise itrakonazol kesilebilir (CIII)
EACS
EACS
• Sekonder profilaksi
– CD4 hücre sayısının >150 hücre/ mmᶟ ve ART > 6ay, fungal kan
kültürleri negatif, Histoplazma antijeni < 2 µg/L ve tedavi > 1 yıl ise,
tedavi kesilir
– Ciddi menenjit olguları ve uygun tedaviye rağmen relaps olan
olgularda uzun süreli supresif tedavi uygulanır
• İtrakonazol 1 x 200 mg/gün po veya
• Flukonazol 1 x 400 mg/gün po
Koksidiodomikoz
• Coccidioides immitis ve Coccidioides posadasii etken
• Olguların çoğu, yüksek endemik bölgelerde (ABD orta ve
güney eyaletleri, Güney Amerika) yaşayan HIV enfekte kişiler
• Fokal pnömoni, yaygın pnömoni, kutanöz hastalık, menenjit,
karaciğer/lenf tutulumu, lokalize enfeksiyon olmaksızın pozitif
koksidiyodiyal seroloji testi
• Fokal pnömoni en sık CD4 ≥250 hücre/mmᶟ, diğer tablolar
daha immunsuprese hastalarda
DHHS
• Primer profilaksi, endemik bölgelerde yaşayan düşük CD4
sayılı hastalarda çok az yararı vardır ve önerilmez (AIII)
– Endemik bölgelerde yaşayan için yıllık koksidiodomikoz serolojik test
bakılması uygun
– CD4 sayısı düşük hastada yeni pozitif test, yakında aktif hastalık
gelişeceğini gösterir ve CD4 <250 hücre/mmᶟ olanlara 400 mg/gün
flukonazol ile pre-emptif antifungal tedavi önerilir (BIII)
• Sekonder profilaksi, başlangıç tedavisini takiben CD4 <250
hücre/mmᶟ olanlara 400 mg/gün flukonazol veya günde iki kez
200 mg itrakonazol (AII)
Aspergilloz
• İnvaziv aspergilloz HIV enfekte hastada nadir fakat ölüm
öncesi sıklıkla gözden kaçan bir enfeksiyon
• Sıklıkla Aspergillus fumigatus etken
• İleri evre HIV enfeksiyonunda ve sıklıkla etkin ART öncesi
Aspergilloz
• Risk faktörleri; nötropeni, kortikosteroid kullanımı, geniş
spektrumlu antibiyotik kullanımı, altta yatan akciğer hastalığı
• HIV ilişkili aspergilloz
– CD4 <100 hücre/mmᶟ
– Diğer AIDS tanımlayıcı fırsatçı enfeksiyon öyküsü
– Etkin ART almayan
DHHS
• HIV enfekte kişilerde aspergillozu önlemek için antifungal
tedavi önerilmez (AIII)
• İnvaziv aspergilloz tedavisinde Vorikonazol önerilir ancak ilaçilaç etkileşimi (PI ve efavirenz) nedeniyle dikkatli (AI)
• Amfoterisin B lipid formları veya amfoterisin B deoksikolat
alternatif (AII)
DHHS
• Vorikonazol ilk gün 12 saat ara ile 6 mg/kg IV, takiben 12 saat
ara ile 4 mg/kg IV, klinik düzelmeden sonra 12 saat ara ile 200
mg po (AI)
• Tedavi süresi; CD4 >200 hücre/mmᶟ oluncaya ve enfeksiyon
tamamen geçene kadar (BIII)
DHHS
• Alternatif tedavi
–
–
–
–
–
–
Amfoterisin B lipid formülasyonu 5 mg/kg/gün IV (AII) veya
Amfoterisin B deoksikolat 1 mg/kg/gün IV (AII) veya
Kaspofungin ilk gün 70, takiben 50 mg/gün IV (BIII) veya
Mikafungin 100-150mg/gün IV (BIII)
Anidulafungin ilk gün 200, takiben 100 mg/gün IV (BIII)
Posakonazol 200 mg tek doz, sonra günde iki kez 400 mg PO (BIII)
Sonuç
• ART’deki gelişmelere rağmen fungal enfeksiyonlar önemli
morbidite ve mortalite nedeni
• Antifungal profilaksi, bazı fungal enksiyonları önlemede
başarılı
• Günümüzde en etkili korunma, etkili ART ile immun durumun
düzeltilmesi
Teşekkür ederim