001 hpb giri. 13.qxp

Transkript

Türk
HPB
Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi
Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Derneði Yayýn Organýdýr
©Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk SÜRELÝ YAYINLAR dizisi
“Türk HPB” Dergisi Editör: Prof. Dr. Ali Emre
Ýstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalý
2008 Cilt 4 Sayý 2
ISSN 1305 - 4708
www.hpb.org.tr
“TÜRK HPB DERGÝSÝ”NÝN YAYIN HAKLARI
TÜRK HEPATO PANKREATO BÝLÝER CERRAHÝ DERNEÐÝ’NE AÝTTÝR.
Yasalar uyarýnca, bu yapýtýn basým haklarý Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti.'ye aittir. Yazýlý
izin alýnmadan ve kaynak olarak gösterilmeden, elektronik, mekanik ve diðer yöntemlerle kýsmen veya tamamen kopya edilemez; fotokopi, teksir, baský ve diðer yollarla çoðaltýlamaz.
Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti.
Ereðli Mah., Turgut Özal Cad., Börekçi Veli Sok., No. 4/A, 34104, Çapa - ÝSTANBUL
• Tel: (0212) 584 20 58 (3 hat) •
• Faks: (0212) 584 20 61 •
www.istanbultip.com
[email protected]
Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk
Yayýna Hazýrlayan / Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti.
Redaksiyon ve Düzelti / Prof. Dr. Yaman Tekant, Prof. Dr. Ýlgin Özden
Sayfa Düzeni / E. Recai Tosun (0212) 584 20 60/18 - 0532 410 77 19
Kapak / Özlem Arabacý (0212) 584 20 60/13
Baský ve Cilt / Ekspres Matbaacýlýk Ltd. Þti. (0212) 671 61 51
Türk HPB Dergisi’nin basýmýnda asitsiz kaðýt kullanýlmaktadýr
Türk
HPB
TÜRK HEPATO - PANKREATO - BÝLÝER CERRAHÝ DERGÝSÝ YAZIM KURALLARI
“Türk HPB Dergisi” Türk Hepato-PankreatoBilier Cerrahi Derneði yayýn organýdýr. Yazým dili
Türkçe’dir. Derlemeler, özgün makaleler, klinik ve
deneysel notlar, vaka sunumlarý, hýzlý yayýnlar ve
editöre mektuplar yayýnlar. Dergi yýlda dört kez
(Ocak - Nisan - Temmuz - Ekim) yayýnlanýr. Daha
önce herhangi bir dilde özet dýþýnda yayýnlanmadýklarý veya deðerlendirme aþamasýnda olmadýklarý
bildirilen yazýlar yayýn kurulu tarafýndan ele alýnýr
ve hakem deðerlendirmesine sunulur.
Haberleþme
Yazýnýn asýl metni ve üç kopyasý (asýl metni içeren CD
ile beraber) aþaðýdaki adrese gönderilmelidir:
Prof. Dr. Ali Emre
Türk HPB Dergisi Editörü
Ýstanbul Týp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim
Dalý, Karaciðer Safra Yollarý Cerrahisi Birimi,
Monoblok, K:7 Çapa 34390 ÝSTANBUL.
Gönderilen yazýlarla ilgili olarak aþaðýdaki telefon, faks, e-postalara baþvurulabilir:
Telefon: 0212 6312113 / 0212 4142000/31259
Faks: 0212 6353082
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Yazým kurallarý
Yazarlar "Biyomedikal Dergilere Gönderilen
Yazýlar Ýçin Tek Tip Kurallar”dan yararlanmalýdýrlar (Ann Intern Med 1997;126:36-47, JAMA
1997;277:927-34). Bu belge www.icmje.org
adresinde de bulunabilir.
Yabancý kökenli sözcüklerin Türk Dil Kurumu
tarafýndan önerilen karþýlýklarý esas alýnmalýdýr.
www.tdk.org.tr
Gönderilen bütün yazýlara, yazarlarýn tümü tarafýndan imzalanan, okunup onaylandýðýný belirten bir
mektup eklenmelidir.
Yazý kabul edildiði takdirde bütün baský haklarý
(copyright) dergiye geçmiþ olur.
Eðer metindeki malzeme, ilaç ve aletlerden
yazarlarýn yarar saðlamasý durumu veya böyle bir
olasýlýk varsa bu durum belirtilmelidir. Dergi bu
bilgiyi yayýnlayýp yayýnlamama hakkýna sahiptir.
Ýnsan denekleri üstündeki çalýþmalar 1975
Helsinki Bildirgesinin 1983’te düzenlenmiþ þekline uygun olmalý, her denekten bilgilendirilmiþ
onam alýnmalýdýr.
Metin kategorisi
Derleme
Yazar ilgili konuda yayýnlanmýþ çalýþmalarý ile
tanýnmýþ olmalýdýr. Bir konu geniþ literatür taramasý ile birlikte detaylý bir biçimde ele alýnmalýdýr. Bir özet verilmelidir.
Özgün makaleler
Metin her biri ayrý sayfalarda baþlayan bölümler
þeklinde gönderilmelidir: Özet (Türkçe ve Ýngilizce, en fazla 200 sözcük)-giriþ-gereç ve yöntem-
Türk
HPB
raf yazarlar tarafýndan karþýlandýðý takdirde
mümkündür.
ler-bulgular-sonuçlar-kaynaklar-þekil veya resim
alt yazýlarý bulunmalýdýr.
Klinik veya deneysel notlar
Özgün gözlemler, bir yöntemin yararlý varyasyonlarý, sýk rastlanan teknik güçlükler için pratik
çözümler bildirilebilir. Altýyüz kelimeyi aþmamalý, kýsa bir özet verilmelidir.
Baþlýk sayfasý
500 kelimeyi geçmemeli, kýsa bir özet verilmelidir.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Hýzlý yayýnlar
Özet
Vaka sunumu
Araþtýrýcýlar çabuk iletmek istedikleri özgün bulgularý 600-1200 kelimelik ön raporlar halinde bu
bölümde deðerlendirebilirler. Kýsa bir özet verilmeli,
bu kategorinin seçilme nedeni açýklanmalýdýr.
Makalenin baþlýðý (Türkçe ve Ýngilizce)
Yazarlarýn isim ve soyisimleri
Çalýþmanýn yapýldýðý kurum veya kurumlar
Haberleþme adresi (telefon, faks ve e-posta)
Mali destek kaynaklarý
Metin kategorisi
Anahtar sözcük (3-10 kelime)
Her yazýda en fazla 200 sözcük içeren Türkçe ve
Ýngilizce özet olmalýdýr. Özet þu þekilde yapýlandýrýlmalýdýr: amaç, yöntem, bulgular ve sonuçlar.
Kaynaklar
Editöre mektuplar
Yayýnlanan herhangi bir yazý hakkýnda görüþler bu
bölümde iletilebilir. Ayrýca özgün makale boyutlarýnda olmayan yazýlara yer verilebilir. Bu yazýlar
toplam 1200 kelime, 10 kaynak, 2 adet resim, þekil
veya tabloyu aþmamalýdýr.
Metinde geçiþ sýralarýna göre numaralandýrýlmalýdýr. Dergi adlarý Index Medicus sistemine
göre kýsaltýlmalýdýr. Kaynaklara atýflar "tek tip
kurallar"a uygun olmalýdýr. Kaynaklarýn doðruluðu yazarýn sorumluluðundadýr.
Örnek
Tablo, resim ve þekiller
Kullanýlan gereç özgün olmalýdýr. Alýntý yapýldýðýnda ilgili yayýnevinin yazýlý izni gereklidir. Her tablo
veya þekil ayrý sayfada verilmelidir. Resmin arkasýna aþaðýdaki bilgiler kaydedilmelidir:
1. Üst taraf okla gösterilmelidir.
2. Tablo, þekil veya resmin numarasý yazýlmalýdýr.
3. Ýlk yazarýn ismi belirtilmelidir.
4. Fotoðraflar kaliteli olmalýdýr. Renkli basým, mas-
Makale: Hermanek P, Sobin L, Wittekind C. How
to improve the present TNM staging system.
Cancer 1999;86:2189-91.
Kitap: Büchler M, Malfertheiner P, Friess H, Senn
T, Beger H.G. Chronic pancreatitis with inflammatory mass in the head of the pancreas.: a special
entity. Chronic pancreatitis (Beger HG, Büchler
M, Ditschuneit H, Malfertheiner P, eds). 2nd-ed.
Springer-Verlag, Heidelberg 1990:41-7.
Türk
HPB
Editör
Ali Emre, Ýstanbul
Yardýmcý editörler
Yaman Tekant, Ýstanbul
Ýlgin Özden, Ýstanbul
Onursal üye
OrhanArýoðul, Ýstanbul
Bilimsel danýþma kurulu
Osman Abbasoðlu, Ankara
Koray Acarlý, Ýstanbul
Bülent Acunaþ, Ýstanbul
Ethem Alhan, Trabzon
Aydýn Alper, Ýstanbul
Hüseyin Astarcýoðlu, Ýzmir
Ýbrahim Astarcýoðlu, Ýzmir
Fuat Atalay, Ankara
Sema Aydoðdu, Ýzmir
Orhan Bilge, Ýstanbul
Mehmet Çaðlýkülekçi, Mersin
Yýlmaz Çakaloðlu, Ýstanbul
Saadettin Çetiner, Ankara
Ahmet Çoker, Ýzmir
Aydýn Dalgýç, Ankara
Alper Demirbaþ, Antalya
Haluk Demiryürek, Adana
Þükrü Emre, New Haven
Sadýk Ersöz, Ankara
Ertuðrul Göksoy, Ýstanbul
Haldun Gündoðdu, Ankara
Alihan Gürkan, Antalya
Sedat Karademir, Ýzmir
Hamdi Karakaya, Ankara
Zeki Karasu, Ýzmir
Kaan Karayalçýn, Ankara
Selim Karayalçýn, Ankara
Cüneyt Kayaalp, Malatya
Sabahattin Kaymakoðlu, Ýstanbul
Murat Kýlýç, Ýzmir
Sadýk Kýlýçturgay, Bursa
Vedat Kýrýmlýoðlu, Malatya
Atilla Ökten, Ýstanbul
Durkaya Ören, Erzurum
Yýlmaz Özen, Bursa
Yalçýn Polat, Erzurum
Ýzzet Rozanes, Ýstanbul
Ýskender Sayek, Ankara
Özlem Süoðlu, Ýstanbul
Ýbrahim Taçyýldýz, Diyarbakýr
Hasan Taþçý, Ýstanbul
Yaman Tokat, Ýstanbul
Nurdan Tözün, Ýstanbul
Özgür Yaðmur, Adana
Cumhur Yeðen, Ýstanbul
Hasan Yersiz, Los Angeles
Sezai Yýlmaz, Malatya
Zeki Yýlmaz, Kayseri
Cihan Yurtaydýn, Ankara
Yýldýray Yüzer, Ýstanbul
Türk
HPB
Deðerli meslektaþlarým,
Bu sayýda sýk karþýlaþýlan bir patoloji olmasý itibarýyla “akut
pankreatit” konusunu 2 senelik bir aradan sonra tekrar ele almayý
uygun bulduk
Pankreas cerrahisi konusunda deneyimlerini hepimizin bildiði Dr.
Bassi ve Dr. Dervenis bu sayýya konuk oldular. Atlanta sýnýflamasýnýn
yeniden gözden geçirilmesi ve antibiyotiklerin akut pankreatitteki yeri
hakkýndaki makaleleri ilgiyle okuyacaðýnýzý sanýyorum.
Deðerli katkýlarý için camiamýz adýna kendilerine ve çeviri konusundaki katkýlarý nedeniyle Dr. Sarp K. Görür’e sonsuz teþekkürler sunar,
baþarýlý çalýþmalar dilerim.
Ali Emre
Editör
Türk
HPB
Ýçindekiler
67
Akut Pankreatitte Aðýrlýk Derecesinin Tayini- Atlanta Sýnýflandýrmasýnýn
Yeniden Deðerlendirilmesi
Christos Dervenis
70
Akut Pankreatitte Patogenez
Taner Oruð
81
Aðýr Akut Pankreatitlerin Tedavisinde Antibiyotiklerin Rolü
Giovanni Butturini, Paolo Regi, Claudio Bassi
87
Akut Pankreatitte Cerrahi Tedavi
Ali Emre
VI
Türk HPB 2008 Cilt 4 Sayý 2
Türk HPB
Ali Emre
Ýstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalý, Karaciðer-Safra Yollarý
Pankreas Cerrahisi Birimi, ÝSTANBUL
Özet
Akut pankreatitin aðýr formunun mortalitesi tüm geliþmelere karþýn hala yüksektir. Akut aðýr pankreatit, pankreas ve peripankreatik dokuda nekrozla karakterlidir. Nekrozun çýkarýlmasý þeklindeki cerrahi giriþimlerin, nekrozun enfekte olduðu ve septik komplikasyonlarýn hastanýn yaþamýný tehdit ettiði üçüncü haftadan sonra yapýlmasý tercih edilir. Erken dönemdeki ölümlerin çoðu mültiorgan yetmezliðine baðlý olarak geliþir. Steril nekrozlu hastalarda da 72 saatlik yoðun bakým tedavisi baþarýsýz kalýrsa cerrahi giriþim endikasyonu doðabilir. Son yýllarda abdominal kompartman sendromu da erken organ yetmezliði ile iliþkilendirilmiþ, erken
dönemdeki ölümlerin abdominal kompartman sendromuna baðlý olduðu ileri sürülmüþtür.
Nekrozun enfekte olmasý ciddi bir komplikasyondur ve önde gelen bir cerrahi giriþim nedenidir. Aðýr akut pankreatitte cerrahi giriþimler, nekrozektomi ile sepsis kaynaðýný ortadan kaldýrmak esasýna dayanýr. Cerrahi tedavide son zamanlarda minimal invazif
stratejiler giderek taraftar kazanmaya baþlamýþtýr. Perkütan kateter drenajý, endoskopik transgastrik giriþimler ve minimal invazif
nekrozektomi gelecek vadeden giriþimlerdir.
Önemli bir komplikasyon olan pankreas psödokistlerinin tedavisinde de minimal invazif giriþimler gittikçe önem kazanmaktadýr.
Buna karþýlýk açýk cerrahi ile içe drenaj yöntemleri hala en fazla taraftar bulan yöntemlerdir.
Akut pankreatitin prognozu enfeksiyonun varlýðýna, organ yetmezliðine ve nekrozun geniþliðine baðlýdýr. Minimal invazif ya da klasik cerrahi giriþimler tedavi þemasýndaki önemli yerini korumaktadýr.
Anahtar kelimeler: akut pankratit, steril nekroz, nekrozektomi, abdominal kompartman sendromu
Surgical Treatment in Acute Pancreatitis
Summary
The mortality of acute severe pancreatitis is still high despite recent developments in the management. Acute severe pancreatitis is characterized by necrosis of the pancreas and peripancreatic tissues. Necrosectomy is the main treatment modality if necrosis is infected and, in sterile necrosis, if the patient does not respond to the treatment in the intensive care unit. In recent years, abdominal compartment syndrome is accused for the development of multiorgan failure in some cases with acute severe
pancreatitis.
Infected necrosis is a serious complication and should be treated surgically. Mainstay of surgical intervention is to eliminate the
source of sepsis. Although the classical necrosectomy with open surgery is still the most preferred method, minimal invasive strategies are more frequently used in recent years. Percutaneous catheter drainage, endoscopic transgastric approach and minimal invasive necrosectomy are promising treatment methods.
Other important complications are pancreatic pseudocyst and abscess. Minimally invasive methods are also preferred in the treatment of these lesions. Prognosis of acute pancreatitis is related to the existence of infection, organ failure and the size of necrosis. Surgical interventions, minimally invasive or classical, have an important place in the management of patients with severe acute pancreatitis.
Key words: acute pancreatitis, sterile necrosis, necrosectomy, abdominal compartment syndrome
da tedavi etkisiz kalýrsa, septik komplikasyonlar
geliþir. Nekrotizan pankreatitte septik komplikasyonlarýn sýklýðý %20-40 olup hastalýðýn geç dönemi nekrozun enfekte olmasý, pankreas absesi ve
psödokistlerin oluþumu ile karakterlidir. Kritik
hasta bakýmýndaki geliþmelere karþýn aðýr akut
pankreatitin mortalitesi hala %10-25 arasýndadýr1,2.
Giriþ
Akut pankreatitli hastalarýn %20'sinde "aðýr" form
oluþur. Aðýr formun ilk safhasýnda pankreas ve
çevresindeki nekrotik dokulardan kaynaklanan
proinflamatuar mediyatörler çoðul organ yetmezliðine neden olabilirler. Eðer ilk 72 saati kapsayan
bu dönem vücut tarafýndan sýnýrlandýrýlamazsa ya
Ali Emre,
Ýstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fakültesi,
Genel Cerrahi Anabilim Dalý, Ýstanbul
[email protected]
87
Emre A.
Hastalýðýn hafif formunda etyolojiye yönelik
tedavi dýþýnda sývý resusitasyonu, aðrý kesiciler,
antiemetikler, destek tedavisi olarak uygulanýr.
Aðýr form, pankreas ve çevresinde nekrozla karakterli olup organ yetersizliði varsa yoðun bakým tedavisi gerektirir. Hastalýðýn seyrine baðlý
olarak cerrahi giriþimler gerekli olabilir. Cerrahi
yöntem genellikle steril veya enfekte nekrozun
çýkarýlmasý tarzýndadýr (nekrozektomi).
Steril nekrozda cerrahi tedavi: Yoðun bakýmdaki geliþmeler sayesinde steril nekrozlu hastalar
baþlangýçtaki kritik dönemi atlatabilirler. Bu ilk
dönemde bazý vakalarda cerrahi giriþim gerekebilir. Ancak bu hastalarýn sayýsý azdýr. Her ne kadar
geniþ nekrozlu hastalarýn önemli bir bölümüne sonunda cerrahi giriþim gerekmekte ise de, erken
cerrahi giriþimin morbidite ve mortalitesi yüksek
olduðundan cerrahi giriþim mümkünse ertelenmeli, üç-dört haftalýk yoðun bakým tedavisinden sonra genel durumu bozulan hastalara yapýlmalýdýr.
Steril nekrozda cerrahi giriþimin koþullarý Beger tarafýndan tanýmlanmýþtýr:
• Yüksek CRP (>100)
• Yüksek APACHE II skoru
• Dinamik BT de nekroz >%30
• Yetmiþiki saat yoðun bakým tedavisine rað
men cevap alýnamamasý3.
Nekroz geniþliði ile organ yetmezliði arasýnda
bir iliþki olmakla beraber bazý yazarlar en azýndan erken dönemde yaygýn nekrozun bile konservatif olarak tedavi edilebileceðini ileri sürmektedirler4,5. Erken dönemde giriþimin sakýncasý kanama, yatrojenik yaralanmalar, steril pankreas nekrozunun enfekte olmasý ve karnýn açýk býrakýlmasýdýr. Nekrotik dokunun demarke olmamasý, bir
baþka deyiþle canlý pankreas dokusundan kolay
ayrýlmamasý önemli bir kanama nedenidir.
Son yýllarda bildirilen bir erken dönem cerrahi
giriþim nedeni de, erken organ fonksiyon bozukluðuna neden olan "abdominal kompartman sendromu"dur. (AKS) Akut nekrotizan pankreatitte
akut inflamatuar reaksiyon sonucu geliþtiði düþünülen erken multipl organ yetmezliðine baðlý
ölümlerin teþhis veya tedavi edilememiþ "abdominal kompartman sendromu"na baðlý olduðu ileri
sürülmüþtür2,6. Akut pankreatitte yaygýn pankreatik-peripankreatik inflamasyon, organlarda ve
yakýn dokularda ödem, ileus nedenli barsak dila-
tasyonu intraabdominal basýncýn artmasýna sebep
olan durumlardýr. Ýntraabdominal hipertansiyon
(ÝAH) bir manometreye baðlanan mesane kateteri
yardýmý ile ölçülür. Oniki mm Hg'nýn üzerindeki
ölçümler intraabdominal hipertansiyon olarak kabul edilir; AKS, 20 mm Hg'ýn üzerinde, organ yetmezliði/fonksiyon bozukluðu ile beraber olan
ÝAH'u ifade eder7. Karýn içi basýncý 25 mg'ýn üstünde olan AKS'li akut pankreatitli hastalarla, düþük karýn içi basýnçlý akut pankreatit hastalarýnýn
karþýlaþtýrýldýðý bir çalýþmada AKS'li hastalarda
mortalite %50, AKS'li olmayanlarda %15 bulunmuþtur. Ýlk 2 haftadaki maksimum ÝAP deðeri ile
mortalite arasýnda kesin bir korelasyon vardýr. Ayný bulgu baþka çalýþmalarda da doðrulanmýþtýr.
AKS en sýk aðýr akut pankreatitin erken döneminde görülmektedir. Muhtemelen agresif sývý perfüzyonu ve retroperitoneal inflamatuar prosesin
yol açtýðý viseral ödem ve pankreatik assitin birlikte etkisi AKS'nin nedenidir. AKS venöz dönüþün azalmasýna, kardiyak outputun düþmesine, ve
inotropik destek gerektiren hemodinamik instabiliteye, akut renal yetmezliðe, hipoksiye, hiperkapniye asidoza, ventilatör gereksiniminin artýþýna
neden olur Aðýr akut pankreatitli hastalarda
ÝAH'nýn prevalansý %40 civarýndadýr. Cerrahi dekompresyon gerektiren AKS'nin sýklýðý ise
%10'dur. Erken dönemde tavsiye edilen agresif sývý tedavisinin bunun en önemli sebebi olduðu zannedilmektedir.
ÝAH ile aðýr akut pankreatitte organ fonksiyon
bozukluðunun geliþimi arasýnda iliþki olduðu bir
çok çalýþmada gösterilmiþtir8,9.
Dekompressif laparotomi ve "Bogota bag" ile
karný geçici olarak kapatmak ve AKS'li akut nekrotizan pankreatit vakalarýnda kabul gören bir
yöntemdir10.
Laparotomi vertikal veya bilateral subkostal
olarak yapýlabilir. Peripankreatik dokularýn enfekte olmasý olasýlýðý gözönünde tutularak bilateral subkütan fasiyotomi tarif edilmiþtir2. Bazý vakalarda eðer aþýrý pankreatik assit oluþmuþsa bu
sývýnýn perkütan drenajý ÝAH'nin düþmesini saðlayabilir. Bu iþlem sýrasýnda ameliyatýn sadece
dekompresyonla ve assitin boþaltýlmasý ile sýnýrlandýrýlmasý, enfeksiyon riskine karþý önlem olarak ileri sürülmüþtür2. AKS konusunda daha geniþ çalýþmalara gereksinim vardýr.
88
Enfekte Nekrozun Taný ve Tedavisi
Bu komplikasyon hastalarýn %40-70'inde ikinci
veya üçüncü haftada ortaya çýkar11. Akut nekrotizan pankreatitte cerrahi giriþim, lokal komplikasyonlar ortaya çýktýðýnda gerekir. Komplikasyon
oluþmamýþ vakalarda özel bir tedavi gerekmez,
hatta aþýrý nekrozun bile rezorbe olabildiði gözlenmiþtir4. Ancak nekrozun geniþliði ile sekonder
enfeksiyonun geliþimi arasýnda bir iliþki olduðu
bazý yazarlar tarafýndan savunulmuþtur12,13.
Enfeksiyonun yerleþmesi ciddi sorunlara yol
açar; MOF ile hasta kaybedilebilir. Enfeksiyon,
organ yetmezliði skorlarýnda bozulma ile kendini
belli eder. Bu durumda tanýnýn kesinleþtirilmesi
için yapýlmasý gereken iþlemin ince iðne aspirasyon biyopsisi (ÝÝAB) olduðu kabul edilmektedir.
Ancak eðer retroperitoneal gaz gölgeleri gibi
aþikâr enfeksiyon bulgularý mevcutsa, ÝÝAB'ye
gerek kalmadan cerrahi giriþim yapýlabilir. Enfekte pankreas nekrozu cerrahi giriþim için kesin
endikasyondur. Ancak sepsis ve organ fonksiyon
bozukluðu göstermeyen fakat ÝÝAB'si pozitif olan
hastalar cerrahiye ihtiyaç göstermezler14,15.
Enfekte nekrozlu klinik sepsisi olan hastalarda
cerrahi (açýk ya da minimal invazif) debridmanýn
kesin endikasyonu vardýr5. Cerrahi giriþim nedeni
sadece enfekte nekroz deðil, bazý vakalarda karýn
içine kanama, barsak perforasyonu ve AKS'dir.
Bu hastalarda giriþimin amacý sepsis sendromunu ortadan kaldýrmaktýr. Debridman sonrasý
sepsis bulgularý birkaç hafta içinde geriler. Enfekte materyal yeterince temizlenemezse reoperasyon vakalarýn önemli bir kýsmýnda gerekir.
Burada formal pankreas rezeksiyonunun mortalitesi yüksektir ve yapýlmasý tavsiye edilmez.
Debridman için önce orta hat veya bilateral
subkostal kesi ile karýna girilir . Her iki fleksura
serbestleþtirilerek sað ve sol parakolik oluklara
ulaþýlýr. Bu iþlem, özellikle nekrozun mezentere
yayýldýðý "at nalý nekroz" da geçerlidir. Sonra
bursa omentalise girilip tabandaki periton açýlýr.
Debridman künt olarak, nekrotik dokular parmakla ezilip çýkarýlarak yapýlýr (Resim 1). Önemli bir sorun, canlý pankreas dokusu ile enfekte dokularýn birbirinden güç ayrýlmasýdýr. Debridmanýn kolaylýðý hastalýðýn baþlangýcýndan itibaren
geçen süreye baðlýdýr. Erken dönemde nekrotik
dokular normal pankreas dokusundan kolaylýkla
ayrýlamazlar ve debridman önemli miktarda kanamaya sebep olabilir. Tüm nekrotik dokularý çýkarmaya çalýþmak da aþýrý kanamayla sonuçlanabilir. Bu nedenle, giriþim geciktirildiði oranda iþlem kolaylaþýr.
Eðer kolon nekrozu veya perforasyonu varsa
rezeksiyon ve ileostomi gerekir. Debridman sonrasý geride kalan kaviteye ya da pankreatik "yataða" multipl drenler yerleþtirilir ve karýn kapatýlýr.
Eðer biliyer etyoloji biliniyorsa kolesistektomi de
yapýlýr. Bu teknikle daha sonra tekrar giriþim çoðunlukla gerekir16. Peripankreatik sývý toplanýrsa
perkütan yöntemle drene edilebilir
Açýk tamponlama
Debridmandan sonra açýlmýþ olan gastrokolik
omentum yara kenarlarýna dikilir ve yara açýk býrakýlýr. Pankreatik yatak gaz tamponlarla doldurulur. Ýki-üç günde bir pansuman deðiþtirilir. Bu
iþlemler granülasyon dokusu oluþuncaya kadar
sürdürülür. Sakýncasý fazla sayýda reoperasyon
gerektirmesi, bu iþlemler sýrasýnda enterik fistül,
kanama, intestinal obstrüksiyon gibi komplikasyonlarýn geliþebilmesidir17. Ayrýca morbidite ve
mortalite yüksektir18. Günümüzde çok baþvurulan
bir yöntem deðildir.
Kapalý lavaj
Resim 1. Nekrotik dokularýn parmakla ezilip cýkarýlmasý.
Bu yöntem Beger tarafýndan tarif edilmiþ olup, bir
89
Emre A.
çok merkez bu yöntemi tercih etmektedir. Bu teknikte bursa omentalis açýlýr; debridmandan sonra
geniþ lavaj kanülleri pankreas yataðýna yerleþtirilir ve karýn kapatýlýr. Periton diyaliz solüsyonu ile
lavaj yapýlarak geride kalan nekrotik doku ve birikintiler ortadan kaldýrýlmaya çalýþýlýr. Periton diyaliz solüsyonunun hafif hiperozmolar olmasý,
sistemik fazla sývýnýn elimine edilmesi açýsýndan
böbrek iþlevlerine yardýmcý olur19. Lavaj için 24
saatte en az 20 L periton diyaliz solüsyonu kullanýlýr. Lavaj 2-3 hafta kadar sürdürülür, hastanýn
durumuna göre giderek azaltýlýr. Organ iþlevleri
düzelme gösterince (ekstübe edilmesi, hemofiltrasyonun azaltýlmasý, katekolamin gereksinimi
azalmasý, ateþin düþmesi) haftalýk azaltma yoluna
gidilip 3-4 hafta sonunda kesilir. Lavaj sývýsý nekrotik materyal, bakteri kontaminasyonu ve amilaz-lipaz içeriði açýsýndan izlenmelidir. Bu teknikle nekrotizan pankreatitin mortalitesi %10-20'ye
kadar düþürüldüðü bildirilmiþtir19,20.
Nekrozektomi ile birlikte hangi tekniðin kullanýlabileceði hastanýn durumuna, oluþan komplikasyonlara baðlýdýr. Ayrýca, kapalý lavaj tekniði uygulanabilir ama süreçte reeksplorasyon gerekebilir20.
Nekrozektomiden sonra önemli bir problem
pankreas fistülüdür. Fistül oluþumu yerleþtirilmiþ
olan drenlerden, amilaz ve lipazdan zengin sývý
gelmesi ile anlaþýlýr; pankreas kanalýnýn olasýlýkla ya nekrotik prosesin kendisi ya da debridman
iþlemi sýrasýnda yaralanmasý sonucu oluþur. Haftalarca devam edebilir; çoðunlukla kendiliðinden
kapanýr. Günde 3 kez 50-200 µg sandostatin verilmesi yardýmcý olabilir.
Cerrahi giriþimin mortalitesi organ yetmezliðinin varlýðý ile ilgilidir. Bildirilmiþ genel mortalite %20-30 olduðu halde üçten fazla organ yetmezliði olan hastalarda mortalite %70-80'i bulabilir. Organ yetmezlikli hastalar cerrahi giriþimi
tolere etmeyebilirler. Minimal invazif cerrahi
yöntemler bu durumda önem kazanmaktadýr.
olup vaka seçim kusurlarý nedeniyle saðlýklý bir
karþýlaþtýrma yapmak zordur.
Retroperitoneal yaklaþýmla minimal
invazif nekrozektomi
Bu tekniði tanýmlayan yazarlara göre giriþim öncesi BT eþliðinde yerleþtirilen bir perkütan kateter kýlavuzluðunda küçük bir lomber insizyondan
retroperitoneal olarak nekrotik bölgeye varýlmakta, direkt görüþ altýnda bir miktar nekrotik doku
boþaltýldýktan sonra videoskopla insizyondan girilerek, forseps ve aspiratörle geri kalan nekrotik
doku ve birikintiler dýþarý alýnmaktadýr. Loja çok
delikli drenler konup cilt kapatýlmakta ve
10L/gün sývý ile irrigasyon yapýlmaktadýr. Ýrrigasyon, sývýlarýn rengi açýlýp amilaz-lipaz içeriði
azalana dek sürdürülmektedir21.
Minimal invazif yöntemler yukarýda açýklanan nedenlerden ötürü giderek önem kazanmaktadýr. Bu yöntemlerle mortalitenin daha düþük olduðu ileri sürülmüþtür22. Ameliyat sonrasý organ
yetmezliði daha az orandadýr. Tekrar giriþim oraný farklý deðildir. Mortalite ve morbidite açýk cerrahiden farklýlýk göstermemiþtir (mortalite %18morbidite %53). Yazarlar teknik açýdan daha kolay olduðunu ifade etmektedirler23.
Perkütan giriþimler
Pankreas nekrozunda perkütan aspirasyon ve drenaj nekrotik materyelin semi-solid ya da solid oluþu nedeniyle nadiren yararlý olur ve ancak geçici
olarak yarar saðlanabilir. Freeny ve ark. bilgisayarlý tomografi kýlavuzluðunda girip traktusun dilatasyonu ve konan kateterlerle devamlý lavaj ve
drenaj yöntemini bildirdiler. Bu yöntemin uygulandýðý bir dizide, sepsis gerilemekle beraber hastalarýn ¾'ünde cerrahi giriþim gerekmiþtir24.
Carter ve ark. perkütan olarak nekrotik dokulara ulaþarak traktusu geniþlettikten sonra, ince
bir endoskopla sol lomber veya sað subkostal
bölgeden girip nekrozektomi yaparak lavaj kateterleri yerleþtirdiler. Saatte 500 mL sývý ile devamlý lavaj uyguladýlar. Bu yöntemin major
avantajý, hastanýn genel durumunun bozulmamasý ve her seferinde yoðun bakým ünitinde tedaviye gerek göstermemesi olarak bildirilmiþtir25.
Minimal Ýnvazif Stratejiler
1. Perkütan kateter drenajý
2. Endoskopik transgastrik giriþimler
3. Minimal invazif nekrozektomi
Minimal invazif yöntemlerin sonuçlarýnýn iyi olduðu bildirilmiþtir, ancak vaka dizileri küçük
90
Bu yöntem daha çok pankreas absesi ve enfekte psödokistte tavsiye edilmektedir. Ameliyat
sýrasýnda yapýlan gastroskopi ile nekroza en yakýn
yer bulunur. Ýntraperitoneal olarak karýna girildikten sonra özel trokarlar yardýmý ile mide arka
duvarýndan mide ve nekrotik doku veya abse içine girilip debridman yapýlýr.
Bu yöntemlerle kýsýtlý sayýda vakaya dayanan
deneyim mevcuttur. Deneyim arttýkça açýk cerrahi için iyi birer alternatif olacaðý savunulabilir.
Endoskopik tedavi
Son yýllarda pankreas nekrozlarýnýn ve pankreas
abselerinin tedavisinde endoskopik yaklaþýmý konu alan çalýþmalar yayýnlanmýþtýr. Az sayýdaki seride baþarýlý sonuçlar bildirilmiþ olmasýna raðmen, komplikasyon oraný ve cerrahi giriþim gereksinimi düþük deðildir. Baron ve ark. serilerinde %90 civarýnda baþarýlý olunmasýna raðmen
komplikasyonlar ve cerrahi giriþim gereði %37
gibi yüksek düzeylerde kalmýþtýr26-28.
Endoskopik ultrasonografi (EUS) bu konuda
yararlý sonuçlar verebilir. Teknik olarak makul
görünmekte ise de deneyim sýnýrlý olduðundan
kesin bir karara varmak için henüz erkendir.
Endoskopik tekniklerle nekrozektomi az sayýda hasta materyelinde bir kaç çalýþmada deðerlendirilmiþtir Teknik kýsaca þöyle özetlenebilir: Terapötik gastroskopla bir Dormia basket mideden kavitenin içine sokulur. Bir pediatrik endoskopla kavite içine girilir. Nekrotik materyel Dormia kullanýlarak boþaltýlýr. Nekrotik kavite ile mide arasýndaki açýklýk geniþletilip daha büyük, geniþ kanallý
bir gastroskop kavite içine sokularak nekrotik materyel aspire edilir. Günlük lavaj ve aspirasyonla
iþlem sürdürülür. EUS, kavitenin bulunmasý ve
doðru yere ponksiyon yapýlmasý açýsýndan yararlý
olmaktadýr. Tekniðin deðiþik tipleri olmakla beraber %72-92 hastada nekrozektomi baþarýlý olmuþ,
ancak hastalarýn %20-40'ýnda cerrahi debridman
gerekmiþtir. Bu yöntemle deneyim kýsýtlý olup daha geniþ çalýþmalara ihtiyaç vardýr.
Psödokistler
Atlanta Uluslararasý Sempozyumu’na göre pankreas psödokisti, bir akut pankreatit ataðýndan 46 hafta sonra oluþan, fibröz bir psödokapsülle
çevrili, amilaz içeriði yüksek sývý birikintisidir.
Daha erken dönemde ortaya çýkan ve kapsülü olmayan kolleksiyonlar "akut sývý kolleksiyonu"
olarak adlandýrýlýrlar. Enfekte olmuþ psödokistler
pankreas absesi olarak kabul edilirler30.
Pankreas psödokistleri hiçbir þikâyet ve bulgu
oluþturmayacaðý gibi aðrý, kusma, kanama, enfeksiyon, safra yoluna basý yaparak sarýlýk gibi
komplikasyonlara neden olurlar.
Semptom ve bulgu oluþturmayan pankreas
psödokistlerinin %50'si boyutlarýna bakýlmaksýzýn konservatif olarak izlenebilir; bunlarýn yarýsý
spontan olarak rezorbe olurlar31. Semptom oluþturanlarda (aðrý, safra yolu obstrüksiyonu, enfeksiyon, kanama, büyüme) tedavi gerekir.
Pankreas psödokistlerinde tedavi yöntemleri
aþaðýdaki gibi özetlenebilir32:
• Açýk cerrahi giriþimler
- Kistogastrostomi
- Kistoduodenostomi
- Kistojejunostomi
• Laparoskopik giriþimler
- Transgastrik kistogastrostomi
- Posterior kistogastrostomi
- Kistojejunostomi
• Perkütan giriþimler
- Eksternal-internal giriþimler
• Endoskopik giriþimler
- Transgastrik
- Transduodenal
- Transpapiller
Laparoskopik yöntemler
Bu konuda da yeterli deneyim geliþmemiþ olup
literatürde az sayýda çalýþma mevcuttur29. Laparoskopik teknik intraperitoneal, retroperitoneal
ve transgastrik olmak üzere üç þekilde yapýlýr. Ýntraperitoneal yol ile gastrokolik ligaman açýlarak
bursa omentalise girilir. Baþka bir yaklaþýmda sað
kolonu mobilize edip Kocher manevrasý yaparak
retroperitoneal pankreas lojuna ulaþýlýr. Nekrotik
doku debride edilir. Ýrrigasyon ve aspirasyon için
geniþ drenler konur ve ameliyat sonrasý dönemde
devamlý lavaj yapýlýr. Sað veya sol karýn kadranlarýndan retroperitoneuma girilir; retroperitoneumun þiþirilmesi ile mesafe geniþletilir ve nekrotik doku debride edilir.
91
Emre A.
Tedavide öncelikle düþünülmesi gereken, psödokist olarak kabul edilen lezyonun neoplazik bir
kist olma ihtimalidir. Hastanýn öyküsünde akut
pankreatit olmamasý, biyokimyasal ve radyolojik
bulgular bu konuda ayýrýma yardýmcý olur.
Açýk cerrahi ile içe drenaj iþlemleri günümüzde
hâla en fazla taraftar bulan yöntemlerdir. Mortalite
%5.8, komplikasyon oraný %19-40 arasýdýr33,34.
Eðer enfekte psödokist veya pankreas absesi
ve buna baðlý sepsis bahis konusu ise açýk cerrahi ile drenaj ve debridman yoluna gidilmelidir.
"Olgun", bir baþka deyiþle duvarý yeterli kalýnlýkta ve dikiþ tutabilecek kistlerde içe drenaj giriþimleri en uygun giriþimlerdir. Mide arka duvarýna
sýkýca yapýþýk kistlerde kistogastrostomi, baþ ve unsinat proseste yerleþmiþ kistlerde kistoduodenostomi tercih edilir. Büyük kistlerde kistojejunostomi
daha uygun gözükmektedir. Ýnternal drenaj giriþimlerinin mortalitesi %3 (en fazla kistogastrostomide)
komplikasyon oraný %24 olarak bildirilmiþtir35.
Ýçe drenaj teknikleri laparoskopik olarak da
yapýlabilmektedir. Ancak henüz yeterli vaka birikimi ve deneyim oluþmamýþtýr. Laparoskopik kistogastrostomide mide ön duvarý açýlýp kistin mide lumenine olan çýkýntýsý görüldükten sonra buraya ponksiyon yapýlýr. Bu iþlem sýrasýnda EUS
den yararlanýlabilir. Sonra psödokistin içine girilip drene edilir ve stapler kullanýlarak ya da sütüre edilerek kistogastrostomi oluþturulur36.
Psödokiste laparoskopik olarak anlatýldýðý biçimde önden yaklaþýlabileceði gibi ayný iþlem
bursa omentalise girilerek (posterior yaklaþým)
de yapýlabilir36.
psödokist ve absenin tedavisinde minimal invazif
yöntemlere doðru bir eðilimin ortaya çýktýðý görülmektedir. Ancak bu yöntemlerin etkinliðini savunabilmek için geniþ çalýþmalara ihtiyaç vardýr.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Sonuç
Akut pankreatitin prognozu, enfeksiyonun varlýðýna, organ yetmezliðine, nekrozun geniþliðine
baðlýdýr. Enfekte nekroz kesin bir cerrahi endikasyon oluþturur. Steril nekrozda tutum ise tartýþmalý olup yoðun bakým tedavisine cevap vermeyen hastalarda nekrozektomi endikasyonu doðabilir. Son zamanlarda abdominal kompartman
sendromunun, pankreatitin özellikle erken dönemindeki ölümlerden sorumlu olabileceði ileri sürülmüþ, karýn içi basýncýn düþürülmesi ile mortalitenin azaltýlabileceði savunulmuþtur.
Literatür incelendiðinde enfekte nekrozun,
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
92
Haney JC, Pappas T. Necrotizing pancreatitis: diagnosis and
management. Surg Clin North Am 2007;87:1431-46.
Leppäniemi A, Kemppainen E. Recent advances in the surgical
management of necrotizing pancreatitis. Curr Opin Crit Care
2005;11:349-52.
Rau B, Pralle U, Uhl W, Schoenberg MH, Beger HG. Managament of sterile necrosis in instances of severe acute pancreatitis. J Am Coll Surg 1995;181:363-4.
Bradley EL, III. Operative vs. nonoperative therapy in necrotizing pancreatitis. Digestion 1999;60:19-21.
Büchler M, Gloor B, Muller CA, et al. Acute necrotizing pancreatitis: Treatment strategy according to status of infection.
Ann Surg 2000;232:619-26.
Gecelter G, Fahoum B, Gardezi S, Schein M. Abdominal compartment in severe acute pancreatiti: an indication for a decompressing laparotomy? Dig Surg 2002;19:402-5.
Malbrain MLNG, Cheatham ML, Kirckpatrick AA, et al. Results from international conference of experts on intraabdominal hypertension and abdominal compartment syndrome. I. Definitions. Intensive Care Med 2006;32:1722-32.
Uomo G, Miraglia S. Indications for surgery in severe acute
pancreatitis. Could also be a manometric question? JOP. J Pancreas 2008;9:240-3.
Al-Barhani AZ, Abid GH, Holt, A et al. Clinical relevance of intraabdominal hypertension in patients with severe acute pancreatitis. Pancreas 2008;36:39-43.
Tao H-O, Zhang J-X, Zou SC. Clinical characteristics and management of patients with early acute severe pancreatitis: experience from a medical centre in China. World J Gastroenterol
2004;10:919-21.
Frossar JL, Steer ML, Pastor CM. Acute pancreatitis.Lancet;
2008;371:143-52.
Isenmann R, Rau B, Beger H. Bacterial infection and extent of
necrosis are determinants of organ failure in patients with ANP.
Br J Surg 1999;86:1020-4.
Tenner S, Sica G, Hughes M, et al. Relationship of necrosis to
organ failure in severe acute pancreatitis. Gastroenterology
1998;120:899-903.
Rünzi M, Niebel W, Goebell H, et al. Severe acute pancreatitis:
nonsurgical treatment of infected necrosis. Pancreas
2005;30:195-9.
Ramesh H, Prakash K, Lekha V, et al. Are some cases of infected pancreatic necrosis treatable without intervention? Dig Surg
2003;20:296-9.
Warshaw AL, Jin G. Improved survival in 45 patients with pancreatic abscess. Ann Surg 1985;202:408-17.
Bradley EL III. Open packing in infected pancreatic necrosis.
Dig Surg 1997;14:77-81.
Heinrich S, Schafer M, Rousson V, et al. Evidence-based treatment of acute pancreatitis: a look at established paradigms. Ann
Surg 2006;243:154-68.
Büchler M, Uhl W, Malfertheiner P, Sarr M. Disease of the pancreas. Karger, Basel 2004:68.
Carter RC, Management of infected pancreatic necrosis. In
Pancreatic Disease, Johnson CD, Imrie CW (ed.). Springer,
Singapore 2004:391-9.
van Staatvort HC, Berselink MG, Horvath KD, et al. Videosco-
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
2005;62:92-100.
29. Pamoukian VN, Gagner M. Laparoscopic necrosectomy for
acute necrotizing pancreatitis. J Hepatobiliary Pancreat Surg
2001:8:221-3.
30. Bradley III, EL. A clinically based classification system for
acute pancreatitis. Summary of the international symposium on
acute pancreatitis, Atlanta, sept. 11-13, 1992. Arch Surg
1993:128:586-90.
31. Cheruvu CV, Clarke MG, Prentice M, et al. Conservative treatment as an option in the management of pancreatic pseudocyst.
Ann R Coll Surg Engl 2003;85:313-6.
32. Bergman S, Melvin S. Operative and nonoperative management of pancreatic pseudocysts. Surg Clin North Am
2007;87:1447-60.
33. Morton JM, Brown A, Galanko J, et al. A national comparison
of surgical vs percutaneous drainage of pancreatic pseudocysts:
1997-2001, J Gastrointest Surg 2005;9:15-20.
34. Soliani P, Franzini C, Zieglgr S, et al. Pancreatic pseudocysts
following acute pancreatitis. J Pancreas 2004;5:338-47.
35 Pitchumoni CS, Agarwal N. Pancreatic pseudocysts. When and
how should drainage be performed? Gastroenterol Clin North
Am 1999;28:615-39.
36. Park AE, Heniford BT. Therapeutic laparoscopy of the pancreas. Ann Surg 2002;23:149-58.
pic assisted retroperitoneal debridement in infected necrotizing
pancreatitis. HPB 2007;9:156-9.
Werner J, Feuerbach S, Uhl W, Büchler M. Management of acute pancreatitis GUT 2005;54:426-36.
Besselink MG, van Santvoort HC, Schaapherder AF, et al. Feasibility of minimally invasive approach in patients with infected necrotizing pancreatitis. Br J Surg 2007;94:604-8.
Freeny PC, Hauptmann E, Althaus SJ, et al. Percutaneous CTguided catheter drainage of infected acute necrotizing pancreatiti: techniques and results. Am j Roentgenol 1998;170:969-75.
Carter CR, McKay CL, Imrie CW. Percutaneous necrosectomy
and sinus tract endoscopy in the management of infected pancreatic necrosis. An initial experience. Ann Surg 2000;232:174-80.
Baron TH, Thaggard Wg, Morgan DE, et al. Outcome differences after endoscopic drainage of pancreatic necrosis, acute pancreatic and chronic pancreatic pseudocysts. Gastrointest Endosc 2002;56:7-17.
Raczynski S, Teich N, Borte G, Witenburg H, Mössner J, Caca
K. Percutaneous transgastric irrigation drainage in combination
with endoscopic necrosectomy in necrotizing pancreatitis Gastrointest Endosc 2006;64:420-4.
Seewald S, Groth S, Omar S et al. Aggressive endoscopic therapy for pancreatic necrosis and pancreatic abscess: a new safe
and effective treatment algorithm. Gastrointest endosc
93
Aðýr Akut Pankreatitlerin Tedavisinde
Antibiyotiklerin Rolü
Türk HPB
Giovanni Butturini, Paolo Regi, Claudio Bassi
Verona Üniversitesi, Cerrahi ve Gastroenteroloji bölümü, Verona, ÝTALYA
Özet
Akut nekrotizan pankreatit, yüksek mortalite ve morbiditesi nedeniyle prognozu kötü olan bir hastalýktýr. Prognozun kötüleþmesini saðlayan en ciddi komplikasyon, nekrozun enfekte olmasýdýr. Enfekte nekroz tek baþýna mortalitede %300 oranýnda bir artýþa
neden olmaktadýr. Bu durumda bu komplikasyonun erken dönemde saptanmasý son derece önemlidir. Bu amaçla, laboratuar parametreleri, klinik bulgularý ve görüntülü inceleme araçlarýndan faydalanýlýr. Örneðin, serum C-reaktif proteinin >150mg/dL olmasý ve belirtilerin görülmesini takiben 48-72 saatler içinde yapýlacak olan bir kontrastlý bilgisayarlý tomografi (BT) nekrozun tespitini destekleyen iki iyi yöntemdir.
Birçok çalýþmada, pankreas nekrozu geliþen hastalarda, profilaktik antibiyotik tedavisi ve total enteral beslemenin, özellikle enfeksiyon için yüksek riskli olan, pankreasýn %30'dan fazlasýnýn nekrotik olduðu durumlarda, süperenfeksiyon olasýlýðýný azaltarak
mortaliteyi anlamlý derecede düþürdüðü gösterilmiþtir.
Günümüzde, pankreatik nekrozu saptanan hastalarda kullanýlmasý önerilen antibiyotik tedavisi, intravenöz imipenem-silastatin
3x500 mg/gün'dür.
Anahtar kelimeler: aðýr akut pankreatit, týbbi yaklaþým, erken antibiyotik tedavisi
The Role of Antibiotics in the Management of Severe Pancreatitis
Summary
Necrotizing pancreatitis still represents a serious clinical problem, associated with high mortality and morbidity. The most severe complication that causes an important worsening in prognosis is infection which alone may induce an increase of mortality
of about 300%. So it is very important to prevent this complication starting with early detection of necrosis.
For this purpose we can utilize laboratory parameters, clinical signs and instrumental examinations. For example serum-level
of C-reactive protein > 150 mg/dL and contrast enhanced CT-scan at 48-72 hours after the onset of symptoms are useful in
the detection of necrosis.
Many studies shomed that prophylactic broad-spectrum antibiotic treatment and total enteral nutrition in patients who develop
necrosis during sewere pancreatitis can significantly reduce mortality by reducing the possibility of superinfection, particularly
in higher risk conditions, that is to say when more than 30% of pancreatic gland is involved in the necrotic process.
Nowadays the recommended antibiotic in patients affected by well documented pancreatic necrosis is i.v. imipenem-cilastatin
at dosage of 500 mg three times daily.
Key words: severe pancreatitis; medical management; early antibiotic treatment
temleridir2-4. Aðýr bir pankreatiti ayýrt ettiren diðer faktörler ise:
1. Belirtilerin baþlamasýndan 48 saat sonra CRP
>150mg/L olmasý.
2. Baþvuru anýnda ve takip eden 24 saat boyunca hematokritin >%44 olmasý.
3. Çoklu organ yetmezliðinin bir veya daha fazla ölçütünün bulunmasý.
4. Baþvurudan sonraki 24 saat içinde serum kreatinin düzeyinin >2mg/dL olmasý (eþlik eden
Giriþ
Akut pankreatit (AP), iki farklý formda görülür:
hafif (olgularýn %87-93'ü) ve aðýr (%7-13)1.
Aðýrlýðý sýnýflamak için bilinen en iyi ve temel iki
sistem, üç veya daha fazla kriterin pozitif olmasý
ile aðýr akut pankreatiti tanýmlayan Ranson kriterleri ve 8'den büyük bir skorun aðýr akut pankreatiti gösterdiði Akut Fizyoloji ve Kronik Saðlýk Deðerlendirmesi (APACHE II) skorlama sisProf. Claudio Bassi MD
Address: Policlinico Borgo Roma
Piazzale LA Scuro, 10 37134 VERONA ITALY
[email protected]
81
Bassi C ve ark.
AP’nin baþlamasýndan sonra geçen zamanla doðru orantýlý olarak artýyor ve üçüncü haftada zirve
yapýyorsa da22,23; yeni yayýnlanmýþ iki çalýþmanýn
verileri olgularýn büyük bir kýsmýnda enfeksiyonun ilk 7 günde geliþtiðini bildirmektedir. Bu bilgi dikkate alýndýðýnda, nekrozun erken tespiti ve
profilaktik antibiyotik tedavisine erken baþlanmasýnýn ne kadar önemli olduðu anlaþýlmaktadýr16,24,25.
NP olan hastalarýn %30 ila %70'inde, nekrozun
enfekte olmasýnýn kaçýnýlmaz olduðu belirlenmiþtir. Eðer tek baþýna nekrozun bulunmasýnýn aðýr
akut pankreatitte morbidite ve mortaliteyi %6'dan
%82'ye ve %0'dan %23'e yükselttiði ve nekrozun
enfekte olmasýnýn mortalite oranýný üçe katladýðý
(NP ye baðlý ölümlerin %80'inden sorumlu olan
faktör13,22,26-27) göz önünde bulundurulursa; bu durum oldukça yüksek bir riske iþaret etmektedir.
plevral effüzyon veya parankimal kalýnlaþma
olmasý halinde tahmin gücü daha da yüksek)8-9
Histolojik özellikler açýsýndan, AP iki þekilde görülebilir:
a) Pankreas parankiminde ödem
b) Bir veya daha fazla alanda nekroz. Hastalýðýn
patolojik olarak nekrotizan pankreatit (NP)
formuna ilerlediðinin göstergesi olup birçok
olguda ciddi bir AP formunu ifade eder10.
Görüntüleme yöntemleri, olasý nekrotizan pankreatitin erken tanýsýna, fokal nekroz alanlarýný tanýmlayarak önemli bir katkýda bulunur. Karýn ultrasonografisi ve akciðer grafisinin baþvuru sýrasýnda,
özellikle etiyolojiyi aydýnlatmak açýsýndan (safra
taþlarý gibi) endikasyonu vardýr; ancak bu tetkikler
parankimal nekrozu veya peripankreatik yoðunluk
artýþlarýný nadiren gösterebilirler11. Günümüzde altýn standart, kontrast ile desteklenmiþ BT incelemesidir. BT, belirtilerin baþlamasýndan sonraki ilk 72
saat içinde, nekrozun varlýðýný ve derecesini %90'a
varan bir kesinlikle söyleyebilmektedir ve anaerobik süperenfeksiyonun bir iþareti olan parankimal
hava habbelerini göstermesi nedeni ile nekrozun
ilerleyiþini takip de edebilmektedir. Eðer nekrotik
alan parankimin %30'undan büyükse ve CRP seviyesi de artmýþ ise, NP tanýsýnda hassasiyet %100
düzeyine ulaþmaktadýr12,13. Nekrotik alanýn yaygýnlýðý ile süperenfeksiyon geliþimi ve septik komplikasyonlar arasýnda doðrudan bir korelasyon olduðu
için 14,15, BT’nin saðladýðý bilgilerin sadece tanýsal
açýdan deðil, doðru bir prognostik deðerlendirme
yapabilmek için de ne kadar önemli olduðunu anlamak mümkündür.
Pankreas nekrozunun enfeksiyonu aðýr akut
pankreatitte komplikasyonlarý ve mortaliteyi nasýl etkiler?
Nekrozun enfeksiyonu muhtemelen simbiyotik olarak iþleyen 2 temel mekanizma ile geliþir:
1. Bakterilerin barsaklardan doðrudan migrasyonu: bunu destekleyen kanýtlar arasýnda nekrozdan yapýlan kültürlerde barsak florasýnýn
üremesi ve total enteral beslemenin (TEN)
bakteriyal kolonizasyon riskini anlamlý þekilde azaltmasý gösterilebilir.
2. NP sýrasýnda sistemik dolaþýma salýnan tüm proinflamatuar ajanlarýn sebep olduðu konak bakteriyel defans mekanizmalarýnýn zayýflamasý16-20.
Her ne kadar enfeksiyon riski, nekroz alaný ve
Nekroz Enfeksiyonunu Önlemenin
Önemi
Tedaviyi üstlenen klinisyenin, NP’deki asýl mortalite nedeni olan nekroz enfeksiyonunu önlemek
için hýzla uygulamasý gereken iki temel tedavi seçeneði bulunmaktadýr:
1. Total enteral nutrisyon (TEN)
2. Antibiyotik profilaksisi
TEN'in pankreatik nekroz varlýðýnda barsak
duvarýndan olan bakteriyel translokasyonu önleyebilmesinin mekanizmasý, mukoza bütünlüðünü
ve mevcut bakteriyel florayý korumasý ile açýklanabilir. Ek olarak, olasý komplikasyonlarýn az ve
daha ucuz olmasý nedeni ile de total parenteral
nutrisyona tercih edilebilecek bir seçenektir28-33.
NP’de antibiyotik profilaksisine yönelik tüm
çalýþmalarý incelerken iki temel grubu ayýrt etmek
önemlidir: 70'lerde yapýlan çalýþmalar ve 90'larda
yapýlan çalýþmalar (Tablo 1).
Ýlk gruba ait çalýþmalar, nekroz enfeksiyonunu
önlemek, mortalite ve morbiditede anlamlý bir
iyileþme saðlamak açýsýndan, antibiyotik proflaksisinin yetersiz olduðu yönünde bir vurguya sahiptirler34-36. Bu çalýþmalarýn dayandýðý temel elemanlar incelendiðinde hepsinde benzer sýnýrlamalar olduðu gözlenebilir:
a) Bu çalýþmalarda kullanýlan antibiyotik ampisilindir. Ampisilinin pankreas dokusuna geçiþinin yetersiz olduðuna dair birçok çalýþma var82
Tablo 1. Prospektif randomize çalýþmalarýn özeti
Çalýþma
Dahil edilme kriteri
Antibiyotik dozu
Antibiyotik süresi
Finch ve ark.36
Klinik pankreatitte ve
amilaz >160 Somogyi
U/100 ml
Ampisilin
4x500 mg &1 gr/gün
7 gün
Howes ve ark.34
Klinik pankreatit ve
amilaz >160 caraway
U/100 m
Ampisilin
4x1 gm/gün
5 gün
Craig ve ark.35
Klinik pankreatit
Ampisilin 4x1 gr/gün
7 gün
Delcenserie ve ark.41
Akut pankreatit ve >
BT’de 2 alanda sývý
birikimi
Seftazidim 3x2 gr/gün
Amikasin 2x7,5 mg/kg/gün
Flajil 3x500 mg/gün i.v
10 gün
Pederzoli ve ark.42
Klinik pankreatit ve BT veya
US’de nekroz
Ýmipenem 3x500 mg/gün i.v
14 gün
Sainio ve ark.44
C-reaktif protein >120 mg/L
BT’de kontrast tutuluþu
Sefuroksim 1x1.5 gm/gün i.v
14 gün veya CRP normale
inene kadar
Schwarz ve ark.43
Klinik pankreatit ve BT’de
nekroz
Ofloksasin 2x200 gr/gün
Metronidazol 2x500 mg/gün
10 gün
Luiten ve ark.22
Imrie skor56 >3 ve/veya
Balthazar CTR grade57.
D ve E
Kolistin sulfat 200 mg
Amfoterisin 500 mg
Norfloksasin 50 mg oral
6 saatte 1 ve günlük enema
Sefotaksim 500 mg 3x1 i.v
Hasta ekstübe edilip normal
diyete geçene kadar
Sefotaksim (aðýz boþluðu ve
rektumdan gram negatif bakteriler
temizlenene kadar)
ce doku nekrozu gösterilmiþ olan þiddetli pankreatit vakalarý üzerinde ve hem pankreas parankiminde, hem de pankreatik sývýlarda terapötik dozlara ulaþabilen, seftazidim, ofloksasin ve imipenem gibi antibiyotikler ile yapýlmýþlardýr (Tablo 2). Ek olarak Luiten çalýþmasýnda antibiyotikler ve pankreatik trofizm ile
barsak dekontaminasyonu arasýnda bir baðlantý kurmuþtur17,37,39-47.
Sainino ve Luiten'in yönettiði çalýþmalar, antibiyotik profilaksisinin kontrol grubuna göre mortaliteyi anlamlý miktarda azaltma kapasitesi oldu-
dýr. Ayrýca, ampisilinin yelpazesi hastalýða katýlan barsak florasýnýn patojenleri karþýsýnda
yetersiz kalmaktadýr37,38.
b) Bu çalýþmalar hiçbir ayýrým yapmadan hafif
ve aðýr AP vakalarýný çalýþmalarýna dahil etmiþlerdir. Bu çalýþmalardaki gerçekten antibiyotik profilaksisi gerektiren aðýr AP ya da NP
vakalarý, sayýca çalýþma grubunun çok küçük
bir kýsmýný oluþturmaktadýr ve antibiyotik
profilaksisine baðlý bir faydayý ortaya koymaya yetecek bir temsil gücüne sahip deðillerdir.
Öte yandan, 90'lý yýllara ait beþ çalýþma, sade83
Bassi C ve ark.
Tablo 2. Antibiyotiðin pankreas dokusuna penetrasyonu
Penetrasyon
Zayýf
Aminoglikosit
Ampisilin
Sefalosporin
Moksolaktam
Tetrasiklin
Deðiþken
Sefoksitin
Seftazidim
Kloramfenikol
Kotrimoksazol
Streptomisin
Ýyi
Klindamisin
Fluorokinolon
Ýmipenem
Metronidazol
Mezlosilin
ðunu göstermiþlerdir17,44. Pederzoli'nin çalýþmasý
ise farklý olarak imipenem 3x500 mg. i.v ile 14
gün tedavinin, NP sýrasýnda sepsis sýklýðýný anlamlý olarak azalttýðýný (%12,2 'ye %30,3:
P<0,01) ancak sepsise baðlý mortalitede ve genel
mortalitede herhangi bir fark yaratmadýðýný bildirmiþtir42-44. Son zamanlarda yapýlan 2 meta-analiz tüm bu 5 çalýþmanýn verilerinin de antibiyotik
profilaksisinin NP'de genel mortaliteyi azalttýðýný
gösterdiðini ileri sürmüþtür46,48.
Bu sonuçlar ile çeliþen ilk rapor 2004 yýlýnda,
Beger ve ark. tarafýndan yapýlan, antibiyotik profilaksisi hakkýndaki ilk çift-kör, çok-merkezli çalýþmanýn sonuçlarýndan gelmiþtir. Bu çalýþma, üst
karýn aðrýsý baþladýktan 72 saat sonra BT ile pankreas nekrozu gösterilen ve/veya serum CRP düzeyi >150mg/dL olan 114 þiddetli AP olgusu üzerinde yapýlmýþtýr49.
Bu çalýþmada araþtýrmacýlar, antibiyotik profilaksisi için siprofloksasin 400 mg x 2/gün iv. ve
metronidazol 500 mg x 2/gün iv. kullanmýþlardýr.
Yayýnlanan sonuçlar bu tarz bir antibiyotik profilaksisinin ne mortaliteyi azaltmak ne de pankreas
nekrozunun enfekte olmasýný (%12 tedavi grubunda ve %9 plasebo grubunda; P=0,585) engellemek yönünde olumlu bir fayda saðlayamayacaðýný belirtmiþtir.
Ancak bu çalýþmanýn dikkatli bir analizi yapýldýðýnda en azýndan 4 önemli hususta tartýþmaya
açýk noktalar olduðu görülmektedir:
1. Yüz ondört hastanýn 45'i sadece CRP düzeyleri yüksek olduðu için tedavi grubuna dahil
edilmiþler, bunlardan sadece 6 tanesinde BT
ile nekroz gösterilebilmiþtir. Bu 70'li yýllara
ait bir hatanýn tekrarýdýr.
2. Plasebo grubuna ait olan hastalar çeþitli komplikasyonlar görülmesi nedeni ile serbestçe antibiyotik tedavisi almýþlardýr. Sonunda plasebo
grubunun %9'u, "tedavi grubunun" %12'si pankreas nekrozu enfeksiyonu geliþtirmiþtir.
3. Siprofloksasin/metronidazol olasýlýkla yanlýþ
bir kombinasyon seçimidir. Bu iki antibiyotik,
hem etkin bir kombine yelpazeye sahiptir, hem
de pankreas dokusuna geçiþleri yeterlidir. Ancak, Bassi ve ark. 1998'te yaptýklarý prospektif
randomize bir çalýþma ile imipenemin florokinolonlara göre gerek pankreatik nekrozda enfeksiyon geliþimini (%10'a %34) gerekse genel mortaliteyi azaltmakta (%10'a %24) daha
üstün olduðunu ortaya koymuþlardýr50.
4. Ýnce iðne aspirasyonu kullanýlarak yapýlan,
pankreatik nekroz alanýndan bakteriyel izolasyon listesindeki mikroorganizmalara baktýðýmýzda listenin en üstünde koagülaz negatif
Staphylococcus Epidermidis gelmektedir. Bilinen bir deri flora elemaný olan bu organizmanýn nekroz sahasýndaki enfeksiyondan ziyade bir deri kontaminasyonunu temsil etme
olasýlýðý vardýr51.
Pankreas Nekrozunun Antibiyoterapisinde Güncel Sorunlar ve Geleceðe
Yönelik Açýlýmlar
Günümüzde yapýlan birçok çalýþma, pankreas
nekrozu enfeksiyonu için yapýlan geniþ spektrumlu antibiyotik profilaksisinin, gerçekten de
NP sýrasýnda izlenen ciddi komplikasyonlarý ve
genel mortaliteyi azalttýðýný göstermektedir. Ancak, nekroz alanlarýndan izole edilen dirençli
mikroorganizmalarý da göz ardý edemeyiz. Bizim
deneyimimizde, 15 olgu içeren ilk çalýþmada genelde gram-negatif bakteriler izole edilmiþtir 42,
oysa ki 134 olgu içeren son çalýþmamýzda, metisiline dirençli Staphylococcus Aureus (MRSA)
ve Candida Glabrata prevalansý yüksek bulun84
muþtur50. Bir çok baþka çalýþma ile de ortaya konan bu yeni eðilim, özellikle fungal kontaminasyonu da vurguladýðý (olgularýn %37 ila 74'ünde)
için endiþe vericidir. Fungal kontaminasyon, uygun tedavi edilmiþ NP olgularýndaki yüksek mortaliteden sorumludur52-59.
Bu yeni görüþ ile, standart antibiyotik profilaksisine, Candida Albicans’a etkili flukanazol
gibi bir antifungal profilaksisi eklenmesi önerilmiþtir. Ancak, Candida Glabrata direncinin bu þekilde artabileceði ve dirençli nesillerin profilaksi
ile seçilerek prognozu daha da kötüleþtirebileceði
de öne sürülmüþtür52-59.
Özetlemek gerekirse, enfeksiyonun önlenmesi
hala NP için prognostik bir role sahip olduðundan; biz, hastanýn baþvurusunu takiben "saat-saat" izlenmesini öneriyoruz. Hastalýðýn baþlangýcýndan 48 saat sonra CRP düzeyinin yükselmesi
ve ilk 72-96 saatler arasýnda BT ile nekrozun
araþtýrýlmasýnýn önemini vurgulamak isteriz.
NP'nin açýkça ortaya konduðu durumlarda,
özellikle parankimin %30'dan fazlasý tutulmuþsa,
imipenem-silastatin 3x500 mg i.v tedavisinin 2
hafta boyunca uygulanmasý önerilir30,50,61-63. Nekroz
tespit edilir edilmez erken total enteral besleme
baþlanmasý klinisyene, özellikle nekrozun %30'dan
az olduðu olgularda, antibiyoterapinin süresini 14
günden 7-10 güne azaltma imkaný verebilir.
Bir yandan fungal enfeksiyonlarýn yüksek
mortaliteye olan katkýsý, bir yandan antifungal bir
profilaksinin daha dirençli nesiller oluþturma riski bir yandan da imipenem-silastatin profilaksisine raðmen, nekrozun enfekte olabileceði gerçeði
gözönünde bulundurulursa, nekrozun erken yapýlacak bir ince iðne aspirasyon ile kültürünü yapmak iyi bir klinik uygulama olabilir. Böylece klinisyenlerin tanýmlanan mikroorganizmalarýn duyarlýlýðýna uygun olan doðru antibakteryel/antifungal tedaviyi hastalarýna daha rahat olarak vermeleri mümkün olacaktýr.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
23.
Allardyce DB. Incidence of necrotizing pancreatitis and factor
related to mortality. Am J Surg1987;154:295-9.
Banks PA. Practice guidelines in acute pancreatitis. Am J Gastroenterol 1997;92:377-86.
Larvin M, McMahon MJ. APACHE-II score for assessment and
monitoring of acute pancreatitis. Lancet 1989;2:201-5.
Ranson JH, Rifkind KM, Roses DF, Fink SD, Eng K, Spencer
FC. Prognostic signs and the role of operative management in
24.
25.
26.
27.
85
acute pancreatitis. Surg Gynecol Obstet 1974;139:69-81.
Pezzilli R, Billi P, Miniero R, et al. Serum interleukin-6, interleukin-8, and beta 2-microglobulin in early assessment of severity of acute pancreatitis. Comparison with serum C-reactive
protein. Dig Dis Sci 1995;40:2341-8.
Gross V, Scholmerich J, Leser HG et al. Granulocyte elastase in
assessment of severity of acute pancreatitis. Comparison with
acute-phase proteins C-reactive protein, alpha 1-antitrypsin,
and protease inhibitor alpha 2-macroglobulin. Dig Dis Sci
1990;35:97-105.
Brown A, Orav J, Banks PA. Hemoconcentration is an early
marker for organ failure and necrotizing pancreatitis. Pancreas
2000;20:367-72.
Talamini G, Bassi C, Falconi M, et al. Risk of death from acute pancreatitis. Role of early, simple "routine" data. Int J Pancreatol 1996;19:15-24.
Talamini G, Uomo G, Pezzilli R, et al. Serum creatinine and
chest radiographs in the early assessment of acute pancreatitis.
Am J Surg 1999;177:7-14.
Bradley EL 3rd. A clinically based classification system for
acute pancreatitis. Summary of the International Symposium on
Acute Pancreatitis, Atlanta, Ga, September 11 tstough 13, 1992.
Arch Surg 1993;128:586-90.
Sakorafas GH, Tsiotos GG, Sarr MG. Extrapancreatic necrotizing pancreatitis with viable pancreas: a previously under-appreciated entity. J Am Coll Surg 1999;188:643-8.
Balthazar EJ, Freeny PC, vanSonnenberg E. Imaging and intervention in acute pancreatitis. Radiology 1994;193:297-306.
Balthazar EJ, Robinson DL, Megibow AJ, Ranson JH. Acute
pancreatitis: value of CT in establishing prognosis. Radiology
1990;174:331-6.
Vesentini S, Bassi C, Talamini G, Cavallini G, Campedelli A,
Pederzoli P. Prospective comparison of C-reactive protein level,
Ranson score and contrast-enhanced computed tomography in
the prediction of septic complications of acute pancreatitis. Br
J Surg 1993;80:755-7.
Isenmann R, Rau B, Beger HG. Bacterial infection and extent
of necrosis are determinants of organ failure in patients with
acute necrotizing pancreatitis. Br J Surg 1999;86:1020-4.
Bassi C, Falconi M, Girelli R. Microbiological findings in severe pancreatitis. Surgical Research Communications 1989;5:1-4.
Luiten EJ, Hop WC, Lange JF, Bruining HA. Controlled clinical trial of selective decontamination for the treatment of severe acute pancreatitis. Ann Surg 1995;222:57-65.
Foitzik T, Fernandez-del Castillo C, Ferraro MJ, Mithofer K,
Rattner DW, Warshaw AL. Pathogenesis and prevention of
early pancreatic infection in experimental acute necrotizing
pancreatitis. Ann Surg 1995;222:179-85.
Wang X, Andersson R, Soltesz V, Leveau P, Ihse I. Gut origin
sepsis, macrophage function, and oxygen extraction associated
with acute pancreatitis in the rat. World J Surg 1996;20:299-307.
Bradley EL. Invited commentary. World J Surg 1996;20:307-8.
Marotta F, Geng TC, Wu CC, Barbi G. Bacterial translocation in
the course of acute pancreatitis: beneficial role of nonabsorbable antibiotics and lactitol enemas. Digestion 1996;57:446-52.
Beger HG, Rau B, Mayer J, Pralle U. Natural course of acute
pancreatitis. World J Surg 1997;21:130-5.
Rau B, Uhl W, Buchler MW, Beger HG. Surgical treatment of
infected necrosis. World J Surg 1997;21:155-61.
Ho HS, Frey CF. The role of antibiotic prophylaxis in severe
acute pancreatitis. Arch Surg 1997;132:487-92.
Bassi C. Infected pancreatic necrosis. Int J Pancreatol
1994;16:1-10.
Imrie CW. Underdiagnosis of acute pancreatitis. Adv Acute
Pancreatitis 1997;1:3-5.
Banks PA. Infected necrosis: morbidity and therapeutic conse-
atitis: A meta-analysis. J Gastrointest Surg 1998;2:496-503.
47. Butturini G, Salvia R, Bettini R, Falconi M, Pederzoli P, Bassi
C. Infection prevention in necrotizing pancreatitis: an old challenge with new perspectives. J Hosp Infect 2001;49:4-8.
48. Sharma VK, Howden CW. Prophylactic antibiotic administration reduces sepsis and mortality in acute necrotizing pancreatitis: a meta-analysis. Pancreas 2001;22:28-31.
49. Isenmann R, Runzi M, Kron M, et al. German Antibiotics in Severe Acute Pancreatitis Study Group. Prophylactic antibiotic
treatment in patients with predicted severe acute pancreatitis: a
placebo-controlled, double-blind trial. Gastroenterology
2004;126:997-1004.
50. Bassi C, Falconi M, Talamini G, et al. Controlled clinical trial
of pefloxacin versus imipenem in severe acute pancreatitis.
Gastroenterology 1998;115:1513-7.
51. Bassi C, Falconi M. Discussion on Prophylactic antibiotic Treatment in Patients with Predicted Severe Pancreatitis: A Placebo-Controlled, Double-Blind Trial. Gastroenterology
2004;127:1015-6.
52. Robbins EG 2nd, Stollman NH, Bierman P, Grauer L, Barkin
JS. Pancreatic fungal infections: a case report and review of the
literature. Pancreas 1996;12:308-12.
53. Tsiotos GG, Luque-de Leon E, Soreide JA, et al. Management
of necrotizing pancreatitis by repeated operative necrosectomy
using a zipper technique. Am J Surg 1998;175:91-8.
54. Grewe M, Tsiotos GG, Luque de-Leon E, Sarr MG. Fungal infection in acute necrotizing pancreatitis. J Am Coll Surg
1999;188:408-14.
55. Monkemuller KE, Morgan DE, Baron TH. Stenotrophomonas
(Xanthomonas) maltophilia infection in necrotizing pancreatitis. Int J Pancreatol 1999;25:59-63.
56. Buchler MW, Gloor B, Muller CA, Friess H, Seiler CA, Uhl W.
Acute necrotizing pancreatitis: treatment strategy according to
the status of infection. Ann Surg 2000;232:619-26.
57. Gotzinger P, Wamser P, Barlan M, Sautner T, Jakesz R, Fugger
R. Candida infection of local necrosis in severe acute pancreatitis is associated with increased mortality. Shock 2000;14:320-3.
58. De Waele JJ, Vogelaers D, Blot S, Colardyn F. Fungal infections in patients with severe acute pancreatitis and the use of
prophylactic therapy. Clin Infect Dis 2003;37:208-13.
59. Aloia T, Solomkin J, Fink AS, et al. Candida in pancreatic infection: a clinical experience. Am Surg 1994;60:793-6.
60. Eggimann P, Francioli P, Bille J, et al. Fluconazole prophylaxis
prevents intra-abdominal candidiasis in high-risk surgical patients. Crit Care Med 1999;27:1066-72.
61. Mithofer K, Fernandez-del Castillo C, Ferraro MJ, Lewandrowski K, Rattner DW, Warshaw AL. Antibiotic treatment improves survival in experimental acute necrotizing pancreatitis.
62. Pezzilli R. Antibiotic prophylaxis in acute necrotizing pancreatitis: yes or not? JOP 2004;5:161-4.
63.Baron TH, Morgan DE. Acute necrotizing pancreatitis. N Engl J
Med 1999;340:1412-7.
quences. Hepatogastroenterology 1991;38:116-9.
28. Kalfarentzos F, Kehagias J, Mead N, Kokkinis K, Gogos CA.
Enteral nutrition is superior to parenteral nutrition in severe
acute pancreatitis: results of a randomized prospective trial. Br
J Surg 1997;84:1665-9.
29. McClave SA, Greene LM, Snider HL, et al. Comparison of the
safety of early enteral vs parenteral nutrition in mild acute pancreatitis. J Parenter Enteral Nutr 1997;21:14-20.
30. Windsor AC, Kanwar S, Li AG, et al. Compared with parenteral nutrition, enteral feeding attenuates the acute phase response and improves disease severity in acute pancreatitis. Gut
1998;42:431-5.
31. Pupelis G, Austrums E, Jansone A, Sprucs R, Wehbi H. Randomised trial of safety and efficacy of postoperative enteral feeding in patients with severe pancreatitis: preliminary report.
Eur J Surg 2000;166:383-7.
32. Hamvas J, Schwab R, Pap A. Jejunal feeding in cstonic pancreatitis with severe necrosis. JOP 2001;2:112-6.
33. Dervenis C. Enteral nutrition in severe acute pancreatitis: future development. JOP 2004;5:60-3.
34. Howes R, Zuidema GD, Cameron JL. Evaluation of prophylactic antibiotics in acute pancreatitis. J Surg Res 1975;18:197-200.
35. Craig RM, Dordal E, Myles L. Letter: The use of ampicillin in
acute pancreatitis. Ann Intern Med 1975;83:831-2.
36. Finch WT, Sawyers JL, Schenker S. A prospective study to determine the efficacy of antibiotics in acute pancreatitis. Ann
Surg 1976;183:667-71.
37. Bradley EL 3rd. Antibiotics in acute pancreatitis. Current status
and future directions. Am J Surg 1989;158:472-7.
38. Trudel JL, Wittnich C, Brown RA. Antibiotics bioavailability in
acute experimental pancreatitis. J Am Coll Surg 1994;178:475-9.
39. Buchler M, Malfertheiner P, Friess H, et al. Human pancreatic
tissue concentration of bactericidal antibiotics. Gastroenterology 1992;103:1902-8.
40. Brattstrom C, Malmborg AS, Tyden G. Penetration of ciprofloxacin and ofloxacin into human allograft pancreatic juice. J Antimicrob Chemother 1988;22:213-9.
41. Delcenserie R, Yzet T, Ducroix JP. Prophylactic antibiotics in
treatment of severe acute alcoholic pancreatitis. Pancreas
1996;13:198-201.
42. Pederzoli P, Bassi C, Vesentini S, Campedelli A. A randomized
multicenter clinical trial of antibiotic prophylaxis of septic
complications in acute necrotizing pancreatitis with imipenem.
Surg Gynecol Obstet 1993;176:480-3.
43. Schwarz M, Isenmann R, Meyer H, Beger HG. Antibiotic use
in necrotizing pancreatitis. Results of a controlled study. Dtsch
Med Wochenscst 1997;122:356-61
44. Sainio V, Kemppainen E, Puolakkainen P, et al. Early antibiotic
treatment in acute necrotising pancreatitis. Lancet
1995;346:663-7.
45. Bassi C, Pederzoli P, Vesentini S, et al. Behavior of antibiotics
during human necrotizing pancreatitis. Antimicrob Agents Chemother 1994;38:830-6.
46. Golub R, Siddiqi F, Pohl D. Role of antibiotics in acute pancre-
86
Türk HPB
Taner Oruð
Türkiye Yüksek Ýhtisas Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi, Gastroenteroloji Cerrahisi Kliniði, ANKARA
Özet
Akut pankreatit patogenezini aydýnlatabilmek için yapýlan çalýþmalar tüm yoðunluðuyla sürdürülmektedir. Nedenleri tam olarak
ortaya konamamýþ olmakla birlikte proteolitik enzimlerin asiner hücrede prematür aktivasyonu ve retansiyonu hücre hasarýna yol
açmakta ve inflamatuar yanýt tetiklenmektedir. Aðýr vakalarda bunu pankreas nekrozu, sepsis, çoklu organ yetmezliði izlemektedir. Makalede akut pankreatitte hücresel düzeyde biokimyasal etkileþimler ve bunlarýn klinik yansýmalarý irdelenmiþtir.
Anahtar kelimeler: akut pankreatit, asiner hasar, inflamatuar yanýt, sitokinler
Pathogenesis of Acute Pancreatitis
Summary
Studies are continuing to be conducted to identify the pathogenetic mechanisms in the development of acute pancreatitis
Although not totally proven, premature activation and retention of the proteolytic enzymes in the aciner cells causes celluler damage and the induction of an inflammatory response which may lead to pancreatic necrosis, sepsis and multiorgan failure in severe
cases. This article details the biochemical mechanisms occurring at the cellular level and its clinical implementations.
Key words: acute pancreatitis, aciner cell damage, inflammatory response, cytokines
komplikasyonlarý her olguda farklý seyreder1,3.
AP'nin patogenezinde rol alan hücresel mekanizmalarý anlamak için çok yoðun araþtýrmalar
yüzyýldan daha uzun bir süredir yapýlýyor olsa da
bu mekanizmalar henüz tam olarak ortaya konamamýþtýr. AP'nin ciddiyetini belirleyen olaylarýn
büyük kýsmý bilinmemektedir. AP'deki ilk olay
asiner hücrede ortaya çýkar ve bunu asiner hücre
hasarý-harabiyeti izler. Ýnflamatuar hücresel yanýt,
inflamatuar mediatörler-sitokinler asiner hücre hasarý yanýt olarak ortaya çýkar. Asiner hücrenin hasara karþý verdiði yanýt hastalýðýn ciddiyetini belirler4,5. AP'nin ilerlemesi lokal pankreas inflamasyonu, jeneralize inflamatuar yanýt ve sepsis-çoðul organ yetmezliði þeklinde üç faz olarak görülebilir.
Bu makalede aberan zimojen aktivasyonu, kolokalizasyon hipotezi, asiner hücrede oluþan aktivasyon, zimojen aktivasyonunun düzenlenmesi
Akut Pankreatit Patogenezi
Akut pankreatit (AP) karýn aðrýsý, serum ve idrarda
amilaz ve lipaz yükselmesi ile karakterize pankreasýn bakteriyel olmayan inflamasyonudur1. AP'nin
temel özelliði inflamatuar reaksiyonlar sonrasýnda
pankreasta ödem, nekroz, apse, psödokist geliþimi
gibi lokal, solunum yetmezliði, renal yetmezlik gibi sistemik etkilerle çoðul organ disfonksiyonu ve
sonrasýnda yetmezliðine yol açmasýdýr2. Safra taþlarý ve alkol kullanýmý AP'lerin %80'ini oluþturmaktadýr3. Ýlaçlar, viral ve fungal enfeksiyonlar,
travma, iskemi, giriþimsel iþlemler- endoskopik
retrograt kolanjio pankreatografi (ERCP), metabolik hastalýklar, herediter hastalýklar ve genetik mutasyonlar daha az görülen ancak diðer önemli nedenlerdir. Tüm bu nedenler kaskad sistemini çalýþtýrarak AP'ye yol açsa da hastalýðýn ciddiyeti ve
Taner Oruð
Türkiye Yüksek Ýhtisas Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi,
Gastroenteroloji Cerrahisi Kliniði, ANKARA
Email: [email protected]
70
ve mekanizmalar, koruyucu mekanizmalar, etanol
aktivasyonu, doku ve hücre hasarý, sitokin ve inflamatuar yanýt, moleküler biyolojideki yenilikler,
lokal renin anjiotensin sistemi, apoptoz/nekroz,
nötrofil apoptozu ve deðiþmiþ kaspaz ekspresyonu, pankreatit “associated” protein I (PAP I), mikrosirkülasyon deðiþiklikleri incelenecektir.
lerin ince barsaða ulaþmadan aktiflenmesi AP'de
temel noktayý oluþturur2,6,7. Patolojik durumlarda
zimojenler pankreasýn asiner hücresinde prematür
aktivasyona giderler. Yüksek düzeydeki aktivasyon koruyucu mekanizmalarý etkisiz hale getirerek hücre hasarý ve AP'ye yol açar. Pankreasýn asiner hücresindeki zimojen aktivasyonu zimojen
granüllerinde ve diðer veziküler kompartmanlarda geliþir. Son çalýþmalarda ilk zimojen aktivasyonunun veziküler nonzimojen granül kompartmanýnda olduðu gösterilmiþtir8,9.
Daha sonraki çalýþmalarda serulein ile hiperstimulasyon sonucu oluþturulan AP'de tripsinojen
aktivasyonunun yerini tespit etmek için tripsinojen aktivatör peptid, antikor ile iþaretlenmiþ ve
tripsinojen aktivasyonu konfokal immunoelektron mikroskobunda incelenmiþtir. Tripsinojen
aktivatör peptidin asiner hücrenin supranuklear
bölgesindeki küçük veziküllerde geri dönüþümlü
endozomlarda, lizozomlarda yerleþmiþ olduðu
bulunmuþtur.
Zimojen aktivasyonu için sitozol ve hücresel
organeller gereklidir. Zimojen aktivasyonu zimojen granülünden zengin ve mikrozomal fraksiyonlarýn varlýðýnda ATP baðýmlý ve baðýmsýz olarak ortaya çýkar4,8,9.
Klasik Bakýþ Açýsý
Alkol veya safra taþý gibi uyarýcý faktörler patolojik olaylar zincirini baþlatarak AP'ye yol açarlar.
Bu olaylar erken ve geç dönem olarak ikiye ayrýlabilirler. Erken dönem primer olarak asiner hücre ile ilgilidir. Asiner hücredeki sindirim enzimlerinin aktivasyonu ve retansiyonu erken dönemde
kritik bir öneme sahiptir. Bu dönemdeki diðer
önemli bir olay ise asiner hücreden inflamatuar
mediatörlerin salgýlanmasýdýr. Vasküler geçirgenliði etkileyen mediatörler ödem oluþumuna yol
açarlar. Ýnflamatuar mediatörlerin acilen salgýlanmasý diðer kemokin salgýlayan hücrelerin uyarýlmasý ve onlarýnda devreye girmesine yol açar. Bu
durumda inflamatuar reaksiyon þiddetlenir. Bu
olaylar pankreas ödemi ve iskemisini bunu takiben de pankreas hasarýný artýrýr. Bu erken dönem
olaylarý uyarýcý faktöre maruz kaldýktan hemen
dakikalar sonra baþlar ve geç dönem olaylarýnýn
geliþmesini uyarýr. Geç dönem olaylar zinciri
baþlangýç uyarýsýndan bir-iki saat sonra baþlar.
Pankreas ve çevre dokularýn inflamasyonu yangýsýdýr. Ýnflamatuar moleküllerin salýnýmý kapiller
kaçak sendromu, ateþ ve hipotansiyon gibi sistemik etkilere yol açar. Tüm bu etkiler birleþerek
pankreas nekrozuna yol açar ve apoptozu uyarýr.
Her bir olayýn ve bir sonraki basamaðýn nasýl ortaya çýktýðý, erken ve geç dönemin sýnýrlarý çok
iyi anlaþýlamamýþ ve ortaya konamamýþtýr6.
Asiner Hücrede Oluþan Aktivasyon
Tüm bulgular patolojik olarak aktive olmuþ enzimlerin pankreas kanalý ve interstisyel alanda
bulunduðunu gösterse de bir çok araþtýrmada asiner hücre ilk aktivasyonun olduðu yerdir. Kolesistokinin veya analoðu serulein ile invivo koþullarda oluþturulmuþ hiperstimulasyonda pankreasdaki zimojen granüllerindeki triptik aktivite artar6,10,11. Ýzole pankreatik asiner hücrelerde de hiperstimulasyon benzer þekilde zimojen aktivasyonuna yol açar. Aktive olan enzimler hücre organelleri içinde ve hücre içinde bulunur, ekstrasellüler bölüme geçmezler. Hiperstimulasyonla
oluþturulmuþ pankreatitlerde tripsinojen aktivasyon peptid (TAP) asiner hücredeki belli bir kompartmandan salgýlanýr. Erken zimojen aktivasyonu erken intrasellüler olaydýr9,12,13.
Son dönemdeki çalýþmalarda sadece zimojen
aktivasyonunun tek baþýna hücresel hasarý ve pankreatiti baþlatmada yeterli olamayacaðý gösteril-
Aberan Zimojen Aktivasyonu
Chiari yüzyýl önce intrapankreatik zimojen aktivasyonunun pankreasýn kendi kendisini sindirmesine yol açtýðýný ve bu durumun pankretit patogenezinde anahtar rol oynadýðýný öne sürmüþtür2. Bu
modeli genel olarak kabul etmek çok kolaydýr; zira pankreatik asiner hücre potent sindirim zimojenlerini gýda alýnýmýna yanýt olarak salgýlar ve sadece ince barsaða ulaþýnca aktiflenirler. Bu enzim71
Oruð T
devam ettiðini ancak yeni sentez edilmiþ sindirim
enzimlerinin sekresyonunun asiner hücrede bloke
edildiði gösterilmiþtir. Asiner hücre hasarý ortaya
çýkmadan sindirim enzimi olan zimojenlerin lizozomal hidrolazlardan ayrýmý karýþýr. Her iki tip
enzimde asiner hücrenin sitoplazmik vakuolünde
bir arada ko-lokalize olarak bulunur. Ko-lokalizasyon fenomeni immünolokalizasyon teknikleri
ile ve subselüler ayrýþtýrma teknikleri ile gösterilmiþtir. Lizozomal hidrolaz olan Katepsin B sindirim zimojeni olan tripsinojeni aktifler. Tripsin ise
diðer sindirim zimojenlerini aktive eder. Ýntraselüler aktive olmuþ zimojenleri içeren organeller
kýrýlgan hale gelerek parçalanýrlar ve içerdikleri
aktive enzimleri hücre içine salarlar, bu enzimlerde hücre hasarý ve hücre ölümüne yol açan mekanizmalarýn tetiðini çeker5.
Bu teorinin çeliþkili noktalarý bulunmaktadýr.
Bunlardan ilki bir çok lizozomal hidrolazýn optimal pH'sý 5.0'dir. Pankreatitin erken evresinde
ko-lokalizasyonda nötral pH vardýr. Ancak Katepsin B pH 7.0'de de aktivite göstermektedir. Diðer tartýþma konusuda sindirim enzimlerinin lizozomal hidrolazlar ile ko-lokalizasyonu hasara yol
açmak yerine hasara karþý oluþmuþ bir reaksiyon
olabilir düþüncesidir. Ko-lokalizasyon sonucu ortaya çýkan hücre hasarý lizozomal hidrolazlarýn
prematür olarak aktive olan sindirim zimojenlerinin inaktivasyonu ve yýkýmýndan sorumlu olarak
ortaya çýkan bir savunma, korunma yanýtýdýr.
Sonuç olarak asiner hücrede Katepsin B aktivasyonu, Ca+2 sinyalizasyonunda bozulma, tripsinojenin otoaktivasyonu, uygun olmayan tripsinojen aktivasyonu, organel rüptürü, hücresel hasar
ve hücre ölümü þeklinde seyreder5,6.
miþtir. Kolesistokinin veya muskarinik reseptör
agonisti olan karbakol ile oluþturulan hiperstimülasyonda ortaya çýkan zimojenlerin prematür aktivasyonu ve hücre hasarý, hücre hasarý belirleyicileri LDH salýnýmý ve “trypan blue” eksklüzyonu ile
ölçülmüþtür14. Bombesin zimojen aktivasyonuna
yol açsa da pankreatite yol açmamaktadýr. Bu çeliþkili durum aktive olan enzimlerin farklý hedeflere yönelmesi ile açýklanýr. Tüm uyarýlarda zimojen
üretimi hücrenin ayný kompartmanýnda ayný morfolojik görünüm içinde yapýlýr. Kolesistokinin ve
karbakol hiperstimulasyonunda enzimler asiner
hücre içinde kalýrken, bombesin stimülasyonunda
dýþarý salgýlanýr. Bunun sebebi apikal sitoskeletona
olan farklý etkilerdir. Pankreatik asiner hücrenin
sekresyonu için düzgün ve saðlam bir sitoskeleton
gereklidir15. Yüksek miktarlardaki kolesistokinin
ve karbakol asiner hücrenin apikal aktin sitoskeletonuna zarar verirken bombesin apikal aktin sitoskletonunda hasara neden olmaz16,17.
Sekretuar pankreatit modellerinde hücre hasarý ve pankreatit için asiner hücrede zimojen aktivasyonu ve aktive olan zimojenin hücre içinde retansiyonu þarttýr.
Zimojen Aktivasyonunun
Mekanizmasý- Regülasyonu ve
Ko-lokalizasyon Hipotezi
Zimojen aktivasyonu için birkaç farklý mekanizmanýn varlýðý öne sürülmüþtür. Bu mekanizmalardan ko-lokalizasyon hipotezi çok kabul görmektedir. Bu teoriye göre akut pankreatitin erken
evresinde pankreasdan köken alan zimojenler lizozomal hidrolazlar ile asiner hücrenin sitoplazmik vakuolünde ko-lokalize olurlar. Bu ko-lokalizasyon sonrasýnda lizozomal hidrolazlar örneðin katepsin B tripsinojeni aktive eder. Tripsin diðer sindirim zimojenlerini aktive eder, aktive olmuþ sindirim enzimleri organel rüptürü yaparak
hücre içine akar, hücre hasarý ve sonrasýnda da
hücre ölümüne yol açar. Ko-lokalizasyon hipotezi son iki dekattaki çalýþmalar sonucunda geliþmiþtir. Diyet ile oluþturulan veya hiperstimülasyon ile deneysel oluþturulmuþ pankreatit modelleri bu hipotezin geliþiminde temeli oluþturur. Bu
çalýþmalarda sindirim enzimlerinin sentezinin ve
intraselüler transportun erken evre pankreatitte
Asiner Hücrenin Koruyucu
Mekanizmalarý
Tripsinojen kendiliðinden otoaktivasyona giderken, asiner hücrede savunma mekanizmalarýný
çalýþtýrarak aktive zimojenin yaratacaðý hasarý sýnýrlamaya çalýþýr. Zimojen aktivasyonunun önlenmesi amacýyla proteinler yüksek yoðunluktadýr. Enzim aktivitesi için düþük pH kompartmaný
çok uygun deðildir. Aktif enzimin etkisi bloke
edilmeye çalýþýlýr. Granül membranlarý enzim aktivitesine dirençlidir. Aktif enzimler yýkýma uð72
Dolaþýmdaki potent inhibitörler α1antitripsin, C1
esteraz inhibitörleri ve antikimotripsin dolaþýmdaki serbest zimojenleri bloke eder6,21.
AP'in ciddiyetini belirleyen, düzenleyen olaylarýn bir çok basamaðý bilinmemektedir; ancak
hastalýk baþladýktan sonra ortak inflamatuar yanýt
ve onarým yollarý ortaya çýkmakta, harekete geçmektedir. Hasarýn olduðu bölgede lokal inflamatuar reaksiyon vardýr. Eðer bu durum çok daha
belirgin ise sistemik enflamatuar yanýt sendromu
ortaya çýkar. Bu sistemik yanýt morbidite ve mortaliteden büyük oranda sorumludur. Son çalýþmalarda asiner hücrenin hasara karþý verdiði yanýt
hastalýðýn ciddiyetini belirleyen en önemli faktör
olduðu gösterilmiþtir. Pankreatik asiner hücre
ölümünün apoptoz veya nekroz ile olmasý akut
pankreatititin ciddiyetini belirler22-24.
Klinik ve deneysel akut pankreatitlerde karþýmýza çýkan durum progresif hücre ölümüdür ve
bunun mekanizmasý ortaya konamamýþ ve anlaþýlamamýþtýr. AP'lerde hücre ölümünün majör formu nekroz olarak kabul edilirken apoptoz pankreasta atrofi þeklinde yorumlanmaktadýr. Ancak deneysel pankreatit modellerinin biyokimyasal ve
morfolojik olarak çok dikkatli deðerlendirilmesi
sonucunda ciddi-aðýr pankreatitlerde temelde nekrozun olduðu çok az apoptozun görüldüðü saptanmýþtýr. Hafif-ýlýmlý pankreatitlerde ise temelde
apoptotik hücre ölümü görüldüðü, çok az oranda
nekroz görüldüðü saptanmýþtýr.
Serulein ile oluþturulmuþ hiperstimülasyona
baðlý deneysel pankreatit modellerinde seruleinin
pankreas dokusunda “platelet activating factor”
(PAF) üretimini stimüle ettiði saptanmýþtýr. PAF
pankreasta nötrofil kemotaksisi ve apoptoza aracýlýk eder. Nötrofiller apoptoza giden asiner hücreyi
nekrotik hücreye dönüþtürür25. Ölüm reseptörü
olarak da tanýmlanan TNF-α reseptörü asiner hücrede gösterilmiþtir. Asiner hücre TNF-α üretir,
salgýlar ve apoptoz esnasýnda TNF-α'ya yanýt verir26. TNF-α transkripsiyonunun aktivasyonu ile
NF-κB'nin hücre ölümünde potansiyel etkisi vardýr27. Deneysel modellerden kanal baðlanmasýyla
oluþturulan pankreatitlerde oluþan asiner hücre
apoptozu p53 baðýmlýdýr28.
Sýçan pankreas asiner hücrelerinde kolesistokinin ölüm sinyal yollarýný uyarmaktadýr ki bunlarda apoptoza yol açan kaspaz aktivasyonu, si-
rarlar ve salgýlanýrlar. Potansiyel olarak aktif enzimler sekretuar granüller içine paketlenir ve bu
granüller proteine karþý geçirgen deðildir. Aktive
olan enzimler salgýlanýr böylece asiner hücre proteolitik enzimlerin potansiyel hasar verici etkisinden kendini korur. Aktif enzimler yýkýma uðrayabilir. Buna ilave olarak sekretuar granülün içine
tripsin inhibitörüde girer ve asiner hücredeki tripsin aktivitesini sýnýrlar. Ancak bu inhibitör etki
son derece sýnýrlýdýr sadece tripsinin % 10'u baskýlanabilmektedir. AP tripsin düzeyi tripsin inhibitörlerinin düzeyini aþtýðý zaman baþlar ve serbest tripsin proteolotik kaskadýn tetiðini çeker6.
Etil Alkolün Etkisi
Etanolün in vivo etkisi karmaþýkdýr. Etanol pankreasý kolesistokinin hasar verici etkisine karþý
daha hassas hale getirir. Nonoksidatif etanol metabolitleride pankreasý hasara daha açýk hale getirirler. Spesifik kolesistokinin antagonistleri diyet,
safra tuzlarý ve iskemi ile ortaya çýkan pankreas
hasarýný azaltýr, önlemeye çalýþýr. Etanol kolesistokinin ile aktive olan zimojenlere karþý pankreas
asiner hücresini duyarlý hale getirir. Zimojen aktivasyonunda ve üretiminde etanolün doðrudan
etkisi yoktur. Asiner hücrede kolesistokinin ile
uyarýlma sonucu oluþan zimojen üretimini etanol
artýrýr. Etanol kolesistokinin salýnýmýný artýrýr asiner hücreyi kolesistokinine karþý daha açýk hale
getirir. Etanolün kolesistokinine olan etkisi spesifiktir. Karbakol ile uyarýlmýþ zimojen aktivasyonuna etanolün bir etkisi yokdur. Etanol asiner
hücre zarý akýþkanlýðýný bozarak, sinyal ileti sisteminde karýþýklýða yol açarak veya hücre sitoskeletonunuda etkileyerek asiner hücreye zarar verir6,18-20.
Asiner Hücre ve Doku Hasarý
Prematür zimojen aktivasyonunun sonucu asiner
hücre içinde retansiyona uðrayan aktive bileþikler
önce organel hasarýný, arkadan da hücre hasarýný
baþlatýr. Asiner hücreden açýða çýkan potent kimyasal mediatörler nötrofil, lenfosit ve makrofajlarý buraya çaðýrýr. Serbest radikaller açýða çýkar,
trombositler ve kompleman sistemi aktive olur.
Asiner hücre hasarý ile dolaþýma geçen zimojenler normal dokularda da hasara yol açabilir.
73
Oruð T
kreatik asiner hücrenin hasarýndan sonra inflamatuar hücreler endotele yapýþýr ve çeþitli adezyon
molekülleri VCAM-1, P selektin, E selektin salgýlanýr. Ýnflamatuar medyatörlerin salgýlanmasýnda
ana hücreler pankreasýn asiner hücreleri, endotel
hücreleri, nötrofiller, lenfositler, makrofajlar ve
monositlerdir. Farklý kimyasal ve fonksiyonel sýnýflardan araþidonik asit metabolitleri, nitrik oksit,
sitokinler, serbest oksijen radikalleri gibi çok çeþitli mediatörler inflamatuar yanýtta rol alýr. Bu olaylarýn sonucunda damar geçirgenliði artar, lökosit
hareketleri yeniden düzenlenir, lokalize doku hasarý olur, böbrek, akciðer ve diðer organ hasarý ile
birlikte yaygýn jeneralize inflamasyon geliþir. Pankreatite karþý baþlangýçtaki klinik yanýt sistemik
inflamatuar yanýt sendromu (SIRS)'dur. Anormallik devam ederse, doku hasarý aðýrlaþýrsa sepsis ve
çoðul organ disfonksiyonu sendromu (MODS) ortaya çýkar. Tüm bunlara yanýt olarak kompansatuar antiinflamatuar yanýt sendromu (CARS) ortaya
çýkabilir. SIRS proinflamatuar yanýt iken CARS
antiinflamatuar yanýttýr. CARS'da uzamýþ deprese
immun fonksiyonlar vardýr ve infeksiyonlara karþý
açýk hale gelme olasýlýðý çok yüksekdir. Baþlangýçdaki SIRS kaskadý hastalýðýn ilk haftasý içinde ortaya çýkar. Daha sonra MODS veya CARS geliþir.
Bu olaylarda rol alan temel sitokinler interlökin-1
(IL-1), tümör nekrotizan faktör (TNF), interlökin8 (IL-8)'dir7,31-33
tokrom c salýnýmý ve mitokondrial depolarizasyondur. Mitokondrial disfonksiyona kaspazlar
aracýlýk eder. Kolesistokinin mitokondrial deðiþikliklere membran geçirgenliðini deðiþtirerek sitokrom c salýnýmýný artýrarak veya mitokondrial
depolarizasyon ile yol açar29. Kaspazlar apoptoz
dýþýnda pankreas asiner hücresinde pankreatite
yol açan iþlemleri de düzenler. Nekroza karþý kaspaz korumasý vardýr. Tripsin aktivasyonu ile
apoptoz arasýndada ters orantý vardýr21.
Kolesistokinine ilave olarak pankreatik asiner
hücrede apoptozu baþlatan hücre ölümüne yol
açan kimyasal ajanlar menadione ve crambene
dir. Menadione sitozolik Ca+2 konsantrasyonunda
artýþa yol açar. Menadione in vitro koþullarda tekrarlayýcý sitozolik Ca+2 dalgalarý oluþumuna, parsiyel mitokondrial depolarizasyona, sitokrom c
salýnýmýna ve pankreas asiner hücre apoptozuna
yol açar30. Crambene faz II detoksifikasyon enzimlerinin indükleyicisi olup reaktif kimyasal ara
ürünler ve karsinojenlerin konjügasyonu ve atýlýmýný saðlar, pankreasýn asiner hücresinde de
apoptozu indükler ancak etki mekanizmasý henüz
ortaya konamamýþtýr. Kolesistokinin pankreatik
asiner hücredeki etkisinde bir deðiþikliðe yol açmaz. Crambene'in connexin geni Cx 32 üzerinden
etkili olduðunu gösteren çalýþmalar vardýr21.
Pankreatik asiner hücredeki apoptozun yaygýnlýðý hastalýðýn ciddiyeti ile ters orantýlýdýr.
Apoptoz akut pankreatitte faydalý bir hücre ölüm
þeklidir. Deneysel hayvan modellerinde ise apoptozun baþlamasý pankreatite karþý koruyucudur.
Endoskopik retrograt kolanjio pankreatografi giriþimi gibi pankreatit geliþim riski yüksek olan
olgularda proflaktik amaçlý apoptoz indüklenmesi gündeme gelecektir21.
TNF-a
Temelde makrofaj ve monositlerden köken alan
bir sitokin olan TNF-α pankreatik asiner hücreler
tarafýndanda üretilirler. IL-1, IL-6 ve PAF ile etkileþimi vardýr ve inflamatuar yanýtta pivot görevi
görür7,34. Plazma yarý ömrü çok kýsa olup 14-18 dakika arasýndadýr. Karaciðer, gastrointestinal sistem
ve böbrekler TNF-α'yý kýsa sürede temizlerler. Periferik kanda TNF-α'yý ölçmek çok zordur. AP'li
olgularýn %30-40'ýnda TNF-α düzeyi yüksektir.
Deneysel AP'de TNF gen ekspresyonu indüklenir.
Ýlk uyarýdan 1 saat sonra baþlayan TNF gen ekspresyonu 6. saatte zirveye çýkar. Bölgeye gelen infiltran makrofajlar anti-TNF antikorlarýna karþý
artmýþ bir reaksiyon gösterirler26.
Genetik çalýþmalarda kronik pankreatitli olgularda TNF-α6 alleli varlýðý gösterilmiþtir35. AP'lerde TNF gen polimorfizmi gösterilememiþtir36.
Akut pankreatitte Sitokin Fýrtýnasý ve
Ýnflamatuar Yanýt
Pankreasýn asiner hücresinde tetiði çeken mekanizma ne olursa olsun baþlangýçtaki hasardan sonra tüm olgularda ayný geliþim gözlenir. Hastalýðýn
ilerlemesi 3 fazlýdýr. Bunlar pankreasýn lokal enflamasyonu, yaygýn inflamatuar yanýt, çoðul organ
yetmezliði ile birlikte sepsistir. Hastalýðýn seyri bu
üç fazdan birinde çoðunlukla lokal inflamasyonda,
klinik olarak da hafif-ýlýmlý pankreatitte kalýr. Pan74
makta, hafifletilebilmektedir. Kaspaz-I blokajý yapan VE-13045 kimyasal maddesi histolojik hasarý
ve mortaliteyi azaltmaktadýr. Bu esnada IL-1
mRNA düzeyleri 120 kat artmaktadýr. Asiner hücre kültüründe kaspaz-I'in hücre nekrozu yaptýðý
ancak apoptozu etkilemediði gösterilmiþtir43-45.
Ýnsanlardaki akut pankreatitlerde IL-1 düzeylerinin ölçümü çok zordur. IL-1ra düzeyi in vivo
IL-1 aktivitesini yansýtýr. Organ yetmezliði geliþen olgularda IL-1Ra düzeyleri yüksek bulunmuþtur. Ciddi pankreatitlerde ýlýmlý pankreatitlere göre IL-1ra /IL-1β oranýnda çok belirgin azalma saptanmýþtýr. Bu dengesizliðin temel sebebi
IL-1ra üretiminden kaynaklanýr.
Rekombinant insan IL-1Ra'nin 72 saat süre ile
infüze edildiði 893 sepsisli olguda mortalite açýsýndan bir yarar saðlanmamýþtýr7,32,36.
Gelecekteki tedavinin temel noktasýný kaspazI ve IL-1R-II oluþturacakdýr.
Deneysel çalýþmalarda anti-TNF terapisi ile
bazý baþarýlý sonuçlar bildirilmiþtir. Ratlarda rekombinant eriyebilir TNFR-I kompetitif inhibitör
etki göstererek, sitokin düzeylerini, pankreas
ödemini ve inflamatuar belirleyicilerin düzeyini
çok belirgin þekilde azaltmýþtýr. Bu tedavi pankreatit ortaya çýktýktan tablo oturduktan sonra uygulandýðýnda, erken dönemdeki pankreatit baþlangýcýndaki uygulamalara göre çok daha baþarýlý
sonuç vermiþtir. Sýçanlarda poliklonal anti-TNF
antikorlarýnýn kullanýmýyla mortalitede belirgin
bir azalma saptanmýþtýr. Anti- TNF tedavisinin
gelecekteki rolünün ne olacaðý henüz bilinmemektedir. FDA onayýyla Crohn hastalýðýnda kullanýlan IgG-1 yapýsýnda olan anti-TNF monoklonal antikor Infliximab'ýn pankreatitte kullanýmýnýn etkili olabileceði düþünülmektedir. Bu konuyla ilgili geniþ çalýþmalara gereksinim vardýr7.
IL-1
IL-10
Proinflamatuar bir sitokin olan IL-1 pankreatitteki
inflamatuar deðiþikliklerde rol alan en önemli mediatördür. Ýnflamatuar kaskadý baþlatýr ve endoteli
aktive eder. Nötrofil migrasyonunu saðlar ve granül içeriðinin boþaltýlmasýna yardýmcý olur. Sonuç
olarak nötrofil degranülasyonu, adezyon moleküllerinin ekspresyonu ve kemokin aktivitesi ortaya
çýkar. TNF-α ile sinerjistik etkiye sahiptir. TNFα'dan farký doðrudan apoptoza sebep olmamasýdýr.
Etkisini IL-1 R-I ve IL-1 R-II reseptörleri ve IL-1
related accessory protein (IL-1R-Ac P) üzerinden
gösterir. IL-1R-II reseptörü IL-1 için tuzak olarak
hareket eder, IL-1 bu reseptöre sýkýca baðlanýnca
sinyal iletimi bloke olur7,37-39.
Deneysel çalýþmalarda IL-1'in akut pankreatitin erken fazýnda artmýþ üretimi ve önemli rolleri
vardýr40,41. IL-1 reseptör geni olmayan knock out
kobaylarda yapýlan çalýþmalarda IL-1R-I 'ü pankreatitin yayýlmasý için gerekli olduðu gösterilmiþtir42. Kolin’den yoksun diyet ve ethionin’den
zengin diyetle oluþturulan pankreatitlerde intraperitoneal IL-1 reseptör antagonisti (IL-1ra) uygulamasý ile mortalite ve histolojik hasar oraný, inflamatuar belirleyici miktarlarý azalmýþtýr. Bu etki
diyet uygulamasýyla ayný zamanda veya en geç
1,5 gün içinde tedavi baþlarsa görülebilmektedir.
Deneysel pankreatitler Interlökin aktivatör enzim
(ICE) güncel adýyla kaspaz I blokajý ile yavaþlatýl-
T-helper hücrelerinin diferansiyasyonunda rol
alan Th-2 geliþimini saðlayan, Th-2 hücreleri,
monositler ve B hücrelerince salgýlanan bir sitokindir. Proinflamatuar Th-1 sitokinlerinin salgýsýný azaltýr, lipopolisakkarit stimulasyonu sonrasýnda Nukleer faktör kappa β (NFκB) nin DNA baðlamasýný azaltýr. IL-10 sitokin düzeylerini düþürürken koagülasyon ve fibrinolitik yollara etkisi
yoktur46,47. Deneysel çalýþmalarda inflamatuar belirleyicilerin düzeyini düþüren IL-10 pankreatitin
ciddiyetini de azaltýr. Bu durum knock out farelerde gösterilmiþtir48,49. Deneysel olarak oluþturulmuþ pankreatitlerde IL-10 düzeyi TNF-α düzeyi
ile paralel seyreder, anti-IL-10 tedavisi akciðer
hasarýný, pankreas asiner hücre nekrozunu azaltýr,
mortaliteyi %42'den % 0'a düþürür50-52.
Ýnsanda doku hasarý ve pankreatitin ciddiyetine göre IL-10 düzeyi deðiþkenlik gösterir. Saðlýklý bireyde IL-10 düzeyi ölçülemezken, akut
pankreatitte ilk gün IL-10 düzeyi yükselir ve sonra tedrici olarak azalýr. Ilýmlý pankreatitli olgularda, aðýr pankreatitli olgulara göre IL-10 düzeyi
belirgin olarak daha yüksekdir. IL-10 hastalýðýn
ciddiyetini azaltmada olayýn baþlangýcýnda daha
etkili bir anti inflamatuar etki göstermektedir53.
Ancak diðer bazý çalýþmalarda plazma IL-10 düzeyi hastalýðýn ciddiyeti ile paralel seyrettiði gös75
Oruð T
klinik kullanýma girmiþtir. Organ yetmezliði geliþme olasýlýðýnda leksipafant kullanýmý ile azalma olduðu gösterilmiþtir. Organ yetmezliði geliþmeden, anýnda leksipafant kullanýmý ile etkili sonuçlar alýnabilmektedir7,62-64.
terilmiþtir ve hastalýðýn ciddiyetini gösteren prognostik belirleyici olarak tanýmlanmýþtýr32,54,55.
ERCP öncesi ve sonrasýnda rekombinant IL-10
veya plasebo verilen olgularýn karþýlaþtýrýlmasýnda
klinik sonuçlarýnda anlamlý bir fark bulunmamýþtýr, ancak bu gruplarda aðýr pankreatitli olgu yoktur56. Baþka bir çalýþmada plasebo, 4µg/kg,
20µg/kg dozda rekombinant IL-10 kullanýlmýþ ve
yüksek doz rekombinant IL-10 kullanýlan olgularda pankreatitin ciddiyetinde belirgin bir azalma
gösterilmiþtir57. IL-10 sekresyonunun genetik kontrolü pankreatitin ciddiyetini belirlemede önemli
rol oynayabilir. IL-10 geninde polimorfik alanlar
bulunabilir. Ancak henüz yayýnlanmamýþ bazý çalýþmalarda hastalýðýn ciddiyeti ile IL-10 mikrosatellit lokusu arasýnda bir iliþki gösterilememiþtir7.
Kemokinler
Küçük moleküller olup lökosit aktivasyonunda
rol alýr ve inflamasyon ve enfeksiyon bölgesine
hareketlenir. Yapýsal olarak 2 ana alt gruba ayrýlýrlar. CXC ve CC alt gruplarýdýr. MCP-1 ve
RANTES etanol etkisi ile pankreasýn asiner hücresinden salgýlanýrlar ve immun yanýtýn modülasyonunda rol alýrlar65,66.
IL-8
Monositler, endoteliyal hücreler ve nötrofiller tarafýndan sentezlenir. IL-8 nötrofillerin kemoatraksiyonu, degranülasyonu ve elastaz salýnýmýný saðlar. Akut pankreatitli olgularda IL-8 düzeyi nötrofil elastaz düzeyi ile paralellik gösterir. IL-8 düzeyi ile pankreatitin ciddiyeti arasýnda iliþki vardýr
ve prognostik belirleyici olarak kullanýlýr. Akut
pankreatitli olgularda mononükleer hücrelerde IL8 üretimi çok artmýþtýr. IL-10'un IL-8'e oraný aðýr
pankreatitlerde ýlýmlý pankreatitlere göre belirgin
azalmýþtýr. Bu durum anti-inflamatuar proinflamatuar sitokinler arasýndaki dengesizliðin yansýmasýdýr. Bu durumda pankreatitin ciddiyetini belirler.
IL-6'nýn IL-8 oraný pankreatitin sonucunu gösteren çok deðerli bir belirleyicidir. Ancak bu laboratuar analizlerinin klinikte kullanýmý etkili ucuz
pratik ve kolay uygulanabilir deðildir7,54,55,67,68.
IL-6
Ýmmunolojik olarak aktif hücrelerden monositlerden makrofajlardan endotel hücrelerinden ve fibroblastlardan salgýlanan bir sitokindir. Deneysel
pankreatitlerde de pankreas dokusundan periasiner
myofibroblastlar tarafýndan TNF-α ve IL-1β ya
karþý yanýt olarak salgýlanýr. Pankreatitlerde IL-6
düzeyi artar, hastalýðýn ciddiyetini belirlemede
prognostik öneme sahip bir kriterdir. IL-6 düzeyi
ayrýca pulmoner komplikasyon geliþme olasýlýðýný
da belirlemede yardýmcýdýr. Bu açýdan bakýldýðýnda C-reaktif protein (CRP) veya β-2 mikroglobuline göre daha duyarlýdýr ve diðer inflamatuar belirleyicilerden 12-24 saat önce deðeri yükselir.
Komplikasyon geliþen olgularda geliþmeyenlere
göre IL-6 düzeyi daha yüksekdir. ERCP sonrasý
geliþen pankreatitlerde IL-6 düzeyi 6 saat içinde
artmaya baþlar.
IL-6'nýn temel rolü taný koymaya ve pankreatitin ciddiyetini belirlemeye yarar7,41,58-61.
IL-2
Th-1 hücrelerinden salgýlanýr, normal immun yanýtýn temel parçasýdýr. Deneysel pankreatitlerde
IL-2 düzeyi azalmýþtýr. Mortal olgularda bu düzey
çok daha düþüktür. Rekombinant IL-2 ile yüksek
mortalite oraný azaltýlabilmektedir. Çözünebilir
IL-2 reseptör (sIL-2R) düzeyleri akut pankreatitte
yükselir. Aðýr pankreatitlerde bu düzey artýþý çok
daha fazladýr. Çok yüksek sIL-2R düzeyleri mortalite göstergesidir. ERCP sonrasý pankreatitlerde
soluble IL-2R düzeyi 6 gün sonra zirveye çýkar.
Bu durum da akut pankreatitteki inflamatuar olaylarda IL-2'nin önemli rolünü açýklar69-71.
Platelet aktivatör faktör (PAF)
Proinflamatuar bir sitokin olan PAF endotel hücresi, makrofajlar ve nötrofiller gibi inflamatuar
hücrelerce salgýlanýr. Damar geçirgenliðini artýrýr,
lökosit trafiðini hareketlendirir ve doku hasarýna
yol açar. PAF uygulamasý pankreatite yol açar.
PAF uygulamasý pankreatite yol açar. PAF antagonizmasý pankreatik hasarý ve akciðer hasarýný
yavaþlatýr. En kuvvetli PAF antagonisti lexipafant
76
Diðer sitokinler
Akut Pankreatitte Mikrosirkülasyon ve
Ortaya Çýkan Bozukluklar
IL-4 Th hücresinin Th-2'ye dönüþümünde rol alýr.
Anti inflamatuar rolü vardýr. IL-10 gibi proinflamatuar sitokin üretimini azaltýr, pankreatitteki
doku hasarýný iyileþtirir, azaltýr72. IL-11 Th-1 tarafýndan üretilir ve antiinflamatuar etkisi vardýr.
Deneysel çalýþmalarda akut pankreatitin erken
evresinde doku hasarýný ve pankreas dokusundaki TNF-mRNA düzeyini azalttýðý gösterilmiþtir54.
IL-18 ise kaspaz -1 öncüsüdür, proinflamatuar
Th-1 yanýtýnda önemli rol oynar73.
Akut pankreatitte mikrosirkülatuar hasarý baþlatan
faktör iskemidir. Mikrosirkülasyondaki yetersizlik
çeþitli lokal faktörleri etkiler. Vazokonstrüksiyon,
serbest radikaller, intravasküler koagülasyon, vazoaktif mediatörlerin salgýsý akut pankreatitin tüm evrelerinde rol alýrlar. Ýskemi reperfüzyon hasarý pankreas transplantasyonu sonrasý akut pankreatit geliþiminde en önemli nedendir. Ýskemi sonrasý reperfüzyon hasarýnda temel hedef mikrovasküler yapýdýr.
Kompüterize görüntü analizi ve ayrý ayrý iþaretlenmiþ hücre deðerlendirme tekniði kullanýlarak gerçekleþtirilen intravital floresan mikroskopisinde akut
pankreatitteki mikrosirkülasyon deðerlendirilmiþ ve
vasküler permeabilite deðiþiklikleri, vasokonstrüksiyon, kapiller kan akýmý, fonksiyonel kapiller dansite,
lökosit endotel etkileþimleri ortaya konmuþtur. Mirkosirkülatuar deðiþikliklerin hastalýðýn patofizyolojisinde çok önemli olduðu ortaya konmuþtur76-78.
Pancreatitis associated protein I (PAP I)
Pankreatitin akut fazýnda salgýlanan C-tipi lektindir. Ýnflamasyonun akut döneminde salgýlanan
proteinin yaklaþýk %5'ini oluþturur. Pankreas iyileþtiðinde ise kan düzeyi ölçülemez. Benzer yapýda PAP II ve PAP III proteinleride izole edilmiþtir. Doku rejenerasyonu ve hücre proliferasyonunda rol alýr. PAP I ekspresyonu pankreas asiner
hücresinin oksidatif stres ve TNF-α ile indüklenen apoptoza karþý direncini artýrýr.
PAP I ve IL-10'un antiinflamatuar yanýt özellikleri birbirine çok benzer. PAP I epitel hücresinden salgýlanýrken IL-10 makrofajlardan salgýlanýr. IL-6 ve TNF-α sentezini inhibe eder, NFκB'nin translokasyonunu bloke eder. Ýnflamasyona karþý epitel hücresini korur74.
Vazokonstrjüksiyon
Akut pankreatitte mikrosirkülatuar olaylarýn ilk
basamaðýnda ortaya çýkan durum interlobüler damarlarda özellikle interlobüler arteriol ve venüllerin proksimal kýsmýndaki vazokonstrjüksiyondur. Ýskemi ve mikrosirkülasyonda staz ortaya çýkar. Bu durum taurokolat ile oluþturulmuþ deneysel pankreatitlerde superoksitdismutaz ve N-2
merkaptopropionil glisin kullanýmý ile ortadan
kaldýrýlabilmektedir. Burada vazokonstrjüksiyon
nedeni serbest radikallerdir77.
Pankreastaki Lokal Renin-Angiotensin Sistemi-(RAS)
Dolaþýmdaki renin anjiotensin sistemi dýþýnda beyin, kalp, böbrek ve gonadlarda da bu sistem bulunur. Pankreastaki lokal renin anjiotensin sistemi
pankreasýn ekzokrin ve endokrin fonksiyonunda
önemli rol oynar. Sýçanlarda deneysel olarak oluþturulmuþ kronik hipoksi ve akut pankreatit modellerinde pankreatik RAS çok belirgin olarak aktive
olur. Pankreatik RAS pankreatik mikro dolaþým
ve duktal anyon sekresyonunda parakrin ve otokrin kontrolda rol alýr. Akut pankreatitte pankreatik
RAS ekspresyonu çok belirgin bir þekilde artar.
RAS reseptörlerinden AT2 apoptotik hücre ölümünde rol alýr. Anjiotensin II serbest oksijen radikal üretimini stimule eder. Pankreatik RAS 'nin
fizyolojik ve patofizyolojik etkileri konusunda daha çok çalýþmaya ihtiyaç vardýr75.
Permeabilitede oluþan deðiþiklikler
Ýntravital mikroskopide FITC-Dekstran 70 mikrovasküler alandan interstisyel dokuya sýzmaktadýr. Kapiller membranda kaçak vardýr ve geçirgenlik artmaktadýr. Bu durum staza, staz da lökosit aderensine yol açmaktadýr76,77.
Deneysel ciddi pankreatit modellerinde kapiller kaçaðý önlemek için çeþitli vazoaktif mediatörlerin antagonistleri kullanýlmýþtýr. Endotelin
reseptör antagonisti (ET-RA), platelet aktivatör
faktör reseptör antagonisti (PAF-RA), interselüler adezyon molekülü-1 antikoru (ICAM-1 AB)
arasýnda en etkilisi ve umut vereni ET-RA olarak
bulunmuþtur78.
77
Oruð T
nallerinin uyarýsý ile biyoaktif transmitterler
Substans P, Nörokinin A, Nörokinin B, CGRP,
Glutamat, Adenozin salgýlanarak aksonal refleks
veya lokal depolarizasyona yol açarlar. Duysal
nöronlar C lifleri olarak da bilinirler biyoaktif
peptitler ile lokal inflamasyona yol açarlar.
Serulein ile oluþturulmuþ nekrotizan pankreatitlerde pankreas dokusunda artmýþ Substans P
ve asiner hücrede artmýþ nörokinin 1 reseptör
(NK-1) ekspresyonu gösterilmiþtir. NK-1 reseptörünün genetik delesyonu sonrasýnda deneysel
oluþturulmuþ pankreatitlerde pankreatitin ciddiyetinde azalma tespit edilmiþtir.
Pankreastaki capsaicin reseptörü TRPV-1 aktivasyonu primer duysal nöron depolarizasyonundan ve substans P salgýsýndan sorumludur.
Bunun sonucunda da NK-1 reseptör aktivasyonu
ve parankim hasarý ve pankreatit ortaya çýkar79.
Doku beslenmesindeki deðiþiklikler
Kapiller kan akýmýnýn ve fonksiyonel kapiller
dansitenin azalmasýyla birlikte doku ihtiyaçlarý
karþýlanamaz. Bu durum intravital mikroskopi ve
lazer doppler flowmetre ile gösterilmiþtir. Akut
inflamasyon ve vasodilatasyon ile ani olarak artan kan akýmý çok keskin bir biçimde aniden azalýr. Akut pankreatitte total kan akýmý azalýr. Akut
pankreatitte pankreasýn farklý bölgelerinde ayný
anda hiperemi ve iskemi bulunur76.
Yeterli sývý replasmaný ringer solüsyonu kullanýlarak yapýlsa dahi, kardiovasküler fonksiyonlar
normale dönse bile pankreatik perfüzyon kýsa dönemde normale dönmez78.
Ýskemi/reperfüzyon ve lökosit aderensi
Ýskemi ve reperfüzyon sonrasý lökositler vasküler
endotele aderens gösterirler. Ýskeminin mikrosirkülatuar karakteristiði "akým yok fenomeni" ile
açýklanýr. Bundan sonraki dönemde ortaya çýkan
lökosit endotel iliþkisi iskemi-reperfüzyon, serbest oksijen radikalleri varlýðý lökositlerin yuvarlanmasý ve yapýþmasýný gündeme getirir ve bu durumda “yeniden akým çeliþkisi” olarak adlandýrýlýr. Endotel bütünlüðü bozulur ve makromoleküler kaçak ortaya çýkar. Endotel hücre disfonksiyonu ve lökosit aderensinin ciddiyeti iskemi ve
reperfüzyonun süresine baðlýdýr76,77.
Sonuç
Akut pankreatitin patofizyolojisinin tam olarak anlaþýlmasýndan hala çok uzaktayýz. Bir çok neden
asiner hücreyi harekete geçirmekte, prematür aktivasyonu takiben potent proteolitik enzimlerin retansiyonu önce mitokondrial membran hasarý sonrasýnda asiner hücre hasarý ortaya çýkmaktadýr. Bu
durumu sitokin salýnýmý ve kompleman sisteminin
aktivasyonu izler. Ýnflamatuar yanýt ortaya çýkar.
Mikrosirkülasyon bozulur. Jeneralize inflamatuar
yanýtý sepsis ve çoðul organ yetmezliði izler.
Kan akýþkanlýðýndaki deðiþiklikler
Kan vizkositesi artar, eritrositlerde agregasyon
ortaya çýkar. Eritrosit esnekliði azalýr. Ödematöz
pankreatitten nekroza geçiþte bu durum önemlidir. Artmýþ lokal interstisyel basýnç, venöz “outflow” yetersizliði, týkanmýþ lenfatik drenaj mikrodolaþýmý daha fazla bozar76-78.
Kaynaklar
1.
2.
3.
Nörojenik Ýnflamasyon ve Pankreatit
4.
Taþikininler Substans P, kalsitonin gen related
peptit salgýsý (CGRP) ile primer duysal nöronlarýn stimülasyonu sonucu lokal vazodilatasyon,
plazma ekstravazasyonu ve aðrý ortaya çýkar.
Duysal nöronlarýn patolojik aktivasyonu ve inflamatuar sonuç nörojenik inflamasyon olarak tanýmlanýr. Primer duysal nöronlarý ise hidrojen
iyonlarý, ýsý, lökotrienler, araþidonik asit metabolitleri, bradikinin, proteazlar uyarýr. Sinir termi-
5.
6.
7.
8.
78
Leach SD, Gorelick FS, Modlin IM. Acute pancreatitis at its
centenary: The contribution of Reginald Fitz. Ann Surg
1990;212:109-13.
Norman J. The role of cytokines in pathogenesis of acute pancreatitis. Am J Surg 1998;175:76-83.
Lankish PG, Banks PA. Acute pancreatitis: etiology Ýn pancreatitis (Lankish P.G, Banks P.A, eds) Springer-Verlag, Heilderberg 1998:37-57.
Thrower EC, Diaz de Villalvilla PE, Koledecik TR, Gorelick FS.
Zymogen activation in a reconstituted pancreatic aciner cell system. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006;290:894-902.
Acker GJDV, Perides G, Ster ML. Co-localization hypothesis:
A mechanism for the intrapancreatic activation of digestive
enzymes during the early phases of acute pancreatitis. World J
Gastroenterol 2006;12:1985-90.
Karne S, Gorelick FS. Etiopathogenesis of acute pancreatitis.
Surg Clin North Am. 1999;79:699-710.
Makhija R, Kingsnorth AN. Cytokine storm in acute pancreatitis. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2002;9:401-10.
Hofbauer B, Saluja AK, Lerch MM, et al. Intra-aciner cell activation of trypsinogen during caerulein-induced pancreatitis in
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30. Gerasimenko JV, Gerasimenko OV, Palejwala A, Tepikin AV,
Petersen OH, Watson AJ. Menadione-induced apoptosis: roles
of cytosolic Ca+2 elevations and the mitochondrial permeability transition pore. J Cell Sci 2002;115:485-97.
31. Davies MG, Hagen PO. Systemic inflammatory response
syndrome. Br J Surg 1997;84:920-35.
32. Brivet FG, Emilie D, Galanaud P, et al. Pro and anti-inflammatory cytokines during acute severe pancreatitis: an early and sustained response, although unpredictable of death. Parisian Study
Group on Acute Pancreatitis. Crit Care Med 1999;27:749-55.
33. Bone RC. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS and CARS. Crit Care Med 1996;24:1125-8.
34. Lane JS, Todd KE, Gloor B, et al. Platelet activating factor antagonism reduces the systemic inflammatory response in a murine model of acute pancreatitis. J Surg Res 2001;99:365-70.
35. O'Reilly DA, Sargen KD, Dunlop S, et al. Association of tumour necrosis factor microsatellite haplotypes with chronic pancreatitis. Br J Surg 2000;87:362-73.
36. Powell JJ, Fearon KC, Siriwardena AK, Ross JA. Evidence against
a role for polymorphisms at tumor necrosis factor, interleukin-1
and interleukin-1 receptor antagonist gene loci in the regulation of
disease severity in acute pancreatitis. Surgery 2001;129:633-40.
37. Greenfeder SA, Nunes P, Kwee L, et al. Molecular cloning and
characterization of a second subunit of the interleukin-1 receptor complex. J Biol Chem 1995;270:13757-65.
38. Kuno K, Matsushima K. The IL-1 receptor signaling pathway.
J Leukoc Biol 1994;56:542-7.
39. Rossi B. IL-1 transduction signals. Eur Cytokine Netw
1993;4:181-7.
40. Fink GW, Norman JG. Spesific changes inthe pancreatic expression of the interleukin 1 family of genes during experimental acute pancreatitis. Cytokine 1997;9:1023-7.
41. Norman JG, Fink GW, Denham W, et al. Tissue- spesific cytokine production during experimental acute pancreatitis. A probable mechanism for distant organ dysfunction. Dig Dis Sci
1997;42:1783-8.
42. Norman JG, Fink GW, Sexton C, Carter G. Transgenic animals
demonstrate a role for the IL-1 receptor in regulating IL-1beta
gene expression at steady-state and during the systemic stres induced by acute pancreatitis. J Surg Res 1996;63:231-6.
43. Norman JG, Frans MG, Fink GW, et al. Decreased mortality of
severe acute pancreatitis after proximal cytokine blockade. Ann
Surg 1995;221:625-31.
44. Norman JG, Yang J, Fink GW, et al. Severity and mortality of experimental pancreatitis are dependent on interleukin-1 converting
enzyme (ICE). J Interferon Cytokine Res 1997;17:113-8.
45. Paszkowski AS, Rau B, Mayer JM, et al. Therapeutic application of caspase 1/interleukin-1 beta converting enzyme inhibitior
decreases the death rate in severe acute experimental pancreatitits. Ann Surg 2002;235:68-76.
46. Fiorentino DF, Zlotnik A, Mosmann TR, et al. IL-10 inhibits
cytokine production by activated macrophages. J Immunol
1991;147:3815-22.
47. Vander Poll T, Jansen PM, Montegut WJ, et al. Effects of IL-10
on systemic inflammatory responses during sublethal primate
endotoxemia. J Immunol 1997;158:1971-5.
48. Rongione AJ, Kusske AM, Reber HA, et al. Interleukin-10 reduces circulating levels of serum cytokines in experimental
pancreatitis. J Gastrointest Surg 1997;1:159-66.
49. Kusske AM, Rongione AJ, Ashley SW, et al. IL-10 prevents death in lethal necrotizing pancreatitis in mice. Surgery
1996;120:284-8.
50. Gloor B, Todd KE, Lane JS, et al. Mechanism of increased lung
injury after acute pancreatitis in IL-10 knockout mice. J Surg
Res 1998;80:110-4.
51. Van Laethem JL, Marchant A, Delvaux A, et al. Interleukin-10
rats. Am J Physiol 1998;275:352-62.
Otani T, Chepilko SM, Grendell JH, et al. Codistrubution of
TAP and the granule membrane protein GRAMP-92 in rat caerulein-induced pancreatitis. Am J Physiol 1998;275:999-1009.
Mithöfer K, Fernández-del Castillo C, Rattner D, Warshaw AL.
Subcellular kinetics of early tripsinogen activation in acute rodent pancreatitis. Am J Physiol 1998;274:71-9.
Leach SD, Modlin IM, Scheele GA, Gorelick FS. Intracellular
activation of digestive zymogens in rat pancreatic acini: Stimulation by high doses of cholecystokinin. J Clin Invest
1991;87:362-6.
Saluja AK, Donovan EA, Yamanaka K, et al. Cerulein-induced
in vivo activation of trypsinogen in rat pancreatic acini is mediated by cathepsin B. Gastroenterology 1997;113:304-11.
Otani T, Lerch MM, Gorelick FS. Acinar cell cytoplasmic vacuole generation in vivo and in vitro under secretagogue
hyperstimulation. Gastroenterology 1998;114:489-98.
Grady T, Mah'Moud M, Otani T, Rhee S, Lerch MM, Gorelick
FS. Zymogen proteolysis within the pancreatic aciner cell is associated with celluler injury. Am J Physiol 1998;275:1010-7.
Muallem S, Kwiatlowska K, Xu X, et al. Actin filament disassembly is a sufficient final trigger for exocytosis in nonexcitable cells. J Cell Biol 1995;128:589-98.
O'Konski MS, Pandol SJ. Effects of caerulein on the apical
cytoskeleton of the pancreatic aciner cell. J Clin Invest
1990;86:1649-57.
O'Konski MS, Pandol SJ. Cholecystokinin JMV-180 and caerulein effects on the pancreatic aciner cell cytoskeleton. Pancreas
1993;8:638-46.
Quon MG, Kugelmas M, Wisner JR, et al. Chronic alcohol consumption intensifies caerulein-induced acute pancreatitis in the
rat. Int J Pancreatol 1992;12:31-9.
Katz M, Carangelo R, Miller LJ, et al. Effect of ethanol on cholecystokinin-stimulated zymogen conversion in pancreatic aciner cells. Am J Physiol 1996;270:171-5.
Mah'moud M, Karne S, Gorelick FS, et al. Alcohol potentiates
the cell injury response induced by cholecystokinin in rat pancreatic acini. Gastroenterology 1999;116:1146-53.
Bhatia M. Apoptosis versus necrosis in acute pancreatitis. Am J
Physiol 2004;286:189-96.
Bhatia M. Novel therapeutic targets for acute pancreatitis and
associated multiple organ dysfunction syndrome. Curr Drug
Targets Infl Allergy 2002;1:343-51.
Bhatia M, Brady M, Shokuhi S, Christmas S, Neoptolemos JP.
Inflammatory mediators in acute pancreatitis. J Pathol
2000;190:117-25.
Bhatia M, Neoptolemos JP, Salvin J. Inflammatory mediators
as therapeutic targets in acute pancreatitis. Curr Opin Investig
Drugs 2001;2:496-501.
Sandoval D, Gukovskaya A, Reavey P, et al. The role of neutrophils and platelet-activating factor in mediating experimental
pancreatitis. Gastroenterology 1996;111:1081-91.
Gukovskaya AS, Gukovsky I, Zaninovic V, et al. Pancreatic acinar cells produce, release and respond to tumor necrosis factor?. Role in regulating cell death and pancreatitis. J Clin Invest
1997;100:1853-62
Gukovsky I, Gukovskaya AS, Blinman TA, Zaninovic V, Pandol SJ. Early NF-κB activation is associated with hormone induced pancreatitis. Am J Physiol 1998;275:1402-14.
Scoggins CR, Meszoely IM, Wada M, et al. P53-Dependent acinar cell apoptosis triggers epithelial proliferation in duct-ligated
murine pancreas. Am J Physiol 2000;279:827-36.
Gukovskaya AS, Gukovsky I, Jung Y, Mouria M, Pandol SJ.
Cholecystokinin induces caspase activation and mitochondrial
dysfunction in pancreatic aciner cells. Roles in cell injury processes of pancreatitis. J Biol Chem 2002;277:22595-604.
79
Oruð T
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
prevents necrosis in murine experimental acute pancreatitis.
Van Laethem JL, Eskinazi R, Louis H, et al. Multisystemic production of interleukin 10 limits the severity of acute pancreatitis in mice. Gut 1998;43:408-13.
Pezzilli R, Bili P, Miniero R, et al. Serum interleukin-10 in human acute pancreatitis. Dig Dis Sci 1997;42:1469-72.
Chen CC, Wang SS, Lu RH, et al. Serum interleukin-10 and interleukin-11 in patients with acute pancreatitis. Gut 1999;45:895-9.
Berney T, Gasche Y, Robert J, et al. Serum profiles of interleukin-6, interleukin-8, and interleukin-10 in patients with severe
and mild acute pancreatitis. Pancreas 1999;18:371-7.
Dumot JA, Conwell DL, Zuccaro GJr, et al. A randomized, double blind study of interleukin 10 for the prevention of ERCPinduced pancreatitis. Am J Gastroenterol 2001;96:2098-102.
Deviere J, Le Moine O, Van Laethem JL, et al. Interleukin 10
reduces the incidence of pancreatitis after therapeutic endoscopic retrograde cholangiopancreatography. Gastroenterology
2001;120:498-505.
Shimida M, Andoh A, Hata K, et al. IL-6 secretion by human
pancreatic periacinar myofibroblasts in response to inflammatory mediators. J Immunol 2002;168:861-8.
Geiger T, Andus T, Klapproth J, et al. Induction of rat acute
phase proteins by interleukin 6 in vivo. Eur J Immunol
1988;18:717-21.
Oezcueruemez PM, Kunz D, Hardt P, et al. Diagnostic relevance of interleukin pattern, acute phase proteins, and procalcitonin in early phase of post-ERCP pancreatitis. Dig Dis Sci
1998;43:1763-9.
Kaw M, Singh S. Serum lipase, C-reactive protein, and interleukin-6 levels in ERCP-induced pancreatitis. Gastrointest Endosc 2001;54:435-40.
Zhou W, Levine BA, Olson MS. Platelet -activating factor: a
mediator of pancreatic inflammation during cerulein hyperstimulation. Am J Pathol 1993;142:1504-12.
Dabrowski A, Gabryelewicz A, Chyczewski L. The effect of
platelet activating factor antagonist (BN52021) on cerulein induced acute pancreatitis with reference to oxygen radicals. Int J
Pancreatol 1991;8:1-11.
Johnson CD, Kingsnorth AN, Imrie CW, et al. Double blind,
randomised, placebo controlled study of a platelet activating
factor antagonist, lexipafant, in the treatment and prevention of
organ failure in predicted severe acute pancreatitis. Gut
2001;48:62-9.
Murphy PM. The molecular biology of leukocyte chemoattrac-
tant receptors. Annu Rev Immunol 1994;12:593-633.
66. Yang BM, Demaine AG, Kingsnorth A. Chemokines MCP-1
and RANTES in isolated rat pancreatic acinar cells treated with
CCK and ethanol in vitro. Pancreas 2000;21:22-31.
67. Gross V, Andreesen R, Leser HG, et al. Interleukin-8 and neutrophil activation in acute pancreatitis. Eur J Clin Invest
1992;22:200-3.
68. Simovic MO, Bonham MJ, Abu-Zidan FM, Windsor JA. Antiinflammatory cytokine response and clinical outcome in acute
pancreatitis. Crit Care Med 1999;27:2662-5.
69. Pezzilli R, Billi P, Gullo L, et al. Behavior of serum soluble interleukin-2 receptor, soluble CD8 and soluble CD4 in the early
phases of acute pancreatitis. Digestion 1994;55:268-73.
70. Mayer J. Rau B, Gansauge F, Beger HG. Inflammatory mediators in human acute pancreatitis: clinical and pathophysiological implications. Gut 2000;47:546-52.
71. Messmann H, Vogt W, Falk W, et al. Interleukins and their antagonists but not TNF and its receptors are released in post -ERP
pancreatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;10:611-617.
72. Klein W, Tromm A, Griga T, et al. Interleukin-4 and interleukin-4 receptor gene polymorphisms in inflammatory bowel diseases. Genes Immun 2001;2:287-9.
73. Rau B, Baumgart K, Paszkowski AS, et al. Clinical relevance
of caspase-1 activated cytokines in acute pancreatitis: high correlation of serum interleukin-18 with pancreatic necrosis and
systemic complications. Crit Care Med 2001;29:1556-62.
74. Folch-Puy E, Granell S, Dagorn JC, et al. Pancreatitis-associated protein-I suppresses NF κB activation through a
JAK/STAT -mediated mechanism in epithelial cells. J Immunol
2006;176:3774-9.
75. Leung PS. Local renin-angiotensin system in the pancreas: The
significance of changes by chronic hypoxia and acute pancreatitis. J Pancreas 2001;2:3-8.
76. Menger MD, Plusczyk T, Vollmar B. Microcirculatory derangementsin acute pancreatitis. J Hepatobiliary Pancreat Surg
2001;8:187-94.
77. Zhou ZG, Chen YD. Influencing factors of pancreatic microcirculatory impairment in acute pancreatitis. World J Gastroenterol 2002;8:406-12.
78. Eibl G, Buhr HJ, Foitzik T. Theraphy of microcirculatory disorders in severe acute pancreatitis: what mediators should we
block? Intensive Care Med 2002;28:139-46.
79. Liddle RA, Nathan JD. Neurogenic inflammation and pancreatitis. Pancreatology 2004;4:551-60.
80
Akut Pankreatitte Aðýrlýk Derecesinin Tayini- Atlanta
Sýnýflandýrmasýnýn Yeniden Deðerlendirilmesi
Türk HPB
Christos Dervenis
Agia Olga Hastanesi, Cerrahi Kliniði, Atina, Yunanistan
Özet
Akut pankreatit tedavisini geliþtirecek çalýþmalar yapýlmasý ve özgün tedavi yöntemlerinin geliþtirilmesi için etkin bir klinik
sýnýflandýrma sistemine gereksinim vardýr. Atlanta’da 1992 yýlýnda gerçekleþtirilen uluslararasý bir sempozyum sonucunda oluþturulan ölçütlerin, geliþen deneyimin ýþýðýnda gözden geçirilmesi gerekmiþtir. Aþaðýdaki makalede bu gereksinimin nedenleri ve
akut pankreatitin aðýrlýðýnýn öngörülmesinde daha etkin bir sýnýflandýrma sistemi geliþtirmek için yapýlan çalýþmalar özetlenmiþtir.
Anahtar kelimeler: akut pankreatit, organ yetmezliði, nekroz, sýnýflandýrma
Prediction of the Severity of Acute Pancreatitis - Atlanta Classification Revised
Summary
An effective scoring system is needed to conduct studies and develop more spesific treatment modalities in the treatment of
acute pancreatitis. It has recently become necessary the critically evaluate the criteria developped at the international symposium organized in Atlanta in 1992. The article below summarises the reasons for this necessity and the efforts made to develop
a more accurate scoring system for the prediction of the clinical severity of acute pancreatitis.
Key words: acute panceatitis, necrosis, organ failure, classification
amacýyla çok çaba sarfedildi. Bir çok ölçüt, klinik çalýþmalarla denenmesine raðmen hiç bir zaman "ideal" bir belirteç oluþturulamadý. Bu belirteçlerin güvenilir olmalarý, yüksek özgüllük ve
duyarlýlýk göstermeleri, her klinik durumda ayný
sonucu vermeleri ve nispeten ucuz olmalarý gerektiði anlamýna gelmektedir.
Bir öngörü sistemi neden gereklidir? Son yýllardaki randomize çalýþmalarda gösterildiði gibi
erken antibiyotik kullanýmý, enteral besleme ve
endoskopik sfinkterotominin klinik yarar saðladýðý anlaþýlmýþtýr. Bu nedenle özgün bir tedavi
yöntemi olmamasýna raðmen, bu klinik yararýn
saðlanmasý için pankreatitin aðýrlýðýna göre sýnýflandýrýlmasý gerekli olmaktadýr. Son yýllarda deðiþik skorlama sistemlerini ve biyokimyasal belirteçleri deðerlendiren önemli sayýda makale yayýnlanmýþtýr. Bu skorlama sistemleri içinde þim-
Giriþ
Akut pankreatit pankreasýn, çoðunlukla tedavi yapýlmaksýzýn kendiliðinden gerileyen, düþük morbidite ve sýfýra yakýn mortalite ile seyreden hafif
bir hastalýðýdýr. Ancak hastalýðýn yüksek morbidite ve mortalite ile birlikte olan ve nonspesifik de
olsa agresif tedavi ve monitörizasyon gerektiren
ve yaklaþýk %20 oranýnda rastlanan bir formu
vardýr. Atlanta'da 1992’de biraraya gelen uzmanlar yeni bir sýnýflama oluþturdular ve "aðýr akut
pankreatit" bir veya çoklu organ yetmezliði
ve/veya nekroz, apse, psödokist gibi lokal komplikasyonlarýn oluþumu ile birlikte olan bir pankreas hastalýðý olarak tanýmlandý.
J. Ranson'un 1974'te ilk skorlama sistemini
bildirmesinden bu yana, pankreatitin aðýrlýðýnýn
derecesinin tayininde en iyi yolun bulunmasý
Christos Dervenis
Department of Surgery Agia Olga Hospital
Athens, Greece
[email protected]
67
Dervenis C.
cak doðruluk derecesinin, zirve yaptýðý 48. saatte
en yüksek noktasýnda olduðu akýlda tutulmalýdýr.
Dinamik kontrastlý bilgisayarlý tomografi (dinamik BT) pankreastaki nekrozu görüntülemede altýn standarttýr. Ancak nekrozun görünür olmasý
için bir kaç günlük süre gerekebilir.
diye kadar en sýk Ranson ve Glasgow grubu tarafýndan bildirilen sistemler kullanýlmýþtýr. Bu skorlama sistemleri akut pankreatit için özgün olarak
ileri sürülmüþ, ancak modifiye edilmelerine raðmen klinik uygulamada kesinlik kazanmamýþtýr.
Ayrýca, hesaplama için 48 saate gereksinim vardýr, hastalarýn takibine ve seyrin monitörize edilmesine olanak vermez.
APACHE II skorlama sistemi çeþitli hastalýklarda ölüm olasýlýðýný saptamak amacýyla geliþtirilmiþtir5. Baþvuru sýrasýnda hesaplanabildiði gibi, takipte de kullanýlabilir. Özellikle cut-off deðeri olarak >8 kullanýlýrsa makul bir doðruluk derecesi taþýr. Her ne kadar, özel olarak tasarlanmýþ
bir hesaplama yönteminin kullanýlmasýyla skorlamanýn kolaylaþtýðý bildirilmiþse de dezavantajý
hesaplamanýn karmaþýk oluþudur.
Southhampton grubu APACHE II skoru ve
obeziteyi kombine etmiþler (APACHE-O) ve sadece APACHE II kullanýmýna göre doðruluk derecesini daha yüksek bulmuþlardýr.
Biyokimyasal belirteçler gözönüne alýndýðýnda, önemli sayýda çalýþmada bir çok proteaz aktivasyonu belirtecinin denendiði görülür. Bunun
mantýðý proteaz aktivasyonu ile pankreas hasarýnýn geniþliði arasýndaki doðru iliþkidir. Bu gruptaki belirteçler tripsinojen aktivasyon peptidi,
karboksipeptidaz ve fosfolipaz A2 dir. Bu belirteçlerin taþýdýðý dezavantajlar, duyarlýlýk ve özgüllüklerinin devamlýlýk arzetmemeleri olduðu
kadar günlük uygulamayý engelleyecek derecede
karmaþýk ve pahalý immünoassay yöntemlerine
gereksinim göstermeleridir.
Etiyolojiden baðýmsýz olarak, baþlangýçta
pankreas hücrelerinde oluþan hasar, interlökin 6
ve 8, granülosit (PNM) elastaz, tümör nekroz faktörü (TNF) ve C-reaktif protein (CRP) gibi çeþitli enflamatuar mediyatörün açýða çýkmasý ile sonuçlanýr. Bu belirteçler, akut pankreatit için özgün olmamalarýna raðmen, erken prognoz deðerlendirmesinde ve hastanýn yakýn takibinde kullanýlabilirler. Hastalýðýn aðýrlýðý ile iyi korrelasyon
göstermelerine raðmen proteaz aktivasyon belirteçleri ile ayný sorunlarý taþýrlar. Bunlarýn içinde
yaygýn olarak kullanýlan sadece CRP’dir. CRP ölçümü basit, hýzlý ve ucuz bir yöntemle yapýlabilir
ve hemen her hastanede tayini mümkündür. An-
Atlanta Sýnýflandýrmasýnýn Gözden
Geçirilmesi
Atlanta'da 1992’de gerçekleþtirilen uluslararasý
sempozyum akut pankreatit için klinik temelli bir
sýnýflandýrma sistemi oluþturmuþtur1. Bu sistem
uzun yýllar çok yarar saðlamýþ, tanýmlamalarýn
hem klinisyen hem de araþtýrýcýlar için hasta seçimi, aðýrlýðýn karþýlaþtýrýlmasý tedavi yöntemlerinin
uygulanmasý açýsýndan standart olmasýna olanak
vermiþtir. Tanýmlamalar klinik, morfolojik ve
prognostik sistemleri içerdiðinden deðiþik kategorilerdeki hastalarýn daha güvenilir biçimde sýnýflandýrýlmasýný mümkün kýlmýþtýr. Ancak klinik çalýþmalarda daha fazla veri toplandýkça Atlanta ölçütlerinin gözden geçirilmesi gerekmiþtir. Örneðin
"peripankreatik sývý koleksiyonu" tanýmlamasýnýn
açýklýða kavuþmasý için 1996'da Santorini Konsensus Konferansý'nda giriþimde bulunulmuþtur4.
Atlanta Sempozyumu'ndan sonraki yýllarda
yayýnlanan bir çok makalede o zaman ileri sürülen tanýmlama bir çok yönleriyle tartýþýldý. "Lokal
komplikasyonlar ve/veya organ yetmezliði" Atlanta'da açýklanandan daha baþka bir rol ifade etmektedir. Örneðin, pankreas nekrozunun prognozu pankreas psödokistleri veya apselerinden daha
ciddidir. Bu, Atlanta sýnýflandýrmasýna göre ciddi
tip tedaviyi ve merkezler arasý karþýlaþtýrmayý
zorlaþtýran heterojen bir hasta grubu içerdiði anlamýna gelmektedir. Ek olarak, Glasgow grubu ve
diðer çalýþma gruplarýndan bildiðimiz üzere, pankreatitin aðýrlýðýnýn ölçütü organ yetmezliði olup
nekrozun geniþliði deðildir2,3.
Özellikle, inatçý erken organ yetmezliði, geçici organ yetmezliði veya organ yetmezliðinin olmamasý ile karþýlaþtýrýldýðýnda daha yüksek bir
mortalite göstermektedir. Ayný problemler, organ
yetmezliði tanýmýndaký tutarsýzlýktan da doðmaktadýr. Bu heterojenite nedeniyle yayýnlardaki sonuçlarý karþýlaþtýrmak da oldukça zor olmaktadýr.
Ayrýca, konfüzyon yaratan ve açýklýða kavuþtu-
68
Akut Pankreatitte Aðýrlýk Derecesinin Tayini....
sýnýflandýrmaktýr. Bu þekilde sýnýflandýrmak zorunludur, çünkü tüm bu kategoriler ayrý morbidite ve mortalite riski taþýr. Dolayýsýyla da farklý tedavi yaklaþýmý gerektirirler.
Yeni sýnýflandýrma hastalýðýn seyrinde ortaya
çýkan akut pankreatik ve peripankreatik sývý kolleksiyonlarý, postnekrotik sývý kolleksiyonlarý, infekte veya noninfekte pankreas psödokistleri
kavramlarýna açýklýk getirmeli ve tanýmlayabilmelidir. Bu formlar Atlanta sýnýflandýrmasýnda iyi
tanýmlanamamýþ ya da hiç tanýmlanmamýþtýr.
Böylece deðiþik merkezlerden bildirilen raporlarda önemli oranda karmaþa gözlemlenmiþtir.
Farklý görüntüleme yöntemlerinin prediktif deðerleri konu olduðunda, mültidetektör BT’nin en
yaygýn baþvurulan, seçkin taný yöntemi olduðu
görülür. Özel durumlarda ise MR, transabdominal
veya endoskopik ultrasonografi tercih edilebilir6-8.
Görüntüleme esaslý morfolojik sýnýflandýma, radyolog ve klinisyenlerin yakýn iþbirliðini gerektirir.
Bu yeni sýnýflandýrma projesini yönlendiren grubun diðer üyeleri M. Sarr, P. Banks, H. Gooszen, S.
Vege ve G. Tsiotos'a ve mümkün olan en iyi sonuca
ulaþma konusunda devamlý katkýda bulunan "World
Community of Pancreatologist" e teþekkür ederim.
rulmasý gereken "anatomik" tanýmlama ile ilgili
sorunlar vardýr. Psödokist terimi iki ayrý antiteyi
içerir: epiteli olmayan bir duvarla çevrili pankreas sývýsý koleksiyonu ve pankreasýn içine lokalize
pankreas sývýsý ile deðiþik miktarlarda nekrotik
materyalin karýþýmý. Bütün bu nedenlerden dolayý International Association of Pancreas Atlanta
tanýmlamasýný gözden geçirmek amacýyla uluslararasý uzmanlardan kurulu bir çalýþma grubu teþkil etmiþtir. Amaç, son çalýþmalardan elde edilen
verileri dikkate almak, hasta seçimi ve merkezler
arasý karþýlaþtýrmalar için daha mükemmel bir
sistem oluþturmaktýr.
Bu yeni sýnýflandýrmanýn dayandýðý ana kavram, akut pankreatitte iki ayrý dönem olmasýdýr:
aðýrlýðýn, organ yetmezliðinin varlýðý ve süresi ile
ilgili olduðu erken dönem (genellikle ilk hafta
içinde) ve nekroz sürecinin sonucu olarak ortaya
çýkan yerel ve sistemik komplikasyonlarýn (sepsis) varolduðu ilk haftadan sonraki ikinci dönem.
Bu iki dönemin patofizyolojisi farklýdýr ve sonuçta taným için ayrý parametrelere gereksinim
vardýr. Ýlk dönemde organ yetersizliði pankreatitin aðýrlýðýnýn en önemli göstergesi olduðundan
fonksiyonel ve klinik parametreler uygulanmalýdýr. Aksine, ikinci dönemde pankreas ve çevresinin morfolojisi pankreatitin aðýrlýðýnýn tayininde önem taþýr.
Bir akut pankreatit vakasýnda organ yetmezliðini tanýmlayabilmek için üç sistemin araþtýrýlmasý gerekir:
• Respiratuar
• Kardiyovasküler
• Renal
Bu amaçla farklý skorlama sistemleri mevcuttur. SOFA, Marshall (orijinal veya modifiye þekillerinde) organ yetmezliðini ortaya koymak için
kullanýlan skorlardýr. Biz Marshall skorlama sisteminin, basitliði ve deðiþik merkezler arasýnda
genel uygulanabilirliði nedeniyle daha iyi olduðuna inanýyoruz.
Hastalýðýn ikinci döneminde 2 özel akut pankreatit tipi tanýmlanmalýdýr: akut interstisyel-ödematöz pankreatit ve akut nekrotizan pankreatit.
Sonraki adým hastalýðý a) yerine (pankreatik+/peripankreatik veya sadece peripankreatik nekroz), b) enfeksiyonun var olup olmadýðýna göre
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
69
Bradley EL 3rd. A clinically based classification system for
acute pancreatitis. Summary of the International Symposium on
Acute Pancreatitis, Atlanta, Ga, September 11 through 13,
1992. Arch Surg 1993;128:586-90.
Butter A, Imrie C, Carter, et al. Dynamic nature of early organ
dysfunction determines the outcome in acute pancreatitis. Br J
Surg 2002;89:298-302.
Vege S, Chari ST. Organ failure as an indicator of severity in
acute pancreatitis: time to revisit the Atlanta Classification,
Dervenis C, Johnson CD, Bassi C, et al. Diagnosis, objective assessment of severity, and management of acute pancreatitis. Santorini consensus conference. Int J Pancreatol 1999;25:195-210.
Johnson CD, Toh SK, Campbell MJ. Combination of APACHE-II score and an obesity score (APACHE-O) for the prediction of severe acute pancreatitis Pancreatology 2004;4:1-6.
Triantopoulou C, Lytras D, Maniatis P, et al. Computed tomography versus Acute Physiology and Chronic Health Evaluation
II score in predicting severity of acute pancreatitis: a prospective, comparative study with statistical evaluation. Pancreas
2007;35:238-42.
Arvanitakis M, Delhaye M, De Maertelaere V, et al. Computed
tomography and magnetic resonance imaging in the assessment
of acute pancreatitis. Gastroenterology 2004;126:715-23.
Rizk MK, Gerke H. Utility of endoscopic ultrasound in pancreatitis: a review. World J Gastroenterol 2007;13:6321-6.

001 hpb giri. 13.qxp

Transkript

Benzer belgeler

KLARİTROMİSİNE BAĞLI GELİŞEN AKUT PANKREATİT

Akut pankreatit tedavisi

PDF İndir - Muğla Sıtkı Koçman Üniversitesi Elektronik Dergi Sistemi

Tam Metin - Dahili ve Cerrahi Bilimler Yoğun Bakım Dergisi

(Pankreatik Dispepsi) Ne Zaman Düşünelim, Ne Yapalım?

Gebeliğin Ağırlaştırdığı Şiddetli

AKUT BRONŞİT TEDAVİSİ Antibiyotikler Gerekli mi?