Eozinofilik Bronşit - Solunum Hastalıkları

Eozinofilik Bronşit - Solunum Hastalıkları

Eozinofilik Bronşit
Sibel ÖKTEM, Münevver ERDİNÇ
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İZMİR
ÖZET
Eozinofilik bronşit; indükte balgamda eozinofil (> %3) saptanmasıyla tanımlanan, 4 haftadan uzun süreli kronik öksürükle karakterize bir durumdur. Eozinofilik bronşitli olguların fizik muayenesi ve akciğer grafisi normal olup solunum fonksiyon testlerinde hava yolu obstrüksiyonuna ait bulgular yoktur. Bu özellikleri, öksürükle seyreden astmaya benzer olmasına rağmen, bu olgularda metakolinle bronş provakasyon testinde bronş hiperreaktivitesi saptanmamaktadır. Öksürükle
seyreden astmaya benzer şekilde, öksürük ve balgam eozinofilisi inhale veya sistemik kortikosteroid tedavi ile düzelmektedir. Yeni bir kavram olması nedeni ile eozinofilik bronşitin prognozu konusunda veriler oldukça azdır.
ANAHTAR KELİMELER: Kronik öksürük, eozinofilik bronşit, eozinofili
SUMMARY
EOSINOPHILIC BRONCHITIS
Eosinophilic bronchitis which is defined as the presence of sputum eosinophilia (> 3%), is characterised by chronic cough that lasts longer than 4 weeks. The patients with eosinophilic bronchitis, have normal physical examination and
chest X ray and also there is no objective evidence of variable air flow obstruction in their pulmonary function tests. Although these findings are similar to cough variant astma; there is no airway hyperresponsiveness to methacholine provocation test in eosinophilic bronchitis. Like cough variant astma, cough and sputum eosinophilia responds well to inhaled
and systemic corticosteroids. As eosinophilic bronchitis is a new entity; the data about it’s prognosis is very little.
KEY WORDS: Chronic cough, eosinophilic bronchitis, eosinophilia
İlk kez 1989 yılında Gibson tarafından, uzun süre
devam eden öksürük yakınmasıyla doktora başvuran erişkin kişilerde ortaya çıkan; belirgin bir hava
yolu obstrüksiyon bulgusu saptanmayan ve balgamda eozinofili ile giden hastalık “astım dışı eozinofilik bronşit” olarak tanımlanmıştır (1). Yeni tartışılan bir kavram olması nedeniyle görülme sıklığı
136
kesin olarak bilinmemekle birlikte göğüs hastalıkları polikliniğine kronik öksürük yakınması ile başvuran olguların %10-20’sini oluşturduğu ileri sürülmektedir (2-4).
Eozinofilik bronşit yeni bir hastalık değil, büyük olasılıkla eskiden tanınmayan bir tablodur. Bu hastalar
primer sağlık kuruluşlarında verilen inhale steroidle
Solunum Hastalıkları 2002; 13: 136-141
Eozinofilik Bronşit
deneme tedavisine yanıt veren hastalar olabileceği
için bu gibi olguların yanlışlıkla astma tanısı almış
olma olasılığı ve bu nedenle kronik bir problem olma riski fazladır.
KLİNİK BULGULAR ve TANI
İndükte balgamda normalde eozinofil %1-3 düzeyinde olup eozinofilik bronşitte bu değer %3’ün
üzerindedir ve %75’lere varan olgular tanımlanmıştır (4,5). Hangi sıklıkta görüldüğünü bilmek, balgam eozinofilisi olmayan gastroözefageal reflü
(GÖR) hastalığı, postnazal akıntı sendromu (PNAS)
ve kronik bronşit gibi kronik öksürük nedenlerinin
aksine inhale steroidden yarar görmesi açısından
önemlidir (2,6).
Eozinofilik bronşit, astmadaki gibi kronik öksürük
ve balgam eozinofilisi ile karakterizedir; ancak astmadaki bronş hiperreaktivitesi (BHR) ve hava yolu
obstrüksiyonu burada bulunmaz. Solunum fonksiyon testleri normal sınırlardadır (kişinin beklenen
değerine göre FVC > %80, FEV1 (pred) > %80). Sabah-akşam günlük PEF değişkenliği (∆PEF) beklenene göre %20’nin altındadır. Metakolinle bronş
provakasyon testleri negatiftir (PC20 > 16 mg/dL).
Bronş provakasyon testinde PC20= 8 mg/dL olarak
sınır alındığında öksürükle seyreden astma ile ayırıcı tanıda zorluk çekilebilmektedir (7). Ayrıca, bronş
provakasyon testi bazen asemptomatik astmalılarda negatif olabilmektedir.
Eozinofilik bronşitin en çok karıştığı klinik durum,
öksürükle seyreden astmadır. Öksürükle seyreden
astmada da hastalar kronik öksürükle doktora başvururlar, solunum fonksiyon testleri normaldir, ancak bu olgularda metakolin ile bronş provakasyon
testi pozitif olarak bulunmaktadır (8). Diğer eozinofilik hava yolu inflamasyonuna neden olan durumlarla ayırıcı tanısı Tablo 1’de özetlenmiştir.
Irwin ve arkadaşlarının önerdiği ve daha sonra
O’Connell ve arkadaşlarının modifiye ettiği anatomik tanısal protokolde; öksürük nedenleri, öksürük
reseptörlerinin anatomik lokalizasyonuna göre
araştırılmaktadır (9,10). Kronik öksürük yakınması
ile başvuran hastalarda ayrıntılı anamnez alınmakta (sigara kullanımı, kronik akciğer hastalığı, kullandığı ilaçlar, eşlik eden semptomlar sorgulanmakta)
ve fizik muayeneleri (solunum sistemi, KBB, karın
ve kardiyak bakı) yapılmaktadır. Bu şekilde kronik
bronşit, astma, PNAS, postinfeksiyöz öksürük
(PİÖ), GÖR hastalığı ve diğer öksürük yapan nedenler araştırılmaktadır. Belli bir tanıya varılamayan
olgularda BHR’yi belirlemede metakolin inhalasyon
testi ve eozinofilik hava yolu inflamasyonunu göstermek için indükte balgam alınmaktadır. Bu şekilde öksürükle seyreden astma (ÖSA) ve eozinofilik
bronşit araştırılmaktadır. Bu yöntemlerle tanıya varılamayan olgularda ileri inceleme yöntemlerine
başvurulmaktadır (Şekil 1). Bu protokole uygun
olarak Brightling ve arkadaşları yapmış oldukları çalışmada, eozinofilik bronşitin yeri belirlenmeye çalışılmıştır (4). Bu çalışmada, kronik öksürük yakınması olan 91 hastanın ilk değerlendirmesinde öksürük nedeni saptandığında spesifik tedavi uygulanmış ve 6-8 hafta sonra yakınmalar düzelmişse
tanı kesinleşmiş, aksi halde BHR ve balgam eozinofilisi araştırılmış ve diğer ileri tanısal testler (bronkoskopi, 24 saatlik pH monitörizasyonu, toraks bilgisayarlı tomografisi) uygulanmıştır. Bu tanı algoritması ile tedavi %93 oranında başarılı olmuştur.
On olguda birden çok etyoloji saptanmış, 7’sinde
24 saatlik pH monitörizasyonu ile GÖR’ün eşlik ettiği görülmüştür. İndükte balgam 44 olgunun
40’ına uygulanmış, 12 olguda (%13.2) eozinofilik
bronşit bulunmuştur. Bu olguların tümüne 4-8 hafta 400 µg inhale budesonid turbuhaler verilmiştir.
Tüm olgularda öksürük yakınmaları kaybolmuş, 7
olguda bu süre sonunda indükte balgam inceleme-
Tablo 1. Eozinofilik bronşitte ayırıcı tanı.
Astma
Öksürükle
seyreden astma
Eozinofilik
bronşit
KOAH
Semptom
“Wheezing”, öksürük
Öksürük
Öksürük
Dispne, öksürük
Fizik muayene
Obstrüksiyon
Bulgu yok
Bulgu yok
Obstrüksiyon
PC20
< 8 mg/dL
< 8 mg/dL
> 16 mg/dL
> 16 mg/dL
PEF
> %20
> %20
< %20
< %20
Balgam eozinofili
> %3
> %3
> %3
Nötrofili ± eozinofili
KOAH: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı.
Solunum Hastalıkları 2002; 13: 136-141
137
Öktem S, Erdinç M.
Klinik değerlendirme
Anamnez ve fizik muayene
Akciğer grafisi
Solunum fonksiyon testi/reversibilite testi
Allerjik deri testi
Günlük PEF değişkenliği
Olası primer tanı
Primer tanı yok
KOAH-astma-PNAS-PİÖ-ACEİ kullanımı-GÖRH
Uygun tedavi
Olası primer tanı
Metakolin
ÖSA-EB
inhalasyon testi
İndükte balgam
Tedaviye yanıt var
Tedaviye yanıt yok
Kesin tanı
Diğer araştırmalar
Metakolin inhalasyon testi*
İndükte balgam*
24 saatlik pH monitörizasyonu
Toraks BT
Bronkoskopi
KBB konsültasyonu
Şekil 1. Kronik öksürük ayırıcı tanısında anatomik tanısal algoritm.
KOAH: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı, PNAS: Postnazal akıntı sendromu, PİO: Postinfeksiyöz öksürük, ACEİ:
Anjiyotensin konverting enzim inhibitörü, GÖRH: Gastroözefageal reflü hastalığı, ÖSA: Öksürükle seyreden astma,
EB: Eozinofilik bronşit, * Daha önce yapılmadıysa.
sinde eozinofil sayısının %16.8’den %1.6’ya düştüğü gösterilmiştir. Benzer şekilde Carney ve arkadaşlarının çalışmasında, olguların %20 (6/30)’sinde
eozinofilik bronşit saptanmıştır (3).
Kronik öksürük yakınmasıyla başvuran hastalarda
hava yolu inflamasyonunu ortaya çıkarmak için
anatomik tanısal protokole noninvaziv, kolay uygulanabilir, tekrarlanabilir ve güvenli bir yöntem olan
indükte balgam incelemesini de eklemek ayırıcı tanıda yararlı olacaktır.
138
ETYOPATOGENEZ
“Eozinofilik bronşit gelişimini uyarıcı faktörler olabilir mi?”
Eozinofilik bronşit gelişiminde etyoloji kesin olarak
bilinmemektedir. Astmada olduğu gibi eozinofilik
bronşitte de inhale edilen allerjenler, atopik yapının
olması ya da kronik obstrüktif akciğer hastalığı
(KOAH)’na benzer şekilde sigara içimi gibi uyarıcı
faktörler üzerinde durulmaktadır (4,11,12). Litera-
Solunum Hastalıkları 2002; 13: 136-141
Eozinofilik Bronşit
türde akrilatlara maruziyet sonrası ve busillamin
kullanımına bağlı eozinofilik bronşit gelişimi rapor
edilmiştir (13,14).
Reflünün de etyolojide rol oynadığını ileri süren çalışmalar vardır. Mc Garvey ve arkadaşları, kronik
öksürük yakınması olan GÖR’lü olgularda, indükte
balgamda eozinofili saptamışlardır (15). GÖR
hastalığı tedavi edildiğinde bu hastalarda balgam
eozinofilisi düzelmiştir. Bu nedenle her balgam eozinofilisi olan olguda sessiz GÖR de olabileceği
gözönünde bulundurulmalıdır (16,17).
Eozinofilik bronşitin patogenezi de tam olarak bilinmemektedir.
Çeşitli hipotezler üzerinde durulmaktadır. Çoğunlukla üst solunum yollarına ait yakınmalar bulunduğu için, üst hava yollarındaki inflamasyonun neden
olabileceği ileri sürülmüştür. Bu çalışmalarda nazal
yıkama suyunda eozinofili saptanması, hipotezi desteklemektedir (18,19). Fakat daha sonraki çalışmalarda nazal eozinofilinin olmaması (< %0-1), indükte balgam ve bronş aspirasyon sıvısında eozinofilinin
saptanması, inhale kortikosteroid (4 hafta 400 µg
budesonid) tedavi ile eozinofil oranının azalması,
“capsaicin” öksürük testinde düzelme olması nedeniyle eozinofilik inflamasyonun alt hava yollarında
lokalize olduğu ileri sürülmüştür (2,20). Gibson ve
arkadaşlarının yapmış oldukları çalışmada; astmadaki eozinofilik hava yolu inflamasyonuna benzer
şekilde eozinofilik bronşitte de bronkoalveoler lavaj
(BAL) sıvısında eozinofil, GM-CSF ve IL-5 gen ekspresyonu yüksek düzeyde bulunmuştur (21).
Eozinofilik bronşit ve astmada benzer hava yolu
inflamasyonu olmasına rağmen, solunum fonksiyonları ve klinik bulgulardaki farklılığı açıklayacak
fizyopatolojik değişikliklerin neler olduğu halen bilinmemektedir. Buradaki inflamasyon ya küçük hava yollarında baskındır ya da hava yolu duvarının
farklı kısımları ile sınırlıdır. Diğer bir olasılık da eozinofilik hava yolu inflamasyonu astmadaki kadar hasar yapacak düzeyde değildir. Histamin, sisteinil lökotrien, prostanoidler ve eozinofilik katyonik protein (ECP) gibi hava yolu hasarlanması ve bronkokonstrüksiyon yapan mediatörler daha az salgılanıyor olabilir. Brightling ve arkadaşlarının yapmış oldukları çalışmada, indükte balgam süpernatantında sisteinil lökotrien ve ECP değerlerinin astmaya
benzer şekilde arttığı, PGD2 ve histamin konsantrasyonunun ise astma ve sağlıklı kontrol grubuna
Solunum Hastalıkları 2002; 13: 136-141
göre daha yüksek seviyede olduğu saptanmıştır
(22). Bu bulgular eozinofilik bronşitte devam eden
aktif bir eozinofilik hava yolu inflamasyonu olduğunu göstermektedir. Sisteinil lökotrien; eozinofiller
ve mast hücrelerinden salınmakta, hava yolu düz
kas hücrelerinde kontraksiyon, mukus üretiminde
ve vasküler permeabilitede artış yaparak direkt olarak eozinofilik hava yolu inflamasyonunu arttırmaktadır. PGD2; mast hücrelerinde, histamin mast hücreleri ve bazofillerlerde üretilir. Bronş düz kas hücrelerinde benzer etkiyle bronkokonstrüksiyona neden olurlar, fakat daha az potenttirler. ECP ise direkt olarak epitel hücrelerine toksik etki yapmaktadır. PGE2; öksürük reseptörlerine direkt etki ile öksürük duyarlılığını arttırır, fakat eozinofilik bronşitte
PGE2 konsantrasyonunda artma saptanmamıştır
(5). Histamin ve PGD2 düzeyinin yüksek olması,
bazofil infiltrasyonundan çok mast hücre aktivasyonunu göstermektedir. Eozinofilik bronşitte bronş
fırçalama örneklerinde mast hücresi astmadakinden daha fazla olarak saptanmıştır (23). Astmada
bronş düz kas tabakası mast hücreleri tarafından
infiltre edilmiştir. Burada lokal olarak triptaz ve otokoid mediatörler salgılayarak intermittant bronkokonstrüksiyon ve BHR’ye neden oldukları ileri sürülmektedir. Eozinofilik bronşitte epitel tabakasında
yoğun bir mast hücre infiltrasyonu olmasına rağmen düz kas tabakasında mast hücre infiltrasyonu
olup olmadığı bilinmemektedir.
Eozinofilik bronşitte hava yolu duyarlılığında farklılığa yol açan bir diğer olasılık epitelin intakt olmasıdır. Astmada hava yolu duyarlılığının derecesi epitelyal yapının kaybıyla korelasyon göstermektedir.
Bu olguların BAL sıvısında yoğun epitel hücreler
saptanmaktadır (23,24). Astmada epitelyal bariyerin parsiyel kaybı, bronkokonstrüktör mediatörlerin
düz kas tabakasına daha fazla miktarda ulaşmasına
neden olur veya PGE2 gibi bronşu koruyucu maddelerde bir azalmaya yol açabilir. Astmalı ve eozinofilik bronşitli olguların indükte balgamında epitelyal hücre sayısı ve PGE2 konsantrasyonu eşit düzeyde bulunmuştur. Ancak indükte balgamdaki
epitel hücresi sayısı epitelyal yapının bütünlüğü
hakkında bilgi vermeyebilir. Bu teorinin açıklanması için bronş biyopsi ile karşılaştırmalı çalışmaların
yapılması gerekmektedir.
“Eozinofilik bronşitte hava yolu hiperreaktivitesi
neden farklıdır?”
139
Öktem S, Erdinç M.
Astma dışı pekçok durumda, hatta normallerde bile
pozitif bulunabilen BHR, klasik astmada asemptomatik dönemde negatif olabilmektedir. Genel popülasyonda eozinofili, hem semptomatik hem de
asemptomatik olgularda BHR ile ilişkiliyken, solunum fonksiyon testi pozitifliği sadece semptomatik
kişilerde BHR ile ilişkilidir. Total IgE yüksekliğinin hiçbir durumda BHR ile ilişkisi yoktur. Bu durumda inflamatuvar cevabın tipi, bulunduğu yer ve aktivasyon durumu ile ilgili olarak BHR değişebilmektedir.
Öksürükle seyreden astmada, metakolin bronş provakasyon testinin negatif prediktif değeri (PC20 >
16 mg/mL) %100’dür. Eozinofilik bir hava yolu inflamasyonu olan öksürükle seyreden astmada BHR
için pozitif değerin PC20 < 8 mg/mL olarak alınması, astma dışı eozinofilik bronşitle ayırıcı tanıda zorluklara neden olmaktadır. Hava yolu duyarlılığındaki farklılığın nedeninin bir başka açıklaması; eozinofilik bronşitte belki de BHR vardır, fakat bazal hava
yolu cevabı patolojik değerlere yakın seviyelerde
olup normal sınırlar içinde değerlendirilmektedir
(5,22). Eozinofilik bronşitte semptomların kötüleştiği ve eozinofilik hava yolu inflamasyonun alevlenme gösterdiği dönemlerde BHR gelişebilmektedir.
Diğer bir görüş de hava yolu yeniden yapılanması
nedeniyle BHR ve değişken hava yolu obstrüksiyonu hastalığının daha geç evrelerinde gelişebilmektedir. Bu görüş eozinofilik bronşitin astmanın erken
dönemindeki bulgusu olabileceğini düşündürmektedir. Ancak ciddi eozinofilik bronşitli olgularda ileri evrelerde FEV1’de azalma olmasına rağmen BHR
ve astmanın diğer bulguları saptanmaması bu görüşü desteklememektedir (5).
TEDAVİ
“Eozinofilik bronşitte steroid tedavinin yeri nedir ve
nasıl uygulanmalıdır?”
Tedavi edilmeyen eozinofilik bronşitli olgularda
spontan düzelmeler gözlenmekle birlikte, hava yollarında kronik eozinofilik yangıya bağlı irreversibl
hava yolu darlığı da olabilmekte ve FEV1’in zamanla düşmeye başladığı görülmektedir. Eozinofilik hava yolu inflamasyonunun olduğu astma, KOAH ve
eozinofilik bronşitte kortikosteroid tedavi ile balgam eozinofilisi düzelmekte, semptomlar azalmaktadır. Balgam eozinofilisi olmayan kronik öksürük
yakınmalı olgularda kortikosteroid tedavinin yararı
140
olmamaktadır. Bu nedenle balgam eozinofilisinin
olup olmadığının bilinmesi kortikosteroid tedaviye
yanıtı önceden belirlemede önemlidir. Eozinofilik
bronşitte inhale kortikosteroid dozu ve tedavi süresi üzerinde bir fikirbirliğine varılmamıştır. İnhale
kortikosteroidler eozinofilik bronşitte genellikle yeterli olmakla birlikte nadiren sistemik kortikosteroid
gerekebilmektedir (5,25). Brightling ve arkadaşları
25 ay izledikleri bir olguda, 400-800 µg budesonid
tedavisi ile indükte balgam eozinofilisi azalmasına
rağmen irreversibl hava yolu obstrüksiyonu gelişmiş, sistemik kortikosteroid tedavi eklenmesinden
sonra balgam eozinofilisi normal sınırlara yaklaşmasına rağmen, hava yolu obstrüksiyonu aynen
devam etmiştir (5). Benzer şekilde eozinofilik inflamasyonun olduğu KOAH olgularında da inhale
kortikosteroid tedavi ile balgam eozinofilisi azalmakta, dispne skorları düzelmekte, fakat solunum
fonksiyonlarında belirgin bir düzelme saptanamamaktadır (11). Eozinofilik bronşitin küçük hava yollarında daha belirgin olması ve bir olguda da olsa
yıllar sonra kalıcı hava yolu obstrüksiyonunun gözlenmesi nedeni ile bu olgularda KOAH gelişeceği
de iddia edilmiştir (5).
Bütün bu bulgular sonucunda tanısal karışıklığa neden olabileceği düşünülerek eozinofilik bronşitin
yeni bir hastalık olup olmadığına karar vermek için
biraz daha birikim gerektiği ileri sürülmektedir.
KAYNAKLAR
1. Gibson PG, Dolavich J, Denburg J et al. Chronic cough:
Eosinophilic bronchitis without asthma. Lancet 1989;1:
1346-8.
2. Brightling CE, Ward R, Wardlaw AJ et al. Airway inflammation, airway responsiveness and cough before and after inhaled budeconide in patients with eosinophilic
bronchitis. Eur Respir J 2000;15:682-6.
3. Carney IK, Gibson PG, Murnee-Allen K et al. A systematic evaluation of mechanisms in chronic cough. Am J
Respir Crit Care Med 1997;156:211-6.
4. Brightling CE, Ward R, Goh KL et al. Eosinophilic bronchitis is an important cause of cough. Am J Respir Crit Care Med 1999;60:406-10.
5. Brightling CE, Woltmann G, Wardlaw AJ et al. The development of irreversible airflow obstruction in a patient
with eosinophilic bronchitis without asthma. Eur Respir
J 1999;14:1228-30.
6. Pizzichini MMM, Pizzichini K, Parameswaran L et al.
Nonasthmatic chronic cough: Effect of treatment with
inhaled corticosteroid in patients without sputum eosinophilia. Can Respir J (Abstract) 1999;16:323-30.
Solunum Hastalıkları 2002; 13: 136-141
Eozinofilik Bronşit
7. Mc Garvey L, Heanet L, MacMahon J. Eosinophilic
bronchitis is an important cause of chronic cough. To
the editor. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1764-5.
19. Bucca C, Rolla G, Brussino L et al. Are asthma-like symptoms due to bronchial or extrathotacic airway dysfunction? Lancet 1995;346:791-5.
8. Karakaya G. Öksürükle seyreden astma. Kalyoncu F, ed.
Bronş Astması. Ankara: Atlas Kitapçılık, 2001;85-92.
20. Mc Garvey LPA, Forsythe P, Heaney LG et al. Broncholaveolar lavage findings in patients with chronic nonproductive cough. Eur Respir J 1999;13:59-65.
9. Irwin RS, Corrao WM, Pratter MR. Chronic persistent cough in the adult; the spectrum and frequency of causes
and successful outcome of specific therapy. Am Rev Respir Dis 1981;123:413-7.
10. O’Connell F, Thomas VE, Pride NB et al. Capsaicin cough sensitivity decreases with successful treatment of
chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:
374-80.
11. Hargreave FE, Leigh R. Induced sputum, eosinophilic
bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease.
Am J Respir Crit Care Med 1999;160:53-7.
12. Pizzichini E, Pizzichini M, Gibson PG et al. Sputum eosinophilia predicts benefit from prednizone in smokers
with chronic obstructive bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1511-7.
13. Lemiere C, Efthimiadis A, Hargreave FE. Occupational
eosinophilic bronchitis with out asthma: An unknown
occupational airway disease. J Allergy Clin Immunol
1997;100:852-3.
14. Ogawa H, Fujimura M, Heki U et al. Eosinophilic bronchitis presenting with only severe dry cough due to bucillamine. Respiratory Medicine 1995;89:219-21.
21. Gibson PG, Zlatic K, Scott J et al. Chronic cough resembles astma with IL-5 and granulocyte macrophage
colony stimulating factor gene expression in bronchoalveolar cells. J Allergy Clin Immunol 1998;110:320-6.
22. Brightling CE, Ward R, Woltmann G et al. Induced sputum inflammatory mediator concentrations in eosinophilic bronchitis and asthma. Am J Respir Crit Care Med
2000;162:878-82.
23. Beasley R, Roche WR, Roberts JA et al. Cellularevents in
the bronchi in mild asthma and after bronchial provacation. Am Rev Respir Dis 1989;139:806-17.
24. Jeffrey PK, Wardlaw AJ, Nelson FC et al. Bronchial biopsies in asthma: An ultrastructural, quantitative study and
correlation with hyperactivity. Am Rev Respir Dis
1987;140:1745-53.
25. Wark PAB, Gibson PG, Fakes K. Induced sputum eosinophils in the assessment of asthma and chronic cough.
Respirology 2000;5:51-7.
Yazışma Adresi
15. Mc Garvey LPA, Heaney LG, Lawson JT et al. Evaluation
and outcome of pat patients with chronic nonproductive cough using a comprehensive diagnostic protocol.
Thorax 1998;53:738-43.
Sibel ÖKTEM
16. Micheletto C, Burti E, Mauroner L et al. Induced sputum
and serum inflammatory markers in subjects with cough
due to gastroesophageal reflux. Eur Respir J (abstract)
1997;10:317.
35100, Bornova/İZMİR
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı
e-mail: [email protected]
[email protected]
17. Irwin RS, Zawacki JK, Curley FJ et al. Chronic cough as
the sole presenting manifestation of gastroesophageal
reflux. Am Rev Respir Dis 1989;140:1294-300.
18. Bucca C, Rolla G, Scappaticci E et al. Histamine hyperresponsiveness of the extrathoracic airway in patients
with asthmatic symptoms. Allergy 1991;46:147-53.
Solunum Hastalıkları 2002; 13: 136-141
141