Akciğer Hastalığı ve/veya Hipoksi ile ilişkili Pulmoner

Sayı: 19
Akciğer Hastalığı ve/
veya Hipoksi ile ilişkili
Pulmoner Hipertansiyon
Bölüm 2
2
Beşinci Dünya
Pulmoner Hipertansiyon
Sempozyumunda
(WSPH) Pediatrik PH ile
İlgili Çalıştay Sonuçları
- Özetler:
5
Sistemik Sklerozlu
Hastalarda Raynaud
Fenomeni ve Dijital
Ülser: Tedavi Yaklaşımı
12
16
23
İleri Evre PAH Hastasına
Yaklaşım
37-TRA-01-Ekim-2014
Akciğer Damar
Hastalıkları Derneği
(ADHAD)
Patent Duktus
Arteriosus ve Pulmoner
Hipertansiyon Tanılı
Hastada Bosentanİloprost Tedavisinden
Sonra Yapılan
Transkateter Girişim
24
Mayıs-Eylül
2014
Editörlerden
Değerli Meslektaşlarımız,
19.sayıda aşağıdaki konuları ele aldık:
Akciğer Hastalığı ve/veya Hipoksi ile ilişkili Pulmoner Hipertansiyon (Bölüm II) Parankimal
Akciğer hastalığı varlığında pulmoner hipertansiyonun araştırılması: Pulmoner hipertansiyon
(PH) nedeniyle refere edilen hastaların değerlendirilmesinde parankimal akciğer hastalığının
araştırılması rutin olmalıdır. Ayrıntılı bir anamnez sırasında kronik obstruktif akciğer hastalığı
(KOAH), interstisyel akciğer hastalığı (İAH) ve uyku-apnesini düşündürecek semptomlara yönelik
sorular sorulmalıdır. İlk incelemeler solunum fonksiyon testleri [(spirometri, akciğer volümlerinin
ölçülmesi ve karbonmonoksit difüzyon kapasitesi (DLCO)]; istirahat, egzersiz ve noktürnal
oksijen satürasyonu ölçümleri; akciğer grafisi; yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi;
akciğer ventilasyon/perfüzyon sintigrafisi; bağ dokusu hastalığını dışlamak için uygun serolojik
incelemeler ve endike olduğu durumlarda polisomnografik incelemeyi içermelidir. Akciğer
volümleri genellikle altta yatan PH ile korele değildir.1,2 Oysa, düşük bir DLCO (beklenen değerin
<%40) PH varlığı için önemli bir ipucu olabilir.3
Beşinci Dünya Pulmoner Hipertansiyon Sempozyumunda (WSPH) Pediatrik PH ile ilgili
Çalıştay Sonuçları- Özetler: Pulmoner hipertansiyon çocukluk yaşlarında nadir görülen fakat
morbidite ve mortalitesi yüksek bir klinik tablodur. Etyolojisi, yeni doğan döneminde görülen
Persistan Pulmoner Hipertansiyon (PPH) dışında en sık idiopatik pulmoner arteriyel hipertansiyon
(IPAH) ve konjenital kalp hastalıklarına bağlı kazanılmış pulmoner arteriyel hypertansiyondur
(APAH-DKH). Erişkinlerde görülen diğer etyolojik nedenler, çocuklarda çok nadir görülür, bu
nedenle yeterince araştırma da yapılmamıştır. Hedef odaklı tedavi araştırmalarının da yetersiz
olduğu görülmektedir. Ancak yeni tedavi protokolleri ve ilaçların, çocukluk çağı PAH hastalarında
da etkili olduğu ve iyi sonuçlar verdiği izlenmektedir.1,2,3 Bu derleme yazısında, 2013 de Nice’de
toplanan V. Dünya PH Sempozyumu Pediatrik PAH Çalıştayında tartışılan ve önerilen görüşlerin
paylaşılması amaçlanmıştır. Alt başlıklar; tanım, sınıflama, epidemiyoloji, etyoloji, tanı ve tedavi
olarak planlanmış ve tablolar Türkçeleştirilerek sunulmuştur.4
Sistemik Sklerozlu Hastalarda Raynaud Fenomeni ve Dijital Ülser-TedvaviYaklaşımı: Sistemik
sklerozda (SSk) dijital ülser (DU) en sık görülen klinik problemlerden birisidir ve önemli sonuçlara
yol açabilir. Hastaların her yıl yaklaşık %30’unda DU görülmektedir ve ilk DU genellikle hastaların
%75’inde Raynaud dışı ilk belirtiden sonra beş yıl içinde ortaya çıkmaktadır.1,2 SSk seyrinde
DU uzun süren, iyileşmesi zor ve çok ağrılı bir komplikasyondur. Ortaya çıkan doku kaybı
otoamputasyonla sonuçlanabilir, sık olarak el fonksiyonlarında bozulma ve yaşam kalitesinde
kötüleşmeye yol açabilir.3 DU SSk hastalarında el ve/veya ayak parmaklarında, parmak ucunda
veya ekstensör yüzlerde bazen de kalsinozis ile birlikte görülmektedir.1 Kronik DU zemininde
enfeksiyon gelişmesi, gangren ve osteomiyelit oluşması, sürecin amputasyonla sonuçlanması
nadir değildir.1 İngiltere’de SSk merkezinde yapılan bir çalışmaya göre DU gelişen hastaların
%38’inde ortalama 6 gün hastaneye yatırılma gereği ortaya çıkmış ve hastaların yaklaşık
%1’inde amputasyon ya da otoamputasyon gözlenmiştir.5
İleri Evre PAH HastasınaYaklaşım: Pulmoner Arteryel Hipertansiyon (PAH) hastalarının
tedavisinde son 10 yılda hastalığın patogenezine yönelik çalışmaların bilgimizi arttırması sonucu
hastalığa özgü ilaçların geliştirilmesi ile daha başarılı olmaktayız. Son dönemde yayımlanan
randomize çalışmaların metaanalizleri1 ve kayıt çalışmaları2 PAH’a özgü ilaçların yaşam
süresini uzattığını öngörmektedir. Ancak yine aynı çalışmalardan birçok hastada da yaşam
süresinin henüz istenildiği kadar uzatılamadığını anlamaktayız. Pulmoner arteryel hipertansiyon
hastalarında mortaliteyi öngördüren birçok faktör belirlenmiştir. Bunlar arasında cinsiyet, PAH
tipi, eşlik eden hastalıkların varlığı, hastalığın derecesi, egzersiz kapasitesi ve pulmoner vasküler
direnç, kalp debisi ve ortalama sağ atriyum basıncı gibi hemodinamik parametreleri sayabiliriz.2
İçlerinden hastalığın derecesi hem tedavi başlangıcında hem de tedaviye yanıtta en önemli
öngördüren olarak görülmektedir.
Akciğer Damar Hastalıkları Derneği (ADHAD) tanıtım yazısı için dernek başkanı Sayın Prof.
Dr.H.Gül Öngen’e ve olgu takdimi ile bizlere katkı sağlayan, İstanbul Mehmet Akif Ersoy Göğüs
Kalp ve Damar Cerrahisi EAH Pediatrik Kardiyoloji bölümünden Sayın Doç.Dr. Alper Güzeltaş’a
teşekkür ederiz.
Gelecek sayıda buluşmak üzere…
Saygılarımızla
Editörler: Prof. Dr Murat İNANÇ (İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi, Romatoloji), Prof. Dr. Serdar KÜÇÜKOĞLU
(İ.Ü. Kardiyoloji Enstitüsü), Prof. Dr. Nesrin MOĞULKOÇ (Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları),
Prof. Dr. Rana OLGUNTÜRK (Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediyatrik Kardiyoloji)
İmtiyaz Sahibi: Dr. Şermin KARTAL, Yayın Sorumlusu: Derya DİLEK KANÇAĞI
Actelion’un yayını olan “PAH Bülteni” 3P-Pharma Publication Planning tarafından hazırlanmaktadır.
Meriç Cad. Kamelya Çarşı No: 14 Ataşehir, İstanbul
Tel: 0216 456 40 00 Faks: 0216 456 39 95
*Editörler soyadlarına göre alfabetik olarak dizilmiştir.
ISSN 1307-8348
2
Akciğer Hastalığı
ve/veya Hipoksi ile ilişkili
Pulmoner Hipertansiyon
Bölüm 2
Prof. Dr. Nesrin Moğulkoç
Parankimal Akciğer Hastalığı Varlığında Pulmoner
Hipertansiyonun Araştırılması
Pulmoner hipertansiyon (PH) nedeniyle refere edilen hastaların değerlendirilmesinde parankimal akciğer hastalığının
araştırılması rutin olmalıdır. Ayrıntılı bir anamnez sırasında
kronik obstruktif akciğer hastalığı (KOAH), interstisyel akciğer hastalığı (İAH) ve uyku-apnesini düşündürecek semptomlara yönelik sorular sorulmalıdır. İlk incelemeler solunum fonksiyon testleri [(spirometri, akciğer volümlerinin
ölçülmesi ve karbonmonoksit difüzyon kapasitesi (DLCO)];
istirahat, egzersiz ve noktürnal oksijen satürasyonu ölçümleri; akciğer grafisi; yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi; akciğer ventilasyon/perfüzyon sintigrafisi; bağ dokusu
hastalığını dışlamak için uygun serolojik incelemeler ve
endike olduğu durumlarda polisomnografik incelemeyi
içermelidir. Akciğer volümleri genellikle altta yatan PH ile
korele değildir.1,2 Oysa düşük bir DLCO (beklenen değerin
<%40) PH varlığı için önemli bir ipucu olabilir.3 Belirgin desatürasyon ve yürüme mesafesinin kısalığı ve kalp atım hızındaki düzelmenin düşük düzeyde olması da PH varlığına
işaret edebilir. İkincisi basit bir ölçümdür, 6-dakika yürüme
testi sonundaki kalp atım hızı ile 1-dakika dinlenme sonrasındaki atım hızının karşılaştırılmasıyla hesaplanır. Dakikada
13 atım düzeyinin altında kalan bir kalp atım hızı düzelmesinin idiopatik pulmoner fibrozisli (IPF’li) hastalarda altta
yatan PH ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.4 Beyin natriüretik
peptid (BNP) ve pro-N terminal beyin natriuretik peptid (NT
pro-BNP) gibi biyobelirteçler de altta yatan PH’yı saptayabilir; ancak bunlar kalp yetmezliğinde de artabilmektedir.5
Pulmoner hipertansiyon taramasında Doppler ekokardiyografi en iyi yöntemdir, ancak parankimal akciğer hastalıklarında teknik güçlükleri vardır, KOAH başta olmak üzere ciddi
akciğer parankim hastalıklarında yanlış sonuçlar verebilir.6
Ekokardiyografide PH şüphesi, altta yatan akciğer hastalığının tedavisi başlatıldıktan sonra sağ kalp kateterizasyonu
(SKK) endikasyonunu getirir. Altta yatan hastalık uyku apne
sendromu (OSAS) ise, 6-9 aylık bir süreyle sürekli pozitif
havayolu basıncı (CPAP) tedavisini izleyen dönemde SKK
yapılması uygun bir yaklaşımdır. Parankimal akciğer hastalığında PH araştırılmasında yardımcı olabilecek bir tarama
algoritması şekilde gösterilmiştir.
Uzun süreli veya "orantısız" dispne
Toraks anjiyo BT ile
pulmoner emboli dışlanmalı
SFT
6-DYT
PA çapı > ¾ 30 mm
DLCO < %35
%FVC/ %DLCO > 1.5 (IAH)
Desatürasyon < %88
Mesafe < 200-300 metre
Nabız nızı düzelmesi < 13 atım/dakika
Destekleyici bulgu
B NT pro-BNP
Transtorasik ekokardiyografi
RVSP > 35 mm Hg
TR > 2.5 m/s
Sağ ventrikül dilatasyon veya disfonksiyonu
SKK
3
Tedavi
Üç ayrı yolağı (endotelin, nitrik oksit/guanilat siklaz ve prostasiklin) hedefleyen ilaçlarla PAH tedavisinde son yirmi yılda önemli gelişmeler sağlanmakla birlikte, grup 3 PH için
günümüzde onaylanmış veya etkili bir tedavi bulunmamaktadır.7 Altta yatan akciğer hastalığının tedavisi önemlidir
ve bu hastalarda yarardan çok zarara yol açabilecek PAHspesifik vazodilatörleri kullanmayı düşünmeden önce, alveoler oksijenasyonu iyileştirmek, V/Q dengesini düzeltmek
ve altta yatan bronkospazmı tedavi etmek primer tedavi
hedefleri olmalıdır. OSAS varlığında, kilo kaybı ve CPAP tedavisi önerilir. Ciddi OSAS’da CPAP ile 4 aylık bir sürede
tedavi öncesi başlangıç değerleri ile karşılaştırıldığında pulmoner vasküler basınçlarda ve pulmoner vasküler dirençte
azalmalar gösterilmiştir.8 Cerrahi yöntemle kilo kaybının da
obezite-hipoventilasyon sendromunda pulmoner hemodinamide belirgin iyileşme sağladığı belirtilmiştir.9
İAH ile birlikteki PH’da günümüzde etkili bir tedavi bulunmamaktadır. Az sayıdaki veri, sarkoidoz ve anekdot
olarak pulmoner Langerhans hücre histiyositozu (PLCH)
gibi hastalıklarda kortikosteroidlerin hemodinamide bir
iyileşme sağladığını düşündürmektedir.10,11 Hemodinamik
iyileşmelerin bu hastalıkların vaskülitik komponenti üzerindeki potansiyel bir etkiye bağlı olması mümkündür, çünkü
genellikle buna eşlik eden bir radyolojik iyileşme görülmemektedir. Yeni ve günümüze kadarki en geniş kapsamlı bir
çalışmada, PAH-spesifik tedavilerin PLCH ile birlikteki PH
hemodinamisinde oksijenasyonu kötüleştirmeksizin etkili
olduğu saptanmıştır.12
Selektif bir pulmoner vazodilatör olan inhale nitrik oksit (NO)
KOAH’ta pulmoner vasküler direnci ve egzersiz sırasındaki
V/Q dengesizliğini düzeltebilir.13,14 Ancak, uygulaması zordur, toksik reaktif nitrojen ürünlerinin oluşmasını engellemek amacıyla NO’nun hastaların almakta olduğu oksijen
tedavisinden ayrı tutularak verilmesi gerekmektedir.
Fosfodiesteraz 5 (PDE-5) inhibitörü sildenafil istirahat ve
egzersize bağlı ortalama PA basıncında akut azalmaya ve
egzersiz sırasında kalp debisinde artışa yol açar, fakat bu
V/Q dengesizliğine yol açarak arteriyel oksijen basıncında
(PaO2) belirgin azalmaya neden olur.15 Bununla birlikte PH’sı
olan KOAH’lılarda sildenafilin uzun dönem yararı henüz
gösterilememiştir. Pulmoner rehabilitasyona alınan ciddi
KOAH ve ılımlı PAB artışı olan hastalarda sildenafil ile yapılan çift kör, randomize, kontrollü bir çalışmada, sildenafil
bisiklet endurans testinde, 6-dakika yürüme mesafesinde
ve yaşam kalitesinde bir iyileşme sağlamamıştır. Ancak, bu
tedavinin arteriyel oksijenasyon üzerinde olumsuz bir etkisi
de gösterilmemiştir.16 Benzer şekilde, KOAH’ta küçük hasta gruplarında sildenafil kullanımı 6-dakika yürüme mesa-
fesi, kardiyopulmoner testle ölçülen egzersiz toleransı ve
manyetik rezonans görüntüleme ile ölçülen atım volümünde bir düzelme sağlamamıştır.17
Pulmoner hipertansiyon gelişmiş IPF hastalarında açık etiketli bir çalışmada 12 haftalık sildenafil tedavisi 6-dakika
yürüme mesafesinde iyileşme sağlamamıştır.18 Daha güncel bir randomize, plasebo kontrollü çalışmada PH varlığı
belgelenmeyen IPF hastalarında sildenafil primer sonlanım
noktası olan 6-dakika yürüme mesafesinde artış sağlamamış, ancak tedavi yanıtı olarak, plasebo ile karşılaştırıldığında ciddi IPF hastalarında dispne azalmış, oksijenasyon,
DLCO ve yaşam kalitesinde düzelme sağlanmıştır.19
Randomize, kontrollü 12 haftalık bir çalışmada, PH gelişen
ağır veya çok ağır KOAH’ta bosentan tedavisi 6-dakika yürüme mesafesi veya pulmoner hemodinamide bir iyileşme
sağlamamıştır.20 Bosentan tedavisi alan hastalarda plasebo
alan hastalarla karşılaştırıldığında alveolo-arteriyel oksijen
gradiyent artışı ile PaO2 azalması ve yaşam kalitesinde bozulma görülmüştür.20 Benzer şekilde, Aries-3 çalışmasında,
PH’lı KOAH veya İAH’da selektif endotelin reseptör antagonisti (ERA) ambrisentan 6-dakika yürüme meafesinde
herhangi bir iyileşme sağlamamıştır.21 Ayrıca, PH’lı IPF
hastalarında ambrisentan ile başlanan faz 3 çalışma erken
kesilmiş, çünkü klinik olarak etkinlik sağlanamamıştır.22 Yeni
dual endotelin reseptör antagonisti masitentan ile yapılan
bir prospektif, randomize, çift kör, plasebo kontrollü faz 2
çalışmada masitentanın IPF hastalarındaki FVC azalmasında gecikmeye etkisi olmamıştır.23
İntravenöz prostasiklin analoglarının KOAH’a eşlik eden
PH hastalarında akut olarak ortalama PA basıncı, pulmoner vasküler direnç ve kardiyak debide iyileşme sağladığı
gösterilmiştir.24 ERA’lara benzer şekilde, prostasiklin analogları da PH’lı KOAH ve İAH hastalarında V/Q dengesini
kötüleştirebilmektedir.15, 25, 26 Bu ilaçlar ayrıca İAH olan bazı
hastalarda pulmoner ödeme yol açabilmektedir, çünkü IPF,
sarkoidoz, PLCH ve sistemik skleroz-İAH olanlarda pulmoner veno-oklusiv hastalık tanımlanmıştır.27 İnhale prostasiklin analoglarının V/Q dengesizliği ve oksijenasyon üzerinde
daha az olumsuz etkisi olabilir. Pulmoner hipertansiyon
gelişmiş KOAH’da (n=10) inhale iloprost ile akut dönemde
daha iyi bir V/Q dengesi, azalmış alveolo-arteriyel oksijen
gradiyantı ve daha uzun 6-dakika yürüme mesafesi sağlandığı gösterilmiştir.28 KOAH birlikteliğindeki PH tedavisinde
iloprost kullanımının uzun dönem etkileri bilinmemektedir.
Gelecek İçin Yönelimler
Birçok parankimal akciğer hastalığında PH geliştiği giderek
daha iyi anlaşılmaktadır. Akciğer hastalıklarında PH varlığı
daha fazla fonksiyonel bozulmaya yol açar ve daha kötü
Akciğer Hastalığı ve/veya Hipoksi ile İlişkili
Pulmoner Hipertansiyon
4
prognozla birliktedir. PAH konusunda bir bilgi patlaması
yaşanmaktayken, spesifik olarak grup 3 ve 5 PH ile ilgili
araştırmalar azdır. Etkili ve onaylanmış tedaviler grup 1’e
duyulan ilgiyi arttırmaktadır. Akciğer hastalığı varlığında PH
genellikle altta yatan bir parankim hastalığının gölgesinde kalan, varlığı farkedilmemiş veya pekiyi anlaşılamamış
ikincil bir tablodur. Oysa KOAH’ın dünya genelinde yaklaşık
6-12 milyon prevalansı olan bir hastalık olduğunu düşünürsek ve en düşük olasılıkla bu hastaların %1’inde PH prevalansı olduğunu kabul edersek, en azından 60.000 KOAH
ilişkili PH hastası olduğunu düşünmemiz gerekir. Diğer
yandan dünya genelinde varsayılan IPF prevalansı 200.000
dolayındadır, en düşük olasılıkla bu hastaların %10’unda PH
prevalansı olduğunu kabul edersek, bu IPF’ye eşlik eden
en az 20.000 PH hastası anlamına gelmektedir. İşte bu sayılar akciğer hastalıklarına bağlı PH’nın öneminin altını çizmektedir, çünkü grup 3 PH içindeki hastalıkların en yaygın
bu iki formunun toplam prevalansına dayanılarak yapılacak
bir hesaba göre getireceği yük, grup 1 PAH kaynaklı olan
yükten çok daha fazla olduğu anlamına gelmektedir.
Akciğer hastalıklarına bağlı PH’nın prevalans ve patogenezinin daha iyi anlaşılacağı araştırmalar gerekmektedir. Hangi
hastaların, ne zaman ve hangi yöntemle taranması gerektiği bilinmemektedir. Pulmoner vasküler tutulumu hangi hemodinamik parametrelerin ve hangi eşik noktalarının en iyi
belirlediği ve en önemlisi tedavinin rolü henüz yanıtı olmayan sorulardır. PAH spesifik tedavileri destekleyecek yeterli
araştırmaların olmadığı günümüzde bazen ampirik tedaviler
uygulanmaktadır. Bu durum, özellikle pulmoner basınçları
çok yüksek ve hemodinamik dekompensasyon bulguları
olan hastalarda uygun bir yaklaşım gibi görülebilir. Tartışmaya açık olan bu konu günümüzde az sayıda hastaya veya
küçük çaplı araştırmalara dayanan destekleyici bulgulara
dayanılarak fizyopatolojik açıdan mantıklı görünen, ancak
yararlı olduğu kanıtlanamayan veya hatta yarardan çok zarar verdiği görülen uygulamalar olarak değerlendirilmelidir.
Kaynaklar
1.
Thabut G, et al. Pulmonary hemodynamics in advanced COPD candidates for lung volume reduction surgery or lung transplantation.
Chest 2005;127(5):1531–6.
2.
Nathan SD, et al. Pulmonary hypertension and pulmonary function
testing in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2007;131: 657–63.
3.
Lettieri CJ, et al. Prevalence and outcomes of pulmonary arterial hypertension in advanced idiopathic pulmonary fibrosis. Chest
2006;129(3):746–52.
4.
Swigris JJ, et al. Heart rate recovery after 6MWT predicts pulmonary
hypertension in patients with IPF. Respirology 2011; 16:439–45.
5.
Song JW, et al. Echocardiography and brain natriuretic peptide as
prognostic indicators in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med
2009;103:180–6.
6.
Arcasoy SM, et al. Echocardiographic assessment of pulmonary
hypertension in patients with advanced lung disease. Am J Respir
Crit Care Med 2003;167:735–40.
7.
Humbert M, et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension. N
Engl J Med 2004;351:1425–36.
8.
Sajkov D, et al. Continuous positive airway pressure treatment improves pulmonary hemodynamics in patients with obstructive sleep
apnea. Am J Respir Crit Care Med 2002;165: 152–8.
9.
Sugerman HJ, et al. Hemodynamic dysfunction in obesity hypoventilation syndrome and the effects of treatment with surgically induced
weight loss. Ann Surg 1988;207: 604–13.
10. Nunes H, et al. Pulmonary hypertension associated with sarcoidosis:
mechanisms, haemodynamics and prognosis. Thorax 2006;61:68–
74.
11. Gluskowski J, et al. Effects of corticosteroid treatment on pulmonary haemodynamics in patients with sarcoidosis. Eur Respir J
1990;3:403–7.
12. Le Pavec J, et al. Pulmonary Langerhans cell histiocytosis-associated
pulmonary hypertension: clinical characteristics and impact of pulmonary arterial hypertension therapies. Chest 2012;142:1150–7.
13. Vonbank K, et al. Controlled prospective randomised trial on the effects on pulmonary haemodynamics of the ambulatory long term
use of nitric oxide and oxygen in patients with severe COPD. Thorax
2003;58:289–93.
14. Roger N, et al. Nitric oxide inhalation during exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med
1997;156:800–6.
15. Blanco I, et al. Hemodynamic and gas exchange effects of sildenafil
in patients with chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:270–8.
16. Blanco I, et al. Sildenafil to improve respiratory rehabilitation outcomes in COPD: a controlled trial. Eur Respir J 2013;42:982–92.
17. Rietema H, et al. Sildenafil treatment in COPD does not affect stroke
volume or exercise capacity. Eur Respir J 2008;31:759–64.
18. Collard HR, et al. Sildenafil improves walk distance in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2007;131:897–9.
19. Zisman DA, et al. A controlled trial of sildenafil in advanced idiopathic
pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2010;363:620–8.
20. Stolz D, et al. A randomised, controlled trial of bosentan in severe
COPD. Eur Respir J 2008;32:619–28.
21. Badesch DB, et al. Aries-3: ambrisentan therapy in a diverse population of patients with pulmonary hypertension. Cardiovasc Ther
2012;30:93–9.
22. Raghu G, et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with ambrisentan: a parallel, randomized trial. Ann Intern Med 2013;158(9):641–
9.
23. Raghu G, et al. Macitentan for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: the randomised controlled music trial. Eur Respir J
2013;42:1622–32.
24. Naeije R, et al. Reduction in pulmonary hypertension by prostaglandin E1 in decompensated chronic obstructive pulmonary disease.
Am Rev Respir Dis 1982;125:1–5.
25. Archer SL, et al. A placebocontrolled trial of prostacyclin in acute respiratory failure in COPD. Chest 1996;109:750–5.
26. Ghofrani HA, et al. Sildenafil for treatment of lung fibrosis and
pulmonary hypertension:a randomised controlled trial. Lancet
2002;360:895–900.
27. Shlobin OA, Nathan SD. Pulmonary hypertension secondary to interstitial lung disease. Expert Rev Respir Med 2011;5(2):179–89.
28. Dernaika TA, et al. Iloprost improves gas exchange and exercise tolerance in patients with pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease. Respiration 2010;79:377–82.
5
Beşinci Dünya
Pulmoner Hipertansiyon
Sempozyumunda (WSPH)
Pediatrik PH ile İlgili
Çalıştay Sonuçları - Özetler:
Prof. Dr. Rana Olguntürk
Pulmoner hipertansiyon çocukluk yaşlarında nadir görülen
fakat morbidite ve mortalitesi yüksek bir klinik tablodur. Etyolojisi, yeni doğan döneminde görülen Persistan Pulmoner Hipertansiyon (PPH) dışında en sık idiopatik pulmoner
arteriyel hipertansiyon (IPAH) ve konjenital kalp hastalıklarına bağlı kazanılmış pulmoner arteriyel hypertansiyondur
(APAH-DKH). Erişkinlerde görülen diğer etyolojik nedenler,
çocuklarda çok nadir görülür, bu nedenle yeterince araştırma da yapılmamıştır. Hedef odaklı tedavi araştırmalarının
da yetersiz olduğu görülmektedir. Ancak yeni tedavi protokolleri ve ilaçların, çocukluk çağı PAH hastalarında da etkili
olduğu ve iyi sonuçlar verdiği izlenmektedi.1-3 Bu derleme
yazısında, 2013 de Nice’ de toplanan V. Dünya PH Sempozyumu Pediatrik PAH Çalıştayında tartışılan ve önerilen
görüşlerin paylaşılması amaçlanmıştır. Alt başlıklar; tanım,
sınıflama, epidemiyoloji, etyoloji, tanı ve tedavi olarak planlanmış ve tablolar Türkçeleştirilerek sunulmuştur.4
Tanım:
Pulmoner hipertansiyon ortalama PA basıncının 25 mmHg
den yüksek olmasıdır, bu tanımın içinde pulmoner vasküler
rezistans (PVR) yoktur. Çocuklarda yeni doğan döneminde
yüksek olan PAP (PAB veya PAP=Pulmoner Arter Basıncı),
iki ay içinde erişkin düzeyine iner. Üç aydan sonra 25 mm Hg
ve üzerindeki PAP PH olarak değerlendirilir. PVR, çocukluk
PH’sında özellikle doğuştan kalp hastalığı (DKH) olan çocuklarda ameliyat şansı yönünden kritik önem taşır. Basınç ve rezistans yüksekliğinin akut vazodilatasyon testine (AVT) yanıtı
da bu kararda etkilidir. AVT üç nedenle uygulanabilir:4
IPAH hastalarında
1- Kalsiyum kanal blokerleri (KKB) tedavisine karar vermek amacı ile;
2- APAH-DKH’da operasyona karar vermek amacı ile;
3- Hastanın uzun dönem prognozunu öngörmek amacı ile.
Çocuklarda AVT için önerilen ilaçlarla ilgili bir fikir birliği olmamakla birlikte imkan varsa inhale nitrik oksit’in uygulanması (doz: 20-80 ppm) önerilmektedir.3,5-7
Teste pozitif yanıt modifiye Barst kriterlerine göre, ortalama pulmoner arter basıncı (PAPm) %20 düşmeli, kardiyak
debi normal veya aynı düzeyde kalmalı, pulmoner rezistansın (PVR) sistemik rezistansa (SVR) oranı düşmeli veya değişmemelidir. AVT ye pozitif yanıt veren IPAH hastalarının
KKB’lerine yanıt vermesi beklenir.8
Erişkinlerde kullanılan Sitbon kriterleri ile ilgili olarak yapılmış çocuk araştırmaları ve uzun süreli KKB kullanımına verilecek yanıt ile ilgili çalışma yoktur.9 Her iki kriterinde (Barst
ve Sitbon) her birinin IPAH hastalarında çocuklar ve erişkinler için prediktif değeri olduğu kabul edilmektedir.10
DKH olan çocuklarda operabilite veya uzun dönem yaşam
beklentisi öngörmede kullanılacak AVT protokol ve kriterleri kanıtlanmamıştır. Bir çok retrospektif çalışmada operabilite kriteri için PVR/SVR oranı değerlendirilmiştir,11,12 ancak
Tablo I . PH Sınıflaması – 2013
1. Pulmoner arteriyel hipertansiyon
1.1 Idiyopatik PAH
1.2 Kalıtsal PAH
1.2.1 BMPR2
1.2.2 ALK-1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3
1.2.3 Bilinmeyen
1.3 İlaç ve toksin kaynaklı
1.4 Eşlik eden:
1.4.1 Bağ dokusu hastalığı
1.4.2 HIV enfeksiyonu
1.4.3 Portal hipertansiyon
1.4.4 Doğumsal Kalp Hastalıkları
1.4.5 Şistosomiyazis
1’ Pulmoner veno-okluziv hastalık ve/veya pulmoner kapiller
hemanjiomatosis
1’’ Yeni doğanın Persistan pulmoner hipertansiyonu (PPHN)
2. Sol kalp hastalıklarına bağlı pulmoner hipertansiyon
2.1 Sol ventrikül sistolik disfonksiyonu
2.2 Sol ventrikül diastolik disfonksiyonu
2.3 Valvuler hastalık
2.4 Doğumsal/kazanılmış sol kalp giriş/çıkış yolu obstrüksiyonu
ve doğumsal kardiyomiyopatiler
2.4.1 Pulmoner ven stenozu
2.4.2 Kor Triatriyatum
2.4.3 Supravalvüler Ring
2.4.4 Mitral Stenozu
2.4.5 Aortik stenoz (valvüler, subvalvüler, supravalvüler)
2.4.6 Aort Koarktasyonu
3. Akciğer hastalıklarına ve/veya hipoksiye bağlı pulmoner
hipertansiyon
3.1 Kronik obstrüktif akciğer hastalığı
3.2 İnterstisyel akciğer hastalığı
3.3 Miks restriktif ve obstrüktif patern gösteren diğer akciğer
hastalıkları
3.4 Uykuda solunum bozuklukları
3.5 Alveoler hipoventilasyon bozuklukları
3.6 Kronik yüksek irtifa maruziyeti
3.7 Gelişimsel akciğer hastalıkları
4. Kronik trombo embolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH)
5. Belirsiz çok faktörlü mekanizmalara bağlı pulmoner
hipertansiyon
5.1 Hematolojik bozukluklar: kronik hemolitik anemi,
miyeloproliferatif bozukluklar, splenektomi
5.2 Sistemik bozukluklar: sarkoidoz, pulmoner histiyositoz,
lenfanjiyolemomiyomatozis
5.3 Metabolik bozukluklar: glikojen depo hastalığı, Gaucher
hastalığı, tiroid bozuklukları
5.4 Diğer: tümöral obstrüksiyon, fibröz mediastinit, kronik renal
yetmezlik, segmental PH
6
Beşinci Dünya Pulmoner Hipertansiyon Sempozyumunda
(WSPH) Pediatrik PH ile İlgili Çalıştay Sonuçları - Özetler:
PAPm, PVR indeks veya PVR/SVR oranının operabilite kriteri
ve uzun dönem yaşam beklentisi konusunda kriter olabileceği kanıtlanmamıştır. Cerrahi şansını değerlendirmede hemodinamik ve klinik bulgular birlikte değerlendirilmektedir.
Dördüncü grupta tromboembolik PH vardır. Çocuklarda
nadir görülmekle birlikte erken tanı konulması hastalığın
tedavisini başarılı kılabilir. Tanı algoritması içinde kesinlikle
dışlanması gereken bir hastalıktır.
Sınıflama:
Beşinci gruba segmenter PH eklenmiştir. Bu grup içine
pulmoner atrezi, aorta pulmoner kollateral arterler, PA dallarının stenozu veya yokluğu ve periferik pulmoner stenoz
tipleri girer.
Dana Point sınıflamasının bir modifikasyonu olarak Nice sınıflaması pediatrik yaş grubundaki bazı bozuklukları daha
ön plana çıkarmıştır (Tablo 1).13
Güncellenmiş “Nice” sınıflamasında özellikle pediatrik yaş
grubunda başlayıp erişkin yaşlara kadar yaşama şansı bulan
hastaların pediatrik kliniklerden erişkin kliniklerine geçişini
kolaylaştırmak, pediatrik sınıflama sistemlerini geliştirmek,
hastaların fenotiplerini netleştirmek, nedenler ve patobiyolojik nedenler üzerinde çalışmak, fenotip ve tedavi cevapları
arasındaki ilişkileri saptamak açısından yapılması gerekenler ön plana çıkarılmak istenmiştir.
“Nice” sınıflamasında genetik faktörlere ekleme yapılmıştır. Yeni tanımlanan mutasyonlar dikkate alınmıştır.
Yeni doğanın PPH’nu anatomik, fizyolojik ve klinik özellikleri
tedavi uygulama ve yanıtları ile farklı ve özgün bir hastalık
olması nedeni ile ayrı bir alt kategori olarak yerleştirilmiştir.
Güncellenmiş bu sınıflamada PH ile birlikte olan DKH’nın
sınıflamasında da değişiklik yapılmıştır (Tablo 3). Burada
dört tip tanımlanmıştır. Birinci tip; klasik arteriyel ansaturasyon ve sağdan sola şantla seyreden Eisenmenger Sendromu, ikincisi;opere edilmiş veya edilmemiş soldan sağa
şantlar,üçüncü tip; küçük deliklerle birlikte PAH ki bu tipte
birliktelik raslantısaldır, PAH seyri IPAH’a benzer. Dördüncü
grup da ise opere edilmiş fakat pulmoner hipertansiyonu devam eden veya artan hastalar vardır. Bu arada çalışma grubu
pulmoner vasküler hastalığın gelişebileceği ama kriterlerin
PH için yeterli olmadığı bir grup hastanın varlığını da kabul
etmektedir. Bu hastalıklar tek ventrikül nedeni ile Glenn veya
Fontan şantı yapılmış hastalardır, bunlarda PAPm 25 mmHg
den yüksek olmamakla birlikte PVH riski vardır.
Epidemiyoloji:
İkinci grup hastalıklar arasına doğuştan veya kazanılmış sol
kalp giriş ve çıkış yolu darlıkları eklenmiştir (Tablo 1).
Üçüncü gruba gelişimsel akciğer hastalıkları eklenmiştir,
çünkü akciğer vasküler yapısındaki gelişimsel bozuklukların PH patogenezinde etkili oldukları bilinmektedir (Tablo 2).
Bu hastalıklar yeni doğan döneminde ölüme neden olabilecek ciddi problemlerdir. Daha sonrada ağır PH tablosu ile
karşımıza çıkabilirler, erken ve uygun tedavi başlanması için
erken değerlendirilip tanı konulmalıdır.
Tablo 2. PH ile ilişkili Gelişimsel Akciğer Hastalıkları
t ,POKFOJUBMEJBGSBHNBIFSOJTJ
t #SPOLPQVMNPOFSEJTQMB[J
t "MWFPMFSLBQJMMFSEJTQMB[J",%
t ",%JMFCJSMJLUFWFOMFSJOBOPNBMJTJ
t "LDJþFSIJQPQMB[JTJiQSJNFSwZBEBiTFLPOEFSw
t 4VSGBLUBOQSPUFJOBOPNBMJMFSJ
– Surfaktan protein B (SPB) eksikliği
– SPC eksikliği
– “ATP-binding cassette A3” mutasyonu
– “Thyroid transcription factor 1/Nkx2.1
homeobox”mutasyonu
t 1VMNPOFSJOUFSTUJTZFMHMJLPKFOPTJT
t 1VMNPOFSBMWFPMFSQSPUFJOP[JT
Pediatrik nüfusta PH’nın gerçek insidans ve prevalansı bilinmemektedir. Son yapılan kayıt çalışmaları tahmini insidans
ve prevalans değerlerini bildirmektedir. Örneğin Hollanda’- da yılda bir milyon çocukta 63.7 olgu bildirilmiştir. Yıllık
APAH-DKH=2.2, IPAH=0.7 olgu/milyon olarak saptanmıştır. APAH-DKH prevalansı 15.6, yeni doğan PPH 30.1, geçici
PH-DKH ise 21.9 olgu/milyon bulunmuştur.14 İngilterede de
IPAH insidansı 0.48, prevalansı 2.1 olgu/milyon saptanmıştır.11,15 IPAH hastalarında ortalama yaşam beklentisi çocuk
ve erişkinlerde birbirine çok yakın bulunmuştur, çocuklarda
4.12, erişkinde 3.14 yıldır.16
Spesifik PAH ilaçlarının kullanımından sonra pediatrik PAH
hastalarında yaşam süresi giderek artmaktadır. U.S. REVEAL çalışmasında (çocuk-erişkin) 1, 3, 5 yıllık yaşam oranları
Tablo 3. APAH Klinik Sınıflaması - 2013
1. Eisenmenger Sendromu
2. Sol – Sağ şantlar
1. Opere edilebilir
2. Opere edilemez
3. PAH ile birlikte tesadüfen saptanan DKH
4. Post - operatif PAH
5. Fontan, Glenn
7
Tablo 4 . Yaşa Göre Pediatrik Fonksiyonel Sırıflandırma
0-6 AY ARASI PEDİATRİK FONKSİYONEL SINIFLAMA
t '4*"TFNQUPNBUJLCàZàNFWFHFMJāNFTJOPSNBMm[JLTFM
aktivitede kısıtlanma yok. Baş kontrolünü kazanması ve vücut tonus
artışı 3. aya kadar tamamlanır. Dönmeye başlar ve oturtmak için
çekildiğinde baş kontrolünü sağlar. Destekli oturur.
t '4**'J[JLTFMBLUJWJUFEFIBmGL‘T‘UMBONBIBmGEJTQOFWFZPSHVOMVL
mevcut. Fiziksel gelişim basamaklarında geriye düşme. İstirahat
halinde huzurludur. Kendi büyüme eğrisi doğrultusunda büyür.
t '4***B'J[JLTFMBLUJWJUFEFCFMJSHJOL‘T‘UMBONBBā‘S‘ZPSHVOMVLNFWDVU
Kazanılmış fiziksel aktivitelerde gerileme mevcut. Sakindir ve sık
uyku ihtiyacı olur. İstirahat halinde huzurludur. Sıradan aktivetelerden
daha hafifleri aşırı yorgunluk veya senkop ve/veya presenkopa neden
oluyor. Büyüme risk altında. İştahı zayıf. Aşırı tıbbi bakım ihtiyacı
gösteriyor.
t '4***C#àZàNFDJEEJSJTLBMU‘OEBMāUBI‘[BZ‘G&LCFTMFONFZFJIUJZBÎ
var. Sıradan aktivitelerden daha hafifleri aşırı yorgunluk veya senkopa
neden oluyor. Ek olarak sınıf IIIa'nın özellikleri mevcuttur.
t '4*7"ā‘S‘EJTQOFZPSHVOMVLWFZBTFOLPQPMNBEBOIFSIBOHJCJS
fiziksel aktiviteyi yapamıyor ve ailesi ile aktiviteler yapamıyor. Senkop
ve/veya sağ kalp yetmezliği. Ek olarak sınıf lll'ün özellikleri mevcuttur.
6 AY-1 YAŞ ARASI PEDİATRİK FONKSİYONLER SINIFLAMA
t '4*"TFNQUPNBUJLLFOEJCàZàNFFþSJTJEPþSVMUVTVOEBCàZàS
fiziksel aktivitelerde kısıtlanma yoktur. Hareketli, oturan, yakalama
refleksi olan, oturmaya başlayan, emekleyen ve oynayan bebeklerdir.
t '4**'J[JLTFMBLUJWJUFEFIBmGL‘T‘UMBONBPZOBSLFOCFMJSHJOEJTQOF
ve yorgunluk mevcut. Fiziksel gelişim basamaklarında geriye düşme.
İstirahat halinde huzurludur. Kendi büyüme eğrisi doğrultusunda
büyür.
t '4***B'J[JLTFMBLUJWJUFEFCFMJSHJOL‘T‘UMBONBNFWDVU,B[BO‘MN‘ā
fiziksel aktivitelerde gerileme. Emeklemede duraksama olur. Sakindir
ve sık uyku ihtiyacı olur. Kararsız ve çekingendir. İstirahat halinde
huzurludur. Sıradan aktivitelerden daha hafifleri aşırı yorgunluk veya
senkop ve/veya presenkopa neden oluyor. Büyüme tehdidi mevcut.
İştahı zayıf. Aşırı tıbbi bakım ihtiyacı gösteriyor.
t '4***C#àZàNFDJEEJSJTLBMU‘OEBMāUBI‘[BZ‘G&LCFTMFONFZFJIUJZBÎ
var. Sıradan aktivitelerden daha hafifleri aşırı yorgunluk veya senkopa
neden oluyor. Ek olarak sınıf IIIa'nın özellikleri mevcuttur.
t '4***C#àZàNFDJEEJSJTLBMU‘OEBĀāUBI‘[BZ‘G&LCFTMFONFZFJIUJZBÎ
var. Sıradan aktivitelerden daha hafifleri aşırı yorgunluk veya senkopa
neden oluyor. Ek olarak sınıf llla'nın özellikleri mevcuttur.
t '4*7"ā‘S‘EJTQOFZPSHVOMVLWFZBTFOLPQPMNBEBOIFSIBOHJCJS
fiziksel aktiviteyi yapamıyor ve ailesi ile aktiviteler yapamıyor. Senkop
ve/veya sağ kalp yetmezliği. Ek olarak sınıf lll'ün özellikleri mevcuttur.
2-5 YAŞ ARASI PEDİATRİK FONKSİYONEL SINIFLAMA
t '4*"TFNQUPNBUJLCàZàNFTJOPSNBMLSFāWFZBPLVMBLBU‘M‘N‘
düzenli, fiziksel aktivitelerde kısıtlanma yok, sınıf arkadaşları ile spor
yapıyor.
t '4**'J[JLTFMBLUJWJUFEFIBmGL‘T‘UMBONBT‘O‘GBSLBEBāMBS‘JMFPZOBSLFO
belirgin dispne ve yorgunluk mevcut. İstirahat halinde rahattır. Kendi
büyüme eğrisi doğrultusunda büyür. Kreş veya okula katılımı normalin
%75'i kadardır. Göğüs ağrısı yoktur.
t '4***B'J[JLTFMBLUJWJUFEFCFMJSHJOL‘T‘UMBONBNFWDVU,B[BO‘MN‘ā
fiziksel aktivitelerde gerileme. Arkadaşlarıyla oynamaya isteksizdir
ve merdivenleri tırmanmaz. Kararsız ve çekingendir. İstirahat halinde
rahattır. Giyinme gibi sıradan aktivitelerden daha hafifleri aşırı
yorgunluk veya senkop ve/veya presenkopa veya göğüs ağrısına
neden oluyor. Kreşe veya okula katılımı %50'nin altındadır.
t '4***C,SFāFWFZBPLVMBHJEFNFTFEFFWEFIBSFLFUMJ5FLFSMFLMJ
sandalye ev dışındaki ortamlarda gerekiyor. Büyüme risk altındadır.
İştahı zayıf. Ek beslenmeye ihtiyaç var. Sıradan aktivitelerden daha
hafifleri aşırı yorgunluk, senkop veya göğüs ağrısına neden oluyor. Ek
olarak sınıf IIIa'nın özellikleri mevcuttur.
t '4*7"ā‘S‘EJTQOFZPSHVOMVLTFOLPQWFZBHÚþàTBþS‘T‘PMNBEBO
herhangi bir fiziksel aktiviteyi yapamaz ve okula gidermez, tekerlekli
sandalyeye bağımlıdır, arkadaşlarıyla görüşemez. Senkop ve/veya sağ
kalp yetmezliği. Ek olarak sınıf III'ün özellikleri mevcuttur.
5-16 YAŞ ARASI PEDİATRİK FONKSİYONEL SINIFLAMA
t '4* "TFNQUPNBUJLLFOEJCàZàNFFþSJTJEPþSVMUVTVOEBCàZàS
fiziksel aktivitelerde kısıtlanma yok, sınıf arkadaşları ile spor yapıyor.
t '4**'J[JLTFMBLUJWJUFEFIBmGL‘T‘UMBONBT‘O‘GBSLBEBāMBS‘JMFPZOBSLFO
belirgin dispne ve yorgunluk mevcut. İstirahat halinde rahattır. Kendi
büyüme eğrisi doğrultusunda büyür. Okula katılımı normalin %75'i
kadardır. Göğüs ağrısı yoktur.
t '4*7"ā‘S‘EJTQOFZPSHVOMVLWFZBTFOLPQPMNBEBOIFSIBOHJCJS
fiziksel aktiviteyi yapamıyor ve ailesi ile aktiviteler yapamıyor. Senkop
ve/veya sağ kalp yetmezliği. Ek olarak sınıf lll'ün özellikleri mevcuttur.
t '4***B'J[JLTFMBLUJWJUFEFCFMJSHJOL‘T‘UMBONBNFWDVU4QPSBFþJMJN
yoktur. İstirahat halinde rahattır. Sıradan aktivitelerden daha hafifleri
aşırı yorgunluk, nefes darlığı senkop veya göğüs ağrısına neden
oluyor. Okul katılımı %50'nin altındadır.
1-2 YAŞ ARASI PEDİATRİK FONKSİYONEL SINIFLAMA
t '4***C0LVMBHJEFNFTFEFFWEFIBSFLFUMJWFBSLBEBāMBS‘ZMB
görüşüyor. Tekerlekli sandalye ev dışındaki ortamlarda gerekiyor.
Büyüme risk altındadır. İştahı zayıf. Ek beslenmeye ihtiyaç var.
Giyinmek gibi sıradan aktivitelerden daha hafifleri aşırı yorgunluk,
nefes darlığı, senkop ve/veya presenkop veya göğüs ağrısına neden
oluyor. Ek olarak sınıf llla'nın özellikleri mevcuttur.
t '4*"TFNQUPNBUJLLFOEJCàZàNFFþSJTJEPþSVMUVTVOEBCàZàS
fiziksel aktivitelerde kısıtlanma yoktur. Ayakta duran, yürümeye
başlayan/yürüyen, tırmanan çocuklardır.
t '4**'J[JLTFMBLUJWJUFEFIBmGL‘T‘UMBONBPZOBSLFOCFMJSHJOEJTQOFWF
yorgunluk mevcut. Fiziksel gelişim basamaklarında geriye düşme.
İstirahat halinde huzurludur. Kendi büyüme eğrisi doğrultusunda
büyür.
t '4***B'J[JLTFMBLUJWJUFEFCFMJSHJOL‘T‘UMBONBNFWDVU,B[BO‘MN‘ā
fiziksel aktivitelerde gerileme. Oynamaya isteksiz. Sakindir ve sık
uyku ihtiyacı olur. Kararsız ve çekingendir. İstirahat halinde huzurludur.
Sıradan aktivitelerden daha hafifleri aşırı yorgunluk veya senkop ve/
veya presenkopa neden oluyor. Büyüme risk altındadır. İştahı zayıf.
t '4*7"ā‘S‘EJTQOFZPSHVOMVLTFOLPQWFZBHÚþàTBþS‘T‘PMNBEBO
herhangi bir fiziksel aktiviteyi yapamaz ve okula gidermez, tekerlekli
sandalyeye bağımlıdır, arkadaşlarıyla aktiviteler yapamıyor. Senkop ve/
veya sağ kalp yetmezliği. Ek olarak sınıf III'ün özellikleri mevcuttur.
8
Beşinci Dünya Pulmoner Hipertansiyon Sempozyumunda
(WSPH) Pediatrik PH ile İlgili Çalıştay Sonuçları - Özetler:
sırasıyla %96±4, %84±5 ve %74±6 olarak saptanmıştır.
Beş yıllık yaşam oranları IPAH ve APAH-DKH hastalarında
fark göstermemektedir.17 Genel olarak PAH hastalarında
yaşam süreleri uzamış ise de ameliyat olmuş DKH ve pulmonervasküler hastalık (PVH) gelişmiş hastalarda mortalite riski hala yüksektir.
Tanı:
Etyoloji:
Tedavi Hedefleri ve Önerilen Tedaviler:
Çocuk PH hastalarının kayıtlarının tutulmaya başlamasıyla
etyolojik faktörler ve yaşam süreleri incelenebilmiştir. Tüm
kayıtlarda (TOPP ve REVEAL) IPAH, HPAH ve APAH-DKH
çocuklardaki başlıca pulmoner hipertansiyon nedeni olarak
görülmüştür. TOPP kayıt sisteminde bağ dokusu hastalıklarına bağlı PAH son derece nadirdir. Akciğer patolojilerine
bağlı PAH nisbeten daha fazladır. Kronik embolik akciğer
hastalığı ise yalnız 3 olguda bildirilmiştir. Kromozom anomalileri arasında en sık saptanan Down sendromudur. Bu
hastalıkta PH nedeni birçok sisteme bağlı olabilir (kalp, akciğerler, hematolojik nedenler).
Pediatrik PH hastalarında kanıta dayalı tedavi protokolleri ve
tedavi sonucunu değerlendirebilecek sonlanım hedefleri yetersiz veya yoktur. Genellikle erişkinlerdeki protokoller örnek
alınarak uygulama yapılsa da çocuklarla erişkinler arasında
önemli farklılıklar olduğu bilinmektedir. Dünya Sağlık Örgütü
(DSÖ) fonksiyonel sınıflaması çocuklarda da risk sınıflaması
ve sonlanım noktaları hakkında fikir verebilir. Çocuklar ve bebeklerle ilgili, kanıtlanmış fonksiyonel sınıflama parametreleri tanımlanmamıştır. 2011 yılında Panama toplantısında çocuklar için kullanılabilecek bir sınıflama önerilmiştir (Tablo 4
).(20) Pediatrik PAH tedavisinde düşük mortalite riski olanlarla olmayanlarda farklı yaklaşım uygulanmalıdır. Erişkinlerde
olduğu gibi, sağ ventrikül yetmezliğinin olması, semptom-
Çocuklarda PH tanısı için sistemik bir algoritma tanımlanmamıştır. Genel olarak kayıt sistemleri incelendiğinde birçok PH’lı çocuğun tam bir tanısal değerlendirmeden geçmediği görülebilir.18,19
Şekil 1. Çocuklarda semptom ve bulguların prognostik değeri ve tedavi hedefi 23
Prognostik
Başlangıç
Tedavi Etkisi
Senkop
-
-
Kilo
+
?
WHO-FS
+
+
Klinik Anlamlılık
Klinik Çalışma
Sonlanım
Noktası
Tedavi Hedefi
+
+
+
?
+
+
+
-
+
+
Hemodinami
PVR
+
?
-
CI
+
?
-
RAP
+
?
-
mPAP/sPAP
+
?
-
A. Vazoreaktivite
+
?
-
NT-proBNP/BNP
+
?
-
-
+
6 DYT
-
-
+ (?)
+
+
Ekokardiyografi
Çocuklar için yeterli veri yok
+
KPET
Çocuklar için yeterli veri yok
MRI
Çocuklar için yeterli veri yok
9
ların ilerleyici olması, fonksiyonel sınıf
3 veya 4 olması ve yüksek BNP değerleri mortalite riskinin yüksek olduğunu
gösterir (Tablo 5,6).
Çocuklarda büyümenin duraklaması
veya geri olması yüksek risk faktörü
olarak kabul edilir.15,17 Hemodinamik
parametrelerin bozulması da yüksek
risk faktörlerindendir. Pulmoner arter basıncının, sistemik arter basıncına oranı, sağ atrium basıncının 10
mmHg dan, PVR indeksinin 20 WÜ
den yüksek olması risk faktörüdür.16,21
Altı dakika yürüme testinin (6 DYT)
yaşam süresi ile ilişkisi gösterilememiştir.1,15,22 Seri şekilde yapılan sağ
kalp kateterizasyonları (SKK) çocuk
PH takibinde yararlıdır, AVT’nin de
yaşam süresi ile korelasyonu gösterilmiştir.8,10,17 Tekrarlanan SKK endikasyonları, kliniğin kötüleşmesi tedavinin
etkinliğini belirleme, akciğer nakline
hazırlama ve prognoz tahmini gibi
endikasyonlardır. SKK deneyimli merkezlerde yapılmalıdır, çünkü pulmoner
Şekil 2 Pediatrik hastalarda risk belirleyici faktörler 23
Düşük Risk
Risk Tanımı
Yüksek Risk
Hayır
Klinik olarak RV yetmezliği
Evet
Hayır
Semptomların ilerlemesi
Evet
Hayır
Senkop
Evet
Büyüme / Gelişme
Gelişme geriliği
WHO FS
BNP / NT proBNP
Hemodinamik Bulgular
III, IV
I, II
Asgari yükselme
CI > 3 L/dk/m2
mPAP / mSAP < 0.75
Vazoreaktivite +
Ciddi yüksek, yükseliyor
CI > 2.5 L/dk/m2
mPAP / mSAP < 0.75
yükseliyor
RAp > 10 mmHG
PVRI > 20 WU /m2
Ciddi RV disfonksiyonu,
Perikardiyal effüzyon
Ekokardiyografi
Şekil 3: IPAH/FPAH Tedavi Algoritması WSPH 2013
AVT
Genel Yaklaşımlar
+ ve > 1 yaş
negatif
Düşük Risk
Oral KKB
İyileşme var
Reaktivite var
Oral KKB devam
Hayır
ERA ya da PDE-5i
iloprost (inh)
Treprostini (inh)
Yeniden değerlendir ve erken
kombinasyonu düşün
Yüksek Risk
Epoprostenol ya da Treprostinil
(IV/SC)
Erken kombinasyonu düşün
Atrial septosomi
Akc Trans.
10
Beşinci Dünya Pulmoner Hipertansiyon Sempozyumunda
(WSPH) Pediatrik PH ile İlgili Çalıştay Sonuçları - Özetler:
hipertansif kriz çok önemli bir komplikasyondur ve acilen
müdahale gerekir.
değerlendirilmesi yapıldıktan sonra AVT yapılmalı, tedavi
sonra planlanmalıdır.
Prognozu öngörme ve hastayı izlemede noninvaziv testlerin de önemli katkısı vardır. Bunlardan pediatrik fonksiyonel
sınıfın belirlenmesi, ekokardiyografik parametreler, sistolik/
diyastolik zaman parametreleri,22 doku Doppler indeksleri,
eksentrisite indeksi,23,24,25 triküspit anüler hareketi (TAPSE)26 ve perikart effüzyonun aptanması önemlidir. Günlük
aktivite ve efor kapasitesi de değerlendirilmelidir. Kardiyopulmoner egzersiz testi ile ilgili pediatrik referans değerlerinin prognoz ile korelasyonu için ileri araştırmalara gerek
vardır. Manyetik rezonans değerlendirmeleri ile ilgili çalışmalar ümit vericidir.27
Çocuklarda AVT pozitif ise kalsiyum kanal blokerleri (KKB)
tedavisi başlanabilir. Amlodipin, nifedipin veya diltiazem
kullanılabilir.8 Bebeklerde bu ilaçların negatif inotrop etkileri nedeni ile kullanılmaması gerekir. Eğer çocukta KKB
tedavisine yanıt iyi ise devam edilebilir, bozulma olursa ek
tedavi veya yeni ilaç tedavisi başlanabilir. (Şekil 3). Pediatrik
risk faktörlerinin sınıflaması da erişkinlerle benzer şekildedir (Şekil1, 2).
Çocukluk çağı PH’da prognoz, yeni gelişen ilaçlar nedeni ile
son 10 yıla göre oldukça iyileşme göstermiştir. Ancak uygulanan tedavi protokolleri, erişkin çalışmaları ve deneyimlerinin sonuçlarına göre planlanmış ve uygulanmıştır, bu konuda pediatrik klinik çalışmalara gerek vardır. Pediatrik ilaç
tedavi algoritması ile ilgili olarak 2013 WSPH bir konsensus
sağlamıştır, ancak buradaki öneriler uzman görüşlerine dayalı önerilerdir (Şekil 3,4).
Çocuklardaki tedavinin amacı, çocuğun normal yaşam aktivitesini sürdürebileceği, kendini sınırlamayacağı bir yaşam
kalitesi sağlamaktır. Nice sempozyumunda önerilen bu algoritma 2009’da erişkinler için kabul edilen algoritma esas
alınarak uzman görüşleri eklenerek hazırlanmıştır. Genel tedaviler (oksijen, diüretik, digital, antikoagulanlar) her hasta
için durumuna göre uygulanmalıdır. Hastanın tam bir PH
Vazoreaktivite testi negatif olan ve düşük risk grubunda
olan bir çocukta tercih edilen tedavi endotelin reseptör
antagonisti (bosentan, ambrisentan) veya fosfodiesteraz 5
(PDE5) inhibitörüdür (sildenafil, tadalafil).
Tedavi denenmemiş 1-17 yaş PH hastası çocuklarda monoterapi olarak sildenafil’in denendiği STARTS-1 ve STARTS-2
çalışmaları28 WSPH toplantısında aktif olarak tartışılmıştır.
Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, hiç tedavi almamış
çocuklarda PAH tedavisi olarak sildenafil monoterapisi 18
hafta uygulanmış bir çalışmadır. Çocuklar dört gruba ayrılmış; 1.grup düşük doz (10 mg), 2. grup orta (10-40 mg), 3.
grup yüksek (20-80 mg) doz veya plaseboyu günde 3 doz
almışlardır. Sonuçlara bakıldığında zirveVO2, fonksiyonel
kapasite ve PVR orta ve yüksek doz tedavide düzelme göstermiş, PAB orta dozda düşmüştür. Haziran 2011 tarihine
kadar 37 mortalite bildirilmiş olup bunun 26’sının tedavi çalışma grubunda, etyolojileri ileri IPAH ve HPAH, fonksiyonel
sınıflamaları III/IV ve hemodinamik parametreleri en kötü
Şekil 4. 2013 Tedavi algoritması 23
Öneri
(Kanıt Düzeyi)
WHO - FS II
WHO - FS III
I (A ya da B)
Ambrisentan, Bosentan,
Macitentan, Riociguat, Sildenafil,
Tadalafil
Ambrisentan, Bosentan,
Epoprostenol IV, inhale iloprust,
Mecitentan, Riociguat, Sildenafil,
Tadalafil, Treprostinil s.c., inhale
Epoprostenol IV
IIa (C)
Ambrisentan, Bosentan,
Macitentan, Riociguat, Sildenafil,
Tadalafil
İloprust IV, Treprostinil IV
Ambrisentan, Bosentan,
Epoprostenol IV, inhale ve IV
iloprust, Mecitentan, Riociguat,
Sildenafil, Tadalafil, Treprostinil
s.c., inhale
IIb (B)
Beraprost
IIb (C)
Upfront kombinasyon
WHO - FS IV
Upfront kombinasyon
11
grupta olduğu bildirilmiştir. Bu bilgilerin değerlendirilmesi sonucunda Amerikan FDA ile Avrupa İlaç Ajansı (EMA)
farklı uygulama kararları almışlardır. EMA 2011 yılında 20
kg altındaki çocuklara günde 3 kez 10 mg, 20 kg üzerindeki
çocuklara günde 3 kez 20 mg dozlarını onaylamış daha
yüksek dozların kullanılmamasını önermiştir. FDA 2012 yılında sildenafilin çocuklarda (1-17 yaş) kronik olarak kullanılmaması gerektiğini bildirmiştir.
Monoterapi (bosentan veya sildenafil) alan çocukların, tedavi sırasında durumunda bozulma görülürse erken kombinasyon tedavisine geçilmelidir. Eğer çocuk düşük risk grubunda ise inhale prostasiklin (iloprost, treprostinil) tedaviye
eklenmelidir. Çocuklarda tedavi süresince hastanın sürekli
değerlendirilmesi hastalığın kötüleşmesini erken fark etmek açısından yaşamsal önem taşır. Yüksek risk grubundaki çocuklarda tedaviye i.v. epoprostenol veya treprostinil
ile başlanması şiddetle önerilmektedir. Subkutan treprostinil ile ilgili çalışmalar da artmaktadır. Gittikçe bozulan veya
düzelmeyen çocuklarda erken akciğer transplantasyonu
düşünülmelidir. Atriyal septostomi eğer yapılması düşünülüyorsa çocuğun genel durumu çok bozulmadan planlanmalıdır. Paliyatif Potts şantı yeni bir seçenek olarak supra
sistemik PAH olgularında önerilmektedir.
Çocuklarla ilgili klinik araştırmaların planlanması, tedavi
protokol ve stratejilerini belirlemek için gereklidir. Kullanılmakta olan tedaviler deneysel ve kontrollü çalışmalara dayanmakla birlikte gelecekte spesifik tedavileri geliştirmek
ve çocuklar için klinik sonlanım noktalarını belirlemek açısından ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
Tamamen farklı bir patofizyoloji ve klinik tabloya sahip olan
yeni doğanın persistan pulmoner hipertansiyonu ile ilgili
tedavi önerileri için okuyuculara Cabrel ve Belik’in en son
yayınlanan derlemesini öneririz.29
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Haworth SG, Hislop AA. Treatment and survival in children with pulmonary arterial hypertension: the UK Pulmonary Hypertension Service for Children 2001-2006. Heart 2009;9S:312-7.
Barst RJ, et al. Pulmonary arterial hyper¬tension: a comparison between children and adults. Eur Respir J 2011;37:665-77.
Berger RM, et al. Clinical features of paediatric pulmonary hypertension: a registry study. Lancet 2012;379:537-46.
Ivy DD, et al. Pediatric Pulmonary Hypertension .J Am CollCardiol
2013;62:117-26.
Rimensberger PC, et al. Inhaled nitric oxide versus aerosolized iloprost in secondary pulmonary hypertension in children with congenital
heart disease: vasodilator capacity and cellular mechanisms. Circulation 2001;103:544-8.
Ivy DD, et al. Short- and long-term effects of inhaled iloprost therapy
in children with pulmonary arterial hyper¬tension. J Am Con Cardiol
2008;51:161-9.
Takatsuki S, et al. Acute pulmonary vasodilator testing with inhaled
treprostinil in children with pulmonary arterial hypertension. Pedatr
Cardiol 2013;34:1006-12.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
Yung D, et al. Outcomes in children with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation 2004;110:660-5.
Sitbon O, et al. Long-term response to calcium channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation
2005;111:3105-11.
Douwes JM, et al. Acute pulmonary vasodilator response in paediatric and adult pulmonary arterial hypertension: occurrence and
prognostic value when comparing three response criteria. Eur Heart
J 2011;32:3137-46.
Giglia TM, Humpl T. Preoperative pulmonary hemodynamics and
assessment of operability: is there a pulmonary vascular resistance that precludes cardiac operation? Pediatric Crit Care Med
2010;1:S57-69.
Balzer DT, et al. Inhaled nitric oxide as a preoperative test (INOP test
I): the INOP Test Study Group. Circulation 2002;106:176-81.
Simonneau G, et al. Updated clinical classification of pulmonary
hypertension JAm Coll Cardiol 2013;62:34-41.
van Loon RL, et al. Pediatric pulmonary hypertension in the Netherlands: epidemiology and characterization during the period 1991 to
2005. Circulation. 2011;124:1755-64.
Moledina S, et al. Childhood idiopathic pulmonary arterial hypertension: a national cohort study. Heart 2010;96:1401-6.
Sandoval J, et al. Primary pulmonary hypertension in children: clinical characterization and survival. J Am CollCardiol 1995;25:466-74.
Barst RJ, et al. Survival in childhood pulmonary arterial hypertension: insights from the registry to evaluate early and long-term pulmonary arterial hypertension disease management. Circulation.
2012;125:113-22.
Rosenzweig EB, et al. Pulmonary arterial hypertension in children: diagnostic work up and challenges. Prog Pediatr Cardiol 2009;27:7-11.
Beghetti M, et al. Diagnostic evaluation of paediatric pulmonary hypertension in current clinical practice. Eur Respir J 2013;42:689-700.
Lammers AE, et al. Functional classification of pulmonary hypertension in children: report from the PVRI Pediatric Taskforce, Panama 2011.
Pulm Circ 2011;l:280-5.
Ivy DD, et al. Long-term outcomes in children with pulmonary arterial hypertension treated with bosentan in real-world clinical settings.
Am J Cardiol 2010;106:1332-8.
van Loon RL, et al. Outcome of pediatric patients with pulmonary arterial hypertension in the era of new medical therapies. Am J Cardiol
2010;106:117-24.
Kula S V.Dünya PH Sempozyumu sonrası neler değişti? Pediatrik Çalışma Grubu Özeti. 13. Ulusal Pediatrik Kardiyoloji Kongresi, Actelion
Uydu Sempozyumu. Diyarbakır 2014.
Kassem E, et al. Prognostic significance of 2-dimensional, M-mode,
and Doppler echo indices of right ventric¬ular function in children
with pulmonary arterial hypertension. Am Heart J 2013;165:1024-31.
Lammers AE, et al. Value of tissue Doppler echocardiography in
children with pulmonary hypertension. J Am Soc Echocardiogr
2012;25:504-10.
Takatsuki S, et al.. Tissue Doppler imaging predicts adverse outcome in children with idiopathic pulmonary arterial hypertension. J
Pediatr 2012;161:1126-31.
Koestenberger M, et al. Right ventricular function in infants, children and adolescents: reference values of the tricuspid annular plane
systolic excursion (TAPSE) in 640 healthy patients and calculation of
z score values. J Am Soc Echocardiogr 2009;22:715-9.
Moledina S, et al. Prognostic significance of cardiac magnetic resonance imaging in children with pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Imaging 2013;6:407-14.
Barst RJ, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, doseranging study of oral sildenafil citrate in treatment-naive children
with pulmonary arterial hypertension. Circulation 2012;125:32434.
Cabral JE, Belik J. Persistent pulmonary hypertension of the newborn: recent advances in pathophysiology and treatment. J Pediatr
(Rio J) 2013;89:226-42.
12
Sistemik Sklerozlu
Hastalarda Raynaud
Fenomeni ve Dijital Ülser:
Tedavi Yaklaşımı
Prof. Dr. Murat İnanç
Sistemik sklerozda (SSk) dijital ülser (DU) en sık görülen
klinik problemlerden birisidir ve önemli sonuçlara yol açabilir. Hastaların her yıl yaklaşık %30’unda DU görülmektedir ve ilk DU genellikle hastaların %75’inde Raynaud dışı
ilk belirtiden sonra beş yıl içinde ortaya çıkmaktadır.1,2 SSk
seyrinde DU uzun süren, iyileşmesi zor ve çok ağrılı bir
komplikasyondur. Ortaya çıkan doku kaybı otoamputasyonla sonuçlanabilir, sık olarak el fonksiyonlarında bozulma ve
yaşam kalitesinde kötüleşmeye yol açabilir.3 DU SSk hastalarında el ve/veya ayak parmaklarında, parmak ucunda
veya ekstensör yüzlerde bazen de kalsinozis ile birlikte görülmektedir.1 Kronik DU zemininde enfeksiyon gelişmesi,
gangren ve osteomiyelit oluşması, sürecin amputasyonla
sonuçlanması nadir değildir.1 Yapılan çalışmalarda anti-sentromer ve anti-topoizomeraz I (anti-Scl70) pozitif hastalarda
DU gelişme riski daha yüksek bulunmuştur. Yaygın ve sınırlı
deri tutulumu olan hastaların oranı DU gelişimi açısından
birbirine yakın bulunmuştur.1 Şiddetli ve tekrarlayan DU gelişen hastalarda hastaneye yatırılma ve intravenöz antibiyotik kullanma oranları yüksektir. İngiltere’de SSk merkezinde
yapılan bir çalışmaya göre DU gelişen hastaların %38’inde
ortalama 6 gün hastaneye yatırılma gereği ortaya çıkmış
ve hastaların yaklaşık %1’inde amputasyon ya da otoamputasyon gözlenmiştir.5 Büyük serilerde tekrarlayan DU
gelişen hastalarda amputasyon riski DU olan hastaların
%10’unu geçmektedir ve aktif DU’su olan hastalar dikkate
alındığında yapılan kontrollü bir çalışmada (RAPIDS-2) da
bu oran %1-2 hasta-yıl olarak belirlenmiştir.1
Sistemik Sklerozda Dijital Ülser ve/veya Kritik
İskemisi Olan Hastada Klinik Değerlendirme
DU veya dijital kritik iskemisi (ani olarak ortaya çıkan, bir
veya daha fazla parmakta kalıcı renk değişikliği özellikle solma-beyazlaşma) olan SSk’lı bir hastada öncelikle iki başlık
üzerinde odaklanılması önerilmektedir:5
1. Bu duruma katkıda bulunabilecek ilave patolojiler
SSk hastalarında dijital iskemi veya DU gelişiminde katkıda bulunabilecek başlıca patoloji aterosklerozdur. Hastanın ateroskleroz risk faktörleri ve kardiyovasküler hastalık
açısından tam bir sorgusu yapılmalı ve DU prognozunu
kötüleştirdiği bilinen sigara kullanımı öyküsü alınmalıdır.1,5
İncelemenin önemli bir parçası proksimal damarlardaki lezyonların ortaya konmasıdır. Bu amaçla tüm nabızlar palpe
edilmeli ve gereken hastalarda Doppler incelemeleri yapılmalıdır. Nadir olarak hastalarda antifosfolipid sendromu
(livedo retikülaris uyarıcı olabilir) veya vaskülit (vaskülitik döküntülere dikkat edilmelidir) patolojiye katkıda bulunabilir.
Klinik şüphe varsa bu konuda gerekli incelemeler yapılmalıdır. Ayrıca travma, ilaç (örnek: beta–bloker) ve kalsinozis
konularında gerekli sorgulamalar yapılmalıdır.5
2. Dijital iskemi yada DU’nun şiddeti/ciddiyeti
Hasta kritik iskemi açısından gözlenmelidir. Raynaud fenomeni ataklarının sıklığı ve süresi sorgulanmalıdır. Atakların
sıklık ve şiddetinde artış genellikle altta yatan yapısal damar
hastalığının kötüleştiğini gösterir. DU nedeniyle ortaya çıkan belirtilerin hastanın günlük yaşam fonksiyonlarını nasıl
etkilediği öğrenilmelidir. Gece ağrısının olup olmaması hastalığın şiddetini gösteren önemli bir bulgudur. DU gelişmiş
olan hastalarda da ülserin sayısı, iyileşme zamanı ve daha
önce uygulanan tedavi yöntemlerinin etkinliği sorgulanmalıdır.5 Muayenede hassasiyetin fazla olması nekrotik doku
varlığını düşündürür. Ülser etrafında eritem ya da ülserden
püy gelmesi ise enfeksiyonu akla getirmelidir. Enfeksiyon
bulunması durumunda veya nekrotik doku varlığında eritrosit sedimantasyon hızı ve C-reaktif protein değerleri yükselebilir ve lökositoz saptanabilir. DU ile birlikte olan kalsinozis veya osteomiyelit radyografi ile saptanabilir. Ciddi dijital
iskemisi olanlarda genellikle radyolojik olarak akroosteoliz
bulunur. Osteomiyelit şüphesi yüksek ise manyetik rezonans görüntüleme tercih edilebilir.5
Sistemik Sklerozda Dijital Ülserlerin Klinik
Araştırmalarda Değerlendirilmesi
SSk seyrinde DU değerlendirmesi ve bu verilerin klinik
araştırmalarda kullanılması önemli güçlükler içermektedir.
DU seyrinde gelişme olasılığı yüksek olan enfeksiyonlar bu
değerlendirmeyi zorlaştırmaktadır. Belirlenen dijital ülserlerle ilgili yapılan derinlik ve genişlik ölçümleri genel olarak
tutarlı sonuçlar vermemiştir. Günümüzde direkt parametre
olarak ülserlerin iyileşme süresi ve indirekt parametre olarak ise el fonksiyonuyla ilgili ölçümler temel alınmaktadır.6
El fonksiyonu ölçümlerinin parmak ucundaki ülserlerden
çok etkilenmediği düşünülmektedir. Bu konuda çoğunluğu
romatolog olan araştırmacılar arasında görsellerle internet
üzerinden yapılan bir çalışmada ülserlerin aktif, inaktif ya
da DU olmadığının belirlenmesi istenmiş ve sonuçta araştırmacıların bu değerlendirmede kendi açılarından tutarlı
olduğu (kappa=0.81) fakat diğer araştırmacılarla önemli
değerlendirme farkları olduğu (kappa=0.46) anlaşılmıştır.7
DU tedavisi ile ilgili araştırmalarda değerlendirme güçlükleri sürmektedir.6
Sistemik Sklerozda Raynaud Fenomeni ve Dijital
Ülserlerde Tedavi
SSk’lı hastada Raynaud fenomeni tedavisi planlanırken her
zaman damarlarda yapısal hasarın da bulunduğu ve patolojinin primer Raynaud fenomenindeki gibi sadece fonksiyonel olmadığı akılda tutulmalıdır. Bu hastaların hepsinde ilaç
dışındaki genel tedbirlerin (soğuktan kaçınma, ısıtacak şekilde giyinme ve sigara içilmemesi vb.) alınması gereklidir.
13
Tablo 1. EULAR EUSTAR Sistemik Skleroz Tedavi Tavsiyelerinde Raynaud fenomeni ve Dijital Ülser
1. Meta-analizler, nifedipin ve intarvenöz iloprostun SSk hastalarında Raynaud fenomeni ataklarının sıklığını ve şiddetini
azalttığını göstermiştir.
Raynaud fenomeni olan SSk hastalarında tedavide ilk sırada dihidropiridin yapısındaki kalsiyum antagonistleri genellikle de
oral nifedipin, şiddetli Raynaud fenomeni olan SSk hastalarında ise intravenöz iloprost veya başka bir intravenöz prostanoid
tedavisi düşünülmelidir.
2.. İki randomize kontrollü çalışma intravenöz prostanoidlerin (özellikle iloprost) SSk’lı hastalarda DU iyileşmesinde etkili
olduğunu göstermiştir.
SSK’lı hastalarda aktif DU tedavisinde intravenöz prostanoidlerin (özellikle iloprost) kullanılması düşünülmelidir.
3. SSK’lı hastalarda aktif DU tedavisinde bosentanın kanıtlanmış bir etkisi yoktur. Bosentanın yaygın deri tutulumlu SSk
hastalarında DU’lerin önlenmesinde, özellikle çok sayıda DU olan hastalarda iki yüksek kalitede randomize kontrollü
çalışma ile gösterilmiş kanıtlanmış etkisi vardır.
Yaygın deri tutulumlu ve çok sayıda DU’su olan SSk’lı hastalarda kalsiyum antagonistleri başarılı değildir ve genellikle
prostanoid tedavisinden sonra bosentan düşünülmelidir.
Hastaların bir bölümünde bu tedbirler yeterli olmaktadır.
SSk seyrinde Raynaud fenomeni ve DU konusunu kanıta
dayalı tıp yöntemleri kullanarak gözden geçiren Romatizmaya Karşı Avrupa Ligi (EULAR) Skleroderma Araştırma
ve Çalışma Grubu (EUSTAR) SSk tedavisine yönelik 2009
tarihli yayınında, randomize kontrollü çalışmalardan yola çıkarak A gücünde tavsiyelerde bulunmuştur.8 Bu tavsiyeler
Tablo 1’de özetlenmiştir. Bu yazıda ön planda spesifik medikal tedaviler üzerinde durulacaktır, ağrı ile mücadele ve yara
bakımı gibi konuların detayları ele alınmamıştır.
EUSTAR tavsiyelerinde belirtildiği şekilde Raynaud fenomeni olan SSk’lı hastalarda tedaviye kalsiyum antagonistleri ile başlanır. Bu tedavinin başarısız olduğu ya da intolerans
saptanan hastalarda kanıt düzeyi düşük olmakla birlikte anjiyotensin II reseptör antagonistleri, anjiyotensin “converting” enzim inhibitörleri, alfa blokerler veya serotonin geri
alım inhibitörleri denenebilir. Bu ilaçlar tek başına yetersiz
kaldığında kombine kullanımları da söz konusudur.9 Raynaud fenomeninin tedavisi konusunda son yıllarda L-arginin/
nitrik oksit yolunu destekleyen tedaviler ön plana çıkmıştır. Damarlardaki düz kas üzerinde vazodilatatör etkisi olan
nitrik oksit düzeyi siklik guanozin monofosfatın yıkımını
baskılayan fosfodiesteraz inhibitörleri ile artırılabilmektedir.
Fosfodiesteraz tip 5 (PDE-5) inhibitörleri ile son yıllarda yapılan kısa süreli randomize kontrollü çalışmaların biri hariç
hepsinde gösterilen etkinlik nedeniyle klinikte kalsiyum
antagonistlerinden sonra bu ilaçlar (tadalafil, sildenafil, vardenafil) ikinci tercih durumuna gelmiştir.10-13 Altı randomize
kontrollü çalışmayı değerlendiren bir meta-analiz de bu etkinliği desteklemektedir.14 Tedavi kararlarında çalışmaların
kısa süreli olduğu ve bu grup ilaçla vazodilatasyona bağlı
vücutta kızarma ve başağrısı gibi istenmeyen etkilerin sık
olduğu dikkate alınmalıdır.9 Raynaud fenomeninde klinik
çalışmalarda kullanılan bir başka tedavi alternatifi lokal olarak uygulanan nitrat jelleridir fakat henüz ticari hale gelemediği için kullanımı sınırlıdır.9 Raynaud fenomeni tedavisinde
denenmiş olan tamamlayıcı tıp yöntemleri (akupunktur,
antioksidanlar, “bio-feedback”, esansiyel yağ asitleri, ginkgo biloba vb.) kullanılan çalışmalar gözden geçirildiğinde
anlamlı klinik yanıt delili görülmemiştir.15
SSk seyrinde DU tedavisini DU’ların şiddeti belirler. DU’ların
“aktif” olup olmadığı konusunda ve tedavi seçimleriyle ilgili
uzmanlar arasında dahi önemli görüş ayrılıkları bulunduğu
bilinmektedir.7,13 Enfeksiyon şüphesi olduğunda tedaviye
antibiyotik eklenmeli ve bazı küçük ülserlerin spontan iyileştiği unutulmamalıdır. DU’ların önemli bölümü ise çok
ağrılıdır ve iyileşmeleri de güçtür. Bu hastaların genellikle
hastaneye yatırılarak intavenöz prostanoidlerle (iloprost)
tedavisi gerekir.9
SSk-DU tedavisinde en önemli randomize kontrollü klinik
çalışmalar bir endotelin reseptör antagonisti (ERA) olan
bosentan ile yapılmıştır. Avrupa ve Kuzey Amerika’dan 17
merkezin katıldığı ilk çalışmada 122 hasta 16 hafta izlenmiştir (RAPIDS-1).16 Çalışma tasarımı bosentan alan her iki
hastaya bir plasebo alan hasta şeklindedir. Çalışma süresi
sonunda bosentan grubunda yeni gelişen DU sayısında
plasebo grubuna göre %48 azalma saptanmıştır. Yaygın
deri tutulumu olan hastalarda (%61) bu azalma sınırlı deri
tutulumu olan hastalara (%38) göre daha belirgindir. Bosentan alan grupta el fonksiyonunda anlamlı düzelme gözlenirken çalışma başlangıcında var olan DU’ların iyileşmesi
açısından iki grup arasında fark bulunmamıştır. Güvenlilik
açısından en belirgin fark bosentan grubunda hastaların
%11.4’ünde saptanan karaciğer fonksiyon testi anormallikleridir. Avrupa ve Kuzey Amerika’dan 41 merkezin katıldığı
188 hasta ile tedavi süresinin 24 hafta olduğu ve birebir
14
Sistemik Sklerozlu Hastalarda Raynaud Fenomeni
ve Dijital Ülser: Tedavi Yaklaşımı
randomizasyon yapılan ikinci çalışmada ise hastalarda en
az bir aktif DU (kardinal ülser) bulunması şartı aranmıştır
(RAPIDS-2).17 Kardinal ülser randomizasyondan 1 hafta – 3
ay önce ortaya çıkan, en az 2 mm çapında, dermisin zarar
görmüş olduğu, görülebilir derinlikte ve vasküler patogeneze uygun lokalizayonda ülserler (distal palmar bölge) olarak
tanımlanmıştır. Bu çalışmada RAPIDS-1’e benzer şekilde
bosentan grubunda gelişen yeni ülser sayısında plasebo
grubuna göre %30 azalma olduğu belirlenmiştir. Bu azalma çok sayıda DU olan hastalarda daha belirgindir. Buna
karşın kardinal ülserin iyileşmesi ve sekonder sonlanım
noktaları olan ağrı ve engellilik açısından iki grup arasında
fark saptanmamıştır. Güvenlilik sorunu olarak bosentan
grubunda transaminaz yükseklikleri (%18.8) ve periferik
ödem (%12.5) ön plana çıkmıştır. Bosentanın yeni DU gelişimi üzerindeki olumlu etkisine karşın, DU iyileşmesinde
yararlı olmamasının tam nedenleri bilinmemekle birlikte,
endotelinin her iki reseptörünü de inhibe etmesi üzerinde
durulmuştur. DU tedavisinde değişik özelliklere sahip ERA
ile yapılacak çalışmalar konu ile ilgili bilgilerimizde artış
sağlayabilir.9 DU olmayan hastalarda SSk ile birlikte olan
Raynaud fenomeni tedavisinde bosentanın etkisiz bulunmasına karşın fonksiyonel parametrelerde plaseboya göre
düzelme sağlamıştır.18 SSk-DU tedavisinde uzun dönemde
bosentanın seçilmiş hastalarda etkili olduğu ve toleransın
da kabul edilebilir düzeyde olduğunu gösteren açık gözlemsel çalışmalar yayınlanmıştır.19,20
SSk hastalarında özellikle DU konusunda fosfodiesteraz
inhibitörleri ile yayınlanmış çalışma bulunmamakla birlikte tadalafilin Raynaud fenomeni tedavisinde kullanıldığı
çalışmada DU’larda iyileşme ve DU sayısında azalma söz
konusudur.10 Raynaud fenomeni ve DU tedavisinde denenmekte olan bir başka tedavi yöntemi Botulinum A toksin
injeksiyonudur. Blefarospazm ve strabismus tedavisinden
başlayarak kas spazmında kullanılan bu toksinin dijital iskemisi olan hastalarda ağrıyı azalttığı, DU’larda iyileşmeye yol
açtığı çeşitli açık çalışmalarda bildirilmiştir. Bununla birlikte
bu alanda kontrollü çalışma olmaması ve injeksiyon tekniğinin standart olmaması önemli sorunlardır.21 SSk hastalarında Raynaud fenomeni ve DU konusunda denenmekte olan
bir başka ilaç grubu da serotonin reseptör antagonistleridir
(sarpogrelat).9 Seçilmiş hastalarda düşük doz aspirin tedavisi klinisyenler tarafından yaygın olarak kullanılmakta fakat
bu tedavinin SSk’da Raynaud fenomeni ya da DU sürecini
etkilediğine dait yeterli kanıt bulunmamaktadır.9 SSk’lı hastalarda atorvastatinle Mısır’da yapılmış bir kontrollü çalışma
ise bu konuda statin grubu ilaçların muhtemel potansiyellerini ortaya koymuştur. Bu çalışmada 4 ay süreyle 40 mg
atorvastatin verilen hasta grubunda yeni DU sayısında azalma gözlenmiştir.22 DU iyileşmesinde yararlı olması muhtemel bir diğer yöntem yaralara uygulanan jel halindeki E vita-
minidir, bu konuda da bir kontrollü çalışma yayınlanmıştır.23
SSK hastalarında DU’nun önlenmesi ve iyileşmesi konusunda yayınlanan yeni bir meta-analiz, çalışmalarda birçok
eksiklik olduğunu ortaya çıkarmıştır. Çalışmaların önemli
bir bölümünde DU primer sonlanım noktası değildir. Bu
meta-analiz PDE-5 inhibitörlerinin DU’ların iyileşmesinde
etkili olabileceğini göstermektedir. Bosentan yeni gelişen
DU sayısını azaltmada, intravenöz iloprost ise yeni DU oluşumunu önlemede etkilidir.24 Medikal tedaviye ek olarak
DU’ların günlük bakımı özel dikkat ve çaba gerektirir. Birçok
iyi merkezde bu konuda uzmanlaşmış hemşireler DU bakımını üstlenmektedirler. Nekrozun belirgin olması durumunda hastalarda debridman uygulanması gerekebilir. Şiddetli
DU olan hastalarda uygulanmakta olan bir tedavi metodu
da dijital (palmar) sempatektomidir.25 Nekrotik zeminde enfeksiyonun ön planda olduğu hastalarda hiperbarik oksijen
odaları kullanılmaktadır.5
Sonuç olarak SSk hastalarında DU tedavisinde tüm hastalar için geçerli olan kolay bir çözüm yoktur. SSk-DU tedavisinde amaç DU’ların yaşam kalitesine olumsuz etkisini
engellemektir. Bu amaçla ağrının azaltılması, el fonksiyonunun korunması, dolaşımın düzeltilmesi, enfeksiyonların önlenmesi ve tedavisi, varolan DU’ların iyileşmesinin hızlanmasının sağlanması, yeni DU oluşmasının önlenmesi, bu
nedenle hastaneye yatış ve amputasyonların engellenmesi
gerekmektedir. Bu amaçların gerçekleşmesi, farklı uzmanlık dallarının birlikte çalışmasını gerektirmektedir.
Kaynaklar
1.
Steen V, et al. Digital ulcers: overt vascular disease in systemic sclerosis. Rheumatology 2009;48:iii19-ii24.
2. Gallucio F, Matucci-Cerinic M. Two faces of the same coin: Raynaud
phenomenon and digital ulcers in systemic sclerosis. Autoimmunity
Reviews 2011;10:241-3.
3. Mouthon L, et al. Impact of digital ulcers on disability and health related quality of lfe in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2010; 69:2147.
4. Nihtyanova SI, et al. Clinical burden of digital vasculopathy in limited and diffuse cutaneous systemic sclerosis. Ann Rheum Dis
2008;67:120-3.
5. Bellando-Randone S, et al. Microvascular and macrovascular disease
in systemic sclerosis, with reference to the digits. EULAR Textbook
on Sytemic Sclerosis, Editör: Hachulla E. EULAR 2013, s 139-48.
6. Matucci-Cerinic M, Seibold JR. Digital ulcers and outcome assessment in scleroderma. Rheumatology 2008;47:v46-7.
7. Herrick AL, et al. Lack of agreement between rheumatologists in
defining digital ulceration in systemic sclerosis. Arthritis Rheum
2009;60:878-82.
8. Kowal-Bielecka O, et al. EULAR recommendations for the treatment
of systemic sclerosis: a report from the EUSTAR. Ann Rheum Dis
2009;68:620-8.
9. Herrick AL. Management of Raynaud’s phenomenon and digital ischemia. Curr Rheumatol Rep 2013;15:303-11.
10. Shenoy PD, et al. Efficacy of tadalafil in secondary Raynaud’s pehnomeneon resistant to vasodilator therapy: a double-blind randomized
cross-over trial. Rheumatology 2010;49:2420-8.
15
11. Herrick AL, et al. Modified release sildenafil reduces Raynaud’s phenomeneon attackfrequency in limited systemic sclerosis. Arthritis
Rheum 2011;63:775-82.
12. Çağlayan E, et al. Vardenafil for the treatment of Raynaud’s phenomenon: a randomized double blindplacebo-controlled cross-over
study. Arch Intern Med 2012;272:1182-4.
13. Walker Km, Pope J. Treatment of systemic sclerosis complications:
what to use when first-line treatment fails-a consensus of systemic
sclerosis experts. Semin Arthritis Rheum 2012;42:42-55.
14. Roustit M, et al. Phosphodiesterase-5 inhibitors for the treatment of
secondary Raynaud’s phenomeneon: systematic review and metaanalysis of randomized trials. Ann Rheum Dis 2013;72:1696-9.
15. Maleenfant D, et al. The efficacy of complementary and alternative
medicine in the treatment of Raynaud’s phenomenon: a literature
review and meta-analysis. Rheumatology 2009;48:791-5.
16. Korn JH, et al. Digital ulcers in systemic sclerosis. Prevention by treatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist. Arthritis Rheum 2004;50:3985-93.
17. Matucci-Cerinic M, et al. Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis :results from the RAPIDS-2randomised,
double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2011;70 :32-8.
18. Nguyen VA, et al. Effect of the dualendothelin receptor antagonistbosentan on Raynaud’s phenomenonsecondary to systemic sclerosis: a double-blind prospective, randomized placebo-controlled pilot
study. Rheumatology 2010;49: 583-7.
19. Ivorra Roman JA, et al. Bosentan in clinical practice for treating digital
and other ischemic ulcers in Spanish patients with sytemic sclerosis:
IBER-DU cohort study. J Rheumatol 2011;38 :1631-5.
20. Endothelin receptor antagonists for the treatment of Raynaud’s phenomenon and digital ulcers in systemic sclerosis. Int J Rheumatol
2011;article ID:201787.
21. Iorio ML, et al. Botulinum toxin A treatment of Raynaud’s phenomenon: a review. Semin Arthritis Rheum2012;41 :599-603.
22. Abou Raya A, et al. Statins: potentially useful in therapy of systemic
sclerosis related Raynaud’s phenomenon and digital ulcers. J Rheumatol 2008; 35.1801-8.
23. Fiori G, et al. Vitamin E gel reducestime of healing of digital ulcers in
systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol 2009; 27:51-4.
24. Tingey T, et al. Meta-analysis of healing andprevention of digital ulcers
in systemic sclerosis. Arthritis Care and Research 2013; 65:1460-71.
25. Hartzell TL, et al. Long-term results of periarterial symphatectomy.J
Hand Surg 2009;34:1454-60.
16
İleri Evre PAH Hastasına
Yaklaşım
Prof. Dr. Serdar KÜÇÜKOĞLU
Pulmoner Arteryel Hipertansiyon (PAH) hastalarının tedavisinde son 10 yılda hastalığın patogenezine yönelik çalışmaların bilgimizi arttırması sonucu hastalığa özgü ilaçların
geliştirilmesi ile daha başarılı olmaktayız. Son dönemde
yayımlanan randomize çalışmaların metaanalizleri1 ve kayıt
çalışmaları2 PAH’a özgü ilaçların yaşam süresini uzattığını
öngörmektedir. Ancak yine aynı çalışmalardan birçok hastada da yaşam süresinin henüz istenildiği kadar uzatılamadığını anlamaktayız.
Pulmoner arteryel hipertansiyon hastalarında mortaliteyi
öngördüren birçok faktör belirlenmiştir. Bunlar arasında
cinsiyet, PAH tipi, eşlik eden hastalıkların varlığı, hastalığın
derecesi, egzersiz kapasitesi ve pulmoner vasküler direnç,
kalp debisi ve ortalama sağ atriyum basıncı gibi hemodinamik parametreleri sayabiliriz.2 İçlerinden hastalığın derecesi hem tedavi başlangıcında hem de tedaviye yanıtta en
önemli öngördüren olarak görülmektedir.
Pulmoner arteryel Hipertansiyonda hastalığın derecesini
Dünya Sağlık Örgütünün (DSÖ), New York Kalp Cemiyetinin fonksiyonel kapasite sınıflamasından yararlanarak yaptığı sınıflama ile değerlendirmekteyiz (Tablo 1).3
Bu fonksiyonel kapasite sınıflaması, hastadaki bulgu ve
belirtilerin hastanın günlük aktivitesini kısıtlama derecesini
ilişkilendirmektedir. Fonksiyonel sınıf I olan hastalar günlük
Tablo 1. DSÖ 1998 sınıflandırmasına göre New York
Kalp Derneği fonksiyonel sınıflandırmasından sonra
değiştirilmiş pulmoner hipertansiyon fonksiyonel
sınıflandırması 3
Sınıf I: Pulmoner hipertansiyonu olan, ancak buna bağlı
fiziksel aktivite kısıtlanması olmayan hastalar. Olağan
fiziksel aktiviteler beklenenin üzerinde dispne ya da
halsizlik, göğüs ağrısı ya da bayılma hissine neden olmaz.
Sınıf II: Pulmoner hipertansiyonu olan ve buna bağlı hafif
fiziksel aktivite kısıtlanması olan hastalar. Hasta dinlenme
sırasında rahattır. Olağan fiziksel aktiviteler beklenenin
üzerinde dispne ya da halsizlik, göğüs ağrısı ya da bayılma
hissine neden olur.
Sınıf III: Pulmoner hipertansiyonu olan ve buna bağlı
belirgin fiziksel aktivite kısıtlanması olan hastalar. Hasta
dinlenme sırasında rahattır. Olağan düzeyin altında fiziksel
aktivite beklenenin üzerinde dispne ya da halsizlik, göğüs
ağrısı ya da bayılma hissine neden olur.
Sınıf IV: Pulmoner hipertansiyonu olan ve semptomlar
gelişmeden hiçbir fiziksel aktivitede bulunamayan hastalar.
Bu hastalarda sağ kalp yetersizliği bulguları vardır. Dispne
ve/veya halsizlik dinlenme sırasında bile gözlemlenebilir.
Her türlü fiziksel aktivitede rahatsızlık artar.
aktivitelerini dispne, yorulma, göğüs ağrısı ve senkop ile
kısıtlama olmaksızın yapabilirken; FS IV olanlar en ufak efor
ile hatta istirahatte bile semptom hissederler. Fonksiyonel
Sınıf IV olan hastalarda gözlenen ileri derecede bozulmuş
semptomlar anlamlı olarak azalmış egzersiz kapasitesi ve 6
dakika yürüme mesafesi, belirgin kötüleşmiş hemodinamik
parametreler ve sıklıkla sağ kalp yetersizliği bulguları ile beraberdir (Tablo 2).4
Fonksiyonel sınıf IV olan hastaların prognozları beklendiği gibi çok kötüdür. Tedavi edilmediklerinde ortalama 6 ay
ömür biçilen bu hastaların5 PAH özgü ilaçlarla tedavi edildiklerinde bile prognozlarının kötü olduğu bildirilmiştir (Şekil
1).2 Bu kötü prognoz ve ileri derecede bozukluğun bir arada
olduğu FS IV hastalarına ciddi PAH denilebilir. Öte yandan
FS III hastalarının prognozları da FS I/II olanlara göre daha
kötü olduğu akıldan çıkarılmamalıdır. Bu grup hastalar içinde
semptomları hızla kötüleşenler ve ileri derecede bozulmuş
hemodinamik bulguları (sağ atriyum basıncı >15 mmHg,
kardiyak indeks< 2.0 l/dk/m’) olanları da ciddi PAH olarak
kabul etmek gerekir.4 Bu iki gruba ilaveten hafif derecede
semptomlu olsalar bile tanı anında ileri derecede hemodinamik bozukluk olabileceği gösterilen sistemik skleroz hastaları6 ve başlangıç semptomları hafif olsa da hızlı kötüleşme görülebilen kemik morfogenetik protein reseptör tip- 2
(BMPR-2)7 ve aktivin A reseptör tip II-benzer kinaz-1 (ALK1)
(8) gibi yüksek riskli bazı ailevi PAH hastalarını da ciddi PAH
kabul etmek gerektiği bildirilmiştir.4
Son yıllarda artan farkındalıkla beraber hastaların hastalığın
erken dönemlerinde tanı almaları beklense de gerçeğin
böyle olmadığı kayıt çalışmaları ile gösterilmiştir. Ne yazık
ki bugün bile PAH hastalarının %55-88’ine FS III, yaklaşık
%20 sine de FS IV iken tanı konulabilmektedir.9,11 Yeni tanı
konulan PAH hastalarının büyük bir kısmını oluşturan, ileri derecede hasta, prognozları kötü ve tedavileri güç olan
bu grubun hızlı ve en optimal şekilde tedavi edilmeleri çok
önemlidir.
Tedavi:
Monoterapi :
Ciddi PAH hastalarının tedavisinde monoterapi olarak oral
ilaçlarla ilgili veri çok kısıtlıdır. Bunun nedeni oral ajanlarla
yapılan çalışmaların FS IV hastaları sadece % 1.7-8.5 oranında dahil etmeleridir.12-15 Yeni tanı konan hastaların önemli
bir kısmını oluşturmasına karşın FS IV hastalara çalışmalarda kısıtlı yer verilmektedir. (Tablo 3).4
En yüksek oranda FS IV hastasını intravenöz epoprestenolün (EPO) kullanıldığı çalışmalar dahil etmiştir. 162 hastanın
dahil edildiği ve % 54’nün FS IV olduğu bir çalışmada 1-, 2
ve 3-yıllık gözlenen yaşam süreleri (sırasıyla % 87.8, %76.3
17
Tablo 2. Pulmoner Arteryel Hipertansiyon
Hastalarının Fonksiyonel Sınıflarına göre Özellikleri 4
Şekil 1: Fonksiyonel sınıflarına göre yaşam
beklentileri 4
NYHA/DSÖ FS
100
Parametre
I/II
III
IV
6DYM, n
134
359
55
415(86
319(92
192(96
Hemodinamik
Bulgular, n
162
405
77
Pra mmHg
6(4
9(5
11(7
<0.0001
Ppa mmHg
50(17
56(15
56(13
0.0002
8(3
8(3
8(4
0.75
2.4(0.7
2.1(0.8
<0.0001
62(8
54(9
<0.0001
Ppkw mmHg
Kardiyak indeks
L/dk-1/m2
2.9(0.9
PVRI mmHg
L/dk/m2
80
FC I/II
60
FC III
40
FC IV
20
0
12
67(8
Sv,O2
<0.0001
Sağkalım (%)
Mesafe, m
p değeri
15.8(9.7 21.5(9.8 25.5(10.1
<0.0001
ve %62.8) beklenen yaşam sürelerinden (sırasıyla %58.9,
%46.3 ve %35.4) anlamlı olarak daha iyi bulunmuştur.16
Bu çalışmada başlangıçta FS IV olan olguların 3 ve 5 yıllık
yaşam süreleri ( %47 ve % 27) FS III olan olgulara (%
81% ve % 70) kıyasla daha iyi idi. Ayrıca tedavi süresince
FS IV de kalanların yaşam süreleri FS III de kalan olgular
24
36
Süre (ay)
ve FS I/II’ye iyileşen olgulara göre anlamlı olarak kısa idi.
178 hastanın izlendiği başka bir çalışmada benzer şekilde
tedavi süresince FS III/IV ‘de kalan olguların 1, 2 ve 3 yıllık
sağ kalımları; düzelme göstererek FS I/II olan olgulara göre
(sırası ile %100, %93 ve %88’e karşın %77,% 46 ve % 33)
anlamlı olarak kötü idi.17
Bu çalışmalar monoterapiye cevap vermeyen ve tedaviye
rağmen FS III/IV’de kalan hastaların prognozunun kötü olduğunu açıkca göstermektedir.
Tablo 3. Monoterapi ile randomize çalışmalara dahil edilen hastaların fonksiyonel sınıf oranları 4
Çalışma İlacı
RKÇ akronimi
veya yazar
Hastalar
n
DSÖ FS IV
Süre
Hafta
Epoprosteno
RUBIN et al.22
BARST et al.23
BADESCH et al.24
IPAH
IPAH NYHA III/IV
SSc
NA
81
111
8
%26
%17
NA
12
12
6DYM
6DYM
Treprostini
SIMONNEAU et al.25
IPAH, KDH, KoKH
469
%7
12
6DYM
Beraprost
ALPHABET26
BARST et al.27
PAH
IPAH, KDH, KoKH
130
116
%0
%0
12
52
6DYM
TTCW
Iloprost
AIR28
IPAH, KDH, KTEPH
203
%41
12
Composite
29
Primer
sonlanım
noktası
Bosenta
BREATHE-1
IPAH, KDH
213
%8.5
16
6DYM
Ambrisentan
ARIES 130
ARIES 230
PAH
PAH
202
192
%7
%2.3
12
12
6DYM
6DYM
Sildenafi
SUPER 131
IPAH, KDH, KoKH
27
%3
12
6DYM
Tadalafil
PHIRST 32
PAH
405
%1.7
16
6DYM
18
Pulmoner
Arteriyel
Hipertansiyonda
Hipertansiyonda
İleri Evre PAH
Hastasına
Yaklaşım Altı Dakika
Altı
Dakika
Yürüme Testi
Yürüme
Testi
Kombinasyon Çalışmaları:
Birden fazla ilacın birlikte denendiği PAH çalışmalarında da
FS IV olguları yeterince yer almamıştır. Epoprostenol ile sildenafil kombinasyonunun denendiği PACES çalışmasında
olguların sadece % 6 ‘sı (16/267) FS IV idi.18 123 hastayı
randomize eden, tedavi hedeflerine ulaşılmadığında bosentan tedavisine başka ilaçların ilave edildiği bir çalışmada
hastaların 98’i FS III, 25’i ise FS IV idi.19 Bu çalışmada hedef
odaklı tedavi yaklaşımı yaşam süresini uzatmıştır. Olguların
% 43.2’si ikili %16.1’i üçlü tedavi ile hedefi tutturmuştur.
Tek ilaçla yetersiz yanıt alınan hastalarda kombine tedavi gerekliliği tartışılmazdır. Ancak ciddi hastalığa sahip olanlarda
hızla kötüleşme olması tedavinin hızlı olması gerekliliğini beraberinde getirir. Bu nedenle monoterapi ile başlayıp giderek ilaç ekleme stratejisinin, hızlı hareket edilmesi gerekliliği
nedeni ile başarılı olup olamayacağı tartışmalıdır. Bu durum,
en baştan birden fazla ilaçla tedaviye başlanan “upfront”
kombine tedavi alternatifini gündeme getirmiştir.
Fonksiyonel sınıf III/IV PAH hastalarının başlangıçta I.V.
epoprostenolve bosentan kombinasyonu ile tedavi edildiği
BREATHE-2 (The Bosentan Randomized trial of Endothelin
Antagonist Therapy for PAH) çalışması bu alanda yapılan ilk
“up-front” kombinasyon çalışmasıdır.20 Bu çalışmaya dahil
edilen 25 FS III ve 8 FS IV hasta tek başına I.V.epoprostenol
veya I.V. epoprostenol ile bosentan kombinasyonuna randomize edilmişlerdi. Onaltı haftalık bu çalışmada her iki
grupta da hemodinamik parametreler, egzersiz kapasitesi
ve FS yönünden iyileşme vardı. Kombinasyon grubunda
düzelme daha belirgin olmakla beraber istatistiksel anlamlılık göstermedi.
Fransız kayıt çalışmasında benzer şekilde başlangıçtan itibaren I.V. epoprostenol ile oral bosentan tedavisi alan 23
hasta monoterapi olarak epoprostenol alan hastalarla karşılaştırıldı. 21 Ciddi hastaların dahil edildiği bu grubun %70’i
FS III, %30’u FS IV idi ve ortalama kardiyak indeksleri 1.8
l/dk/m2 ortalama pulmoner vasküler dirençleri (PVR) 1514
dyne/s/cm-5 idi. Dört ay sonunda kombinasyon grubunda
egzersiz kapasitesinde anlamlı düzelme görüldü. Egzersiz
kapasitesinde ve hemodinamideki düzelme iki yıl sonunda
da sürüyordu. Kombinasyon grubunun PVR değerlerinde
de anlamlı düşme gözlendi (Şekil 2).21 Mortalitede de azalma yönünde eğilim gözlendi.
Fransız grubu üçlü başlangıç kombinasyonu ile tedavi ettikleri 10 hastanın sonuçlarını da bildirmişlerdir.21 Ciddi derecede hasta olan bu kişilerin kardiyak indeksleri 1.6/sn/m2,
PVR değerleri 1798 dyn/s/cm-5 idi ve 4’ü FS III, altısıda FS
IV idi. Hepsine aynı anda sildenafil, bosentan ve epoprostenol başlandı. Dört ay sonra hepsinin kardiyak indeksleri
normalleşmişti ve PVR değerleri %71 azalmıştı (Şekil 2).21
18.5 ay sonunda tüm hastalar hayatta idi ve fonksiyonel sınıfları I/II idi.
Yine aynı grubun en baştan üçlü kombinasyon ile takip ettikleri ileri derecede PAH hastası 19 olguluk seride ortalama 3.5 yılın sonunda akciğer transplantasyonuna giden bir
olgu dışındaki hepsi sağ ve FS I/II idi.23
Bu sonuçlar yüz güldürücü olmakla beraber “Upfront”
kombine tedavisi için daha fazla kanıta gerek vardır. Bu
alanda tadalafil, ambrisentan monoterapilerini tadalafil,
ambrisentan kombinasyonu ile karşılaştıran AMBITION (A
Study of First-Line Ambrisentan and Tadalafil Combination
Therapy in Subjects With Pulmonary Arterial Hypertension)
çalışmasının sonuçları beklenmektedir.24 Ancak bu çalışmaya FS IV hastalar alınmamıştır. FS III/IV 66 hastanın dahil
edilmesi planlanan trepostinil, tadalafil kombinasyonu25 ve
küçük ölçekli pilot bir bosentan, sildenafil kombinasyonu
çalışması26 devam etmektedir.
İlaç tedavilerine cevap vermeyen hastalar için ise balon atriyal septostomi ve akciğer transplantasyonu seçeneklerinin
olduğu hatırlanmalıdır.
Ciddi PAH hastalarının tedavisinde, ister monoterapi ister
kombine tedavi olsun kullanılacak ilk ilacın intravenöz epoprostenol olduğu gerçeğine rağmen kayıt çalışmalarında şaşırtıcı sonuçlar gözlenmiştir.
Reveal Kayıt Çalışmasında hastaların kötüleşme sonrası ve
hemen ölüm öncesi tedavileri araştırılmıştır.27 Bu çalışmada tüm nedenlere bağlı ölen 908 hastanın sadece %43’ü
(391/908) PAH’a bağlı nedenlerle ölen hastaların ise %56’sı
(272/487) iv prostasiklin kullanıyordu (Şekil 3). Son 6 ayda
FS IV olarak değerlendirilen 26 hastanın sadece 15’i (%
57.7) iv prostasiklin alıyordu. Ayrıca genel durumları FS IV’e
kötüleşen 294 hastanın sadece 150’si (%51) İV prostasiklin
tedavisi almaktaydı (Şekil 4).
Yararlılıkları gerek monoterapide gerekse de kombinasyon
olarak gösterilmiş bulunan İV prostasiklinlerin yeterince
kullanılmamalarının nedeni çok açık değildir.27 REVEAL kayıt çalışması araştırıcılarına göre olası nedenler şunlardır:
Klinisyenler hastaları sık görmedikleri için hastalığın ciddiyetinden veya kötüleşme bulgularının farkında olmayabilirler. Ya da kötü prognoz öngördürenlerinin önemine dikkat
etmiyor olabilirler. Bir başka ihtimal hastalar ve/veya hekimlerinin kompleks tedavileri uygulamaktaki isteksizlikleri olabilir. Ya da I.V. tedavilerin oral ilaçlardan daha etkili olduğunu
düşünmemektedirler. Diğer bir ihtimal ise, bazı hekimlerin
yaşlı, komorbiditeleri olan ve sadece rahat etmeyi düşünen
hastalarını “aşırı cesur” yeni tedavilere maruz bırakmak istememeleri olabilir. Hastaların kabul etmemesi, tedavi için
uygun merkeze gönderilmemiş olmaları ve özellikle hasta-
19
Şekil 3: REVEAL kayıtları sonuçlarına göre ölüm anında kullanılan İlaçlar
A: Tüm sebeplere bağlı ölüm grubu B. PAH’a bağlı ölüm grubu27
Ölüm anında kullanılan tedaviler (N=908)
A.
20
IV/SC prostanoid tedavi (%43.2)
Hastalar (%)
16
15.1
14.4
12.4
11.2
12
8
7.6
11.2
8.4
5.6
5.3
4.6
3.0
4
1.1
0
Tedavi
yok
Tek
başına
ERA
Tek
başına
PDE-5i
PGI2 ERA+PGI2 ERA+PGI2
PDE(inhl/oral) 5i+ERA
(inhl/oral), (IV/SC)
PDE-5i
(IV/SC)
Monoterapi (%35.1)
PDE5i+PGI2
(IV/SC)
PDE-5i+
PGI2
(inhl/oral)
PDEPDE5i+ERA+ 5i+ERA+
PGI2
PGI2 (inhl/
(IV/SC)
oral)
Kombinasyon tedavi (%57.3)
Ölüm anında kullanılan tedaviler (N=487)
IV/SC prostanoid tedavi (%55.9)
B.
19.3
20
16.2
16
Hastalar (%)
12.9
12
9.4
9.0
8
7.4
5.7
6.0
4
1.2
0
Tedavi
yok
5.5
4.9
Tek
başına
ERA
Tek
başına
PDE-5i
PDE-5i
(IV/SC)
2.3
PGI2 ERA+PGI2 ERA+PGI2
PDE(inhl/oral) 5i+ERA
(inhl/oral), (IV/SC)
Monoterapi (%29.2)
lara açıklama yapan hekimin tedaviye önyargılı olması diğer
seçeneklerdir. En son olarak tedavinin başlanmış ama yan
etkilerden veya yarar görülmemesi nedeni ile durdurulmuş
olması ihtimali de göz önünde tutulmalıdır.
PDE5i+PGI2
(IV/SC)
PDE-5i+
PGI2
(inhl/oral)
PDEPDE5i+ERA+ 5i+ERA+
PGI2
PGI2 (inhl/
(IV/SC)
oral)
Kombinasyon tedavi (%65.1)
Kılavuzlarda yerini almasına karşın I.V. prostasiklinlerin yeterince kullanılmamasının sonucu oluşan tedavi açığını nasıl
kapatabileceğimizi irdelemek gerekir. Kılavuzlar hastaların
FS IV olması durumunda en uygun tedavinin I.V. epopros-
20
İleri Evre PAH Hastasına Yaklaşım
Şekil 4: REVEAL kayıtları sonuçlarına göre son 6 ayında FS IV olmayı takiben ölen Hastalar
A: Tüm sebeplere bağlı ölüm grubu B. PAH’a bağlı ölüm grubu27
Ölüm anında kullanılan tedaviler (N=192)
IV/SC prostanoid tedavi (%58.9)
A.
20
18.2
16.1
Hastalar (%)
16
14.6
12.5
12
9.9
7.3
8
5.2
4.7
4
0
3.6
3.6
2.1
2.1
Tedavi
yok
Tek
başına
ERA
Tek
başına
PDE-5i
PDE-5i
(IV/SC)
PGI2 ERA+PGI2 ERA+PGI2
PDE(inhl/oral) 5i+ERA
(inhl/oral), (IV/SC)
Monoterapi (%27.2)
PDE5i+PGI2
(IV/SC)
PDE-5i+
PGI2
(inhl/oral)
PDEPDE5i+ERA+ 5i+ERA+
PGI2
PGI2 (inhl/
(IV/SC)
oral)
Kombinasyon tedavi (%67.7)
Ölüm anında kullanılan tedaviler (N=135)
IV/SC prostanoid tedavi (%67,4)
B.
20.7
20
17.8
15.6
16
Hastalar (%)
13.3
12
8
4
0
3.7
6.7
6.7
5.9
3.0
3.0
2.2
1.5
Tedavi
yok
Tek
başına
ERA
Tek
başına
PDE-5i
PDE-5i
(IV/SC)
Monoterapi (%27.4)
PGI2 ERA+PGI2 ERA+PGI2
PDE(inhl/oral) 5i+ERA
(inhl/oral), (IV/SC)
PDE5i+PGI2
(IV/SC)
PDE-5i+
PGI2
(inhl/oral)
PDEPDE5i+ERA+ 5i+ERA+
PGI2
PGI2 (inhl/
(IV/SC)
oral)
Kombinasyon tedavi (%68,9)
21
Tablo 3. PAH’ta hastalığın ağırlık derecesini, stabilitesini ve prognozu değerlendirmede
önemi kabul edilmiş parametreler3
Prognoz daha olumlu
Prognozda belirleyici etmenler
Prognoz daha olumsuz
Yok
Yavaş
I,II
Daha uzun (>500 m)
Doruk O2 tüketimi>15 mL/dakika/kg
Normal ya da normale yakın
Perikard efüzyonu yok TAPSE>2.0 cm
RAB<8 mmHg ve Kİ≥2.5 L/dakika/m2
Klinik RV yetersizliği kanıtları
Semptomların ilerleme hızı
Senkop
DSÖ-FS
6DYT
Kardiyopulmoner egzersiz testi
BNP/NT-proBNP plazma düzeyleri
Ekokardiyografik bulgular
Hemodinamikler
Var
Hızlı
Var
VI
Daha kısa (<300 m)
Doruk O2 tüketimi<12 mL/dakika/kg
Çok yüksek ve yükseliyor
Perikard efüzyonu TAPSE<1.5 cm
RAB>15 mmHg ve Kİ≤2.0 L/dakika/m2
tenol olduğunu bildirmişlerdir.3 Ayrıca
kılavuzda, önerilen iyi prognoz göstergelerinin olmaması veya kötüleşme
durumunda tedavinin agresifleştirilmesi önerilmektedir. (Tablo).3 Son Dünya
PH sempozyumunda monoterapiye
yanıtsızlık durumunda kombinasyon
tedavisi de sınıf IA endikasyonla önerilmiştir.28 Başlangıçtan kombinasyon tedavisi ise henüz sınıf II B endikasyonlu
olup daha fazla kanıt beklenmektedir.
PAH’ta hastalığın ağırlık derecesini,
stabilitesini ve prognozu değerlendirmede önemi kabul edilmiş parametreler3
Fonksiyonel sınıf ve prognostik faktörlerin kullanılması dışında REVEAL
kayıt çalışmasında bir risk hesaplama
cetveli önerilmiştir.29 Bu cetvelde risk
0-22 arasında hesaplanır (Şekil 5).29
Oniki ve üstü bir risk skoru olan hastaların bir yıllık yaşam beklentisi %70’in
altındadır. Semptomları ne olursa olsun yüksek risk gösteren hastalara I.V.
prostasiklinlerin başlanması uygun gibi
görünmektedir.
Ülkemizde I.V. tedavi uygulaması yavaş yavaş yerini almaktadır. Tüm dünyada olduğu gibi PAH hastalarında
özellikle kötüleşmenin zamanında farkedilmesi ve yüksek riskli hastalarda
I.V. tedavilerin başlanabileceği uzman
merkezlerinde izlenmesi büyük önem
taşımaktadır.
Şekil 5: PAH risk hesaplama cetveli 29
PAH Risk Skoru
APAH-CTD
APAH-PoPH
FPAH
DSÖ Grup I
Alt grup
Erkeklerin yaşı>60 yaş
Renal Yetmezlik
Demografi ve
Komorbiditeler
I
II
III
NHY/DSÖ
Fonksiyonel Sınıf
SBP<110 mmHg
HR>92 BPM
≥440 m
<165 m
<50 pg/mL
180 pg/mL
Vital
Bulgular
6-Dakika
Yürüme Testi
BNP
Perikardiyal Effüzyon
Ekokardiyogram
DLCO≥80 için
DLCO≤32 için
Bir yıl içinde
mRAP>20 mmHg
PVR>32 Wood Ünite
Pulmoner
Fonksiyon Testi
Sağ Kalp
Kateterizasyonu
YUKARIDAKİLERİN TOPLAMI
RİSK SKORU
22
İleri Evre PAH Hastasına Yaklaşım
Kaynaklar
14. Galie` N, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005; 353: 2148–2157.
1.
Ryerson CJ, et al. Pharmacotherapy in pulmonary arterial hypertension: a systematic review and metaanalysis. Respir Res 2010; 11: 12.
2.
Humbert M, et al. Survival in patients with idiopathic, familial, and
anorexigen-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Circulation 2010; 122: 156–163.
3.
Galie` N, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment
of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology
(ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the
International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur
Heart J 2009; 30: 2493–2537.
17. Sitbon O, et al. Long-term intravenous epoprostenol infusion in primary pulmonary hypertension: prognostic factors and survival. J Am
Coll Cardiol 2002; 40: 780–788.
4.
O. Sitbon and G. Simonneau. Optimal management of severe pulmonary arterial hypertension Eur Respir Rev 2011; 20: 122, 254–261
19. Hoeper MM, et al. Goal-oriented treatment and combination therapy
for pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2005; 26: 858–863.
5.
D’Alonzo GE, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med
1991; 115: 343–349
20. Humbert M, et al. Combination of bosentan with epoprostenol in
pulmonary arterial hypertension: BREATHE-2. Eur Respir J 2004; 24:
353–359.
6.
Hachulla E, et al. Pulmonary arterial hypertension associated with
systemic sclerosis in patients with functional class II dyspnoea: mild
symptoms but severe outcome. Rheumatology (Oxford) 2010; 49:
940–944.
21. Kemp K, et al. Usefulness of first-line combination therapy with
epoprostenol and bosentan in pulmonary arterial hypertension: an
observational study. J Heart Lung Transplant 2012 Feb;31(2):150-8
7.
Sztrymf B, et al. Clinical outcomes of pulmonary arterial hypertension in carriers of BMPR2 mutation. Am J Respir Crit Care Med 2008;
177: 1377–1383.
8.
Girerd B, et al. Clinical outcomes of pulmonary arterial hypertension
in patients carrying an ACVRL1 (ALK1) mutation. Am J Respir Crit
Care Med 2010; 181: 851–861.
9.
Humbert M, et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results
from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1023–
1030. Condliffe R, Kiely DG,
10. Peacock AJ, et al. Connective tissue diseaseassociated pulmonary
arterial hypertension in the modern treatment era. Am J Respir Crit
Care Med 2009; 179: 151–157.
11. Badesch DB, et al. Pulmonary arterial hypertension: baseline characteristics from the REVEAL Registry. Chest 2010; 137: 376–387.
12. Rubin LJ, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002; 346: 896–903.
13. Galie` N, et al. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial
hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter,
efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation 2008; 117: 3010–3019.
15.
Galie` N, et al. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension.
Circulation 2009; 119: 2894–2903.
16. McLaughlin VV, et al. Survival in primary pulmonary hypertension: the
impact of epoprostenol therapy. Circulation 2002; 106: 1477–1482.
18. Simonneau G, et al. Addition of sildenafil to long-term intravenous
epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized trial. Ann Intern Med 2008; 149: 521–530.
22. Sitbon O, et al. Upfront triple combination therapy of i.v. epoprostenol with oral bosentan and sildenafil in idiopathic and heritable pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:
A5910
23. Sitbon O, et al. Upfront triple combination therapy in pulmonary arterial hypertension: a pilot study Eur Respir J. 2014 Jun;43(6):1691-7
24. A study of first-line ambrisentan and tadalafil combination therapy
in subjects with pulmonary arterial hypertension (PAH) (AMBITION).
Clinical trials.gov/ct2/show/NCT01178073
25. Treprostinil combined with tadalafil for pulmonary hypertension (T2).
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01302444.
26. First-line bosentan and sildenafil combination therapy for pulmonary
arterial hypertension. http://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT01247116.
27. Farber HW, et al. Treatment of patients with pulmonary arterial hypertension at the time of death or deterioration to functional class IV:
Insights from the REVEAL Registry J Heart Lung Transplant 2013; 32:
1114 – 1122.
28. Galiè N, et al. Updated Treatment Algorithm of Pulmonary Arterial
Hypertension. JACC. 2013;62(25 Suppl D).
29. Benza RL, et al. The REVEAL Registry Risk Score Calculator in Patients Newly Diagnosed With Pulmonary Arterial Hypertension Chest.
2012;141(2):354-62.
23
Akciğer Damar
Hastalıkları Derneği
(ADHAD)
Prof. Dr. H. Gül ÖNGEN
Değerli Meslektaşlarımız
Akciğer Damar Hastalıkları Derneği (ADHAD)
Ekim 2013 tarihinde kuruldu. Kısa bir süre içinde
üye sayısını hızla artırarak ilk genel kurulunu
22 Mart 2014’de yaptı ve ilk yönetim kurulunu
seçti. Kurucu yönetim kurulu üyeleri olan,
Kardiyoloji disiplininden Hakan Kültürsay, Zeki
Öngen ve Serdar Küçükoğlu; Romatoloji’den
Vedat Hamuryudan ve Murat İnanç; Göğüs
Hastalıkları uzmanları Nesrin Moğulkoç, Özlem
Özdemir Kumbasar ve H. Gül Öngen ve Göğüs
Cerrahisi’nden Bedrettin Yıldızeli ilk yönetim
kuruluna seçildiler.
Adından da, yapısından da anlaşılacağı gibi
ADHAD’ın birincil amacı, akciğer damar
hastalıkları, teknik adıyla pulmoner hipertansiyon
hastalığına çok disiplinli bir anlayışla yaklaşmaktır.
Farklı etyolojilere bağlı olarak ortaya çıkmasının
doğal sonucu olarak pulmoner hipertansiyon,
birçok uzmanlık dalının ilgi alanına girmektedir.
İlgili uzmanlıkların üst örgütleri olan ulusal
derneklerin pulmoner hipertansiyon ile ilişkili
çalışma grupları da bulunmaktadır. Bu grupları da
hastalığın bilinirliğinin artırılması, hastaların kayıt
altına alınması, konu ile ilgilenen meslektaşlarının
bilgilerinin güncelleştirilmesi için gerekli etkinlikleri
yapmaktadırlar. O zaman “neden böyle yeni bir
dernek çatısı altında örgütlenme gereği vardı?”
sorusu akla gelebilir.
Pulmoner hipertansiyonun özellikle etyolojisine
yönelik çalışmalar ve tedavisinde elde edilen ümit
verici sonuçlar, hastalık konusundaki bilgilerin de
sürekli değişmesine yol açmaktadır. Sonuncusu
Fransa’nın Nice kentinde, 2013 yılında yapılan
ve bu yıl sonuçlarının yayınlandığı Pulmoner
Hipertansiyon Dünya Toplantısı, sözü edilen
değişimleri sistematik bir biçimde değerlendirerek
güncel uygulamaya nasıl yansıması konusunda
önerilerde bulunmuştur. Konu ile ilgilenen her
disiplinden hekimin başvuru kaynağı olan bu
belgenin, ilgili uzmanlıkların ortak akıl ve emeği ile
nasıl hazırlandığına bakıldığında ADHAD’ın kuruluş
felsefesini anlamak daha kolaylaşır.
Gerek yukarıda sözü edilen uluslararası çalışma,
gerekse pulmoner hipertansiyon konusunda
çok ileri düzeyde olan ülkelerdeki örgütlenme
biçimi, hastalık ile savaşımda başarılı olunmak
isteniyorsa çok disiplinli bir işbirliğinin gerekliliğini
vurgulamaktadır.
Bu dernek enerjisini, ülkemizde pulmoner
hipertansiyonun gerçek boyutunu belirlemek,
bilinirliğini artırmak, ulusal ve uluslar arası
ilişkileri geliştirerek, konuya adanmış uzmanları
ve ilgili uzmanlıkları bir araya getirip, birikimlerin
paylaşılmasını sağlamak, disiplinler arası iletişimi
üst düzeye çıkararak ortak üretimle bilimsel
kalitesi yüksek, sağlıklı ulusal verileri elde etmek,
hastalığa ve hastaya doğru yaklaşımı geliştirmek
için harcayacaktır. Kuruluşundan bu yana geçen
kısa sürede Mart ve Nisan 2014’de düzenlediği iki
uluslar arası katılımlı bilimsel etkinlik, tüzüğünde
belirtildiği üzere üyelerinin disiplinler arası
dağılımı, hedeflediği eğitim, kayıt ve araştırma
projeleri ile de bunun gerçekleşeceği konusunda
ümitleri güçlendirmiştir. Bu hedeflere ulaşmak
yolundaki başarı üyelerimizin katkı ve emekleri ile
olacak, ADHAD onlarla yücelecektir. Bu nedenle
çok ihmal edilmiş bu “yetim” hastalığa kendini
adamış tüm meslektaşlarımızı aramızda görmeyi
arzu ediyoruz.
ADHAD Yönetim Kurulu adına
Dernek Başkanı
Prof. Dr. H. Gül ÖNGEN
24
Patent Duktus Arteriosus ve
Pulmoner Hipertansiyon Tanılı
Hastada Bosentan-İloprost
Tedavisinden Sonra Yapılan
Transkateter Girişim
Dr. Alper Güzeltaş
Yirmialtı yaşında bayan hastanın çabuk yorulma ve nefes
darlığı şikâyeti ile başvurdukları doktor tarafından yapılan
incelemesinde, kronik akciğer hastalığı tanısı aldığı ve bu
nedenle bronkodilatatör tedavi kullandığı öğrenildi. İzleminde hamile kalan hasta, normal spontan doğum ile canlı bir
bebek dünyaya getirdiğini söyledi. Hastanın postpartum
dönemde yakınmalarının artarak devam etmesi nedeni ile
başvurdukları kardiyoloğun pulmoner hipertansiyon tanısı
koyduğu ve ileri inceleme için tarafımıza sevk ettiği anlaşıldı.
Fizik muayenesinde genel durumu orta, bitkin görünümlü
ve çomak parmağı mevcuttu. Kan basıncı: 120/70 mmHg,
nabız: 85/dk, solunum sayısı dakikada 20, oda havasında
oksijen saturasyonu %85 idi. Akciğer bazallerinde inceraller mevcuttu. Kardiyovasküler sistem muayenesinde
S2 sert olarak duyuldu ve sternum solunda en iyi duyulan 2/6 sistolik ejeksiyon üfürümü saptandı. Fonksiyonel
kapasitesi sorgulandığında birinci kata çıkarken yorulması,
günlük aktiviteler sırasında nefes darlığı ve çabuk yorulma
yakınmalarının olması nedeniyle hasta NYHA sınıf 3 olarak
değerlendirildi.
sağ aks sapması ve sağ ventrikül hipertrofisi bulguları gözlendi (Resim-2). Ekokardiyografik incelemede; sağ kalp
boşluklarında ileri derecede genişleme ve önemli triküspit
ve pulmoner kapak yetersizliği saptandı. Triküspit kapak
yetersizliğinden ölçülen sağ ventrikül sistolik basıncı 110
mmHg ve pulmoner kapak yetersizlik yoluyla ölçülen pulmoner arter ortalama basıncı 60 mmHg olarak hesaplandı.
Parasternal kısa eksen ve suprasternal incelemede 2D çapı
14 mm ölçülen ve iki yönlü şanta neden olan geniş patent
duktus arteriyosus saptandı. Bu bulgular ışığında hastanın
“ameliyat edilebilirliğinin” değerlendirilmesi için kateter anjiyografi yapılması planlandı.
Uygulanan ilk kateter anjiyografide geniş patent duktus arteriyosus ve önemli pulmoner arteriyel hipertansiyon saptandı (Resim 3). Balon oklüzyon ve nitrik oksit ile vazoreaktivite testleri negatif olarak sonuçlandı (Tablo 1). Negatif
vazoreaktivite testi nedeni ile hasta “ameliyat edilemez”
olarak kabul edilerek bosentan (günde 2 kez 125 mg, oral)
ve iloprost (günde 6 doz, inhalasyon) başlangıçtan kombinasyon tedavisi düzenlendi.
Telekardiyografide belirgin kardiyomegali, pulmoner damar
gölgelerinde artış ve skolyoz saptandı (Resim 1). EKG’de
Kontrollerinde klinik semptomları azalan hastanın, ekokardiyografik incelemesinde patent duktus arteriyosustan
Resim 1: Telekardiyografi
Resim 2: Elektrokardiyografi
Resim 3: Kateter anjiografi ile PDA’ nın görüntülenmesi
Resim 4: PDA’nın kapatılması
25
şantın soldan sağa olması nedeniyle kontrol kateter anjiografi yapılması planlandı. Kateter anjiografi sırasında nitrik
oksit ve balon oklüzyon ile yapılan vazoreaktivite testlerinin
pozitif olduğu görüldü (Tablo 2). Bu sonuç üzerine hastanın
PDA’sı 18/16 mm PDA kapatma cihazı (Cardio-O-Fix Duct
Occluder™) ile kapatıldı (Resim 4). İşlem sonrasında da
bir gece yoğun bakımda tutularak izlenen hastanın kombinasyon ilaç tedavisine altı ay daha devam edilmesine karar
verildi.
Hastanın klinik izleminde semptomlarında düzelme oldu ve
fonksiyonel kapasitesi NYHA sınıf 2 saptandı. Ekokardiyografide, hafif triküspit kapak yetersizliği yolu ile ölçülen sağ
ventrikül sistolik basıncı 30 mmHg olarak hesaplandı. İşlemden yaklaşık üç yıl sonra yapılan kontrol ekokardiyografi
sırasında hastanın hamile olduğunu öğrenildi. Hasta sıkıntı
yaşamadan ikinci çocuğunu da dünyaya getirdi. Halen klinik
takiplerinde sorun saptanmamaktadır.
Tablo 1. Hastamızın PAH spesifik ilaç tedavisi
öncesinde vazoreaktivite test sonuçları
NO öncesi
NO sonrası
Pulmoner arter basıncı,
(sistolik/diyastolik (ortalama))
mmHg
80/56 (65)
101/53 (71)
Aorta basıncı,
(sistolik/diyastolik (ortalama))
mmHg
97/64 (77)
106/70 (83)
Pulmoner vasküler direnç,
Wood ünitesi/ m²
19.8
10.65
Sistemik vasküler direnç,
Wood ünitesi/m²
30.3
31.9
Tablo 2. Hastamızın PAH spesifik ilaç tedavisi
sonrasında nitrik oksit vazoreaktivite test sonuçları
NO öncesi
NO sonrası
Pulmoner arter basıncı,
(sistolik/diyastolik (ortalama))
mmHg
98/47 (66)
80/36 (54)
Aorta basıncı,
(sistolik/diyastolik (ortalama))
mmHg
113/51 (76)
114/49 (74)
Pulmoner vasküler direnç,
Wood ünitesi/ m²
8.8
3.2
Sistemik vasküler direnç,
Wood ünitesi/m²
19.3
27.9
Geniş soldan sağa şantı olan ve buna bağlı pulmoner arteriyel hipertansiyon gelişmiş hastalarda, kateter anjiyografik
çalışma sonucu “ameliyat edilemez” olarak değerlendirilebilir. Endotelin reseptör antagonistleri ve prostasiklin
analogları ile tedaviyi takiben bu tür hastaların kateter anjiyografi ile tekrar değerlendirilmesi önemlidir. Bu hastaların
bir kısmında, ilaç tedavisi sonrası pulmoner arter basıncı
azalarak, soldan sağa şanta neden olan defektin transkateter veya cerrahi girişim ile kapatılmasına olanak verebilir.
26
Akciğer Damar
Hastalıkları Derneği
(ADHAD)
Notlar
27